To obtain preliminary data in a randomized phase II study whether PPX/RT improves progression-free survival as compared to temozolomide/RT for patients with GBM without MGMT methylation.

开始日期2011-09-01

申办/合作机构

Brown University

[+7]

JPRN-UMIN000002163

/ CompletedN/AIIT

Dopamine agonists crossover study

开始日期2009-07-01

申办/合作机构

Kansai Medical University

100 项与 Paclitaxel Poliglumex 相关的临床结果

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100 项与 Paclitaxel Poliglumex 相关的专利（医药）

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235

项与 Paclitaxel Poliglumex 相关的文献（医药）

2026-11-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Pramipexole ameliorates cognitive deficits in aged mice after sevoflurane anesthesia by upregulating dopamine D2 receptors in parvalbumin interneuron of the hippocampus

Article

作者: Fu, Qun ; Ma, Zhengliang ; Jiang, Ming ; Wang, Leiyuan ; Tang, Dongliang ; Li, Shuming ; Fu, Zihui ; Jiao, Yang ; Yin, Xiali

Pramipexole (PPX), dopamine D2/D3 receptor agonist, exhibits neuroprotective effects in patients with restless legs syndrome and Parkinson's disease. The present study aimed to investigate the cellular and molecular mechanisms underlying PPX treatment in memory and cognitive impairments induced by sevoflurane anesthesia in the aged mice. Aged mice received 2-h daily exposures to 60% oxygen, either with or without 3% sevoflurane, for three consecutive days. For interventional evaluation, PPX was administered intraperitoneally 1 h before sevoflurane exposure on three consecutive days. After the behavioral tests, hippocampal tissues were harvested from the mice for histochemical and biochemical examinations. Ex vivo electrophysiology was used to assess the activity of pyramidal neurons, while in vivo electrophysiology to evaluate changes in neural oscillations in the hippocampus of mice. PPX attenuated glial cell activation, reversed the downregulation of parvalbumin (PV) expression, rescued the reduction in the activity of PV interneuron and the imbalance of local neuronal excitatory/inhibitory, reversed the reduction in gamma oscillations, and ameliorated the downregulation of dopamine D2 receptors in the hippocampus after repeated sevoflurane exposure in aged mice. Our findings suggest that PPX confers neuroprotection, at least in part, by attenuating neuroinflammation and PV interneuron dysfunction via upregulation of hippocampal dopamine D2 receptors, thereby ameliorating memory and cognitive deficits.

2026-10-01·BRAIN RESEARCH BULLETIN

Pramipexole alleviates non-motor symptoms and autophagy-related protein abnormalities in a dual neurotoxin Parkinson’s disease model

Article

作者: Chan, Piu ; Liu, Yanyong ; Xia, Tianji ; Ren, Zhili ; Sheng, Linghui ; Pang, Shimin ; Yang, Nan ; Zhou, Ming ; Liu, Jingyue ; Wang, Zhe

Parkinson's disease (PD) is characterized by motor deficits and debilitating non-motor symptoms (NMS), including depression, anxiety, and cognitive impairment. While current therapies alleviate motor dysfunction, NMS management remains a critical unmet need. Pramipexole (PPX), a non-ergoline dopamine agonist with high selectivity for D2/D3 receptors (particularly D3), demonstrates potential for multi-target modulation beyond motor improvement. To systematically evaluate the efficacy of PPX against NMS and elucidate its novel mechanism involving autophagy regulation, a dual neurotoxin-induced PD mouse model (MPTP and DSP-4; MPTP:1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; DSP-4: N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine) recapitulating both motor and NMS was employed. PPX significantly improved NMS, reducing anxiety/depressive -like behavior and cognitive decline, alongside restoring motor function. Moreover, PPX administration promoted survival of dopaminergic and noradrenergic neurons and preserved synaptic integrity in a double lesion model of PD. In our molecular detection, PPX treatment was accompanied by enhanced key components of autophagy (Beclin-1/P62) and rectified deficient mitophagy (BNIP3L/PINK1/Parkin). This study identifies PPX as a dual-action therapeutic that concurrently alleviates motor/NMS in PD model mice, and this therapeutic effect may be associated with altered expression of autophagy-related proteins.

