Risankizumab-RZAA

简介掌跖脓疱病 (PPP) 是一种慢性难治性炎症性皮肤病，其特征是手掌和/或脚掌反复出现无菌脓疱。它表现为慢性或复发性红斑性角化过度斑块，累及手掌（5–15%）、足底（17–18%）或两者兼有（67–77%）。2010年4 月至2011年3月期间，日本全国PPP患病率为 0.12% ，远高于西方国家报告的 0.01–0.05% 的年患病率。尽管日本和西方国家疾病负担差异的原因尚不清楚，但遗传和表观遗传因素可能发挥了作用。各国对PPP的定义不同，容易混淆。西方国家有观点认为PPP是一种银屑病相关疾病（B型），源于1930年Barber的报道，该报道指出5例病例中有4例为脓疱性银屑病。但国际银屑病理事会（IPC）建议将PPP视为与银屑病（A型）不同的疾病。日本对该病的观点与IPC类似，源于1935年Andrews的报道，该报道将PPP视为与银屑病不同的疾病。流行病学研究表明，女性患者明显占多数：62–83%的PPP患者为女性；此外，a大多数（54–95%）患者目前或以前吸烟。发病平均年龄为40岁以上。众所周知，局部感染和吸烟与PPP的发展和恶化有关，控制这些感染和吸烟对治疗PPP至关重要。事实上，据报道，牙科手术和扁桃体切除术可改善PPP症状，而吸烟是PPP的加重因素，在管理PPP时应考虑这些因素。PPP也可使用外用药物（皮皮质激素、维生素 D）、光疗（补骨脂素加长波紫外线照射 [PUVA]、紫外线 A1）和全身治疗（维甲酸、环孢素、生物制剂、依维替酯 + PUVA 疗法联合治疗和抗生素）。一般来说，PPP的治疗选择与银屑病的治疗选择相似。根据一项对日本保险索赔数据的回顾性研究，其中包括5162名患有PPP的成年人，47.8%、46.4% 和 5.4% 的 PPP患者被处方全身非生物制剂药物、局部治疗和光疗法，0.4%的患者有资格接受处方生物制剂。最近，一些治疗药物正在研究中，例如针对磷酸二酯酶 4 (PDE4) 或 Janus 激酶 (JAK) 的药物。此外，一些针对IL-23–IL-17轴的药物也在研究中，guselkumab和risankizumab已经获批。白细胞介素 (IL)-17 通路激活与 PPP的病理和进展有关。患有BP与健康成人相比，患者血液中的T辅助细胞 (Th)17数量和IL-17A浓度增加。此外，在受影响的皮肤组织中还观察到 Th17细胞积聚和高IL-17 mRNA表达。有一系列病例显示，抗 IL-17A和IL-17F抗体bimeki-zumab对PPP有效。因此，IL-17抑制剂有望成为新的治疗靶点。Brodalumab是一种完全人源免疫球蛋白G2单克隆抗体，对IL-17受体 A (IL-17 RA) 具有高亲和力。Brodalumab与IL-17 RA的选择性结合可抑制多种IL-17配体（如 IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F 和 IL-17A/F）的信号传导。鉴于 IL-17通路激活参与PPP，加上Brodalumab作为抗 IL-17 RA 单克隆抗体（尤其是对中度至重度斑块状银屑病患者）的疗效和安全性已得到证实，因此Brodalumab有望成为PPP的有效治疗药物。有病例报告称Brodalumab被用于治疗掌跖脓疱性银屑病，但此前尚无关于PPP的报道。本研究首次报告了一项随机对照试验，证明了 IL-17 抑制剂对PPP的疗效，也是日本批准brodalumab的基础。我们介绍了一项3期安慰剂对照双盲试验的结果，该试验评估了brodalumab对日本患有中度或重度脓疱/水疱的PPP患者的疗效和安全性，特别关注了截至第16周的主要终点和关键次要终点。