Talazoparib Tosylate

晚期三阴性乳腺癌系统治疗进展 张露，张小三，王芳，刘真真 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）乳腺科，河南省乳腺癌诊疗中心（郑州 450000） 引用本文：张露, 张小三, 王芳, 刘真真. 晚期三阴性乳腺癌系统治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2025, 32(11): 1399-1407. doi: 10.7507/1007-9424.202508070 摘  要 目的　梳理近年来晚期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）系统治疗的关键循证医学证据及研究进展，总结其治疗策略，以期为临床实践提供指导。方法　综述免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、抗血管生成药物、新型微管蛋白抑制剂等领域的关键研究。结果　晚期TNBC的治疗模式已由化疗主导转向以生物标志物驱动的分层精准治疗，具体为：程序性死亡配体1阳性患者一线推荐免疫联合化疗；胚系乳腺癌易感基因1/2突变者可考虑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；抗体-药物偶联物药物作为二线优选方案；后线可选用新型微管蛋白抑制剂单药或联合抗血管生成药物治疗。结论　当前晚期TNBC治疗虽已突破“无靶可治”困境，通过动态生物标志物检测实施“靶向–免疫–ADC”序贯策略可改善晚期TNBC患者的生存，但真正实现“去化疗”仍面临异质性高、最佳用药顺序、停药指征不明等挑战，未来需进一步探索。 际癌症研究机构最新数据[1]显示，2022年全球新发乳腺癌229.7万例，死亡70万例。在乳腺癌各种亚型中，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）占全部乳腺癌的15%～20%，好发于年轻女性，其生物学行为极具侵袭性且其临床预后较差，即使接受标准手术或辅助治疗，仍有约63%的患者出现复发或内脏转移，复发后中位总生存期（median overall survival，mOS）不足1年[2]。对于此类复发或初诊即为晚期TNBC（advanced TNBC，aTNBC）的患者，国际指南支持将单药紫杉烷或蒽环类药物作为一线疗法，但其mOS仍较短（大约为18个月或更短）[3]。因此，临床上亟待更精准及更有效的个体化治疗策略来提高aTNBC患者的生存率。近年来，随着分子标志物研究的突破，如程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达、胚系乳腺癌易感基因1/2（germline breast cancer gene 1/2，gBCRA1/2）突变等作为新的分子标志物，开启了精准治疗时代。本综述梳理近年来针对aTNBC/转移性TNBC（metastatic TNBC，mTNBC）患者进行免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors，PARPi）、抗血管生成药物及新型微管抑制剂的关键研究，以期为临床上对aTNBC的系统治疗策略提供循证医学证据。 1　ICIs TNBC富含肿瘤浸润性淋巴细胞，伴高PD-L1表达和高肿瘤突变负荷，是乳腺癌中免疫原性最强的病理亚型。针对程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）或PD-L1通路的ICIs在aTNBC治疗中已取得突破性进展。目前获批用于aTNBC的ICIs主要是PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab），我国自主研发的PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab）于2023年5月由我国国家药品监督管理局（national medical products administration，NMPA）批准联合纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-P）用于PD-L1 联合阳性分数（combined positivity score，CPS）≥1的 a/mTNBC一线治疗。 1.1   帕博利珠单抗 ICIs联合化疗作为aTNBC的一线解救治疗，能显著改善患者预后。KEYNOTE-355研究[4]中观察帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著延长PD-L1 CPS≥10的mTNBC患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）及mOS，mPFS分别为9.7个月比5.6个月（HR=0.65，P=0.001 2），mOS分别为23.0个月比16.1个月（HR=0.73，P=0.018 5）[4-5]。基于此，2020年11月美国食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗PD-L1 CPS≥10的局部复发TNBC或mTNBC，其安全性可控。