2026-01-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Pramipexole improves cognitive deficits and synaptic plasticity impairments in 3xTg-AD mice through enhancing autophagy

Article

作者: Cui, Chenglong ; Han, Feifei ; Tuo, Chunmei ; Sui, Xiaofan ; Jiao, Juanjuan ; Wu, Meina ; Cai, Hongyan

Autophagy dysfunction plays important roles in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD), and activation of autophagy might be a potential strategy in AD treatment. Although some autophagy inducers play beneficial roles in AD, no autophagy inducer has been available in AD clinical treatment due to lack of efficacy or obvious side effects. A recent study demonstrated that pramipexole (PPX) can activate autophagy in the brain without interfering with protein synthesis, thereby avoiding the side effects associated with prolonged use of an autophagy inducer. However, whether PPX can exert neuroprotective effects on AD and whether its potential mechanism is related to autophagy remains unclear. In the present study, the effects of PPX on the cognitive function of 3xTg-AD mice were observed using multiple behavioral tests, then synaptic plasticity was evaluated through in vivo hippocampal electrophysiological recordings and by measuring synaptic proteins, while Aβ and tau pathologies were detected using immunofluorescence staining and western blot. Finally, autophagy was detected and the potential target was predicted using bioinformatics analysis, qRT-PCR and molecular docking. Results demonstrated that PPX significantly improved cognitive deficits and hippocampal long-term potentiation (LTP) depression, increased the expression of PSD95, reduced Aβ deposition and tau hyperphosphorylation, activated autophagy by increasing LC3-II/LC3-I ratios and decreasing p62 levels, and restored Beclin1 expression. Bioinformatics analysis identified MAPK1 as a key target in PPX-ameliorated AD by enhancing autophagy. These findings suggest that PPX alleviates AD-related cognitive deficits and neuropathologies through increased autophagy, emphasising its potential as a disease-modifying therapeutic strategy for AD.