2 材料和方法2.1 研究设计这项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究于 2019 年7月至 2022 年 8 月在日本的 41 个中心进行。研究包括筛选期（从同意之日起到开始研究干预之前，≤ 30 天）、16 周双盲期和 52 周开放标签延长期。符合条件的PPP患者在病例登记中心以 1:1 的比例在筛选期间随机分配至 brodalumab 210 mg 组或安慰剂组，采用动态分配方案，考虑了以下因素：入组时的 PPP 面积和严重程度指数 (PPPASI) 总分（< 21、≥ 21 和 < 31、≥ 31）、有无脓疱性关节骨炎、入组时的吸烟状况（现役吸烟者或非吸烟者）以及研究地点。在这项双盲试验中，医生和患者均不知晓治疗分配情况。相应的干预措施（brodalumab 210 mg 或安慰剂）均在基线、第1周和第2周以及双盲期间每2周 (Q2W) 皮下 (SC) 给药。在第16周时，所有患者进入52周的开放标签延长期，并接受 210 mg SC Q2W 布罗达单抗治疗，直至第68周。2.2参与者纳入患者年龄≥18岁至≤70岁，能够提供自愿书面知情同意书，诊断为PPP（有或无骨关节病变），药入组时，患者入组前及入组后均符合入组前PPPASI总评分≥12，且手掌或足底脓疱/水疱PPPASI严重程度评分≥2。简而言之，患者必须符合以下所有PPP诊断标准：（1）手掌、足底或两者均有脓疱；（2）从水疱发展为脓疱；（3）皮损在同一部位反复出现。排除诊断为斑块状银屑病、脓疱性银屑病、药物性PPP或汗疱性银屑病的患者。 此外，知情同意时已知有局部感染且未接受适当治疗的患者，或在干预开始前 6 个月内接受过局部感染治疗（例如扁桃体切除术和牙科治疗）或金属过敏治疗（例如更换牙科材料）的患者也被排除在外。在干预开始前 4 周内使用全身抗生素的患者也被排除在外。在研究期间，不允许同时使用外用药物（润肤剂除外）和带有或不带有生物制剂的PPP全身治疗以及光疗法。2.3端点主要疗效终点是第16周 PPPASI 总分相对于基线的变化。第16周评估的次要疗效终点包括：达到 PPPASI-50/75/90 反应（相当于PPPASI总分相对于基线有 50%/75%/90% 或更大的改善）、PPP严重程度指数 (PPP-SI) 总分相对于基线的变化、PPP-SI-50/75/90（对应 PPP-SI 总分相对于基线改善 50%/75%/90% 或更高）、PPP-SI 每个组成部分评分相对于基线的变化、医生总体评估 (PGA) 评分达到 0 或 1、皮肤病学生活质量指数 (DLQI) 评分相对于基线的变化、数值评定量表 (NRS)-PPP 疼痛评分相对于基线的变化、NRS-PPP 瘙痒评分相对于基线的变化以及脓疱/水疱严重程度评分相对于基线的变化。此外，根据基线特征进行了亚组分析，比较了brodalumab组和安慰剂组 16 周时 PPPASI 总分相对于基线的改善情况。 这些分析包括性别（男性或女性）、年龄（< 65 岁或≥ 65 岁）、体重（< 中位数或≥ 中位数）、患病持续时间（< 中位数或≥ 中位数）、入组时 PPPASI 总分（< 21、≥ 21 至 < 31 或≥ 31）、从筛选到基线的 PPPASI 总分变化（改善、不变或恶化）、是否存在脓疱性关节骨炎（是或否）、入组时的吸烟习惯（是或否）、体重指数 (BMI)（< 25 或≥ 25）、入组时 PPP-SI 总分（≥ 4 至≤ 9 或> 9）、入组时的 PGA（< 4 或≥ 4）、入组时脓疱/囊泡严重程度评分< 3 或3、入组时的指甲发现（是或否）、入组时间（1月至3月、4月至6月、7月至9月或10月至12月）、既往非生物全身治疗史（是或否）、既往生物治疗史（是或否）、既往全身治疗史（是或否）、局部治疗（是或否）、既往光疗史（是或否）、既往局部感染治疗史（是或否）、粒细胞和单核细胞吸收白细胞分离史（是或否）以及金属过敏治疗史（是或否）。