在亚洲人群的研究[6]中，CPS≥10、CPS≥1和意向治疗亚组aTNBC患者采用帕博利珠单抗联合化疗相对安慰剂加化疗的mPFS的风险比分别为0.48、0.58和0.66，mOS风险比分别为0.54、0.62和0.57，但帕博利珠单抗目前在我国尚未获批用于aTNBC。KEYNOTE-086研究[7]显示，帕博利珠单抗二线及以后单药治疗PD-L1 CPS≥1的mTNBC患者的mPFS为2.0个月、mOS为8.8个月，提示ICIs单药可作为不能耐受化疗患者的潜在替代选择。 1.2   阿替利珠单抗 2019年3月美国食品药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合nab-P用于PD-L1阳性aTNBC的一线治疗。IMpassion130研究[8]表明，抗PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合nab-P较安慰剂联合nab-P显著延长a/mTNBC患者mPFS（7.2个月比5.0个月，HR=0.8，P=0.002），且在CPS≥1患者中获益更为显著，mPFS分别为7.5个月和5.0个月（HR=0.62）。然而，后续IMpassion131[9]、IMpassion132[10]研究显示，阿替利珠单抗联合其他化疗方案在aTNBC和快速复发的TNBC中，无论意向治疗人群还是PD-L1亚组人群，mPFS或mOS获益差异均无统计学意义。基于对TNBC治疗前景的评估，该药物研发公司主动撤回该适应证。出现疗效差异的可能机制包括：紫杉醇方案需要类固醇药物预处理[11]、或紫杉醇本身抑制阿替利珠单抗诱导的T细胞扩增[12]，以及肿瘤免疫微环境异质性等[13-14]。 1.3   特瑞普利单抗 特瑞普利单抗是我国自主研发的 PD-1 抗体药物。Ⅲ期TORCHLIGHT研究[15]证实，无论意向治疗或PD-L1阳性患者，特瑞普利单抗联合nab-P一线治疗均可显著改善复发TNBC或mTNBC患者预后，在PD-L1阳性患者中，mPFS由5.6个月延长至8.4个月（HR=0.653，P=0.010 2）、mOS由19.5个月延长至32.8个月（HR=0.615，P=0.014 8），且安全性良好。2023年5月我国NMPA批准特瑞普利单抗联合nab-P用于PD-L1 CPS≥1的a/mTNBC一线治疗。 上述临床研究确立了ICIs在a/mTNBC治疗中的重要地位，PD-1/PD-L1抑制剂通过调控肿瘤微环境增强机体抗肿瘤免疫，指南强调ICIs联合化疗作为a/mTNBC的一线治疗的核心策略，但其临床应用仍面临诸多挑战。第一，生物标志物缺失。尽管现行临床研究多以PD-L1阳性为富集标准，但PD-L1表达水平并不能充分预测疗效，目前缺乏明确的生物标志物精准识别ICIs优势人群。整合基因组学、转录组学、免疫组学、影像组学等多维数据构建可实时更新、动态监测的精准预测模型，有望突破此瓶颈。第二，肿瘤微环境具有显著时空异质性，单用ICIs疗效受限且易出现耐药性。目前，已有多项前瞻性研究[13-14]探索ICIs与ADC、PARPi、抗血管生成药物或双特异性抗体等联合治疗的最佳组合模式及作用机制。第三，免疫相关不良反应发生率高，包括疲劳、皮疹、腹泻、肺炎、内分泌功能障碍等，限制了它在临床中的长期使用。早期识别、分级干预及多学科协作模式是优化免疫相关不良事件全程管理、降低ICIs治疗中断风险的关键。 2　ADC ADC药物利用单克隆抗体为载体，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞，实现“靶向化疗”抗肿瘤效应。目前临床证据显示，靶向滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）的ADC及靶向人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的ADC在aTNBC患者二线及后线治疗中取得显著疗效。前者如戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）、德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd），后者如德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。 2.1   靶向Trop2的ADC 2.1.1   SG SG由Trop2抗体经连接子CL2A与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康活性代谢物）偶联而成，药物抗体比约为7.6。IMMU-132-01研究[14]中，SG单药用于既往≥2线治疗失败的aTNBC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为33.3%、mPFS为5.5个月、mOS为13个月；Ⅲ期ASCENT研究[16]对比SG单药与医生选择化疗治疗mTNBC患者的mPFS分别为4.8个月和1.7个月 ［HR（95%CI）=0.41（0.33，0.52），P<0.001］、mOS分别为11.8个月和6.9 个月 ［HR（95%CI）=0.51（0.42，0.63），P<0.001］。在安全性方面，SG单药治疗mTNBC患者后≥3级不良事件的发生率为64%，主要为中性粒细胞减少伴或不伴发热、贫血和腹泻[17]。