Recombinant plasmid-hepatocyte growth factor(Academy of Military Medical Sciences)

诺思兰德(920047):中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙）关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的审核问询函之回复 时间：2026年10月12日 18:16:47 中财网 原标题:诺思兰德:中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙）关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的审核问询函之回复 China Audit Asia Pacific Certified Public Accountants LLP 中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙） 关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司 向特定对象发行股票申请文件的 审核问询函之回复 中国·北京 BEIJING CHINA 中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙） 关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对 象发行股票申请文件审核问询函的回复 北京证券交易所有限责任公司： 根据贵司出具的《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的审核问询函》（以下简称“问询函”）要求，我们对问询函中需要会计师回复的问题进行了认真的核查和落实，现将有关问题的核查情况和核查意见说明如下： 本回复报告中的字体代表以下含义： 黑体反馈意见所列问题宋体对反馈意见所列问题的回复楷体（不加粗）对募集说明书原文的引用楷体（加粗）对募集说明书的修改、补充 问题2．关于本次募集资金使用 根据申报文件和公开披露信息，（1）本次发行拟募集资金30,000.00万元，其中17,000.00万元拟用于创新药物研发项目（包括NL003、NL005及其他研发项目），6,000.00万元拟用于生物工程新药产业化项目（续建），5,000.00万元拟用于偿还银行借款，2,000.00万元拟用于补充流动资金。（2）NL003项目拟投入 14,489.97万元，实施内容包括：①上市后研究，具体包括 NL003的Ⅳ期临床试验及长期安全性随访研究；②NL003适应症及适用人群扩展研究。（3）NL003项目系与韩国Helixmith公司合作研发，产品上市后，从初始销售年开始，公司需向 Helixmith连续支付 7年销售收入或利润的提成，数额以发行人销售产品所产生的净收入的7%或总收入的4%中的较大者为准。（4）NL005项目拟投入4,853.89万元，计划在未来2-3年内开展NL005的IIc期临床试验；同时针对干眼症的新适应症开发项目，计划在未来 2-3年内推动该项目进入临床试验阶段并开展I期临床试验。NL005项目临床IIb期试验存在主要评价指标未达预期的情况。（5）其他研发项目具体包括 NL201及 NL009等早期研发项目。（6）生物工程新药产业化项目（续建）系前次向特定对象发行产业化项目的续建工程，该项目于2022年启动，本次续建旨在补齐制剂产业化配套缺口，完善NL003产品的生产条件，保障其早日实现自主生产。现阶段公司暂不具备自主生产能力，商业化初期委托江苏耀海生物制药有限公司代为生产。（7）生物工程新药产业化项目（续建）为“生物工程新药产业化项目”的组成部分，不单独产生经济效益。 请发行人：（1）结合NL003项目、NL005项目及其他研发项目各子项目的前期研究投入情况、本次具体实施内容及预计进展、未来各期或各节点的资金需求，说明本次募集资金使用的具体分期规划，各项目具体投资构成的明细及测算依据。（2）说明 NL003项目后续研发的技术难点及人员、技术储备情况，是否存在研发失败风险；结合NL003项目已获批上市产品“华索灵”的产品售价、已实现及预计销售收入、医药行业政策情况、医保谈判进度、销售成本费用及盈利预测等，说明产品是否存在因定价过高、难以纳入医保等原因导致收入不及预期、难以覆盖成本的风险。（3）说明发行人与 Helixmith公司合作研发的背景、知识产权归属、利益分配等具体安排，双方是否存在未解决纠纷或潜在纠纷；测算并说明发行人预计向Helixmith公司支付的收入利润分成情况。（4）说明 NL005项目 IIb期试验存在的主要评价指标未达预期的具体原因、改进措施及对本次 IIc期项目开展的具体影响，是否存在影响药品研发推进及注册获批的重大不利情形，并进一步补充披露 IIc期项目实施的必要性及募集资金规模的合理性。（5）结合NL201项目和NL009项目的研发计划，说明 NL201项目和 NL009项目自立项以来的阶段性进展情况及成果、技术及人员储备等情况，是否存在研发进展缓慢、研发难度较大等情形，是否存在影响研发实施的重大不利情形，并进一步补充披露两项目实施的必要性及募集资金规模的合理性。（6）说明各研发项目的市场空间及测算依据，相关依据是否审慎合理；说明各研发项目在治疗效果、治疗成本、研发进度等方面相较于其竞品或其他替代疗法是否具有比较优势；是否存在因研发进度缓慢或研发产品在正式投产时已失去技术先进性与市场竞争力的风险，是否存在后续商业化失败风险，相关风险提示是否充分。（7）结合前期研发项目多次延期、部分研发进展未达预期的情况，说明本次各研发项目的预计实施进度是否审慎合理。（8）详细说明产业化项目自 2022年启动以来的各期工程进度、验收情况、项目总预算、资金投入情况、项目剩余建设内容、预计转固时间及尚需投入资金；补充说明产业化项目建设（续建）的具体分期规划，各明细项目所需资金的测算假设及主要计算过程，说明测算的合理性，并与同行业可比公司产业化支出水平进行对比，分析是否存在显著差异；说明项目是否存在尚需取得的报批报备手续，进展情况，是否存在实质性障碍。（9）补充披露委外加工模式和产业化项目的成本效益对比情况，在 NL003部分项目研发进度落后预期、前次产业化项目存在大额未使用募集资金的情况下，再次融资用于产业化项目（续建）的必要性、合理性；结合产业化项目的产能规划用途、产能利用率、市场空间、在研产品的预计上市时间及销售规模、竞品情况等，说明公司产能规划的合理性，是否与公司生产经营实际需求相匹配，并分析未来是否存在产能消化风险。（10）进一步披露拟偿还银行借款的明细情况及使用情况，是否用于公司主营业务。（11）结合生产经营计划、营运资金需求，报告期各期末货币资金情况、应收账款管理政策、资产负债率情况以及资金需求的测算过程与依据，说明补充流动资金及资金规模的必要性、合理性。 请保荐机构对上述事项核查并发表明确意见。请申报会计师对事项（1）（6）（9）（11）核查并发表意见。 