项与 Paclitaxel Poliglumex 相关的新闻（医药）

2026-09-09

·医学指南小助手

摘要】甲氨蝶呤是治疗免疫相关性皮肤病的常用药物。为规范甲氨蝶呤在免疫相关性皮肤病治疗中的应用，中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外甲氨蝶呤的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。主要内容包括甲氨蝶呤的作用机制，在银屑病、结缔组织病、自身免疫性大疱病、血管炎及皮肤T细胞淋巴瘤的治疗应用，不良反应及使用中注意事项，以及甲氨蝶呤在特殊人群的应用。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是最早用于临床并取得成功的叶酸拮抗剂，除对白血病和实体肿瘤有很好的疗效外，在皮肤科和风湿科也广泛应用。早在1971年，MTX就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗银屑病，是银屑病传统系统治疗的首选药物。除此之外，MTX还广泛用于皮肤科很多疾病包括结缔组织病、免疫性疱病及各类血管炎、皮肤T细胞淋巴瘤等的治疗。为规范MTX在免疫相关性皮肤病治疗中的应用，中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会以国内外MTX的研究成果为基础，组织国内皮肤病专家共同讨论制定了本共识。需注意的是，目前MTX药品说明书的适应证仅适用于各型白血病、淋巴瘤及其他实体肿瘤，皮肤科疾病仅限于银屑病和蕈样肉芽肿，在其他皮肤疾病的应用均属于超说明书用药。一、作用机制（一）药理作用 MTX是一种代谢拮抗剂，MTX进入细胞后，形成多聚谷氨酸化MTX（methotrexate polyglutamate，MTX_PG）。MTX_PG是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸转变成四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成受阻，抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制细胞增殖及诱导凋亡。MTX_PG还可通过不同的途径抑制胸苷酸合成酶、氨基咪唑氨甲酰基转移酶等［1］，抑制炎症细胞的增殖，提高腺苷水平以减少致炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF_α）、白细胞介素1、白细胞介素6的产生，达到抗炎作用。近期研究发现，MTX通过诱导T细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞趋化、黏附和减少血清免疫球蛋白浓度达到免疫抑制及抗炎等作用。低剂量MTX能够抑制抗原提呈细胞的功能，降低致炎因子的分泌，维持免疫内环境。此外，MTX能够降低基质金属蛋白酶和蛋白水解酶的活性，并能抑制滑膜细胞的增生和致炎因子的产生［2］。（二）药代动力学 1.吸收：可口服或静脉、肌内及皮下注射，胃肠道吸收迅速，当口服剂量＜30 mg∕m2时，吸收良好，1～2 h血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.5～1 h［3］。与食物同服尤其是奶制品可降低儿童体内生物利用度，成人不受影响。 2.分布：血浆蛋白结合率50%［4］，药物活性形式是血浆中未结合的游离部分，很少透过血脑屏障，除脑组织外，全身分布良好，并且可分布在体内第三间隙积蓄的体液中，如胸腔液、腹腔液或滑膜液。 3.代谢：部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40%～90%）排泄，大多以原形药排出；约10%通过胆汁排泄，少量MTX及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月。 