PPPASI评分将手掌和足底分为四个区域：右掌（RP）、左掌（LP）、右足底（RS）和左足底（LS），分别占手掌或足底总面积的20%、20%、30%和30%。对每个区域的红斑（E）、脓疱/水疱（包括痂皮，即干燥的脓疱）（P）和脱屑/鳞屑（D）进行综合评估，每个区域均按无（0）、轻度（1）、中度（2）、重度（3）和非常重度（4）的5分量表进行评分。 总评分为 PPPASI = （E + P + D）面积 × 0.2（RP） + （E + P + D）面积 × 0.2（LP） + （E + P + D）面积 × 0.3（RS） + （E + P + D）面积 × 0.3（LS），范围为 0 至 72，评分越高表示疾病越严重。用药后评估的关键安全性终点为治疗引起的不良事件 (TEAE) 和药物相关的 TEAE。审查了临床实验室检查结果、生命体征（收缩压和舒张压、脉搏率、呼吸频率和体温）、抗 Brodalumab 抗体、哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 和患者健康问卷 (PHQ)-8 以识别TEAE。2.4 统计分析目标样本量为120人，是根据之前对PPP患者进行 guselkumab 治疗的 3 期双盲安慰剂对照研究的数据设定的。假设 PPPASI 总分变化平均值为 -15.0，线brodalumab组和安慰剂组分别为8.0，两组的标准差（SD）均为11.5，两组之间的绝对均数差为7.0，在第16周，计算出主要终点的样本量为每组58名患者，显著性水平为0.05（双侧），功效为90%或更高。如果患者未按照方案规定提供同意，则因偏离《良好临床实践》（GCP）而退出的患者将被排除在安全性和有效性分析之外。对于疗效数据的描述性分析，定量变量总结为平均值（SD），而定性变量总结为数字(%)。使用重复测量混合模型 (MMRM) 比较了第16周时各组 PPPASI 和 PPP-SI 总分相对于基线的变化，其中治疗组、时间点、基线 PPPASI 总分、是否符合脓疱性关节炎骨炎评估条件（是/否）、吸烟习惯（是/否）以及治疗组与时间点的相互作用为固定效应。根据最小二乘 (LS) 均值差异评估第 16 周时 brodalumab 组与安慰剂组相比的治疗效果；在显著性水平为 0.05（双侧）下对第16周时各组之间的这些 LS 均值差异进行 t 检验。进行了额外的探索性分析，以评估第 16 周时基线 DLQI、NRS-PPP 瘙痒和 NRS-PPP 疼痛评分的改善与实现 PPPASI-50/75/90 反应之间的可能关联。对于第 16 周缺失的 PPPASI 总分和 PPP-SI 总分疗效数据，未进行填补，仅使用观察数据作为 MMRM 分析的一部分。对于其他缺失的连续数据，使用基线观察结转 (BOCF) 方法。对于缺失的分类（二元）数据，进行了无反应者填补 (NRI)。所有接受研究药物给药的随机患者均纳入改良意向治疗 (mITT) 人群，并进行改良以排除在知情同意和开始治疗之间已停药的 ITT 患者，然后在 mITT 人群中分析疗效。安全性分析人群设定与 mITT 人群相同。对于安全性分析，将 brodalumab 的重要已知风险和重要潜在风险评估为特别关注的不良事件 (AE)。具体而言，与中性粒细胞计数减少、严重感染、严重超敏反应、恶性肿瘤、炎症性肠病、以及自杀/自伤相关事件进行了评估。治疗组使用《医学词典监管活动》(MedDRA)（版本 22.0）系统器官分类和首选术语总结了 TEAE。