Rest pain

心脑血管疾病是威胁人类健康的“头号杀手”。世界卫生组织（WHO）公布的数据显示，2019年约有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡总人数的32%。这意味着，全球每3个死亡病例中就有1人死于这一疾病。目前，全球心血管疾病患者人数已超5亿，而中国就占了3.3亿。 经过半个多世纪的发展，心脑血管疾病防治已取得了长足进步。目前，市场上已有诸多治疗药物与医疗设备。然而，尽管已有众多治疗方案，但心脑血管疾病防治仍面临多方面的挑战，其中之一便是受损心血管组织的修复问题。 “在过去传统的心脑血管疗法中，大部分药物与器械疗法往往仅能缓解患者症状，而无法对受损的心脑血管组织进行有效修复。”仁远生物科技（深圳）有限公司（以下简称“仁远生物”）创始人、董事长张磊博士说道。 近期，仁远生物在公司发展方面取得了又一重要里程碑。2024年7月，仁远生物宣布完成数百万元种子轮融资，投资方为知名科技风险投资机构深圳普禾资产管理有限公司（以下简称“普禾资本”）。 仁远生物由张磊博士于2023年发起创立，是一家开发血管修复干细胞疗法的创新企业。基于专有的血管修复干细胞技术，仁远生物打造了技术领先且应用广阔的血管修复干细胞疗法研发平台。目前，仁远生物在心脑血管领域布局了4大产品管线，具体包括针对心脑血管疾病治疗的VCP01、VCP02、VCP03药品以及MV3D-01型3D血管芯片两大系列产品。其中，VCP-01/02/03系列产品预计将于2025年申报IND。 干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞，在特定条件下可分化为多种功能的细胞。从理论上而言，因其独特的生物学特性，干细胞具有巨大的医学应用潜力。目前诸多科学研究与临床试验也表明，将健康的干细胞或干细胞外泌体移植进患者体内，可替代或修复受损的细胞或组织、达到治疗疾病的目的。近年来，干细胞技术突飞猛进的发展，为人类健康带来了越来越多的创新解决方案。 而在心脑血管治疗领域，干细胞也展现出了多种治疗潜力。研究人员通过临床研究发现，干细胞具有调节血脂水平、抑制炎症、修复受损组织和支持造血的功能，从而能够修复调节血管损伤、血管炎症等。例如，2018年，英国伦敦大学的研究人员Alice Plein等人发现，在研究试验中，在卵黄囊中诞生的红细胞-髓系祖细胞 (EMP) 分化后，会被招募到预先存在的脉管系统中1。这一发现，使用干细胞产生新的血管和修复受损血管成为可能。 具体而言，干细胞可以分化为心肌细胞和血管内皮细胞，促进心脏和血管的修复和再生，改善心脏功能和血管弹性。此外，干细胞还可分泌多种生物活性因子，如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，这些因子可以促进血管生成和修复，减少血管炎症和损伤。 在此背景下，基于血管修复干细胞参与调节损伤血管修复与血管新生，以及调节血管通畅性的作用机理，仁远生物以血管修复干细胞的培养与活化为核心，基于内皮前体细胞的技术，构建了独有的血管修复干细胞疗法研发平台，通过提取、培养和移植干细胞，开发创新疗法。 在“提取－纯化－培养－激活赋能－回输”的治疗流程中，仁远生物在关键环节均拥有核心技术。其中，在提取和培养干细胞方面，仁远生物使用全套GMP级别细胞因子与培养基，可实现基础培养基+活化因子、外周血液、细胞诱导赋能于一体的血管修复干细胞制剂生产。 在制备工艺方面，仁远生物创新性突破了血管干细胞制备工艺，可实现高效、稳定、高纯度产出。数据显示，采用特有的悬浮培养与贴壁培养结合的培养工艺，能够实现高纯度CD45+CD31+细胞产出，标记纯度高达95%以上。值得注意的是，仁远生物使用自体外周血源提取造血干，以制备血管修复干细胞。据其数据显示，仁远生物最少仅需15ml富集外周自体血液即可制备血管修复干细胞制剂，并且能够实现批次稳定产出。 而在细胞诱导赋能方面，仁远生物使用独家细胞活化的药物因子配方，能够显著增加VEGFA与eNOS表达。 