4.特殊情况下的药代动力学：（1）个体差异：MTX的代谢和消除具有显著的个体差异。药物基因组学研究发现，影响叶酸代谢的甲基四氢叶酸还原酶（5，10_methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和还原叶酸载体的基因多态性与大剂量MTX的药动学、毒性反应和无事件生存率密切相关，MTHFR 677TT基因型患者与677CC型相比，MTX半衰期和血药浓度-时间曲线下面积增加，药物清除率下降，毒性反应较高，无事件生存率下降；而还原叶酸载体突变型患者的无事件生存率明显优于野生型患者［5］。（2）白蛋白水平低：当患者白蛋白水平低时，大剂量应用MTX易发生毒性反应，建议给药前常规检测患者白蛋白水平。二、适应证及用法用量（一）银屑病 MTX是目前治疗银屑病最重要的传统药物之一，对各型银屑病均具有较好的疗效［6］。用于银屑病的治疗已有将近50年的历史［7］。针对中重度斑块状银屑病的随机研究发现，MTX治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重程度指数（PASI）缓解75%（PASI 75）可达50%～60%，约30%出现不同程度的不良反应，常为消化道症状，但也包括肝毒性、骨髓抑制等［7_9］。中重度斑块状银屑病、关节病型、红皮病型、脓疱型银屑病以及严重影响生活质量的轻症银屑病均为MTX的适应证［10］，MTX对严重的银屑病甲也有一定疗效［11_12］。 1.点滴状银屑病：以外用药和光疗为主，不主张系统药物治疗。对于顽固难治的病例，可以小剂量MTX联合光疗，一般剂量为7.5～15 mg∕周。 2.斑块状银屑病：MTX可作为中重度斑块状银屑病的一线治疗，证据等级2，推荐强度B；或病情严重程度未达到中重度标准，但疾病严重影响患者的身心健康，甚至导致焦虑、抑郁状态；斑块状银屑病皮疹受累面积较小，但对外用药治疗反应抵抗；头皮、面部、手、足、皱褶部（反向性银屑病）［13］、甲等特殊部位受累；剧烈瘙痒、烧灼感等症状严重者，均可系统应用MTX治疗。虽然MTX的临床疗效与剂量相关，但为降低MTX引起急性骨髓抑制的风险，对于稳定期斑块状银屑病，建议起始剂量2.5～7.5 mg∕周，可单次口服或分3次间隔12 h口服，每2～4周增加2.5 mg，逐渐增加到15～25 mg∕周。病情控制后至少维持治疗1～2个月再逐渐减量，每4周减2.5 mg，直至最小维持量。对于需要迅速控制病情的急性期患者，也可在严密监测血常规、肝肾功能的情况下，以10～15 mg∕周开始用药。病情复发时可再增加至治疗剂量。对于胃肠道不能耐受或不宜口服者，可皮下注射、肌内注射或静脉注射，注射给药的生物利用度优于口服给药［14］。 3.关节病型银屑病：对于有明确活动性关节受累尤其是中度重度的关节病型银屑病患者，选择生物制剂治疗的越来越多，但到目前为止，MTX仍可作为关节病型银屑病的一线选择［7］，证据等级2，推荐强度B。MTX是常用的改善病情的抗风湿药（DMARD），临床显示对关节病型银屑病治疗有效，特别是对于外周关节炎可与非甾体抗炎药（DSAID）联合使用。也可与柳氮磺胺吡啶或TNF_α拮抗剂联合应用。 4.红皮病型银屑病：由于MTX和维A酸类药物起效相对较慢，对于病情比较稳定的红皮病型银屑病可以将MTX作为首选用药［15］，证据等级2，推荐强度C。对于急性、重症不稳定型红皮病型银屑病，环孢素和英夫利西单抗等生物制剂为一线药物。 5.脓疱型银屑病：泛发性脓疱型银屑病（GPP）包括急性GPP、环状型GPP、发疹型GPP及GPP的局限型；局限性脓疱型银屑病包括掌跖脓疱病和连续性肢端皮炎。急性GPP通常起病急，病情重，MTX（证据等级2，推荐强度C1）、阿维A、环孢素、英夫利西单抗均可作为一线治疗药物［16］，但单独应用MTX起效较慢，可首选阿维A，也可选用起效更快的英夫利西单抗、环孢素作为初始用药，病情稳定后转换为单独使用MTX或阿维A。