事后分析结果显示，SG抗肿瘤疗效与Trop2表达水平无关[18]。此外，在中国mTNBC患者中，Ⅱb期EVER-132-001研究[19]表明，SG治疗mTNBC患者的ORR为38.8%、mPFS为5.5个月，疗效与ASCENT 研究[16]结果一致。基于这些研究，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、中国抗癌协会等多项国内外指南将SG作为aTNBC二线治疗的优选方案，且SG已在我国获批a/mTNBC二线及以上治疗适应证。最近，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议首次公布对未经治疗、PD-L1阳性（CPS≥10）a/mTNBC患者的ASCENT-04研究[20]结果，SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 CPS≥10的aTNBC的疗效较化疗联合帕博利珠单抗的mPFS延长3.4个月（11.2个月比7.8个月，HR=0.65，P=0.000 9），表明SG与帕博利珠单抗联合策略在aTNBC的一线治疗中具有获益趋势。正在进行的Ⅲ期ASENT-03研究则聚焦于SG单药在PD-L1阴性aTNBC的治疗反应，目前结果尚未公布。以上研究有望推动SG至aTNBC的一线治疗格局。 2.1.2   SKB264 SKB264是我国原研ADC，是通过连接子CL2A将Trop2抗体和新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂KL610023（T030）偶联，药物抗体比为7.4。Ⅱ期扩展队列（NCT04152499）[21]表明，SKB264具有显著抗肿瘤活性，对既往多线治疗失败的aTNBC的ORR为37%、mPFS为5.7个月、mOS为15.7个月。Ⅲ期OptiTROP-Breast01（NCT05347134）研究[22]中，SKB264用于aTNBC二线及以上治疗，对比化疗，mPFS延长4.2个月（6.7个月比2.5个月，HR=0.32，P＜0.000 01），其中SKB264组的ORR为45.4%、中位反应持续时间为7.1个月，分别优于化疗组的12.0%和3.0个月；化疗组mOS为9.4个月，SKB264组mOS暂未达到（HR=0.53，P=0.000 5）；此外，亚组分析显示，无论Trop2表达高低或既往是否接受PD-（L）1抑制剂治疗，SKB264均显著延长患者mPFS；SKB264的整体安全性可控，≥3级不良事件主要为血液学毒性。基于上述双重获益，2024年我国NMPA批准SKB264用于a/mTNBC后线治疗，2025年CSCO乳腺癌诊疗指南将SKB264列入aTNBC二线解救治疗的2A类推荐。最新（2025年）ASCO会议首次公布SKB264一线治疗a/mTNBC患者的Ⅱ期OptiTROP-Breast05研究[23]结果，其ORR为70.7%、mPFS为13.4个月，初步表明SKB264作为一线方案的治疗潜力。另外，国内正在同步推进SKB264单药对比化疗一线治疗a/mTNBC的SKB264-Ⅲ-11研究及SKB264联合免疫治疗一线方案的SKB264-Ⅱ-07/MK-2870-011研究，这两项Ⅲ期临床研究的结果有望为SKB264在aTNBC一线治疗中的布局提供关键循证证据支持。 2.1.3   Dato-DXd Dato-DXd由抗Trop2单克隆抗体经四肽可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康（DXd，依喜替康衍生物）偶联，药物抗体比为4。TROPION-PanTumor01（NCT03401385）研究[24]纳入44例多线治疗失败的aTNBC接受Dato-DXd治疗，其ORR为31.8%、mPFS为4.4个月、mOS为12.9个月，不良反应多为1～2级口腔炎和恶心。多中心Ⅲ期临床研究TROPION-Breast02[25]评估Dato-DXd与研究者选择的化疗相比在不适合免疫治疗的局部复发性不可切除或mTNBC患者中的疗效与安全性，其结果即将公布在2025 年ESMO年会上。同时，Dato-DXd联合ICIs方案的相关研究也正在推进，初步显现其协同抗肿瘤活性。如BEGONIA研究队列7[26]中，62例a/mTNBC患接受Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗，其ORR为79%、中位缓解持续时间为15.5个月、mPFS为13.8个月，OS尚在随访中；5%患者发生可控的间质性肺病，无治疗相关死亡事件。值得注意的是，该研究中87%患者PD-L1为阴性或低表达，提示该联合方案临床获益独立于PD-L1表达状态。此外，头对头比较Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗与医生选择化疗+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性aTNBC的Ⅲ期TROPION-Breast05研究[27]正在进行中。 2.2   靶向HER2的ADC T-DXd由曲妥珠单抗经连接子偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，药物抗体比约为8。