据其介绍，通过不断优化细胞工艺，仁远生物能够将生产成本降低至少20%，进而降低价格、提高产品可及性。目前，仁远生物已申请了技术专利，形成了技术壁垒，并获得了国家认证第三方机构出具的细胞质量检测报告。 目前，仁远生物针对不同适应症布局了相应在研管线，具体包括针对心脑血管疾病治疗的VCP01、VCP02、VCP03药品以及MV3D-01型3D血管芯片。 其中，VCP01是一款被开发用于治疗外周动脉疾病（PAD）的血管干性细胞疗法，目前处于临床前研究阶段。PAD是一种因动脉狭窄导致流向四肢（多为下肢）血流量减少，进而导致下肢出现间歇性跛行、静息痛、溃疡和坏疽等缺血表现。其中，严重下肢缺血（CLI）是外周动脉疾病进展最为严重的阶段，下肢动脉阻塞限制血液流动，甚至需进行下肢截肢。国内暂无针对CLI的有效治愈药物。 据悉，VCP01在动物实验中的数据良好。在血管干性细胞移植治疗外周缺血小鼠模型中，其肢端缺血恢复率达97%，并且能够缓解下肢缺血疾病所致疼痛，预防血栓闭塞性脉管炎的发生。 针对缺血/扩张性心肌病以及心肌梗死等心脑血管疾病，仁远生物开发了VCP02。目前，VCP02在治疗心肌梗死适应症方面已率先完成POC。其动物实验数据显示，注射至冠状动脉治疗心肌梗死，心肌收缩功能明显增加，减轻了充血性心力衰竭的发生，进而降低了心血管药物的使用。 在研究过程中，仁远生物同时检测一种新指标——造血干细胞抗原CD133。CD133是造血干细胞表面的糖蛋白，是调控干细胞命运的关键分子，也是干细胞的功能性标志物。通过分离和富集CD133+细胞，仁远生物可以强化某部分血管干性细胞的亚群，使得心血管疾病能达到更好的治疗效果。 在已有研究基础上，仁远生物的VCP-01/02/03系列产品预计将于2025年申报IND。 在VCP01与VCP02的研究基础上，仁远生物将推进MV3D-01型3D血管芯片的研发进程。通过研发3D血管芯片，可在体外制备出具有复杂结构和生理功能的毛细血管网。通过将这些毛细血管网移植到体内，可以促进组织修复和再生，为治疗缺血相关疾病提供新的途径。 目前，MV3D-01型3D血管芯片已经完成二代样品demo。未来，仁远生物将通过与制药企业与生物技术公司合作等方式，推动该产品的商业化进程。 目前，仁远生物正在构建全球资源网络。公司已与美国科学院、美国西北大学、中国科学院大学、上海大学、中山大学等知名科研院所和临床机构建立了合作关系，以共同推动候选产品的创新与发展。 在推动核心管线研发与商业化进程的同时，仁远生物通过向外推广技术服务，以实现自我造血。依托独创的血管修复干细胞技术，仁远生物已为多家科研机构与下游企业提供技术服务，从而推动其相关领域的研究和进展。 而从行业发展来看，目前我国干细胞行业正在进入全新发展阶段。首先，在政策层面，国家陆续颁布了一系列文件，以支持和鼓励干细胞创新技术研发和产品转化落地。在市场需求层面，伴随着人口老龄化程度的不断加深，心脑血管疾病发病率预计将持续上升，亟需更有效的创新疗法出现。 根据前瞻产业研究院发布的报告，截至目前，全球已有20多种干细胞产品获批上市，获批产品主要是由造血干细胞或间充质干细胞组成。这些产品覆盖了从皮下组织缺损、急性心肌梗死、克罗恩病到脊髓损伤等适应症领域。未来，随着科学技术的不断进步，干细胞医疗领域中会发挥更加重要的作用。 面对这一前景广阔的市场，张磊博士表示：“目前，仁远生物已解决诸多关键性难题。随着研发的进一步推进与工艺的持续优化，未来，仁远生物期望为全球心脑血管疾病患者提供优质高效、成本更低的治疗方案。” * 参考资料： 1. Plein, A., Fantin, A., Denti, L. et al. Erythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels. Nature 562, 223-228 (2018). 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