2.5 道德合规本研究（NCT04061252）遵循了方案、《赫尔辛基宣言》（世界医学协会 [WMA]）、国际医学科学组织理事会 (CIOMS) 国际伦理指南、国际人用药品技术要求协调会 (ICH) 良好临床实践指南以及其他适用法律法规。研究经相关机构审查委员会批准。所有参与者均签署了书面知情同意书。3 结果、3.1 参与者流程共有126名患者按1:1的比例随机分配接受 brodalumab 210 mg（n = 63）或安慰剂（n = 63）治疗（图1）。其中，brodalumab 组有 50 名患者，安慰剂组有62名患者完成了16周的双盲期，而分别有 13 名和 1 名患者在第 16 周前停药。broda-lumab 组停药的原因包括 AE（n = 6），包括 4 种感染，其中一种是局部感染、牙周炎（在线资源 2，参见电子补充材料）、患者/父母/监护人退出（n = 3）、疾病进展（n = 3）和失访（n = 1）。 大多数停药发生得相对较早，其中3名患者在第2周至第4周之间停药，另外 4 名患者在第 4 周至第 6 周之间停药，但停药原因与停药时间没有太大关系。安慰剂组中有一名偏离 GCP 的患者（n = 1）被排除在疗效和安全性分析之外。在本研究中，没有患者在开始随机分组后用药之前退出。mITT 和安全性概况人群均为125人（brodalumab 组为 63 人，安慰剂组为62人）。3.2基线特征两组患者的特征总体上相当，但 Brodalumab 组患者的 BMI 低于安慰剂组（平均值 [SD] 23.8 [4.0] vs 25.1 [5.0] kg/m），生物治疗较多（12.7% vs 1.6%），DLQI 评分较高（平均值 [SD] 9.1 [6.3] vs 7.6 [5.0]）（表 1）。共有37名患者（58.7%）基线时，brodalumab组有 100 例患者有吸烟习惯，安慰剂组有 36 例（58.1%）有吸烟习惯。在为期16周的双盲试验期间，有2例患者（brodalumab 组和安慰剂组各1 例）成功戒烟。所有患者（100%）均为亚洲人；所有患者过去均接受过局部治疗，无一例接受过粒细胞和单核细胞吸附白细胞分离术。3.3功效早在第2周，brodalumab 组的 PPPASI 总分就显示出改善趋势（分数较基线降低）（治疗差异 [95% 置信区间 {CI}] - 6.18 [- 4.01 至 - 8.36]），并且这种改善一直持续到第16周（- 5.29 [-1.64 至 - 8.94]）（图2）。从基线到第16周，PPPASI 总分的降低幅度显著更高（p70.0049)（LS 均值 [95% CI]13.73 [10.91–16.56]），相比之下，安慰剂组（8.45在第16周时，Brodalumab 组的 PPPASI-50/75 反应率下降幅度显著高于安慰剂组（5.29 [1.64–8.94]）。此外，Brodalumab 组有快速达到 PPPASI-50/75 反应的趋势（第 16 周时 PPPASI-50：54.0% [Brodalumab] vs 24.2% [安慰剂]；第16周时 PPPASI-75：36.0% vs 8.1%）。同样，到第16周时，brodalumab组和安慰剂组分别有 16.0% 和 0.0% 的患者达到 PPPASI-90 反应（表2）。PPP-SI 总分、PPP-SI-50/75/90 反应和 PGA 0/1（PGA 评分为 0 或 1）反应显示，brodalumab 组的改善程度高于安慰剂组（- 3.7 [brodalumab] vsa1.9 [安慰剂]，48.0% vs 14.5%，18.0% vs 1.6%，8.0% vs0.0% 和 32.0% vs 9.7%）。