一、回复 发行人说明 （一）结合NL003项目、NL005项目及其他研发项目各子项目的前期研究投入情况、本次具体实施内容及预计进展、未来各期或各节点的资金需求，说明本次募集资金使用的具体分期规划，各项目具体投资构成的明细及测算依据 1、NL003项目、NL005项目及其他研发项目各子项目的前期研究投入情况、本次具体实施内容及预计进展、未来各期或各节点的资金需求，本次募集资金使用的具体分期规划 2026年 9月 14日，发行人审议通过了《关于调整公司 2026年度向特定对象发行股票方案的议案》，在创新药物研发项目拟投入募集资金总额 17,000.00万元不变的情况下，基于集中资源推进重点研发项目进展的原则，将创新药物研发项目投资总额由 21,655.83万元调整为 19,343.86万元，调整后实施内容包括 NL003项目、NL005项目，不再包括其他研发项目，各项目的投资需求明细具体如下： 单位：万元 序号研发项目项目资金需求拟投入募集资金1NL003项目14,489.9712,300.002NL005项目4,853.894,700.00合计19,343.8617,000.00　发行人本次募集资金拟投入的 NL003、NL005项目前期研究投入情况、本次具体实施内容及预计进展情况、未来各期或各节点的资金需求以及本次募集资金使用的具体分期规划如下： 单位：万元 项目项目资金 需求 ①前期已投入 资金（截至 2026.6.30） ②未来各期或各节点的进展及资金需求（③=①-②）　　　　　　　　　　项目2026年 下半年2027年2028年2029年2030年2031年合计NL00314,489.97292.32上市后 研究Ⅳ期临 床筹备、Ⅳ期临 床、长期Ⅳ期临 床、长期Ⅳ期临 床Ⅳ期临 床Ⅳ期临 床、再注——项目项目资金 需求 ①前期已投入 资金（截至 2026.6.30） ②未来各期或各节点的进展及资金需求（③=①-②）　　　　　　　　　　项目2026年 下半年2027年2028年2029年2030年2031年合计　　　　长期随 访随访随访总 结报告　　册审评　　　　适应症 及适用 人群拓 展研究前期筹 备及探 索性研 究适用人 群扩展 试验（手 术联 合）、其 他探索 性研究适用人 群扩展 试验（手 术联 合）、其 他探索 性研究适用人 群扩展 试验（手 术联 合）、其 他探索 性研究提交修 订说明 书申请 （手术 联合）、 取得探 索性研 究报告————　　　未来资 金需求642.432,584.193,422.193,068.683,125.041,355.1214,197.65NL0054,853.89153.37IIc期临 床研究IIc期临 床IIc期临 床IIc期临 床、总结 报告————————　　　干眼症 适应症 拓展研 究临床前 研究I期 临床I期 临床、总 结报告————————　　　未来资 金需求825.202,031.031,844.29---4,700.52合计19,343.86445.69——1,467.634,615.225,266.483,068.683,125.041,355.1218,898.17注：截至 2026年 6月 30日，本次发行募集资金拟投入的创新药物研发项目前期已投入资金445.69万元，主要系 NL003项目长期随访研究及 NL005项目 IIc期临床研究已启动，发行人已支付部分前期费用。 综上所述，发行人本次拟募集资金推进的 NL003、NL005项目的资金需求为 19,343.86万元，前期研发已投入 445.69万元，发行人拟使用本次募集资金17,000.00万元按照前述项目预计进展及资金需求分期投入。 2、各项目具体投资构成的明细及测算依据 发行人本次募集资金拟投入 NL003、NL005项目的研发，前述项目研发资金需求合计为 19,343.86万元，各项目具体投资构成的明细如下： 单位：万元 项目及费用类型　　资金需求金额NL003试验及研究费用 （上市后研究）医院及伦理费3,440.00　　临床试验及研发委外服务费用3,342.88项目及费用类型　　资金需求金额　　（CRO、SMO等）　　试验及研究费用 （适应症及适用人群扩展）医院及伦理费800.00　　临床试验及研发委外服务费用 （CRO、SMO等）3,437.07　研发人员薪酬费用2,758.95　　其他费用711.07　　小计　14,489.97NL005试验研究费用 （IIc期临床）医院及伦理费907.20　　临床试验及研发委外服务费用 （CRO、SMO等）1,627.10　试验及研究费用 （干眼症适应症扩展）医院及伦理费240.00　　临床试验及研发委外服务费用 （SMO等）138.00　研发人员薪酬费用1,403.74　　其他费用537.85　　小计4,853.89　合计19,343.86　　发行人根据临床试验的方案设计、已签订合同或研发服务供应商的服务报价、历史研发经验等因素预计各项目研发费用，具体测算依据如下： 项目测算依据医院及伦理费主要依据试验预计受试者数量及预估工作内容等，参考已签订合同、 新药研发历史经验等估算确定。其中，受试者数量为发行人基于统 计学样本量估算标准并结合过去已开展临床试验样本量设计等因素 确定。CRO、SMO等临床试 验及研发委外服务费 用主要依据试验预计受试者数量、试验周期及预估工作内容等，参考 已签订合同、新药研发历史经验以及取得的市场报价估算确定。研发人员薪酬主要依据新药研发历史经验，估算各项目研发人员投入需求并结合 公司过往研发人员薪酬等估算确定。其他费用包括药品及材料费、差旅及会议费、办公租金、冷链物流、保险、 申报注册等研发活动相关杂项支出，主要依据新药研发历史经验、 研发日常支出等合理估算确定。（二）说明NL003项目后续研发的技术难点及人员、技术储备情况，是否存在研发失败风险；结合NL003项目已获批上市产品“华索灵”的产品售价、已实现及预计销售收入、医药行业政策情况、医保谈判进度、销售成本费用及盈利预测等，说明产品是否存在因定价过高、难以纳入医保等原因导致收入不及预期、难以覆盖成本的风险 1、说明NL003项目后续研发的技术难点及人员、技术储备情况，是否存在研发失败风险 （1）后续研发的技术难点及人员、技术储备情况 NL003项目后续研发主要开展满足药品监管及药品再注册要求的上市后研究、适应症及适用人群扩展研究。其中，针对上市后研究，主要的技术难点在于设计符合监管及再注册要求的科学方案、对大样本受试者进行长期有效的管理与随访以及确保真实世界数据的质量控制和完整性；针对新适应症及适用人群扩展研究，主要技术难点在于探索不同适应症或人群的有效剂量与最佳给药时点、选择科学合理的临床终点指标以及针对新适应症设计严谨合理的临床试验方案等。 公司深耕行业二十余年，核心技术团队全程深度参与 NL003等生物创新药的全流程开发，积累了创新药物早期研发至临床试验以及上市审评阶段的扎实实操经验，公司核心团队稳定性强，能够持续投入后续研发工作，为项目实施提供充足的人才储备；同时，发行人深耕行业多年，与行业专家、临床研究中心、第三方服务机构建立了良好的合作基础，对 NL003的药物作用机理等核心技术有着充分理解，可进一步夯实项目的人员与技术储备，为后续研发工作提供有力保障。 （2）是否存在研发失败风险 NL003项目已完成Ⅲ期临床研究并取得药品注册证书，积累了较为充分的前期数据，本品的安全性、有效性等已得到一定验证。针对 NL003项目后续研发，本次拟推进开展的Ⅳ期临床试验等上市后研究不属于验证产品能否成药的研发探索阶段，预计相关研究的失败风险总体低于上市前临床研究阶段，但鉴于Ⅳ期临床等上市后研究面向大规模真实世界人群，可能发现上市前临床试验未能发现的有效性和安全性问题，项目研发仍然存在一定风险；对于 NL003适应症和适用人群扩展研究，虽然产品的安全性前期已经过一定验证，但鉴于本产品创新性较强，适用人群及适应症的拓展仍然缺乏同类型的成熟可借鉴经验，研发项目推进亦存在固有不确定性，因此亦可能面临一定研发失败的风险。针对上述风险，发行人已在《募集说明书》之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（三）与本次募集资金投资项目相关的风险因素”之“1、创新药物研发项目”之“（1）与 NL003有关的风险”进行风险提示。 2、结合NL003项目已获批上市产品“华索灵”的产品售价、已实现及预计销售收入、医药行业政策情况、医保谈判进度、销售成本费用及盈利预测等，说明产品是否存在因定价过高、难以纳入医保等原因导致收入不及预期、难以覆盖成本的风险。 （1）NL003项目已获批上市产品“华索灵”的产品售价、已实现及预计销售收入、医药行业政策情况、医保谈判进度、销售成本费用及盈利预测等 ①NL003项目已获批上市产品“华索灵”的产品售价 ? 