TNBC中约50%表现为HER2低表达 ［免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）评分“1+”或“2+”/原位杂交阴性］，T-DXd在该类患者中已表现出显著抗肿瘤疗效[28]。DESTINY-BREAST04研究[29]是首个聚焦HER2低表达的难治性乳腺癌的全球随机对照Ⅲ期临床研究，其中TNBC患者63例，不论激素受体状态如何，T-DXd组ORR均超过50%；对比医生选择化疗方案，接受T-DXd治疗者的mPFS延长4.5个月（9.9个月比5.4个月，HR=0.51，P<0.001）、mOS延长6.6个月（23.4个月比16.8个月，HR=0.64，P=0.001）。在TNBC患者中，T-DXd组mPFS延长5.6个月（8.5个月比 2.9个月）、mOS延长9.9个月（18.2个月比8.3个月），均显著优于化疗组[30]。T-DXd的主要不良反应以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少（21.4%）、贫血（12.9%）、血小板减少（6.7%）[30]。鉴于这些研究结果，2023年7月，我国NMPA批准T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌二线及后线治疗。 2.3   靶向Nectin-4的ADC Nectin4 是一种在恶性实体瘤表达明显上调的细胞黏附分子，靶向 Nectin-4 ADC 药物维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）目前已获批用于晚期尿路上皮癌，但在乳腺癌队列中的疗效与安全性尚处于探索阶段。一项多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期临床研究EV-202评估维恩妥珠单抗在多种实体瘤患者中的疗效和安全性，2024年ASCO公布了在乳腺癌队列中的数据[31]，TNBC组的ORR为15.6%、mPFS为3.5个月、mOS 为9.4个月，在激素受体阳性/HER2阴性组的ORR为19.0%、mPFS为3.9个月、mOS为12.1个月。初步结果提示，维恩妥尤单抗在难治性a/mTNBC中具有抗肿瘤活性。 2.4   针对HER2低表达的a/mTNBC患者T-DXd与SG的抉择与序贯 针对HER2低表达的TNBC，如何在后线治疗中对Trop2 ADC或HER2 ADC进行抉择与序贯？目前尚缺乏头对头随机对照试验研究提供循证医学证据。一项真实世界回顾性研究[32]比较了274例HER2低表达晚期乳腺癌患者接受T-DXd或SG的疗效，结果显示，以T-DXd作为初始ADC治疗患者的mPFS优于以SG作为初始ADC治疗患者（7.6个月比4.6个月，P=0.005），mOS亦以T-DXd初始治疗组更优（22.9个月比16.4个月，P=0.049），提示HER2低表达a/mTNBC优先选择T-DXd作为首线ADC治疗；但是在33例接受ADC序贯治疗的晚期乳腺癌患者中，SG序贯T-DXd组与T-DXd序贯SG组的mPFS为5.5个月比2.4个月（HR=1.02，P=0.97）、mOS分别为未达到比13.9个月（HR=0.78，P=0.84），提示序贯顺序未显著影响生存获益。T-DXd联合免疫治疗的一线治疗也在同步探索中。BEGONIA队列6[33]纳入58例激素受体阴性/HER2低表达aTNBC患者，接受T-DXd联合度伐利尤单抗方案的一线治疗，其ORR为56.9%、mPFS为12.6个月，≥3级不良事件发生率为3.4%，其中1例3级间质性肺病，未见新的剂量限制性毒性。另一项Ⅲ期DESTINY-Breast15（NCT05950945）研究[25]则首次纳入HER2超低表达（IHC 0）乳腺癌，结果或将重新定义ADC 治疗格局。 3　PARPi PARPi通过结合PARP催化活性位点，诱导“合成致死效应”阻止DNA单链损伤修复，同时促进“肿瘤复制叉崩溃”加速DNA双链断裂，发挥抑癌作用[34]。携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷，细胞内DNA损伤无法被及时修复，对PARPi高度敏感[34]。乳腺癌中约5.3%的患者携带gBRCA1/2突变，尤其在TNBC患者中gBRCA1/2 突变达11.2%[35]。研究[14, 35]表明，PARPi，如奥拉帕利（olaparib）、他拉帕利（talazoparib）、氟唑帕利（fuzuloparib）、维利帕尼（veliparib）等对gBRCA1/2突变的aTNBC具有显著疗效。 3.1   奥拉帕利 奥拉帕利是首个用于gBRCA1/2突变HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的PARPi。OlympiAD研究头对头比较奥拉帕利与医生选择化疗方案，结果显示，总体队列患者的mPFS延长2.8个月（7.0月比4.2个月，HR=0.58，P<0.001）[36]；TNBC队列患者的疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，P<0.001），mOS在总体及TNBC队列中的差异均无统计学意义[37]；一线奥拉帕利亚组中mOS为22.6个月，优于医生选择化疗方案亚组的14.7个月（HR=0.51，P=0.513）[38]；奥拉帕利的主要不良反应以血液学毒性为主，停药率约 0%～12%[39]。