PPP-SI 成分评分（红斑：- 1.4 vs - 0.7，脓疱/水疱：- 1.4 vs - 0.4，脱屑/鳞屑：- 1.1 vs - 0.7）、脓疱/水疱严重程度评分（- 1.3 vs - 0.4）、NRS-PPP 疼痛评分（- 1.7 vs - 2.2）和 NRS-PPP 瘙痒评分（- 1.4 vs - 1.6）也显示 brodalumab 组比安慰剂组有更大改善（表2）。我们使用NRI和 BOCF 方法的分析也观察到了类似的结果。亚组分析表明，第16周 PPPASI 总分与基线的变化（MMRM）与各亚组的总体结果大致相似。在接受全身非生物治疗（15.90 vs 10.17）、入组时吸烟（12.35 vs 8.82）、BMI < 25（12.77 vs 8.11）和未接受局部感染治疗（14.68 vs 8.88）的患者中，brodalumab 组与安慰剂组的变化与总体人群（13.73 vs 8.45）的变化相似。在女性（14.91 vs 8.65）、65 岁以下（14.29 vs 7.21）和基线 PPPASI 总分 ≥ 31（26.69 vs 13.45）或基线 PPP-SI 总分 > 9（26.32 vs 11.51）的患者中，brodalumab组的改善幅度大于安慰剂组。 尽管由于既往使用过生物制剂的患者数量较少，难以根据既往使用过生物制剂的情况进行比较，但我们的结果并未证明，对于既往使用过生物制剂的患者，brodalumab 的疗效有任何降低。第16周时 DLQI 评分相对于基线的平均变化在 Brodalumab 组和安慰剂组中相当（- 2.8 vs - 2.7）（表2）。我们的探索性分析表明，在达到 PPPASI-50 的患者中a1.9 [安慰剂]，48.0% vs 14.5%，18.0% vs 1.6%，8.0% vs0.0% 和 32.0% vs 9.7%）。PPP-SI 成分评分（红斑：- 1.4 vs - 0.7，脓疱/水疱：- 1.4 vs - 0.4，脱屑/鳞屑：- 1.1 vs - 0.7）、脓疱/水疱严重程度评分（- 1.3 vs - 0.4）、NRS-PPP 疼痛评分（- 1.7 vs - 2.2）和 NRS-PPP 瘙痒评分（- 1.4 vs - 1.6）也显示 brodalumab 组比安慰剂组有更大改善（表2）。我们使用 NRI 和 BOCF 方法的分析也观察到了类似的结果。亚组分析表明，第16周 PPPASI 总分与基线的变化（MMRM）与各亚组的总体结果大致相似。在接受全身非生物治疗（15.90 vs 10.17）、入组时吸烟（12.35 vs 8.82）、BMI < 25（12.77 vs 8.11）和未接受局部感染治疗（14.68 vs 8.88）的患者中，brodalumab 组与安慰剂组的变化与总体人群（13.73 vs 8.45）的变化相似。在女性（14.91 vs 8.65）、65 岁以下（14.29 vs 7.21）和基线 PPPASI 总分 ≥ 31（26.69 vs 13.45）或基线 PPP-SI 总分 > 9（26.32 vs 11.51）的患者中，brodalumab 组的改善幅度大于安慰剂组。 尽管由于既往使用过生物制剂的患者数量较少，难以根据既往使用过生物制剂的情况进行比较，但我们的结果并未证明，对于既往使用过生物制剂的患者，brodalumab 的疗效有任何降低。第16周时 DLQI 评分相对于基线的平均变化在 Brodalumab 组和安慰剂组中相当（- 2.8 vs - 2.7）（表2）。我们的探索性分析表明，在达到 PPPASI-50 的患者中达到 PPPASI-50 反应的患者中，brodalumab 组和安慰剂组的 DLQI 评分平均 [SD] 改善值均高于安慰剂组 (brodalumab：- 5.0 [6.22]；安慰剂：- 3.7 [2.85]) 。