2026年 5月，塞多明基注射液（商品名称：华索灵）已获 NMPA批准用于治疗不适合血运重建手术或手术效果不佳的严重下肢缺血（下肢动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病下肢缺血等）导致的肢体溃疡。现阶段发行人将该产品的初步售价拟定为 1.65万元/支（即一个完整疗程使用 12支，对应疗程费用为 19.80万元）。 ? 华索灵作为 1类创新药，面向显著未被满足的临床需求，具备较高的创新? 性与临床价值。在华索灵获批上市前，对于 CLI患者，过去主要治疗方法还是通过腔内介入或旁路移植等手术的方式进行血运重建治疗，但该种治疗方式存在一定局限性，保守治疗、无法进行手术治疗或手术失败患者面临截肢、死亡1 风险。根据发表于《JOURNAL OF VASCULAR SURGERY》的文献报道，未接? 受血管重建治疗的 CLI患者 1年截肢率和死亡率均高达 22%；华索灵作为基因治疗新思路下的 CLI针对性治疗手段，采用促进新生血管再生策略达到治疗目的，具有“一次治疗、长期有效”的效果，在全球范围内 FDA、EMA尚无针对? CLI治疗的同类药物获批的背景下，华索灵的获批具有突破领先性，可为患者提供全新的临床治疗方案，产品具有较强的创新性及临床价值。 综上所述，发行人目前拟定的产品售价系综合考虑产品需求、临床价值评价等因素合理确定，后续，发行人亦可根据市场供需、医保谈判等情况及时对 产品售价进行调整，确定符合市场化原则的合理定价。 ②医药行业政策情况、医保谈判进度 医药行业政策方面，近年来，多项政策出台在定价及支付端利好创新药发展，具体包括： 政策/文件名称发布时间发布单位主要内容《国务院办公厅 关于健全药品价 格形成机制的若 干意见》2026年 3 月国务院优化创新药等新上市药品首发价格机制。对创 新程度高、临床价值大的高水平创新药，支持 在上市初期制定与高投入、高风险相符的价 格，在一定时期内保持价格相对稳定。 对申报纳入医保目录的独家药品，在医保基金 可承受的前提下，综合首发价格合理性等因 素，与医药企业谈判形成与经济社会发展水平 和市场规模相匹配、合理体现药品临床价值的 支付标准。《支持创新药高 质量发展的若干 措施》2025年 6 月国家医疗 保障局、 国家卫生 健康委加大创新药研发支持力度、支持创新药进入基 本医保药品目录和商业健康保险创新药品目 录、支持创新药临床应用、提高创新药多元支 付能力、强化保障措施。《全链条支持创 新药发展实施方 案》2024年 7 月国务院要全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、 医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资 等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制， 合力助推创新药突破发展。医保谈判进度方面，塞多明基注射液于 2026年 6月正式向国家医保局提交了“2026年国家医保药品目录调整材料”，公司积极推进医保准入相关工作。根据《2026年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整工作方案》，本轮药品目录调整结果预计于 2026年 10-11月公布，若本轮谈判未能达成一致，则本次无法纳入基本医保目录，需待 2027年度医保目录调整再次申报，纳入医保时间将相应延后。 ③已实现及预计销售收入、销售成本费用及盈利预测 ? 塞多明基注射液（华索灵）作为 1类创新药，于 2026年 5月获得 NMPA? 批准上市，截至 2026年 6月 30日，该产品暂未实现销售收入。鉴于华索灵为发行人首个步入商业化阶段的生物工程新药，在该产品目前暂未产生收入且全球范围内 FDA、EMA以及 NMPA尚无针对 CLI治疗的同类药物获批的背景下，准确预测。 发行人目前正筹备推进医保准入相关事宜，根据国家医保局 2025年 7月举行的“支持创新药高质量发展的若干措施”新闻发布会，约 80%的创新药可以在上市 2年内纳入医保支付范围。基于创新药医保准入加速的政策背景，发行? ? 人预计华索灵在近 2年医保目录调整中纳入医保的可能性较大，如华索灵于2027年通过医保谈判并纳入医保目录，2028年开始执行医保价格，2029年随着医院覆盖范围扩大及患者渗透率提升，销售收入有望实现较快增长。发行人参考近期创新药纳入医保所需时长，结合同行业公司销售成本费用率等，预计当2029年产品销售收入超过 2.21亿元时，可覆盖相关成本、实现盈亏平衡，具体测算过程详见“问题 3.关于业绩及经营稳定性”之“（五）”回复内容。 ? 结合华索灵当前已获批适应症所面向的患病群体预计可达到 40-70万人的规模（测算过程详见“问题 2．关于本次募集资金使用”之“（六）”回复内容），参考国家医保局统计近年来医保谈判约为 60%的平均价格降幅，按照上下浮动? 20%的比例，即纳入医保价格降幅为 40%-80%为假设，以华索灵目前的定价1.65万元/支（对应疗程治疗费用 19.8万元）折算对应纳入医保后价格为 0.33-0.99万元/支（对应疗程治疗费用 3.96-11.88万元）。鉴于产品能否纳入医保以及纳入医保后价格降幅存在一定不确定性，为进一步论证 2029年盈亏平衡的实现可能性，发行人基于不同的销售折价情境下对 2029年产品销售收入超过2.21亿元（对应含税收入 2.50亿元）所需覆盖的患者规模及市场渗透率进行敏感性分析，具体如下： 项目折价0%折价40%折价60%折价80%单例单疗程治疗费用（万元）19.811.887.923.96对应需覆盖患者规模（人）1,2612,1023,1536,306折算市场渗透率（%）0.18%-0.32%0.30%-0.53%0.45%-0.79%0.90%-1.58%? 由上表可见，即使在折价 80%的悲观假设情境下，华索灵仅需覆盖约 6,300名患者、渗透率不足 1.58%即可实现盈亏平衡；若不纳入医保以目前定价进行销售，渗透率仅需 0.18%-0.32%，对应覆盖约 1,200余名患者。相较于 40-70万人的目标患者群体，上述渗透率要求较低，具备可实现性。 ? 华索灵具备实现上述目标的坚实基础：一是该治疗领域当前尚无同类药物获批上市，产品具有显著的市场独占优势；二是目标患者群体规模达 40-70万人，市场空间充足；三是产品临床价值明确，具备差异化竞争优势。综合判断，? 即便面临未纳入医保目录或降价幅度较大的悲观假设情境下，华索灵仍可凭借较大的患者基数与独占性市场地位，在较低渗透率条件下实现成本覆盖并达到盈亏平衡，具备现实可行性。 （2）产品是否存在因定价过高、难以纳入医保等原因导致收入不及预期、难以覆盖成本的风险。 ? 综合前述，华索灵产品售价系综合考虑产品需求、临床价值评价等因素确定，具备一定合理性，后续，发行人亦可根据市场供需、医保谈判等情况及时? 对产品售价进行调整，确定符合市场化原则的合理定价。华索灵作为 1类创新药且面向临床空白领域，具备较强的创新性及临床价值，近年来多项政策出台在定价及支付端利好创新药发展，发行人积极筹备推进医保准入相关工作，参考国家医保局约 80%的创新药可以在上市 2年内纳入医保支付范围的历史统计，发行人预计产品纳入医保的可能性较大。参考行业平均情况，发行人以两年内纳入医保为假设，参考同行业公司销售成本费用率等情况，预计当 2029年销售收入超过 2.21亿元时，可覆盖相关成本，结合历史医保谈判情况以及产品所面向的患病群体规模，发行人前述预计具有可实现性。 但医保目录准入受到诸多因素影响，最终能否通过价格谈判纳入医保目录仍存在一定不确定性，且创新药获批上市后，商业价值的释放仍有赖于持续的? 市场准入、学术推广、渠道覆盖及医生与患者认可，华索灵作为国内尚无同类参照产品的首个获批基因治疗药物，可能需要经历一定的市场教育过程，如进度慢于预期，或产品临床价值未能有效转化为市场认知，将可能对商业化进展造成不利影响，仍可能存在一定收入不及预期、难以覆盖成本的风险。