目前也有其他生物制剂用于脓疱型银屑病的治疗。其他类型的GPP可首选MTX治疗。局限性脓疱型银屑病可首选外用药及局部光疗，局部治疗无法控制病情时，也可选用MTX系统治疗，应用剂量为7.5～15 mg∕周，但对于掌跖脓疱病，不作为一线药物。另外，MTX联合糖皮质激素（以下简称激素）、维生素D3衍生物等各种外用药可提高疗效。MTX可联合紫外线光疗如PUVA、UVB治疗斑块状银屑病（证据等级2，推荐强度B），但会增加光毒性风险。MTX与维A酸类药物合用可增加部分疗效，但会增加肝毒性风险，故建议谨慎联合使用，并严密监测肝功能。MTX虽可联合环孢素应用，但会增加免疫抑制的风险，一般不推荐使用［17_18］。MTX可与迄今为止大多数生物制剂联合使用，如与依那西普等联合可提高疗效，与英夫利西等联合可减少抗药物抗体（ADA）的产生，但尚缺乏大样本的临床研究证据［7，19］。（二）结缔组织病 1.皮肤型红斑狼疮（CLE）：主要在常规药物疗效不佳时应用，作为三线药物，证据等级2+，推荐强度C。MTX推荐顿服，10～15 mg∕周［20］。对于发生炎性关节炎患者，推荐7.5～20 mg∕周。MTX可联合环孢素治疗难治性CLE（证据等级3，推荐强度D），口服MTX起始量为22.5～30 mg，在2～15个月内逐渐减量至7.5～10 mg，环孢素起始量为3 mg·kg_1·d_1，13～36个月内逐渐减量至停药［21］。 2.系统性红斑狼疮（SLE）：中度SLE患者推荐使用激素联用羟氯喹治疗，对于治疗反应差或激素减量困难的患者推荐加用MTX等免疫抑制剂，但应避免在妊娠期使用，证据等级2++，推荐强度B。MTX多用于轻中度非肾脏受累的SLE患者，在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的效果［22_23］。 3.肌炎和皮肌炎（PM∕DM）：对病情严重或单用激素疗效不佳的PM∕DM患者，建议联合使用MTX等免疫抑制剂，联合用药对于改善肌力、降低肌酶水平、加速激素减量均有积极作用［24］，证据等级2++，推荐强度B。MTX作为激素助减剂，可减少激素的累积剂量，降低激素引起并发症风险，推荐在开始激素治疗时即加用MTX。对于存在激素禁忌证的患者，MTX可作为一线治疗药物。初始剂量通常为10～15 mg∕周，顿服，如治疗2～3个月后患者对较低剂量治疗效果不明显，可以2.5 mg∕周的增量缓慢递增至25 mg∕周，同时补充叶酸5 mg∕d。泼尼松联合MTX或环孢素治疗新发青少年皮肌炎时，MTX用量一般为每周15～20 mg∕m2，在用药第6个月及2年时，联合组均比单独应用泼尼松组的临床缓解时间更长，疗效更加显著，泼尼松减量至停药的时间缩短，但不良反应发生率较单用泼尼松组增加，且泼尼松联合环孢素不良反应更显著，但均未出现严重的不良反应［25］，证据等级1+，推荐强度A。泼尼松联合MTX治疗DM过程中，当泼尼松减量，在泼尼松≥10 mg∕d的情况下病情复发、加重时，应考虑为难治性DM，需要调整治疗方案，如使用静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或霉酚酸酯等。 4.系统性硬化症（SSc）：MTX可用于治疗早期弥漫性SSc的皮肤损害［26_27］，证据等级1+，推荐强度A。推荐MTX用于治疗进展期SSc皮损，口服或肌肉注射10～15 mg∕周，疗程1年，可改善SSc相关的皮肤病变进展，但对SSc内脏受累无明确效果。（三）自身免疫性大疱病自1960—1970年代，MTX就开始用于治疗自身免疫性大疱病，但近年制定的国际指南中推荐等级不高，如英国皮肤科学会天疱疮治疗指南中，MTX治疗寻常型天疱疮的推荐强度为D，证据等级为3，MTX在该指南和欧洲天疱疮指南中均被列为三线治疗药物［28_29］。其原因主要是早期的使用剂量过大（125～420 mg∕周），造成了较高的死亡率。这一不良结果导致后期缺乏高水平的随机对照研究以证实该药的有效性和安全性［30］。