另一方面，在未达到 PPPASI-50 反应的患者中，DLQI 评分改善值低于安慰剂组 (brodalumab：- 0.3 [6.00]，安慰剂：- 2.4 [5.36])。3.4 安全brodalumab 组共有 92.1% 的患者经历了 TEAE，而安慰剂组为 58.1% 的患者（表3）。TEAE 以感染为主；根据 Med-DRA 分类，brodalumab 组/安慰剂组中常见的 TEAE 分别为外耳炎（25.4%/1.6%）、毛囊炎（15.9%/3.2%）、鼻咽炎（14.3%/4.8%）和湿疹（14.3%/12.9%）。大多数报告的 TEAE 严重程度为 1 级或 2 级，较少为 ≥ 3 级。brodalumab 组药物相关 TEAE 比例为 47.6%，而安慰剂组为 12.9%（表 3）。常见的药物相关brodalumab/安慰剂组的 TEAE 包括外耳炎（12.7%/0.0%）、湿疹（7.9%/1.6%）和毛囊炎（6.3%/0.0%）。未观察到死亡或自杀/自伤相关事件。每组均有1名患者 (1.6%) 出现特别值得关注的 AE。在 brodalumab 组中，1名患者出现了严重感染，即肺炎，申办方在统计分析计划中将其定义为“感染和侵染（MedDRA 系统器官分类）和严重 AE”。在安慰剂组中，1名患者出现了炎症性肠病，即十二指肠溃疡，这是申办方定义的72个MedDRA首选术语之一，在统计分析计划中将其处理为“炎症性肠病”。在本研究中，17名患者（brodalumab 组16名，安慰剂组1名）出现外耳炎。所有患者的严重程度均为2级，没有患者因外耳炎退出研究。13名患者接受了抗生素治疗，10名患者接受了类固醇治疗（其中8名也接受了抗生素治疗），2名患者未接受任何药物治疗。在接受治疗的大多数患者中，外耳炎仅接受局部治疗，4名患者接受了。4 讨论这是第一份关于证明 IL-17 抑制剂在 PPP 中疗效的随机对照试验报告。我们的结果提供了 brodalumab SC（210 毫克）Q2W 治疗日本中度或重度脓疱/水疱 PPP 患者的疗效和安全性信息。主要终点已达到。在第 16 周，brodalumab 组 PPPASI 总分相对于基线的降低幅度显著高于安慰剂组。其他次要疗效终点，例如达到 PPPASI-50/75/90 反应、PPP-SI 总分、PPP-SI-50/75/90 反应和 PGA 0/1，也显示 brodalumab 组与安慰剂组相比有显著改善。感染是报告最常见的 TEAE。很难评估普遍性，因为西方国家同时存在 A 型和 B 型观点。 尽管来自德国的一系列病例表明 brodalu-mab 对西方患者的掌跖脓疱性银屑病具有潜在疗效，但还需要进一步研究来确定 broda-lumab 是否对西方患者以及日本的PPP患者有效。本研究证实，brodalumab 的疗效与其他生物制剂（如抗 IL-23 抑制剂）相当。重要的是，brodalumab 表现出早期起效的特征。值得注意的是，目前尚未开展 brodalumab 与其他药物的头对头对照试验，因此无法得出 brodalumab 与其他药物疗效的结论。尽管如此，与其他药物相比，在本研究的早期阶段，brodalumab 组与安慰剂组的 PPPASI 评分变化差异较大。在 PPP 中，IL-23 通过激活 Th17 细胞来刺激 IL-17 的产生，从而刺激细胞因子的产生、中性粒细胞浸润和脓疱的形成。具体而言，尖囊中的异常抗菌肽会触发上皮内囊泡的炎症，从而诱导与炎症细胞因子（如 IL-17C）产生相关的炎症。此外，该过程通过产生趋化因子（如 CXC 基序配体 (CXCL)1 和 CXCL2）导致中性粒细胞迁移。