针对相关风险，发行人已于《募集说明书》“第七节 本次发行对上市公司的影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（一）与公司经营管理相关的风险因素”之“2、药品商业化不达预期风险”进行风险提示。 （三）说明发行人与Helixmith公司合作研发的背景、知识产权归属、利益分配等具体安排，双方是否存在未解决纠纷或潜在纠纷；测算并说明发行人预计向Helixmith公司支付的收入利润分成情况 Helixmith Co.,Ltd.（曾用名 Viromed Co.,Ltd.，韩国百疗医株式会社，以下简称“Helixmith公司”），是一家位于韩国首尔的生物技术公司。基于 Helixmith公司拥有先进的质粒DNA载体技术，发行人拥有先进的制备工艺技术，双方于2004年一起合作研发缺血性疾病基因治疗类药物。 2004年 7月 9日，发行人与 Helixmith公司签署了合作开发协议，2020年 6月23日，双方签署补充协议。公司注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）项目与 Helixmith公司合作研发，就知识产权事项约定为在中国区域内，发行人就合作研发成果享有独占且不可转让的权利；利润分配为：待其研发成功，产品上市销售后，从初始销售年开始，公司需向 Helixmith公司连续支付 7年销售收入或利润的提成，数额以发行人销售产品（NL003）所产生的净收入的 7%或总收入的 4%中的较大者为准。 根据 Helixmith公司于 2026年 9月的确认，双方真实签署相关合同且履行不存在争议、纠纷或潜在纠纷。 基于 Helixmith公司在发行人 NL003技术早期的贡献及双方合作关系，根据双方签署的协议约定，发行人向 Helixmith公司支付的销售收入或利润的提成数额以发行人销售产品（NL003）所产生的总收入的 4%或净收入（总收入扣除约定的相关扣减项目后的金额，包括与销售相关的物流运输、税费、推广服务及商业折扣等）的 7%中的较大者为准。上述销售收入或提成的比例相对较低，相比NL003的市场空间以及项目可产生的经济效益，该提成对公司最终业绩影响较小。 截至本回复出具日，发行人相关合作产品尚未实现销售收入及利润。后续发行人需向 Helixmith公司支付的收入或利润分成金额，将依据合作协议约定予以确定。 （四）说明NL005项目IIb期试验存在的主要评价指标未达预期的具体原因、改进措施及对本次IIc期项目开展的具体影响，是否存在影响药品研发推进及注册获批的重大不利情形，并进一步补充披露IIc期项目实施的必要性及募集资金规模的合理性 1、NL005项目IIb期试验存在的主要评价指标未达预期的具体原因、改进措施及对本次IIc期项目开展的具体影响，是否存在影响药品研发推进及注册获批的重大不利情形 NL005项目 IIb期试验存在主要评价指标未达预期的情形，主要原因一方面为 NL005项目作为在全球尚未有同类上市产品适应症领域的首次尝试，且适应症的机理复杂、临床试验方案设计等方面可借鉴的学术和临床成果甚少，项目存在一定的科研难度；另一方面Ⅱ期临床研究仍属于探索性临床试验阶段，试验IIb 成果存在一定固有的不确定性。基于 NL005项目 期试验总结及相关补充研究成果，发行人针对 NL005项目 IIc期试验方案进行了改进，具体改进措施及对本次 IIc期临床研究开展的具体影响如下： 具体原因改进措施对本次IIc期研究开展的影响有效性终点 指标疗效表 征能力有限调整有效性终点指标：NL005项目 Ⅱc期临床研究设置的主要终点指 标调整为“D90心肌梗死面积（g） 及其相对左室总面积百分比”，同时 针对次要终点进行改进。本次调整后，主要终点指标能更加客 观、准确评价心肌梗死与心室重塑情 况，同时在次要终点中采集多种生物标 志物并增加临床终点作为探索性终点 等，能够有力补充有效性证据链。药物给药方 案需探索优化剂量与给药方案：NL005项目 Ⅱc期临床研究产品剂型调整为注 射剂，给药剂量为低剂量组 （10ug/kg）、高剂量组（20ug/kg）， 首次给药时间设置为 PCI术闭塞血 管开通后 4小时内。本次调整基于药效学研究明确的最佳 有效剂量，更优的有效剂量和更早的首 次给药时机，有助于在Ⅱc期临床试验中 充分体现本品对急性心梗患者心脏保 护的治疗效果。研究人群富 集策略欠佳2 研究人群富集策略：NL005项目Ⅱc 期临床研究围绕心肌总缺血时间等 进一步细化调整入排标准。本次调整后，可将Ⅱc期研究人群富集， 进一步降低研究人群异质性，有利于提 升统计把握度。药代动力学 研究探索药代特点：NL005项目Ⅱc期临 床研究对目标人群进行药代采样， 开展群体药代动力学研究。本次调整后，可以首次获取本品在患者 人群的药代数据，而且与前期数据整合 建立定量药理学模型，能为Ⅱc期临床试 验及后续临床研究中的给药剂量的科学 性与合理性提供有力佐证。综上，NL005项目本次临床试验方案设计在前期研究基础上进行了调整，有利于改进前期试验存在的不足，降低相关因素对本次试验的影响，推动积极的试验成果产出。但 NL005项目开展的Ⅱc期临床试验无先例，临床试验推进存在一定固有的不确定性，仍可能对本次试验造成影响。 2 富集是指在临床试验中根据受试者的某些特征前瞻性地精准定义从试验药物中获益最大化的目标人群。 截至本回复出具日，NL005项目Ⅱc期临床试验方案已取得组长单位（即负责组织协调多中心临床试验实施的牵头研究单位）伦理批件并陆续启动各中心入组、随访工作，目前药物研发正常推进，暂未出现影响药品研发推进及注册获批的重大不利情形。 2、进一步补充披露IIc期项目实施的必要性及募集资金规模的合理性 （1）NL005项目Ⅱc期临床研究实施的必要性 ①针对巨大的未满足临床需求，具备较强开发潜力 心血管疾病在全球范围内属于高发疾病，其中急性心肌梗死（AMI），尤其是 ST段抬高型心肌梗死（STEMI），作为危重急症，致死率与致残率较高。依据《中国心血管健康与疾病报告 2024》，2023年我国收治的急性心肌梗死住院患者已达 122.2万人次，且发病率随年龄增长呈快速上升趋势。目前，全球范围内尚未有专门针对心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的有效治疗药物获批上市，临床需求亟待满足。NL005项目的 IIc期临床试验有序推进，对填补该治疗领域的临床空白具有重要意义。 ②把握 MIRI领域先发优势，巩固差异化竞争格局 在全球范围内尚无针对 MIRI的有效治疗药物获批上市的背景下，该领域具备差异化的研发价值。根据国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台信息，与处于临床阶段的主要竞品相比，NL005项目研发进展处于第一梯队。本次加速推进该项目 IIc期临床研究，有利于公司把握该新兴领域的先发机遇，巩固并扩大在心肌梗死后心脏保护治疗方向的竞争优势。 ③承上启下、验证疗效的关键环节 在临床进展方面，NL005项目已完成的Ⅰ期及Ⅱa期临床试验证实了本药物在人体中具备良好的安全性与耐受性；其Ⅱb期研究虽未达到主要终点，但在心脏保护相关的多项评价指标中观察到了有意义的研究结果，为后续开展研究提供了宝贵的依据。Ⅱc期试验在前期研发基础上进行优化，既是对Ⅱb期成果的承接与深化，也是向Ⅲ期确证性研究过渡的必经阶段。因此，开展Ⅱc期试验具有承上启下的必要性与紧迫性。 ④临床试验已具备充分的实施条件 NL005项目Ⅱc期临床试验已取得组长单位伦理批件并陆续启动各中心入组、随访工作，Ⅱc期临床试验具备较为成熟的实施条件，目前各项工作正有序推进，募集资金到位后，可及时、高效推进本项目实施，加快项目研发进程，促进公司创新成果转化。 综上所述，NL005项目作为发行人已推进至Ⅱ期临床阶段的核心管线，兼具市场开发价值和扎实研究基础，本次募集资金加快推动该项目实施，有利于进一步提升公司创新药研发管线成熟度，提升公司长期研发竞争力与商业化价值，NL005项目Ⅱc期临床研究实施具备必要性。 （2）NL005项目募集资金规模的合理性 本次募集资金拟推进的 NL005项目Ⅱc期临床的试验研究费用资金需求为2,534.30万元，该项试验预计入组患者数量为 189例，折算单例入组患者的试验研究费用金额为 13.41万元/例。结合 NL005项目历史研发经验，Ⅱb期临床试验单例入组患者的试验研究费用金额约为 15.00万元/例，二者对比不存在较大差异。鉴于 NL005项目Ⅱc期临床研究已启动，发行人本次针对 NL005项目Ⅱc期临床研究的资金需求主要参考已签订合同金额并结合历史研发经验等合理确定，对比 NL005项目历史研发人均投资规模亦不存在较大差异，因此本次 NL005项目募集资金规模具有合理性。 综合前述，发行人于募集说明书之“第四节 本次证券发行概要”之“（六）本次发行募集资金的必要性、合理性、可行性”对 NL005项目Ⅱc期研究实施的必要性及募集资金规模的合理性补充披露如下： “（2）项目实施的必要性 …… ②NL005项目 NL005项目作为发行人研发的1类创新药物，面向临床空白领域具备较强的开发价值。该项目作为公司已推进至Ⅱ期临床阶段的核心管线，相较国内处于研发阶段的其他竞品，研发进展处于第一梯队。前期已完成的 I期、Ⅱa期临床试验证明了本品在人体中具有良好的安全性与耐受性；Ⅱb期研究虽主要终点未达预期，但在心脏保护相关的多项评价指标中观察到了有意义的研究结果，项目仍具备持续推进的科学价值与潜力。基于前期研发成果，公司对试验方案进行优化，有望为Ⅱc期临床研究的开展打下良好基础，Ⅱc期临床试验为承上启下、验证疗效的关键环节，NL005项目Ⅱc期临床试验已取得组长单位伦理批件并陆续启动各中心入组、随访工作，项目具备较为成熟的实施条件，本次募集资金加快推动该项目实施，有利于进一步提升公司生物工程新药研发管线成熟度，促进公司创新成果转化，提升公司长期研发竞争力与商业化价值。 …… （4）项目投资测算及合理性 …… 本次募集资金投入创新药物研发项目，费用构成及具体测算依据如下： 项目测算依据医院及伦理费主要依据试验预计受试者数量及预估工作内容等，参考已签订合同、 新药研发历史经验等估算确定。其中，受试者数量为发行人基于统 计学样本量估算标准并结合过去已开展临床试验样本量设计等因素 确定。CRO、SMO等临床试验 及研发委外服务费 用主要依据试验预计受试者数量、试验周期及预估工作内容等，参考 已签订合同、新药研发历史经验以及取得的市场报价估算确定。研发人员薪酬主要依据新药研发历史经验，估算各项目研发人员投入需求并结合 公司过往研发人员薪酬等估算确定。其他费用包括药品及材料费、差旅及会议费、办公租金、冷链物流、保险、 申报注册等研发活动相关杂项支出，主要依据新药研发历史经验、 研发日常支出等合理估算确定。综合前述，发行人本次药物研发项目投资测算依据相关项目临床试验的方案设计、已签订合同或研发服务供应商的服务报价情况、历史研发经验等因素合理预计。其中，NL005项目Ⅱc期研究已启动，该项目的资金需求主要根据已签订合同金额并结合历史研发经验合理确定，对比 NL005项目Ⅱb期临床历史研发的人均投资规模亦不存在较大差异，本次 NL005项目Ⅱc期临床研究募集资金规模具有合理性。” （五）结合NL201项目和NL009项目的研发计划，说明NL201项目和NL009项目自立项以来的阶段性进展情况及成果、技术及人员储备等情况，是否存在研发进展缓慢、研发难度较大等情形，是否存在影响研发实施的重大不利情形，并进一步补充披露两项目实施的必要性及募集资金规模的合理性 1、结合NL201项目和NL009项目的研发计划，说明NL201项目和NL009 项目自立项以来的阶段性进展情况及成果、技术及人员储备等情况，是否存在研发进展缓慢、研发难度较大等情形，是否存在影响研发实施的重大不利情形 NL201项目和 NL009项目的研发计划，自立项以来的阶段性进展情况及成果、技术及人员储备情况如下： 项目研发计划自立项以来的阶段性进展情况 及成果技术及人员储备情况NL201计划未来 2-3年 主要推动 NL201 项目开展进一步 工艺放大以及药 效、药代动力学 等临床前研究。NL201项目自立项以来，已完 成工程菌的构建、筛选，并建 立了规范的种子库，通过小试 研究初步确定生产工艺和技术 参数，完成国产化培养基替代 的可行性研究并正在开展系统 的培养和纯化工艺研究以提高 目的蛋白表达量等。NL201是依托公司现有哺乳 动物细胞表达平台研发的项 目，NL009是依托现有微生物 表达平台以及质粒 DNA药物 开发技术而研发的项目，均基 于发行人较为成熟的技术平 台；发行人研发团队深度参与 生物创新药开发，具备丰富的 药物研发经验，相关人员稳定 性高，可持续投入研发，保障 项目研发所需人员储备。NL009未来 2-3年持续 推进临床前研 究，取得早期研 究成果并判断项 目实施可行性。NL009项目目前尚处于早期研 发阶段，正在进行重组质粒的 构建和筛选工作。　结合前述，NL201项目自立项以来已开展部分临床前研究并取得相应阶段性成果，该项目开发的注射用重组人凝血因子Ⅶa作为一种结构复杂的凝血活性物质，制备工艺门槛较高，具备一定研发技术难度，同时发行人作为创新型生物制药企业，前期在 NL003项目尚未实现商业化、整体资金实力有限的情况下，发行人将资源优先集中投入处于研发关键节点、临近商业化的核心产品开发，NL201作为临床前研究阶段储备项目存在一定研发进展缓慢的情形；NL009项目作为发行人 2026年立项的 1类创新性基因治疗药物，产品研发亦存在一定难度，该项目目前正在按照既定计划开展临床前研发工作，暂不涉及进展缓慢的情形。 综合来看，NL201项目、NL009项目研发工作正在有序推进，目前暂未出现影响研发实施的重大不利情形，但前述项目均处于早期研究阶段，项目自身亦具备一定技术难度，临床前研究进展及结果存在固有的不确定性，后续，发行人亦将结合项目实施进展、未来开发价值等因素，合理审慎确定各临床前项目的开发策略，持续构建层次清晰、梯度合理的研发管线布局。 2、进一步补充披露两项目实施的必要性及募集资金规模的合理性 NL201、NL009等临床前项目均为依托发行人生物工程新药技术平台研发的早期研发项目，与发行人主营业务与研发方向高度契合，前述项目的实施有利于充分发挥发行人现有技术平台、研发团队及研发经验的协同效应，提高研发资源的利用和成果转化效率，不断丰富公司研发管线储备，保持创新持续输出及转化，提升公司核心竞争力，因此，NL201、NL009项目实施具有一定的必要性。 但考虑到发行人现阶段对于临床阶段重点研发项目NL003、NL005的推动紧迫性较强，为集中资源保障重点项目实施，发行人于2026年9月14日召开董事会审议通过了《关于调整公司2026年度向特定对象发行股票方案的议案》，在创新药物研发项目拟投入募集资金总额17,000.00万元不变的情况下，将创新药物研发项目投资总额由21,655.83万元调整为19,343.86万元，调整后实施内容不再包括其他研发项目。 （六）说明各研发项目的市场空间及测算依据，相关依据是否审慎合理；说明各研发项目在治疗效果、治疗成本、研发进度等方面相较于其竞品或其他替代疗法是否具有比较优势；是否存在因研发进度缓慢或研发产品在正式投产时已失去技术先进性与市场竞争力的风险，是否存在后续商业化失败风险，相关风险提示是否充分 1、各研发项目的市场空间及测算依据，相关依据是否审慎合理 发行人本次募集资金主要用于推进 NL003、NL005项目研发，针对前述研发项目主要实施内容所面向的市场空间及测算依据如下： 项目及主要实施内容　市场空间及测算依据NL003NL003项目的主严重下肢缺血性疾病（Critical limb ischemia，CLI）是外周动项目及主要实施内容　市场空间及测算依据　要实施内容为开 展已获批溃疡适 应症的上市后研 究、溃疡适应症 联合手术治疗的 适用人群拓展研 究，同时进行其 他适应症及适用 人群扩展的研究 探索脉疾病（Peripheral artery disease，PAD）进展至严重的缺血阶 段，临床症状上主要为腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽。 