奥拉帕利被美国食品药品监督管理局批准用于gBRCA 突变的HER2 阴性转移性乳腺癌，但在我国国内尚未获批用于 aTNBC的解救治疗，因此限制了临床可及性。 3.2   他拉帕利 他拉帕利在gBRCA1/2突变的a/mTNBC显示出抗肿瘤活性。EMBRACAⅢ期研究[40]证实，在携带gBRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中（包括TNBC和激素受体阳性患者），他拉帕利相较于化疗的疾病进展或死亡风险显著降低（mPFS为8.6个月比5.6个月，HR=0.54，P<0.000 1），但2组mOS比较差异未见有统计学意义（22.3个月比16.3个月，HR=0.76，P=0.11），其原因可能与对照组部分患者后线交叉使用PARPi有关。一项中国人群Ⅰ期数据同样提示其疗效确切且耐受良好[41]。2024年11月我国NMPA批准他拉帕利用于gBRCA1/2突变HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。 3.3   氟唑帕利 氟唑帕利是我国原研PARPi。FABULOUS研究[42]纳入gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌，分为氟唑帕利单药、氟唑帕利联合阿帕替尼、标准化疗3组，这3组的ORR分别为43.6%、67.3%及3.3%，mPFS分别为6.7、11.0及3.0个月，氟唑帕利联合阿帕替尼的mPFS优于标准化疗（HR=0.27、P<0.000 1），也优于氟唑帕利（HR=0.60、P=0.007 9）；氟唑帕利联合阿帕替尼和氟唑帕利的mOS均长于标准化疗 ［29.2个月和31.5个月比21.5个月，HR（95%CI）=0.58（0.33，1.02）和HR（95%CI）=0.61（0.35，1.08）］，联合方案的毒性可控。因此，2024年12月我国NMPA批准氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌二线及后线治疗。 3.4   其他PARPi 维利帕尼、卢卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕利（niraparib）等PARPi在aTNBC的多项研究正在进行[43-45]。 PARPi与免疫治疗的联合也成为新的探索方向。临床前数据[46]显示，PARPi可上调乳腺癌细胞PD-L1表达并激活肿瘤浸润淋巴细胞，提示PARPi序贯或联合ICIs在乳腺癌中具有协同作用。正在开展的Ⅱ期试验DORA（NCT03167619和NCT03801369）评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗用于mTNBC[47]；Ⅰ/Ⅱ 期研究（NCT02484404）[48]则在探索度伐利尤单抗+奥拉帕利+抗血管生成三联方案，结果值得期待。 4   抗血管生成药物 TNBC的侵袭与转移高度依赖新生血管网络的形成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的核心调控因子。因此，干扰VEGF或其受体结合的抗血管生成治疗是aTNBC的潜在治疗策略。 4.1   贝伐珠单抗（bevacizumab） 贝伐珠单抗是靶向VEGF的单克隆抗体。RIBBON 1研究[49]中，贝伐珠单抗联合卡培他滨或紫杉醇类一线治疗aTNBC，mPFS延长1.2～2.9个月，但未转化为OS获益。Ⅲ期IMELDA研究[50]评估贝伐珠单抗单药或联合卡培他滨在HER2 阴性转移性乳腺癌一线治疗后的维持治疗作用，结果显示，mOS在联合组为39个月、单药组为23.7个月（HR=0.42，P<0.001），但≥3级不良事件发生率在联合组显著升高（52%比30%）。贝伐珠单抗目前尚未成为aTNBC的标准治疗，但在特定人群和联合策略下为患者提供了新的治疗选择。 4.2   抗血管生成药物联合应用 抗血管生成药物与ICIs联合策略也在持续探索中。BETINA研究[51]纳入mTNBC患者，一线接受贝伐珠单抗+替雷利珠单抗+nab-P联合治疗，ORR为73.3%、mPFS为6.0个月、mOS为19.8个月，主要不良事件为外周神经病变（83.3%）、消化不良（70.0%）、贫血（70.0%）、白细胞减少（66.7%）。ATRACTIB（NCT04408118）[52]则探索贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+紫杉醇对aTNBC的一线治疗疗效，ORR为63.0%、mPFS为11.0个月、mOS为27.4个月；值得注意的是，该研究中97.6%患者为PD-L1阴性，提示抗血管生成药物能提升PD-L1阴性肿瘤对ICIs的应答率。此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林联合方案在晚期难治性乳腺癌中显示ORR及mPFS改善。