此外，IL-8 会诱导囊泡中的脓疱形成；Th17 细胞产生的 IL-17A 会刺激角质形成细胞并诱导炎症细胞因子（如 IL-17C 和 IL-8），从而维持和增强水疱形成脓疱的炎症状态 。作为 IL-17 RA 阻断剂，brodalumab 可阻断多种 IL-17 细胞因子的信号，包括 IL-17A、IL-17C、IL-17E 和 IL-17F。IL-17 位于 IL-23 的下游，可能是本研究中早在 2 周就出现改善的原因。在本研究中，brodalumab 组和安慰剂组在第 16 周时 DLQI 评分相对于基线的平均改善程度相当。这可能是由于 PPP 具有自然的慢性缓解和恶化过程，并且 DLQI、疼痛和瘙痒评分可能要等到 PPP 几乎完全缓解后才会改善。事实上，PPPASI 改善程度较高的患者的 DLQI、NRS-PPP 瘙痒和 NRS-PPP 疼痛改善程度也较高，这已由我们的临时探索性分析证明。如果观察到 PPPASI 改善程度较高，DLQI 也可能会改善。与安慰剂组相比，brodalumab 组的 TEAE（92.1% vs 58.1%）和药物相关 TEAE（47.6% vs 12.9%）更多。先前的试验报告，brodalumab 210 mg 组的感染比例更高；Papp 等人报告 12 周内出现鼻咽炎（9.5%）和上呼吸道感染（8.1%），而 Nakagawa 等人报告 12 周内出现鼻咽炎（10.8%）和毛囊炎（5.4%），这些是用于银屑病患者的常见 AE。同样，在本试验中，感染是 16 周时报告的最常见 AE，尽管感染的比例高于其他研究，并且与其他 AE 相比报告的频率更高。特别是，外耳炎的发生率比之前针对其他疾病的研究更高。 已知 IL-17 信号在小鼠和人类中均参与皮肤微生物组和屏障功能。银屑病和 PPP 的发病机制的差异可能导致 PPP 中感染比例较高。尽管感染发展的机制尚不清楚，但在使用 Brodalumab 时应格外注意，因为感染可能是疾病特异性的。此外，在 PPP 中，已知局部感染与 PPP 的发展和恶化有关。一些亚临床感染患者可能在试验开始后出现症状。TEAE 比例较高可能导致 Brodalumab 组比安慰剂组有更多的停药。事实上，Brodalumab 组的 13 次停药中有 6 次是由于 AE（4 次 AE 是感染；其中一次，亚临床局部感染可能出现症状）。 其他停药原因包括患者退出（3/13）、疾病进展（3/13）和失访（1/13）。可以推测，部分停药是由于在禁止同时使用多种药物的情况下，brodalumab 单药治疗疗效不足。局部感染相关停药可能是由于干预期和评估期间禁止全身使用抗生素。报告的 TEAE 大多为 1 级或 2 级。此外，本研究中发现的感染在 brodalumab 的当前风险状况范围内。然而，应该记住，TEAE 有一些 PPP 独有的特征，例如局部感染，这可能导致部分患者停药。应该承认本研究存在一些局限性。本研究提供的是短期治疗的数据。由于除润肤剂外，大多数药物的并用受到限制，因此无法评估 brodalumab 与其他常用药物（如局部皮质类固醇）并用时的疗效和安全性。各组之间的一些基线特征有些不平衡。在解释结果时应注意这一点。未记录先前生物治疗的详细信息以及停药的时间/原因。此外，局部感染治疗起效所需的时间仍然未知。5 结论这项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究证明，Brodalumab SC 210 mg Q2W治疗16周对日本PPP患者具有治疗潜力。Brodalumab在 PPPASI 总分和其他疗效终点方面表现出显著改善。由于Brodalumab组的退出率和感染性不良事件在数值上高于安慰剂组，因此应根据风险-收益平衡考虑给予Brodalumab。