Deutetrabenazine

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！2025年5月29日，海创药业的氘恩扎鲁胺（商品名：海纳安）获批上市，成为全球第四款氘代药物。这一事件不仅标志着中国在改良型创新药领域的突破，更揭示了氘代技术从边缘探索走向主流赛道的产业逻辑。但比单一药物更值得关注的是，全球氘代药物市场正以年复合增长率超15%的态势扩张——从梯瓦制药的安泰坦®开创先河，到泽璟制药的多纳非尼实现肝癌治疗突破，再到Concert公司15条临床管线同步推进，这场“氢换氘”的分子魔术已重塑治疗边界。TONACEA01价值重构氘，这个看似神秘的氢同位素，正悄然改变全球药物研发的竞争格局。当氢原子（H）被替换为含有一个中子的氘原子（D），药物分子的命运也随之改变。这种被称为“氘代”的技术创新，成为制药界近年来最受关注的突破方向之一。氘代药物的核心在于动力学同位素效应（DKIE）。碳-氘键的裂解能比碳-氢键高5-10倍，这一特性直接作用于药物代谢路径：通过减缓肝药酶（如CYP450）对活性分子的氧化代谢，延长半衰期并减少毒性代谢产物生成。以氘恩扎鲁胺为例，其半衰期从原研药的4.5天延长至7.8天，CYP2C8代谢率降低62%，这使得患者给药频率从每日两次减少至每日一次，且肝脏毒性显著下降。全球首个氘代药物安泰坦®（氘丁苯那嗪片）的上市，验证了这条技术路径的可行性。2020年，梯瓦公司的这款新药在中国获批，用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈病及迟发性运动障碍，成为首个进入中国医保的氘代药物。总体来说，氘代药物的奥妙在于分子键能的微妙变化，碳-氘键比碳-氢键更强，断裂需要更高能量；药物代谢速率显著减缓，活性成分暴露时间延长；毒副产物生成减少，用药安全性提升。这种“代谢调控”的价值在肿瘤治疗中尤为突出。例如，泽璟制药的多纳非尼（氘代索拉非尼）通过选择性氘代，将索拉非尼的VEGFR抑制活性提升3倍，同时将皮肤毒性发生率从原研药的47%降至29%。这种“增效减毒”的特性，使其在肝癌一线治疗中实现ORR（客观缓解率）对比原研药的提升（12.1% vs 7.3%）。表：全球主要氘代药物研发进展TONACEA02本土竞速当国际制药巨头还在观望氘代技术的商业前景时，中国创新药企已在这条赛道上加速超车。从泽璟制药的多纳非尼，到海创药业的氘恩扎鲁胺，再到同源康医药的TY-9591，本土药企正构筑起一条覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫性疾病的氘代药物管线。以海创药业的成长轨迹为例，可以勾勒出中国氘代药物开发的特征路径。2013-2018年，海创药业完成“氘代药物研发平台”布局，同步启动PROTAC技术研究，而在2018-2021年间，其在研管线拓展至10个项目，4项进入临床阶段。2022年，公司成功在科创板上市，采用第五套上市标准，成为未盈利生物科技公司上市的一员，2023年11月，氘恩扎鲁胺软胶囊新药上市申请获NMPA受理，到了今天正式上市。而泽璟制药的氘代药物多纳非尼已证明本土创新的临床价值。这款索拉非尼的氘代药物在头对头试验中击败原研药，成为首个在疗效上超越进口原研的国产氘代药。而正大天晴的TQA-3326（氘代达卡他韦）则瞄准丙肝治疗市场，2018年已进入I期临床试验。“氘代药物研发赛道已显拥挤”，曾有文章在2019年发出预警。随着入局者增多，专利风险也水涨船高。表：中国主要氘代药物研发企业及管线氘代药物的兴起引发业界对创新程度的争议。批评者认为氘代仅是分子修饰策略，而非真正原始创新。支持者则指出，成功的氘代药物需克服代谢途径优化、晶型研究、剂型设计等系统性挑战，其科技含量不亚于全新药物开发。专利风险是悬在氘代药物头上的达摩克利斯之剑。行业人士警示：“氘代药物可能面临原研商的诉讼，进入这个区域冒险的，未来要么赔要么赚”，对此，也有公司提出解决方案，海创药业通过全球专利布局化解这一风险——公司拥有氘恩扎鲁胺的化合物专利，保护期至2032年，比原研药专利更长。氘代药物的崛起揭示了一个产业真理：在药物研发的“渐进式创新”与“颠覆式创新”之间，存在广阔的中间地带。当海创药业用氘代技术突破前列腺癌治疗瓶颈，当泽璟制药在肝癌红海中开辟新路径，中国药企正在证明——即便是分子层面的微调，只要精准切入临床痛点，同样能创造价值。然而，技术的“捷径”属性不应成为创新惰性的借口。在氘代技术的光环下，中国创新药更需要底层靶点发现能力与临床开发策略的双重进化。参考资料：https://www.cphi.cn/news/show-173671.htmlhttps://caifuhao.eastmoney.com/news/20250317115206025640780http://m.001ce.com/zixun/licai/2022/0414/100051911.htmlhttps://cs.com.cn/ssgs/gsxw/202404/t20240415_6401924.html