MTX服药方便、兼顾经济和相对安全性，成为我国辅助激素治疗的首选免疫抑制剂之一。 1.天疱疮：首选药物是激素，MTX对于辅助控制病情、减少激素累积剂量有明确的作用［31_32］，国内的推荐等级较高［33］，但由于缺乏高水平的对照研究，证据等级为3。对中重度患者在给予规范激素治疗的同时口服10 mg∕周，间隔12 h分服或顿服，并在1周后根据血象和肝肾功能的状况，酌情加量至15 mg∕周，不宜超过20 mg∕周；体重和病情较轻的，可维持10 mg∕周的剂量，定期监测不良反应［34］。在单独使用激素的疾病维持阶段，如果病情出现波动，也可使用MTX控制病情［35］。由于该药起效较慢，通常在2～3周后才能达到较好的效果。联合使用MTX，激素的减量可适当加快。天疱疮的治疗常需3～5年，而MTX累积剂量＞1.5 g是肝纤维化的高危因素，故在临床使用中，如病情稳定，可以采用间断服用的办法，如连服8周，停用8周，以此反复，按4年的治疗周期，可基本控制累积剂量不超过1.5 g。 2.大疱性类天疱疮：类天疱疮通常病情较轻，治疗手段较多，多数情况下可通过四环素类药物联合中小剂量激素或外用疗法控制病情，对于一些顽固性患者，MTX也可以作为首选的辅助药物之一［36_37］，证据等级3。考虑到类天疱疮受累患者人群年龄较大、合并的基础疾病较多，通常使用10 mg∕周，对于病情极其顽固的中青年患者，也可根据病情加量至15 mg∕周，治疗时机同天疱疮［38］。 3.其他类型的自身免疫性大疱病：获得性大疱性表皮松解症使用MTX的方法同大疱性类天疱疮。IgA介导的疱病如IgA天疱疮、线状IgA大疱性皮病、疱疹样皮炎等都有相对特效的非激素治疗方案，故一般无须使用MTX治疗，在极特殊的顽固病例中可尝试使用，方法同大疱性类天疱疮。对于伴有恶性肿瘤的副肿瘤性天疱疮，不宜使用MTX。（四）血管炎 1.变应性皮肤血管炎：是累及毛细血管、微动静脉的小血管坏死性（白细胞碎裂性）血管炎，是皮肤科最常见的血管炎。本病具有自限性，对于轻症患者可采用一般对症治疗，系统累及和皮肤溃疡时常用激素治疗。当存在广泛和∕或复发性皮肤受累、伴有持续性和∕或顽固性病变、溃疡和∕或结节进展、严重系统受累，或激素、氨苯砜、非甾体类抗炎药等治疗无效时，可以使用MTX治疗，推荐剂量为5～20 mg∕周［39］，证据等级1-，推荐强度B。 2.结节性多动脉炎：为侵犯小、中等大肌性动脉（主要为中等大动脉）的节段性坏死性血管炎，多数合并系统受累，20%～25%的患者仅有皮肤表现。对于轻度系统型结节性多动脉炎和皮肤型结节性多动脉炎，激素为一线治疗方案，MTX可用于激素治疗不成功、激素减量失败或者无法接受激素不良反应的患者，推荐剂量为20～25 mg∕周，证据等级2+，推荐强度C。也有研究表明，15 mg∕周的小剂量MTX对激素依赖性皮肤型结节型动脉炎治疗有效，证据等级3，推荐强度D。 3.Wegener肉芽肿病：是由泛发性系统性小血管坏死性血管炎、上下呼吸道坏死性肉芽肿和微免疫坏死性肾小球肾炎组成的三联征。累及多系统的Wegener肉芽肿病治疗方法可分为两个阶段，首先是基于激素和环磷酰胺或在某些情况下使用利妥昔单抗的联合诱导缓解疗法，然后是长期维持治疗，降低复发风险及减少不良反应。MTX可用于环磷酰胺诱导治疗后的维持治疗，每周0.3 mg∕kg，可口服或皮下注射，最高25 mg∕周，风险低于环磷酰胺。对于早期局限性Wegener肉芽肿病且不危及生命时，可以首选激素治疗，超过50%的患者可得到缓解，当病情反复发作或造成局部侵蚀，或演变为系统性受累时，也可联合MTX治疗［40］，证据等级1+，推荐强度B。但在病情广泛及肺部受累的患者中效果差，且当MTX有效时治疗需持续数年，有研究显示，治疗18个月时停药的复发率达69.5%［41］。 4.白塞病：累及多系统，是口腔阿弗他溃疡、外生殖器溃疡和虹膜炎三联征，可并发无炎症性肠病、滑膜炎、后葡萄膜炎等。MTX可应用于激素疗效差、无效或病情严重的白塞病患者，且在神经白塞病中效果较为显著［42］。