Seladelpar

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。 图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介 卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。 图片来源：EJMC 02 drug addiction  2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响 作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。 图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。 图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。 图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。 图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。 图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。 图片来源：EJMC 展望 作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。 参考来源： https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

近日，吉利德宣布，欧盟委员会（EC）已有条件批准Seladelpar上市，与熊去氧胆酸（UDCA）联用，治疗对UDCA单药应答不足的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者；或者作为单药，治疗对UDCA治疗不耐受的PBC患者。 Seladelpar是目前首个且唯一在生化反应、碱性磷酸酶正常化以及瘙痒缓解等方面，相较于安慰剂均取得显著改善效果的疗法。此次获批，意味着欧洲经济区（EEA）的罕见肝病患者将拥有一项重要的治疗新选择。 1 从MASH困境到PBC突破 Seladelpar的研发历程充满波折。最初由CymaBay公司研发，2006年，强生与CymaBay Therapeutics就代谢疾病药物达成全面开发与商业化协议，强生获得包含Seladelpar在内的3款药物授权许可。2024年2月，吉利德豪掷43亿美元收购CymaBay Therapeutics，将核心管线药物Seladelpar收入囊中。2024年8月9日，就在Seladelpar美国FDA PDUFA日期（8月14日）前一周，吉利德迅速出手，以3.2亿美元价格从强生处购得Seladelpar的全球特许权使用费。 这一系列动作背后，既展现出吉利德在原发性胆汁性胆管炎治疗领域的战略谋划，也凸显其对Seladelpar寄予的厚望，力求借此重塑PBC领域竞争格局。 目前该药物已在全球多地批准上市。在美国，Seladelpar（商品名为Livdelzi）于2024年8月获得FDA加速批准上市；在英国，于2025年1月获批上市；在欧盟，于2025年2月批准上市，用于治疗PBC。Seladelpar曾获得FDA授予的突破性疗法认定以及针对PBC患者的孤儿药资格，以及欧洲药品管理局授予的PRIME资格。 从药理机制看，Seladelpar是一种口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPARδ）激动剂。PPARδ作为核受体，在调控胆汁酸代谢、炎症及纤维化进程中起着关键作用。Seladelpar通过激活PPARδ，能够有效改善胆汁淤积、减轻肝脏炎症和纤维化，从而改善PBC患者的症状和预后。 欧盟此次批准是基于关键性RESPONSE研究的结果。RESPONSE是一项双盲、安慰剂对照的临床3期临床试验，旨在评估Seladelpar对UDCA一线治疗反应不充分或不耐受的成年PBC患者的疗效和安全性。该试验在全球招募了193名参与者。试验中，受试者每日口服10毫克Seladelpar或安慰剂，对碱性磷酸酶（ALP）及与肝功能、患者生活质量相关治疗终点展开评估。 结果显示，持续观察12个月后，在接受Seladelpar治疗的受试者中，高达62%成功达到综合生化应答这一关键主要终点，而安慰剂组仅20%。在ALP值正常化方面，Seladelpar治疗组有25%的受试者于第12个月实现，安慰剂组则无此变化。以第6个月与基线相比的瘙痒评分变化作为关键性次要终点进行考量，接受Seladelpar治疗的患者显示出与安慰剂相比具有统计学显著性的瘙痒减轻。 不过，Seladelpar并非一路顺遂。此前开发用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）时，一项2期研究表明其获益不及安慰剂，还存在潜在安全性问题，CymaBay遂终止该药物在MASH领域的研发。随着对其作用机制深入挖掘，吉利德看中它在PBC领域的治疗潜力，最终助力Seladelpar在PBC治疗领域获批，为众多患者带来希望之光。 2 百亿市场待启，现有药物选择有限 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，患者需终身与之抗争，其发病根源至今尚未被科学界完全破解。PBC主要特征为胆汁流动受阻，有毒胆汁酸在肝脏积聚，引发炎症，致使肝内胆管逐渐受损，反映在生化指标上，就是ALP、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)以及总胆红素水平升高。