根据弗若斯特沙利文报告，预计到 2030年中国 PAD患病人数 将增长至 6,230.44万人；参考《Stem Cells International》文献、 Sage Group分析、《中国普外基础与临床杂志》（2022年 8月 第 29卷）等文献，若采取 PAD患者中 10%发展为 CLI的合 理患病率推测，预计 2030年我国 CLI患者人数可达 623万人。 3 其中，参考《Journal of the American Heart Association》文献资 料，如以 CLI患者中溃疡适应症患者占比为 25%-45%为测算 假设，折算到 2030年我国 CLI导致的肢体溃疡患者规模可达 155.75-280.35万人。 针对 NL003项目已获批 NMPA批准的适应症“用于治疗不适 合血运重建手术或手术效果不佳的严重下肢缺血导致的肢体 溃疡”，如参考发表于《The New England Journal of Medicine》 4 5 、《Journal of the American Heart Association》等文献资料，以 不适合血运重建手术患者占比约为 20%、接受血运重建治疗 的 58%患者中需再干预治疗的患者占比可达到 10%为假设折 算，NL003已获批适应症面向的患者规模预计到 2030年可达 到 40-70万人。NL005NL005项目的主 要实施内容为开 展Ⅱc期临床研 究，此外开展该 产品的适应症扩 展研究急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是一种危 重心血管疾病，国内心肌梗死治疗的主要措施有经皮冠状动脉 介入治疗（PCI）、静脉溶栓治疗、冠状动脉旁路移植手术 （CABG）等再灌注疗法。当 AMI的心肌组织再次得到血液 灌注后其结构和功能能够得到恢复，患者的病情可以得到缓 解，但在临床中发现很多患者在缺血基础上恢复血液灌注后组 织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为急性心肌 梗死缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）。 根据《中国心血管健康与疾病报告 2024》，我国 2023年收治 急性心肌梗死住院患者已达到 122.2万人次，且随着年龄的增 长，AMI发病率亦呈现快速上升趋势。未来，在人口老龄化、 AMI治疗可及性提升的趋势下，我国 AMI患病群体的相关治 疗需求有望增长。 3 《Treatment Variability Among Patients Hospitalized for Chronic Limb-Threatening Ischemia: An Analysis of the 2016 to 2018 US National Inpatient Sample》DOI: 10.1161/JAHA.123.030899 《Determinants of Long-Term Outcomes and Costs in the Management of Critical Limb Ischemia: A Population-Based Cohort Study》DOI: 10.1161/JAHA.118.009724 4 《Transcatheter Arterialization of Deep Veins in Chronic Limb-Threatening Ischemia》DOI: 10.1056/NEJMoa2212754； 《Surgery or Endovascular Therapy for Chronic Limb-Threatening Ischemia》DOI：10.1056/NEJMoa2207899 5 《Treatment Variability Among Patients Hospitalized for Chronic Limb-Threatening Ischemia: An Analysis of the 2016 to 2018 综上所述，发行人各研发项目所面向的患者群体具备一定规模，项目研发推进及后续商业化具备良好基础。由于我国尚无具备代表性的流行病学直接统计数据，考虑到数据的权威性与可参考性，发行人基于行业研究报告、公开文献资料等，对各项目面向的潜在患者群体整体规模进行测算估计。相关市场空间的测算依据系审慎选取具备一定权威性的行业报告或经交叉验证的文献资料，具有一定参考价值及合理性。 2、各研发项目在治疗效果、治疗成本、研发进度等方面相较于其竞品或其他替代疗法是否具有比较优势 发行人本次募集资金拟投入 NL003、NL005项目的研发，各项目相较于其竞品或其他替代疗法的比较优势如下： （1）NL003项目 ①项目概述 塞多明基注射液（NL003项目）是发行人研发的裸质粒基因治疗产品，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（CLI），包括静息痛和溃疡，也可进一步开发重度间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症等，同时具备进一步拓展应用领域的潜力。2026年 5月，塞多明基注射液已获 NMPA批准用于治疗不适合血运重建手术或手术效果不佳的严重下肢缺血（下肢动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病下肢缺血等）导致的肢体溃疡，同时针对本产品用于静息痛适应症的Ⅲ期临床试验已完成。 对于 CLI患者，过去主要治疗方法还是通过腔内介入或旁路移植等手术的方式进行血运重建治疗，由于尚无其他有效治疗手段，保守治疗、无法进行手术治疗或手术失败患者直接面临截肢风险。截至 2026年 8月 31日，除公司研发的塞多明基注射液外，全球范围内 FDA、EMA以及 NMPA尚无针对 CLI的有效治愈药物正式获批上市，国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台公示处于临床研究阶段的主要竞品项目情况如下： 名称研发厂家适应症临床阶段试验登记号pUDK-HGF（重组质粒- 肝细胞生长因子注射液）人福医药严重下肢缺血性疾病 导致的肢体静息痛Ⅲ期（注）CTR20181274名称研发厂家适应症临床阶段试验登记号注射用 RGL-2102上海瑞宏 迪医药有 限公司下肢缺血性疾病Ⅱ期CTR20260487　　下肢缺血性疾病Ⅱ期CTR20250159　　下肢缺血性疾病I期CTR20241700注：pUDK-HGF的Ⅲ期临床试验已完成并于 2024年向 NMPA递交 NDA，根据人福医药 2025年 12月发布公告（公告编号：2025-125），人福医药根据该项目最新审评情况，决定主动撤回注册申请，后续将根据监管要求和技术要求，对研究资料进行充分评估完善后重新申报，此次撤回申请并非终止该项目。 数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、上市公司公告。 ②相较于其竞品或其他替代疗法是否具有比较优势 截至 2026年 8月 31日，除公司研发的塞多明基注射液外，全球范围内 FDA、EMA以及 NMPA尚无针对 CLI的有效治愈药物正式获批上市，目前临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状的药物，发行人与国家医保局进行的? 参照药预沟通中，经专家论证华索灵的医保参照药为空白。