2024年8月16日，北交所上市公司北京诺思兰德生物技术股份有限公司（股票代码430047）发布公告，其研发的“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”（代号NL003）治疗下肢缺血性疾病Ⅲ期临床试验静息痛适应症按既定计划揭盲，主要指标符合预期。初步结果表明：主要终点指标180天疼痛完全消失率方面，NL003组显著优于安慰剂对照组（p<0.0001)；安全性良好，两组无明显差异，未发现与药物相关的严重不良反应。这是该公司发布的NL003项目Ⅲ期临床试验第二个方案的初步结果，其首个关键试验溃疡方案于本年2月揭盲，主要指标溃疡完全愈合率方面，NL003组显著优于安慰剂对照组（p<0.0001)，并于7月已正式获得NDA受理申请，进入新药审评程序。 下肢缺血性疾病存在显著的未满足医疗需求 下肢缺血性疾病是临床上常见的一种疾病，通常因动脉硬化闭塞症（ASO）、糖尿病性动脉硬化闭塞症（DAO）和血栓闭塞性脉管炎（TAO）等引发下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，进而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现。根据缺血程度的不同，临床上采用Rutherford分级，将下肢缺血性疾病从轻到重分为0-6级，其中4-6级属于严重下肢缺血性疾病（CLI），临床症状主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者将面临截肢甚至死亡。 据中华心血管健康与疾病报告2022报道，在我国35岁以上的自然人群中下肢PAD（外周动脉疾病）的患病率为6.6%，约有4530万例，约10%的下肢PAD患者会进展为 CLI，且CLI发病率高、病程长、致残率高，5年死亡率超过50%，远高于大部分癌症等危重疾病。随着我国社会经济的发展和医疗条件的改善，人均寿命延长，老年人口数量不断增加，老龄化进程加快，未来PAD患病人数预计持续增加，存在显著的未满足医疗需求。 NL003Ⅲ期临床试验主要针对严重下肢缺血性疾病（CLI），分为溃疡（Rutherford 5级）和静息痛（Rutherford 4级）两个适应症分别开展试验。试验采取随机、双盲、安慰剂、平行对照研究机制，以北京协和医院血管外科为组长单位，在全国共24家医院开展临床研究。其中溃疡适应症入组242例、静息痛试验入组302例。溃疡适应症已于2024年2月率先完成试验，并已于7月份正式获得CDE新药注册申请（NDA）受理，是我国首个申报NDA的裸质粒型基因治疗药物。 NL003为国内首款注册申报的裸质粒基因治疗创新药 目前，世界范围内针对CLI尚无有效的治疗药物，临床治疗主要依靠介入及血管搭桥等外科手术方式，治疗手段有限，治疗效果不理想。NL003是一种创新型基因治疗药物，以裸质粒为载体，通过在缺血部位的局部肌肉注射NL003，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有促进血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，建立“分子搭桥”机制，增加缺血部位的血流供应，从而达到疾病治疗作用。与传统的血管重建手术方式比，NL003在创伤性、操作便捷性、病人依从度、疗效和持久性上具有明显优势，可为患者带来持续的临床获益。 生物医药产业是我国战略性支柱产业之一。近日，北京、上海等多地均出台了《关于支持生物医学产业全链条创新发展的若干意见》，加大对创新药械研发的支持，前瞻布局基因与细胞治疗、mRNA等前沿赛道，基因治疗药物更是各大药企争先开发的热点之一。诺思兰德致力于基因治疗药物开发20年，建立了成熟的技术平台，NL003作为我国首款递交NDA申请的基因治疗药物，其研发进度具有国内领先优势。 