在一项多中心Ⅱ期试验（NCT04303741）[53]中，46 例接受过治疗的aTNBC患者被招募接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林，多线治疗（中位3线）的aTNBC患者的ORR为37.0%，mPFS为8.1个月，3/4级治疗相关不良事件发生率为41.3%，为后线治疗提供可借鉴的联合模式。 5   化疗 化疗仍是aTNBC解救治疗的基础。现有策略主要分为单药序贯与联合化疗方案两类。指南优先推荐单药序贯，以最大限度维持治疗耐受性与保障生活质量，仅对肿瘤负荷高、症状显著、伴内脏危象或疾病快速进展的转移性乳腺癌患者考虑联合化疗方案[54]。一线可选化疗药物涵盖紫杉类、铂类、抗代谢药物、新型微管蛋白抑制剂[55]。 5.1   紫杉类药物 Liang等[56]的回顾性队列研究显示，紫杉醇单药一线治疗aTNBC的mPFS为6.7个月，二线治疗为5.8个月，三线及以后则为5.3个月；另一项真实世界研究[57]的数据显示，接受nab-P单药一线治疗的晚期乳腺癌（94.2%为HER2阴性和79.6%激素受体阳性）患者的mPFS为9.8个月、mOS为25.7个月。 据此，CSCO乳腺癌指南将紫杉类药物列为aTNBC的一线化疗药物首选。 5.2   铂类药物 一项真实世界研究[58]比较一线含铂与非含铂方案对aTNBC 患者的疗效，二者的ORR分别为53.0%及32.1%（P<0.001），mPFS分别为8.4个月及6.0个月（P=0.022），mOS分别为19.2个月及16.8个月（P=0.439）；第二或三线治疗亚组中，含铂与非含铂方案的疗效和生存获益趋于一致。综上，在aTNBC患者中含铂双药联合方案可作为高肿瘤负荷患者的一线治疗选择。 5.3   新型微管蛋白抑制剂 艾立布林（甲磺酸艾立布林，eribulin）是一种非紫杉类微管动力学抑制剂，通过干扰微管动力学，阻断微管聚合末期而抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导凋亡。Study-301研究[59]表明，在既往接受过≤2线化疗的aTNBC中，艾立布林较卡培他滨延长mOS 5.4个月（14.4个月比9.0个月，HR=0.70，P=0.006），艾立布林≥3级不良事件发生率显著降低，尤以手足综合征发生率优势明显（0.5%比48.3%）。随后针对中国人群的Study-304研究[60]中，艾立布林对比长春瑞滨的ORR提升近1倍（30.7%比16.9%，P=0.002），2组mPFS为2.8个月，降低疾病进展或死亡风险20%（HR=0.80，P=0.036）。Ⅲ期EMBRACE研究（Study-305）[61]则纳入732例既往蒽环或紫杉类用药失败的转移性乳腺癌患者，艾立布林对比医生选择治疗方案的mOS提高2.5个月（13.1个月比10.6个月，P=0.041），TNBC亚组获益更为突出，mOS延长5个月（14.4个月比9.4个月，P=0.014）。基于上述结果，2025年NCCN指南将艾立布林列为aTNBC解救治疗的优先推荐。最新的JBCRG-M06/EMERALD研究[62]，在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合艾立布林（TH-E）与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉醇（TH-T）方案，TH-E和TH-T方案的mPFS分别为14.0个月及12.9个月 ［HR（95%CI）=0.95（0.76，1.19），P=0.681 7］，达到非劣效界值。该研究首次证实艾立布林可替代紫杉醇用于HER2阳性晚期乳腺癌一线联合治疗，但目前尚未在aTNBC中开展类似临床研究。 优替德隆（utidelone）是我国原研的新一代埃坡霉素类微管蛋白抑制剂，通过稳定微管动力学阻断细胞有丝分裂。Ⅱ期临床研究[63]中，优替德隆联合卡培他滨对难治性晚期乳腺癌（包括TNBC）有效且毒性可控。随后Ⅲ期BG01-1323L研究（NCT02253459）[64-65]进一步验证了其临床价值，该研究纳入对蒽环类/紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者（包括TNBC），结果显示，优替德隆联合卡培他滨的mPFS显著优于卡培他滨单药（8.44个月比4.27 个月，HR=0.46，P<0.000 1）、mOS分别为19.8个月和16.0个月，死亡风险降低25%（HR=0.75，P=0.014 2），≥3 级不良事件以联合组外周神经病变和单药组手足综合征为主，均可通过剂量调整逆转。此外，河南省肿瘤医院牵头的Ⅱ期U-BOMB研究（NCT05357417）[66]评估优替德隆联合贝伐珠单抗用于有症状的HER2阴性乳腺癌脑转移的作用，结果显示，中枢神经系统ORR达42.6%，mPFS 为7.7个月，mOS为15.1个月，提示该药物具有良好血脑屏障穿透力及颅内活性。基于以上证据，2025年CSCO乳腺癌指南已将优替德隆+卡培他滨列为aTNBC挽救治疗的ⅠA级推荐方案。 6   总结与展望 TNBC因缺乏雌激素受体、孕激素受体及HER2表达，兼具高度分子异质性和侵袭性，长期以来被视为预后最差的乳腺癌亚型。近年来，ICIs、ADC、PARPi、抗血管生成药物、新型微管蛋白抑制剂等治疗TNBC相继取得循证医学证据突破，推动其治疗格局从传统化疗迈向生物标志物驱动的分层精准策略。