其他针对性治疗CLI的主要竞品项目（如 pUDK-HGF、RGL-2102）均处于研发阶段，塞多明基注射液作为国内首款获批 HGF裸质粒基因治疗、CLI针对性治疗药物，拥有独家市场窗口，可积累用药数据、建立专家共识等，NL003的静息痛适应症亦已完成Ⅲ期临床试验，具备研发进度的领先性。 对于 CLI患者，过去主要治疗方法还是通过腔内介入或旁路移植等手术的方式进行血运重建治疗，但该种治疗方式存在一定局限性，保守治疗、无法进行手术治疗或手术失败患者直接面临截肢风险。根据发表于《JOURNAL OF 6 VASCULAR SURGERY》的文献报道，未接受血管重建治疗的 CLI患者 1年截肢率和死亡率均高达 22%。塞多明基注射液则作为基因治疗新思路下的 CLI针对性治疗手段，已完成的Ⅲ期临床试验证明，该产品可提高患者的溃疡愈合率与疼痛消失率，显著降低截肢和死亡风险，改善 CLI患者截肢率、病死率高的问题，填补临床空白。同时，该产品具备与现有血运重建手术联合应用的潜力，有望与现有治疗形成良好补充。 （2）NL005项目 ①项目概述 NL005项目是发行人处于临床Ⅱ期研究阶段的重组蛋白药物，主要用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）。临床上 MIRI的评估与治疗是近年来的研究热点之一，如何充分有效地利用已知的 MIRI机制来预防或治疗缺血性心脑疾病，是国内亟待解决的临床问题。 截至 2026年 8月 31日，全球尚无 MIRI有效治疗药物获批上市，国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台公示处于临床研究阶段的主要竞品项目情况如下： 名称研发厂家适应症临床 阶段试验登记号注射用磷脂化重组人 铜锌超氧化物歧化酶北京泰德制药股 份有限公司减少心肌再灌注损伤Ⅱa期CTR20160764SGC001注射液北京舜景生物医 药技术有限公司前壁 ST段抬高型心 肌梗死Ⅱ期CTR20255162YF-3注射液苏州永心生物科 技有限公司急性 ST段抬高型心 肌梗死经皮冠状动脉 介入治疗后导致的再 灌注损伤I期CTR20260028数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台 ②相较于其竞品或其他替代疗法是否具有比较优势 NL005项目作为公司自主研发的创新型重组蛋白类药物，重组人胸腺素 β4通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、促进缺血部位新生血管及组织修复等，具备多方面发挥生物学功能达到治疗目的的潜力。在目前 MIRI治疗需求不断提升而全球范围内尚无有效治疗药物上市的背景下，NL005的主要竞品项目处于研发阶段，前述项目尚未上市销售，产品之间的治疗效果、治疗成本亦无法进行简单的直接比较。研发进度方面，NL005项目目前已开展Ⅱc期临床试验，相较国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台公示处于临床研究阶段的主要竞品项目，NL005项目的研发进展处于第一梯队，具备一定的进度优势。 3、是否存在因研发进度缓慢或研发产品在正式投产时已失去技术先进性与市场竞争力的风险，是否存在后续商业化失败风险，相关风险提示是否充分 综合前述，发行人本次募集资金计划推进的 NL003、NL005项目具备一定的患者规模基础，良好的市场空间可为项目后续研发和商业化提供一定保障。 针对 NL003项目，目前 NL003的溃疡适应症已获批上市，可填补临床空白，具备一定突破领先性，发行人可基于先发优势抢占首创产品上市收益并推动产品上市后研发，但鉴于产品上市后长期安全性和有效性评价、适应症及适用人群扩展研究存在一定固有不确定性，在医药技术发展迅速的背景下，仍存在一定研发进度或结果不及预期、失去技术先进性或市场竞争力的可能性；同时，NL003作为 1类创新药，产品商业化进展还取决于商业化渠道搭建、医保及医院准入、医生及患者认可等诸多因素影响，因此亦可能存在商业化不及预期的风险。 针对 NL005项目，本次募集资金主要用于推进该项目Ⅱc期临床研究并进行适应症扩展的探索。在全球尚无 MIRI有效治疗药物获批上市的背景下，NL005具备多靶点发挥治疗作用的潜力，该项目已积累多阶段临床研究经验，相较国内在研阶段的竞品项目，NL005项目的研发进展处于第一梯队，具备一定领先性。但鉴于 NL005项目为国内外尚无同类产品获批准上市的生物创新药，可借鉴的学术和临床成果甚少，具有较高的科研难度，后续临床试验进展及效果存在固有不确定性，同时亦有其他同类竞争药物处于临床研究阶段，NL005项目亦可能存在一定因研发进度缓慢或研发产品在正式投产时已失去技术先进性与市场竞争力或后续商业化失败的风险。 针对前述风险，发行人已于《募集说明书》“第七节 本次发行对上市公司的影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（三）与本次募集资 金投资项目相关的风险因素”之“1、创新药物研发项目”进行风险提示。 （七）结合前期研发项目多次延期、部分研发进展未达预期的情况，说明本次各研发项目的预计实施进度是否审慎合理 发行人本次研发项目的预计实施进度，系结合各项目目前所处阶段、拟开展的研究内容及相关实施条件制定。前期延期或研发进展未达预期事项与本次募投各研发项目的关系，以及本次实施进度安排的具体依据如下： 1、NL003项目 前期 NL003项目延期主要涉及静息痛适应症的申报安排。静息痛适应症Ⅲ期临床试验已完成并具备申报注册基本条件，尚未申报主要系公司结合溃疡适应症审评进展作出的注册策略调整。本次募投 NL003项目主要围绕已获批上市的产品开展上市后研究、长期安全性随访、联合手术治疗研究及其他适应症、适用人群拓展研究，与前期延期事项所处的研发阶段及具体实施内容不同，静息痛适应症申报安排不构成本次相关研究开展的前置条件，因此，前期静息痛适应症申报安排的调整不会对本次募投项目的实施进度产生影响。与此同时，本次募投NL003项目研究内容的数据积累有利于补充说明产品长期安全性及获益风险特征，或可对未来静息痛适应症申报获批带来积极作用。 本次募投 NL003项目为在溃疡适应症已获批上市的基础上，公司根据上市后监管要求及各项研究的开展和观察周期，计划在未来 5年内开展Ⅳ期临床试验，完成阶段性上市后登记研究报告并提交再注册申请；未来2-3年内完成长期随访；未来 3-5年内重点开展联合手术治疗研究并提交申请修订产品说明书，同时开展新适应症及适用人群拓展研究。本次进度安排系根据上述研究各自的实施要求和周期制定，具有合理性。 2、NL005项目 前期 NL005项目存在Ⅱb期临床试验主要评价指标未达预期、Ⅱc期临床试验启动延期的情况。针对上述事项，公司开展了动物药效学补充研究、临床方案优化及监管沟通。截至目前，NL005项目Ⅱc期临床试验已开展入组、随访工作，并按调整后的节点启动Ⅱc期临床试验，前期为启动该阶段试验所需开展的相关准备工作已完成。 本次募投 NL005项目，公司预计在未来 2-3年内开展Ⅱc期临床试验并取得统计分析结果及总结报告，相关安排系结合目前试验启动情况、后续受试者入组及观察周期、数据整理、统计分析和总结报告出具等工作制定。同时，公司拟推动干眼症新适应症开发项目进入临床试验阶段并开展Ⅰ期临床试验，目前已发起Pre-IND沟通（拟开展临床试验前与药品审评机构的沟通），后续进度安排综合考虑临床前研究、监管沟通及临床试验启动准备等所需时间。 综上，本次各研发项目的预计实施进度审慎合理。同时，创新药研发具有周期长、不确定性高的特点，后续仍可能受到临床试验入组、研究结果、监管沟通、资金保障及市场环境变化等因素影响，存在研发进度不及预期甚至研发失败的风险。发行人已于《募集说明书》“第七节 本次发行对上市公司的影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（三）与本次募集资金投资项目相关的风险因素”进行风险提示。 （八）详细说明产业化项目自2022年启动以来的各期工程进度、验收情况、项目总预算、资金投入情况、项目剩余建设内容、预计转固时间及尚需投入资金；补充说明产业化项目建设（续建）的具体分期规划，各明细项目所需资金的测算假设及主要计算过程，说明测算的合理性，并与同行业可比公司产业化支出水平进行对比，分析是否存在显著差异；说明项目是否存在尚需取得的报批报备手续，进展情况，是否存在实质性障碍 1、产业化项目自2022年启动以来的各期工程进度、验收情况、项目总预算、资金投入情况、项目剩余建设内容、预计转固时间及尚需投入资金 （1）产业化项目自2022年启动以来的各期工程进度、验收情况 前次生物工程新药产业化项目于 2022年 6月正式施工建设，本项目自 2022年启动以来的各期工程进度如下： 年度工程进度2022年完成项目临建板房等临建施工；开展 1#质检楼、3#仓库及 4#自研药车间等 主体工程建设。2023年1#质检楼、3#仓库和 4#自研药车间等主体工程完成建设、封顶及验收；启 动其他配套工程。2024年4#自研药车间 EPC工程启动招标；其他配套工程继续推进。2025年4#自研药车间内部净化装修工程和机电安装工程持续推进；原液车间工艺设 备、公用动力设备陆续到货；其他配套工程持续推进。2026年1-6月4# 自研药车间内部净化装修工程和机电安装工程持续推进；原液车间工艺设 备、公用动力设备安装；其他配套工程持续推进。截至 2023年 10月，公司 1#质检楼、3#仓库及 4#自研药车间等主体工程完成建设、封顶及验收。 （2）产业化项目总预算、资金投入情况、项目剩余建设内容、预计转固时间及尚需投入资金 生物工程新药产业化项目总预算、资金投入情况、项目剩余建设内容、预计转固时间及尚需投入资金具体见下表： 单位：万元 项目名称项目 总预算①累计投入　　预计尚需投 入资金⑤预计总投入 ⑥=②+⑤预计超预 算⑦ = - ⑥①项目剩余建设内容预计转固 时间　　截至报告期 末累计投入 ②=③+④其中：募 集资金③自筹/自有 资金④　　　　　前次生物 工程新药 产业化项 目21,086.4718,902.8813,786.895,115.987,125.0126,027.884,941.414#自研药车间的净化装 修工程尚未完工；原液 车间工艺设备及公用动 力设备已到场尚未完成 安装调试；QC实验仪器 购置尚未完成；附属工 程施工尚未完工自研药车 间预计在 2026年底 完工转固； 质检楼、仓 库及仓储 设施、自研 药车间生 产设备预 计在 2027 年陆续完 工转固产业化项 目建设（续 建）6,337.17300.86-300.866,036.316,337.17-1#质检楼基础设施工程 （含实验室洁净工程）、 3#仓库设施及装修、智 能仓储建设、制剂车间 设备购置及安装、数据 中心建设　合计27,423.6419,203.7413,786.895,416.8413,161.3232,365.054,941.41　　公司前次生物工程新药产业化项目预计总投入 26,027.88万元，较预算有所增加，主要系原液车间工艺设备实际投入需求高于预算所致，原液车间工艺设备主要为根据公司产品生产工艺、产能及质量控制要求进行设计和配置的专用定制化设备，设备技术要求较高，需求确认、方案设计、制造及验收等环节较为复杂，设备采购价格相对较高，导致原液车间工艺设备实际投入超出预算。公司前次生物工程新药产业化项目最终实际投入金额尚需结合工程实际实施情况及结算结果确定。 生物工程新药产业化项目（续建）总投资规模为 6,337.17万元，拟投入募集资金 6,000.00万元，截至 2026年 6月末，公司已使用自筹资金投入 300.86万元用于制剂车间设备预定。 2、补充说明产业化项目建设（续建）的具体分期规划，各明细项目所需资金的测算假设及主要计算过程，说明测算的合理性，并与同行业可比公司产业化支出水平进行对比，分析是否存在显著差异； （1）产业化项目建设（续建）的具体分期规划 公司生物工程新药产业化项目建设的具体分期规划如下表所示： 项目分 期建设内容前次生物工程新药产业化项目产业化项目建设（续建）项目建 设一期1#质检楼、3#仓库、 4#自研药车间及其 附属工程等、NL003 项目生产线1#质检楼（不含装修）、3#仓库 （不含装修）、4#自研药车间 （含装修）及其附属工程、 NL003项目生产线（仅建设原 液车间）1#质检楼基础设施工程（含实验 室洁净工程）、3#冷冻仓库设施及 装修、智能仓储设备购置及安装 制剂车间设备购置及安装、数据 中心建设项目建 设二期2#CMO车间及其他 生产线————生物工程新药产业化项目（续建）总投资规模为 6,337.17万元，拟投入募集资金 6,000.00万元，本次项目计划实施周期 18个月，与前次产业化项目共同构成生物工程新药产业化项目一期工程。 （2）各明细项目所需资金的测算假设及主要计算过程，说明测算的合理性，并与同行业可比公司产业化支出水平进行对比，分析是否存在显著差异 本项目总投资规模为 6,337.17万元，拟投入募集资金 6,000.00万元。本项目投资估算如下： 单位：万元 序号工程名称项目投资总额占比11#质检楼（含实验室）2,137.0733.72%1.1实验室洁净工程1,736.7627.41%1.2质检楼基础设施400.316.32%23#仓库1,966.2631.03%2.1智能仓储设备购置及安装1,440.0022.72%2.2冷冻仓库设施及装修526.268.30%34#自研药生产车间2,233.8435.25%3.1制剂车间设备购置及安装1,633.2725.77%3.2数据中心建设600.579.48%合计6,337.17100.00%　本项目各项支出的必要性及所需资金的测算依据具体如下： 1）1#质检楼（含实验室） 实验室洁净工程、质检楼基础设施项目投资金额分别为 1,736.76万元、400.31万元，主要依据供应商报价单确认。 建设内容面积（平方米）投资金额（万元）单价（万元/平方米）实验室洁净工程2,850.001,736.760.61质检楼基础设施9,404.76400.310.04注：实验室洁净工程面积 2850.00平方米，不含楼梯、卫生间面积 365.00平方米。 由上表可知，公司测算的质检楼工程中，实验室洁净工程的单价为 0.61万元/平方米；质检楼基础设施工程的单价为 0.04万元/平方米，单价较低，主要原因系公司对于除实验室外质检楼部分仅进行基础设施改造，且基础设施工程主要依托前次募投已完成的土建主体结构开展配套完善，无需重复投入土建成本，因此单价较低具有合理性。 经公开检索市场案例，生物医药及健康领域企业在相关 GMP灭菌室、实验室工程单价情况具体如下表所示： 序号公司名称内容单价 （万元/平方米）1荣昌生物 （688331.SH）孵化大楼（GMP灭菌室）1.012泰诺麦博 （688806.SH）QC、生产运营、公用系统（CNC区域）0.703特宝生物 （688278.SH）生物技术创新融合中心建设项目-研发实验室0.454　　　　　生物技术创新融合中心建设项目-质量实验室0.455　　　　　特宝生物创新药物生产改扩项目-产线建设-冷库 中控实验室等0.50平均值0.62　　本项目实验室洁净工程单价 0.61万元/平方米，处于市场合理区间范围内，因此项目投资测算具备合理性。 2）3#仓库 ①智能仓储设备购置及安装 仓库设备设施购置及安装费用为 1,440.00万元，具体投资明细如下： 单位：万元 序号设备名称金额序号设备名称金额1堆垛机及控制系统343.582拆垛机器人及系统189.383WMS控制系统83.484双链式托盘输送机77.425RGV 单工位70.806横梁式货架67.417智能四向穿梭车61.958钢平台50.929WCS控制系统45.7510潜伏叉取式 AGV35.4011其他设备413.91合计1,440.00　公司就该智能仓储设备向三家具备智能仓储系统供应资质的供应商进行询价后确定供应商，设备价格具有充分的市场化比价基础，相关投资金额测算依据充分、定价合理，本项投资具备合理性。（未完）