关于诺思兰德 北京诺思兰德生物技术股份有限公司成立于2004年6月，北交所上市公司，股票代码430047，是一家专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药物研发、生产及销售的创新型生物制药企业，主要致力于心血管疾病、代谢性疾病、罕见病和眼科疾病等领域生物工程新药的研发和产业化。公司是国家火炬计划重点高新技术企业、北京科技研究开发机构、北京市裸质粒基因治疗药物工程技术研究中心、北京市国际科技合作基地、北京市生物医药产业G20创新引领企业、北京市“专精特新”中小企业。公司拥有授权专利22项，先后承担国家级“重大新药创制”课题8项。 公司坚持以临床需求为导向，建立了基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工艺及其规模化生产技术以及滴眼剂药物开发等核心技术平台，在临床前研究、临床研究、生产与质量管理、药厂建设、药品经营等方面积累了丰富的经验。 公司药品研发管线丰富且具有较高的成熟度，目前在研11个生物工程新药对应13个适应症。其中重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（代号NL003）已完成临床Ⅲ期研究，溃疡方案已申报NDA；注射用重组人白细胞介素11（代号NL002）处于Ⅲ期临床阶段；注射用重组人胸腺素β4（代号NL005）正在开展Ⅱ期临床研究。公司开发的眼科药品种陆续上市，并有2个进入国家集采。公司稳步发展，目前正在建设生物工程药物生产基地，本年底将具备原液生产条件，实现由Biotech向Biopharm的战略转型。

▎药明康德内容团队报道 今日（7月13日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，北京诺思兰德生物技术股份有限公司（下称：诺思兰德生物）已经提交其1类创新药塞多明基注射液的新药上市申请，并获得CDE受理。诺思兰德官网信息显示，塞多明基注射液（代号NL003）是一款重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液，是诺思兰德生物基因治疗药物管线中研发进度最快的一款产品，正在开发用于下肢缺血性疾病治疗。 截图来源：CDE官网 公开信息显示，NL003的3期临床试验分为静息痛和溃疡两个试验方案，其中静息痛试验计划入组300例，实际入组302例；溃疡试验计划入组240例，实际入组242例。此前，NL003针对溃疡适应症的试验已于2024年2月率先完成揭盲并公布了主要数据，结果符合预期。 不久前（2024年6月），诺思兰德生物宣布NL003用于治疗严重下肢缺血性疾病静息痛适应症的3期临床试验最后一例受试者出组，该试验进入后续的数据清理、揭盲及统计分析等最终阶段。 诺思兰德生物新闻稿指出，静息痛试验的所有受试者出组，意味着历时近5年，NL003的静息痛与溃疡两项关键试验的受试者入组与随访工作已全部结束。 公开信息显示，诺思兰德成立于2004年，从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药物研发、生产及销售。该公司主要致力于心血管疾病、代谢性疾病、罕见病和眼科疾病等领域生物工程新药的研发和产业化。 目前诺思兰德拥有10多个生物工程新药管线，且有3款已进入临床研究阶段。除了NL003，其注射用重组人白细胞介素11（代号NL002）处于3期临床，以及注射用重组人胸腺素β4（代号NL005）处于2期临床阶段。 截图来源：诺思兰德官网 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved July 13，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] NL003治疗严重下肢缺血性疾病III期临床试验静息痛适应症最后一例受试者出组from https://www.northland-bio.com/news/564.html 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。