Risankizumab-RZAA

随着新型药物和精准治疗策略的不断涌现，在银屑病治疗方式转型过程中所遇到的停药复发、治疗间隔、药物选择等方面问题，都给银屑病治疗策略的优化带来了思辨。在AAD2025年度会议上，来自耶鲁大学医学院的Bruce Strober教授为大家带来了银屑病治疗领域的最新热点。 1、早期强效治疗策略：获得持久疗效 银屑病患者通常需要终身治疗，既往生物制剂治疗往往用于传统治疗无效的患者中，接受生物制剂治疗前平均病程约为20年。GUIDE研究中评估了长（LDD）、短病程（SDD）患者在古塞奇尤单抗（Guselkumab）常规治疗28周后以间隔8周或16周的频率进行维持给药，第68周达到绝对PASI<3的比例。结果表明SDD患者达到稳定皮损清除的可能性更高。值得注意的是，与LDD患者相比，SDD的PASI90及以上反应率更高且实现速度明显更快，提示应用Guselkumab进行早期疾病干预为患者提供了更大的益处。这可能与IL-23可显著降低组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory, TRM）功能有关[1]。 图1. Guselkumab停药后超级应答者的维持阶段. Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 2、优化单克隆抗体：降低给药频率 Fc段是抗体类药物的核心功能区域，Fc与FcRn结合可以有效避免被溶酶体降解，并再次释放到血液中，是延长抗体药物半衰期的关键机制之一。YTE突变是指对Fc段中三个关键氨基酸（M252Y/S254T/T256E）进行替换，通过引入带负电荷的谷氨酸（T256E）和极性残基来优化Fc段与FcRn的静电互补性，显著提高血液中酸性条件下的结合效率，避免被溶酶体降解，增强药物半衰期，减少给药频率。目前研究者们设计制备了一种针对银屑病治疗的长效药物ORKA-001，这一靶向IL-23p19的新型单克隆抗体不仅对Fc段进行了YTE修饰，同时构建了人源化的Fc段，进一步提高了Fc与FcRn的结合效率，并能有效减少免疫原性。与同为靶向IL-23p19的利生奇珠单抗（risankizumab）相比，ORKA-001抑制IL-17释放效力与其相当，但半衰期延长30倍以上且稳态浓度显著优于risankizumab。 图2. 单克隆抗体ORKA-001结构示意图及药物效能Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 3、口服药物革新：肽类IL-23受体拮抗剂与高选择性TYK2抑制剂 治疗银屑病需新的、有效且耐受性良好的口服疗法以适应不同人群需要。 （1）肽类IL-23受体拮抗剂 目前，尚缺乏有效针对银屑病的口服靶向药物。JNJ-77242113（Icotrokinra）作为一种化学合成的大环肽，以高亲和力与人IL-23R细胞外结构域（ECD）结合，并以浓度依赖性方式抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化。这是第一个可以口服递送的选择性IL-23通路调节剂。在最近对中度至重度银屑病患者进行的一项2期研究中（FRONTIER-1），研究者们评估了Icotrokinra在中重度斑块型银屑病患者中的疗效和安全性。通过16周用药观察，Icotroknra组患者的PASI 75应答率高于安慰剂组，且呈现显著的剂量-效应关系。各组不良事件发生率总体相似，且未随药物剂量增加而升高。在FRONTIER-2研究中延长了随访观察时间至52周，结果显示100mg/每日2次的给药方式患者获益最高，76%的患者达到PASI 75。进一步的3期研究结果表明16周PASI 90应答率即可达50%，安全性良好[2-3]。 图3. Icotrokinra在二/三期药物研究中疗效表现优异Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 （2）高选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂 TYK2是一种Janus激酶（JAK）相关介质，是治疗银屑病新型口服药物的一个潜在靶点，通过JAK信号转导和转录途径激活剂参与细胞内信号转导。Zasocitinib是除外氘可来昔替尼片（Deucravacitinib）的另一种高选择性口服TYK2变构抑制剂。