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，其中应用最广泛的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。通过替换，可以改善药物的药代动力学和/或毒性。2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物-Auspex公司的氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine，安泰坦）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。2022年，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，该药物被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病，包括经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。本篇文章总结了氘代药物研究进展以及在开发过程中面临的挑战。01氘代动力学的同位素（DKIE）效应药物化学家使用各种方法改进候选化合物的结构，以期提高候选化合物的疗效和安全性。其中，用氘取代氢可以说是可最小的化学结构变化，但对候选化合物的特性会产生深远的影响。最初，氘代药物仅仅被认为可以提高候选化合物的代谢稳定性，随着研究的深入，这种修饰的效果可以远远超出简单的药代动力学（PK）改进，对药物的疗效和安全性产生重大影响。氢是宇宙中最丰富的元素，存在3种同位素：氢（1H，简称H，有一个质子和一个电子，丰度99.9844%），氘（2H，简称D，1个中子，丰度0.0156%）和氚（3H，简称T，2个中子，痕量）；如图1所示。T是一种放射性同位素，具有较长的半衰期（t½），但D稳定性更好。随着超灵敏质谱技术的出现，D广泛应用于生物医学领域。D是由大爆炸期间的核聚变产生的，1932年，哈罗德·尤里在1932年首次发现并命名。H与D有非常相似的物理化学性质，D具有较小的摩尔体积（0.140cm3/mol−1/原子）、较低的亲脂性（ΔlogPoct−0.006），C-D键短于C-H键。D的摩尔质量是H的2倍（图1a）。因此，与C-H键相比，C-D键的振动频率降低，基态能量降低，进而解离活化能增加（图1b）。由此可见，C-D键比C-H键更稳定（差异为1.2-1.5kcal mol−1），其裂解速度较慢。这种差异可以通过氘动力学同位素效应（DKIE）来量化，DKIE表示为速率常数的比率（kH/kD）：DKIE值越高，C-D键断裂速率较C-H值越慢。当C-H裂解速率与C-D裂解速率进行比较时，就会出现初级同位素效应，数值在1到5之间。在特殊情况下，DKIEs可能是<1或>5，其理论上限值为9。然而，考虑到DKIE积累，同位素取代从分子中的远端（即远端DKIE）影响裂解，DKIE可能会达到显著的值并减缓化学键裂解的速率，对酶催化的过程产生深远影响，因此可以从不同的角度利用氘代来改善药物特性（图2）。图1 氘代动力学的同位素（DKIE）效应图2 药物氘代对其药物活性的影响02氘代药物的获益超过一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家族中的酶代谢的。但氧化代谢可能存在代谢物相关的风险：形成不稳定、反应性、非选择性和有毒的中间体和/或代谢物；基因多态性导致患者间代谢产物种类或比例差异；以及同工酶的饱和、诱导或抑制，导致潜在的药物-药物相互作用。因此，基于DKIE的D替代H，是药物开发过程中减弱CYP介导的代谢及其改变固有缺点的策略（图1c）。重要的是，为了观察到显著的DKIE和D对氧化代谢速率的影响，催化循环必须包括C–D键断裂。此外，DKIE的大小取决于代谢途径、所涉及的酶和特定底物。一般来说，O-脱烷基化是对氘代最敏感的反应，其次是酰胺N-脱烷基化和烷基的氧化。相反，胺的N-脱烷基化是最不敏感的转化，芳基羟基化不受H被D取代的影响（图1d）。03氘代药物的PK优势药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变,主要从以下方面优化药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。降低清除率,增加体循环暴露量：CTP-656是原研药物Ivacaftor(商品名:Kalydeco®)的氘代形式，其目标适应证与Ivacaftor相同，即用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子特定突变所致的囊性纤维化。体外实验结果显示：CTP-656的药理活性与Ivacaftor相似，但氘代改构明显减缓其代谢速度(主要为CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反应)。动物实验中，10.0 mg·kg-1剂量下,大鼠口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.03、1.26和1.09倍。犬口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.54、1.29和1.69倍。CTP-656的首次人体试验结果显示：与Ivacaftor 25 mg的历史数据相比，健康受试者口服给予CTP-656 25 mg后的AUC、Cmax、t1/2均具有增加趋势。降低首过效应,增加口服生物利用度：Atazanavir(商品名:Reyataz®)为口服人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)，常与利托那韦联合用于治疗HIV-1感染。Atazanavir的肝首过效应较强,经CYP3A4/CYP3A5广泛代谢,口服生物利用度较低(大鼠为15%；犬为36%)。