依据PD-L1表达水平，ICIs联合化疗是目前一线标准治疗方案；合并gBRCA突变可考虑使用PARPi或加入相关临床研究。Trop2 ADC是二线治疗的优先选择，而HER2低表达可优选HER2 ADC，后序贯使用Trop2 ADC。后线治疗则考虑使用新型微管蛋白抑制剂单药，或联合抗血管生成药物，以延长a/mTNBC患者生存期。总之，通过动态监测PD-L1、gBRCA、Trop2、HER2 等分子标志物，实施“靶向–免疫–ADC”序贯或联合的“去化疗”模式，有望显著改善a/mTNBC患者的总生存情况[67]。 然而，a/mTNBC系统治疗管理在临床实践中仍面临多重挑战。第一，生物学异质性高。TNBC分子分型多样，复旦分子分型（FUSCC-TNBC）创新性提出腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型及间充质样型，为TNBC的生物学解析提供了有价值的“中国框架”[68]。但该分型依赖转录组测序，成本较高，在基层医疗机构可及性差。因此，需开展多中心大样本验证、简化检测平台及伞式临床试验，以实现从“中国数据”到“中国方案”的临床转化。第二，预测标志物匮乏。PD-L1、Trop2、HER2、gBRCA1/2等标志物虽然有一定指导价值，但其灵敏度与特异度有限，尚无法实现精准分层。未来需整合基因组、转录组、免疫微环境及影像组学的多维预测模型，可能有助于指导精准治疗。第三，针对TNBC治疗药物的最佳联合搭档、序贯顺序以及停药指征尚缺乏共识，需要更多随机对照试验研究提供高级别的循证医学证据。 综上，目前aTNBC已摆脱“无靶可治”的困局，但要真正实现“去化疗”的精准化与个体化治疗，仍需突破以上挑战。 重要声明和参考文献略。 推荐阅读： 1.耿翠芝 | 乳腺癌外科热点问题 2.葛睿 | 激素受体阳性早期乳腺癌的辅助治疗 3.王殊 | 乳腺癌腋窝处理降阶及思考 长按或扫描二维码关注我们！ 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ 点击下方 “ 阅读原文” 可查看我刊当期其他文章

The combo was first approved in 2023 for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. Johnson & Johnson's Akeega is opening new fronts in prostate cancer treatment with a fresh FDA approval, making it the first precision medicine combo for patients with BRCA2-mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC).Akeega, a dual-action tablet made up of J&J’s androgen-directed prostate cancer med Zytiga (abiraterone acetate) and the PARP inhibitor niraparib—sold by GSK as Zejula in other indications—is added to corticosteroid medication prednisone to delay disease progression of the aggressive form of prostate cancer.  J&J’s Amplitude study was the first showing that a PARP inhibitor-androgen receptor pathway inhibitor treatment combination could delay both radiographic and symptomatic disease progression in the disease type, Dana-Farber Cancer Institute’s Bradley McGregor, M.D., noted in a company press release.In Amplitude, Akeega plus prednisone and androgen deprivation therapy (ADT) cut the risk of radiographic progression or death by 54% compared to an oral placebo and the current standard of care of Zytiga combined with prednisone and ADT. The combo therapy also extended the time to symptomatic progression by 59%, J&J said."This expanded indication for Akeega reflects our commitment to push the boundaries of science and deliver more personalized, effective treatment options across the prostate