与Deucravacitinib不同的是，Zasocitinib对TYK2的JH2结构域表现出更高的选择性。仅治疗12周，就有多达三分之一的患者实现皮肤症状完全清除，且已知耐受性问题发生率较低，未出现JAK1-3抑制剂特有的严重毒性反应[4]。 图4.Zasocitinib二期临床有效性数据 Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 同时，Bruce教授也指出，“高影响、低BSA”类型的银屑病值得引起大家关注，是未来一段时间临床试验的新焦点。来自耶鲁大学医学院皮肤科的Mona Shahriari和Jeffrey Cohen教授也对这类难治性银屑病的治疗方式进行了解读，并结合近期高质量临床研究数据，分析了银屑病真实世界的方案选择，为口服药物和生物制剂在临床上的应用取舍提供了方向。 自2004年开始，随着银屑病系统治疗药物的大规模研发与应用，医患的用选择也变得丰富起来。通常治疗方案的考量因素主要包括：皮损短期/常期疗效、安全性、成本、特殊部位受累、关节疗效、合并症、既往治疗反应、患者偏好等。 1、“头对头”临床研究：疗效金标准 （1）依奇珠单抗（Ixekizumab）vs.阿达木单抗（Adalimumab）（SPIRIT-H2H）：Ixekizumab在改善皮肤和关节症状方面更优；两者ACR 50应答率相当。 （2）Ixekizumabvs. Guselkumab（IXORA-R）：Ixekizumab在12周能更快实现皮损的完全清除，24周效果相当。 （3）比美吉珠单抗（Bimekizumab）vs.司库奇尤单抗（Secukinumab）（BE RADIANT）：Bimekizumab第16周PASI 100应答率更高。 2、“高影响、低BSA”：关注特殊部位的难治性银屑病 特殊部位银屑病BSA低但常面临局部治疗失败的问题，国际共识推荐使用系统药物进行干预。 （1）头皮银屑病：推荐治疗阶梯依次为：IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、JAK抑制剂。但需注意的是，仅古塞奇尤单抗（GUS），司库奇尤单抗（SEC）和阿普米斯特（apremilast）在FDA说明中纳入了治疗头皮银屑病的有效性数据。 （2）角化型掌跖脓疱型银屑病：推荐治疗阶梯依次为：JAK抑制剂、IL-23或IL-17抑制剂、甲氨蝶呤、Deucravacitinib、生物制剂联合口服系统药物。 （3）反向型银屑病：系统治疗推荐IL-23、IL-17抑制剂、Apremilast、Deucravacitinib[5]；局部治疗推荐维生素D衍生物、钙调磷酸酯酶抑制剂、Roflumilast乳膏、Tapinarof乳膏，糖皮质激素慎用。可联合局部窄波紫外线。 （4）甲银屑病：局部治疗可使用维生素D衍生物、钙调磷酸酯酶抑制剂、维A酸、水杨酸，必要时可联用。也可在甲周行激素局部注射治疗。传统系统疗法中推荐使用甲氨蝶呤、阿维A；免疫调节治疗推荐生物制剂、JAK抑制剂及TYK2抑制剂。Ixekizumab、Bimekizumab在“头对头”研究中显示出不错的疗效；Risankizumab在长期维持治疗中显示出优越的稳定性。口服药物中，Deucravacitinib与乌帕替尼缓释片（Upadacitinib）对甲银屑病的清除效率约为50%[6]。 （5）泛发性脓疱型银屑病（GPP）：佩索利单抗（Spesolimab）是目前FDA唯一批准针对GPP的靶向IL-36R单抗，可有效治疗并减少复发。但需注意，GPP患者中70%合并其他系统疾病，需要关注长期管理。 图5. Apremilast对反向型银屑病的治疗效果Presented by Jeffrey Cohen in AAD, 2025 图6. Risankizumab显示出对甲银屑病的持续缓解Presented by Jeffrey Cohen in AAD, 2025 银屑病治疗领域在新型药物和治疗策略的推动下，正迎来前所未有的发展机遇。未来，随着更多“头对头”临床研究的推进，以及新型靶点药物的深入探索，银屑病治疗将更加个体化、精准化。同时，真实世界数据的积累与跨学科协作的深化，有望进一步优化治疗决策为患者带来更高质量的生存获益。 扫码报名临床，免费用新药，当地三甲医院用药 扫码进银屑病/银屑病关节炎病友交流群