利托那韦既是HIV-PI，也是CYP3A强抑制剂，可作为PK增强剂增加Atazanavir的口服生物利用度,从而获得更好的抗病毒效果。但利托那韦会造成高脂血症、高血糖症和胃肠道不耐受等不良反应。CTP-518是Atazanavir的氘代形式，其研究者希望通过氘代改构，开发出既保持Atazanavir抗病毒活性，又无需合用利托那韦或其他PK增强剂的HIV-PI。体外实验结果显示:CTP-518与Atazanavir具有相似的抗病毒活性,而在人肝微粒体中的半衰期增加51%。动物实验中,猴静脉给药后，CTP-518的半衰期比Atazanavir增加52%。减少特定代谢产物,改善代谢谱：帕罗西汀(商品名:Paxil®)为一种抗抑郁药,也是常见的CYP2D6抑制剂。其经CYP2D6代谢形成的卡宾类代谢产物会与CYP2D6形成不可逆复合物,进而抑制CYP2D6活性,并减缓其本身的代谢速度。CTP-347是帕罗西汀的氘代形式,体外实验显示二者的药理活性相似,但对CYP2D6的抑制程度不同。首次人体试验结果显示:健康受试者口服给予CTP-347 10 mg,qd,连续14 d的暴露量低于相应剂量的帕罗西汀(第1天AUC0-t:8.3 vs 17.8 ng·mL-1·h;第14天AUC0-t:18.0 vs 248.1 ng·mL-1·h),蓄积系数也较低(2.9 vs 13.9)。并且与相应剂量的帕罗西汀历史数据相比,CTP-347 20 mg,qd连续给药对CYP2D6模型底物(右美沙芬)代谢的影响较小。该结果提示：氘代改构减少卡宾类代谢产物，减弱药物对CYP2D6的抑制作用，从而减少其与CYP2D6底物的相互作用。04氘代药物研究进展在过去的20年里，有几家公司致力于氘代药物的开发，由此也吸引了大量资本的关注及注入，截止到目前为止，总交易已超过70亿美元。随着资本的注入和技术的完善，FDA于2017年批准了Deutetrabenazine的上市，2021年，中国和乌兹别克斯坦分别批准了Donafenib和VV116的上市。Deutetrabenazine的上市，为致力于氘代药物的开发看到了希望，迄今为止，至少有15个候选药物正在进行临床试验（表1），其中6个处于III期。表1 处于临床试验阶段的氘代药物研究进展05氘代药物的机遇与挑战虽然D在药物发现中的使用有诸多优势，但它也有一些缺点。图3中的SWOT分析总结了氘化方法的主要优缺点，以及机会和挑战。图3 氘化方法的SWOT分析能够在不显著改变其空间位阻或电子性质的情况下增加分子对键裂解的抵抗力，这是氘代药物的最大优势。D原子对药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）整体特性的影响超出了代谢。虽然H和D之间的亲脂性的差异是可以忽略的，当多个D原子存在时，可能导致血浆蛋白结合率的改变。氛代策略中，氘代甲基CD3的引入是最为普遍、最为便捷的策略。该策略氘源便宜，成本较低，能满足放大生产需求；反应收率高，CD3相对稳定，氘不易丢失；而且根据需要可在合成工艺的初始和后期步骤中引入CD3，使得工艺更加灵活。尽管CD3甲基限定了这类氘代药物的结构，但随着过渡金属催化C-C偶联反应的快速发展，CD3I可以直接与卤代芳烃进行偶联，从而在芳环上引入CD3，这将极大推动CD3药物的发展。对于金属催化1H-D交换策略，位置选择性和氘代率是一个难题，这限制了此策略的应用。弱酸弱碱催化相对温和，对于活泼质子的氘代是不错的策略。但对于需要强酸强碱条件，底物的耐受性也是一个挑战。所以，对于结构多样的药物分子来说，以D2O为氘源，发展均相的选择性1H-D交换金属催化剂，将是一个重要的研究方向。参考文献：Di Martino RMC, Maxwell BD, Pirali T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul;22(7):562-584. doi: 10.1038/s41573-023-00703-8. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277503; PMCID: PMC10241557.Sharma D, Chatterjee R, Dhayalan V, Dhanusuraman R, Dandela R. Recent Advances in the Practical Synthesis of C1 Deuterated Aromatic Aldehydes Enabled by Catalysis and Beyond. Chem Asian J. 2022 Sep 14;17(18):e202200485. doi: 10.1002/asia.202200485. Epub 2022 Aug 10. PMID: 35844079.Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2019 Jun 13;62(11):5276-5297. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01808. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30640460.胡涛,张海波,梁慧兴等.临床试验的氘代药物及其氘代合成策略[J].精细化工中间体,2022,52(01):1-6+23.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2022.01.001.