cancer continuum," the company’s head of solid tumors, U.S. medical affairs, Mahadi Baig, M.D., commented in the release. About 25% of patients with mCSPC have HRR gene alternations, including BRCA, which is linked to faster disease progression and worse survival outcomes. Although the treatment landscape for prostate cancer has advanced in recent years, “almost all” patients eventually develop resistance to currently available therapies and many progress to the incurable stage, the company notes. J&J’s Amplitude trial is an ongoing phase 3 study evaluating Akeega in patients with deleterious germline or somatic homologous recombination repair (HRR) gene-altered mCSPC. At this year’s American Society of Clinical Oncology annual meeting, the company revealed that Akeega significantly reduced patients' risk of tumor progression or death by 37%.However, the Akeega regimen’s magnitude of progression-free survival benefit was notably larger in the BRCA-mutated subgroup, suggesting that the benefit “may be greatest in patients with BRCA alterations,” lead study author Gerhardt Attard, M.D., Ph.D., from University College London, said during a press briefing at the time.The FDA agreed in its approval release, pointing to an exploratory analysis that indicates “the overall improvement was primarily attributed to the results seen in patients with BRCA2m." The limited approval echoes Akeega’s first nod in 2023 for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer—a later stage of the disease—and may speak to the wider struggles of the PARP drug class to extend beyond a niche subgroup of prostate cancer. AstraZeneca’s first-in-class Lynparza, for one, holds a narrowed BRCA-positive label in mCRPC when combined with Zytiga, while Pfizer’s own PARP Talzenna has a slightly broader indication that covers HRR gene mutations.Still, Akeega’s new move into the earlier, castration-sensitive treatment stage is one that other PARPs have not matched, sharpening the prostate cancer edge that J&J is looking to bolster with its recent $3.03 billion acquisition of Halda Therapeutics and its early-stage mCRPC candidate HLD-0915. The company has not yet reported individual Akeega sales figures, but collected $20.8 billion in 2024 oncology sales, including $631 million for 2011-approved Zytiga.