当下，PBC仍无法根治，治疗目标聚焦于延缓疾病进展、减轻胆汁淤积相关症状，如胆汁性瘙痒。 据统计，欧洲约有16.3万人罹患PBC。尽管发病率呈上升态势，可治疗药物选择却极为有限。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC一线治疗用药，1998年获美国FDA批准上市。虽然UDCA能够在一定程度上减缓肝损伤、阻止病情恶化，但约40%患者对其无应答，疾病进展风险依然存在。许多患者即便接受现有治疗方案，肝功能检查结果依旧异常，且瘙痒症状难以改善。 奥贝胆酸（OCA）于2016年获美国FDA批准，作为PBC二线治疗药物，与UDCA联用治疗对UDCA应答不佳患者，或单药用于UDCA不耐受患者。但随着研究深入，OCA的局限性逐渐暴露。不良反应方面，瘙痒问题最为突出，多项研究显示其发生率接近60%，且具有明显剂量依赖性。从治疗效果反馈来看，约50%患者接受OCA治疗后，未能达到预期疗效。 目前，PBC的治疗路径通常是在启动规范化的UDCA治疗1年后进行评估，对UDCA应答不佳的患者采用二线药物治疗，因而患者对UDCA产生良好应答是临床治疗的关键目标。即便如此，部分患者虽应答良好，但倘若ALP未彻底恢复正常，尤其是年轻且合并肝纤维化的患者，出现不良事件的风险依旧颇高。鉴于此，ALP正常化已成为PBC治疗的强化方向。 在此背景下，Seladelpar的出现，无疑为PBC患者开启了一扇全新的治疗大门。 业内相关数据统计称，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，预计未来10年将以36.3%的复合增长率攀升，到2026年有望达到85.93亿美元。可见，PBC治疗领域存在大量未被满足的临床需求。 全球范围内，进入临床阶段的原发性胆汁性胆管炎（PBC）新药已超20款，其中多数处于临床2期。现阶段新药类型主要涵盖PPAR激动剂、FXR激动剂、IBAT抑制剂等，尤以FXR激动剂与PPAR激动剂的布局最为广泛。Genfit公司研发的Elafibranor属于PPARα/δ激动剂，目前其治疗PBC的新药上市申请已获美国FDA受理。GSK公司开发的Linerixibat是一款口服回肠胆汁酸转运蛋白选择性抑制剂，旨在治疗PBC相关胆汁淤积性瘙痒，2期研究成果表明，它有效减轻了胆汁淤积性瘙痒，且未引发严重不良事件。 国内诸多企业也纷纷投身PBC适应症开发领域，研发进程最高已达临床2期。歌礼制药自主研制的ASC42是新型高效选择性非甾类FXR激动剂，依据其1期临床试验数据，在健康受试者群体中，无论是单次给予高达100毫克的剂量，还是14天内多次给予日剂量高达15毫克的情况下，ASC42总体安全性良好，人体耐受性佳。泽璟制药自主研发的奥贝胆酸镁片（ZG5266）同样是FXR激动剂，现阶段正处于治疗原发性胆汁淤积性肝硬化的临床1/2期试验。 3 吉利德的肝病领域蓝图 近年来，吉利德在肝病领域动作不断，从收购CymaBay斩获突破性药物Seladelpar，到布局MASH治疗市场，试图在肝病治疗版图中抢占制高点。 2024年那场43亿美元的收购，让吉利德将CymaBay的核心产品Seladelpar据为己有，主攻原发性胆汁性胆管炎治疗。如今Seladelpar多地上市，填补PBC治疗空白的同时，为吉利德在肝病领域布局筑牢根基。通过此次收购，吉利德不仅掌控Seladelpar全球权益，还进一步巩固其在罕见病治疗领域地位。 除了PBC，吉利德在MASH领域的布局同样引人注目。通过一系列收购与合作，构建起完整的MASH产品线，涵盖TGFβ抗体、ASK-1抑制剂、ACC抑制剂和FXR激动剂等。即便部分MASH药物临床试验受挫，吉利德也未轻言放弃。如旗下ACC抑制剂Firsocostat，临床试验中显著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超30%。此外，吉利德还携手人工智能公司Insitro，借助机器学习技术加速MASH药物研发进程。 病毒性肝炎方面，吉利德更是深耕多年。以丙型肝炎为例，其研发的Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改写丙肝治疗历史，对多种丙肝基因型治愈率颇高，疗程相对较短，副作用较小。乙肝治疗领域，Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦）表现优异，低剂量便能实现高效病毒抑制，且对肾脏和骨骼安全性更佳。2023年，吉利德与Assembly Biosciences达成合作协议，引入3款抗病毒药物，推进针对疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等新型抗病毒疗法的研发，为长期布局持续赋能。 吉利德财报显示，2024年总营收入达287.54亿美元；其中肝病业务收入30.21亿美元，同比增长9%；肝病业务收入占总营收10.5%。丙肝药物索磷布韦+维帕他韦以及乙肝药物丙酚替诺福韦这两款药物2024年全年收入超25亿美元，Seladelpar自2024年上市以来也为吉利德贡献3000万美元营收。 4 结语 Seladelpar已经获得FDA加速批准用于PBC的治疗，作为FDA加速批准条件之一，吉利德承诺开展一项名为AFFIRM的确认性长期结局研究，目前已在代偿期肝硬化患者中启动。该研究将长期监测患者治疗效果与安全性，进一步验证Seladelpar的临床价值，为其长远、广泛应用筑牢根基，有望持续造福更多肝病患者。 参考来源： 1、吉利德官网、财报 2、药智数据 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