低剂量7.5 mg∕周MTX可用于激素治疗无效及反复发作的白塞病［43］，证据等级3，推荐强度D。低剂量MTX对神经白塞病也有较好的疗效，对慢性神经白塞病推荐剂量为7.5～12.5 mg∕周，进行期可达12.5～25 mg∕周［44_45］，证据等级2+，推荐强度C。 5.坏疽性脓皮病：是以嗜中性粒细胞浸润性为主的皮肤病，存在中性粒细胞趋化性及反应性增强，MTX可减少嗜中性粒细胞趋化性［46］。激素为坏疽性脓皮病的一线治疗药物，MTX常用于激素治疗无效时或与激素联合使用，有助于激素的减量，此外MTX对合并炎症性肠病及关节炎的患者有效，推荐剂量为10～20 mg∕周，最大剂量为25 mg∕周［47_48］，证据等级1+，推荐强度B。（五）皮肤T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）是原发性皮肤T细胞淋巴瘤中最常见类型。Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）是皮肤T细胞淋巴瘤的侵袭性亚型。根据MF病情分期、患者年龄及全身情况制定治疗方案，早期主张局部治疗及光疗，MTX主要用于ⅡB_Ⅳ期MF，可单药或联合其他全身性疗法。MTX同样可单药或联合其他全身性疗法治疗SS，美国FDA已批准MTX用于治疗SS。 MTX可联用贝沙罗汀治疗ⅠA-ⅡB期MF，采用贝沙罗汀150 mg∕d（范围75～300 mg∕d）和MTX 15 mg∕周（范围5～30 mg∕周），约6.5个月可达到完全缓解［49］，证据等级2+，推荐强度C。斑片∕斑块和肿瘤期MF可小剂量口服或静脉用MTX，平均25 mg∕周，最大量50 mg∕周［50］，证据等级2+，推荐强度C。MTX联合干扰素可治疗进展期MF和SS，每2周1次MTX 10 mg∕m2和每周3次α干扰素900万单位，作为诱导治疗，6或12个月后评估患者病情，如患者达到完全缓解，则停用MTX，α干扰素维持治疗；如6个月时仅部分缓解，则继续联合用药，12个月时未达到完全缓解，则更换其他治疗方案［51］，证据等级2++，推荐强度B。三、不良反应及注意事项（一）不良反应 MTX最常见的不良反应是胃肠道反应和肝酶升高，最严重的不良反应是骨髓抑制，其他不良反应包括肝纤维化、肺毒性、肾毒性、神经毒性、感染风险、淋巴细胞增生性疾病的风险等。胃肠道反应主要为恶心、呕吐、口唇糜烂、溃疡、口腔炎、咽炎、消化道溃疡及腹泻，可通过补充叶酸、调整给药方法和对症处理得到缓解，如果症状持续不缓解需要降低MTX剂量甚至停药。骨髓抑制主要表现为白细胞下降，严重时可出现全血细胞减少、皮肤或内脏出血。大剂量或长期用药可引起肝毒性，包括转氨酶升高、肝脏纤维化及肝硬化。肾毒性、肺毒性和神经毒性均罕见。有报道可导致淋巴瘤，但无证据表明MTX可增加银屑病患者癌症的发病率。其他不良反应有脱发、发热、感染、色素沉着、性欲减退、光敏、过敏反应、表皮坏死、血管炎、骨骼异常、肢端红斑、抑郁等。（二）注意事项与治疗恶性肿瘤的高剂量MTX不同，低剂量MTX的常见不良反应极少危及生命。在极少见的MTX引起死亡的案例中，最常见的原因是继发于骨髓抑制。同时服用非甾体药物以及合并其他造成脱水的疾病时，需注意MTX的剂量［52］；MTX与伏立康唑合用时可能会产生严重的光敏反应。长期使用MTX的患者肝纤维化的风险可能增加，尤其是合并肝病的患者。评估肝纤维化的金标准是肝活检，但是其临床意义还需进一步研究，目前不推荐肝活检作为常规监测MTX肝毒性的手段。肝功能检测对发现MTX相关的急性肝炎有益，但不足以用来监测肝纤维化，其敏感性和特异性分别是38%和83%［53］。Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）是一种肝纤维化的血清标志物，在服用MTX治疗银屑病的患者中其诊断肝纤维化的敏感性和特异性分别是74%～77%和77%～85%［54］。英国指南建议用药前检测PⅢNP、肝功能，同时需注意合并脂肪肝、酒精摄入等患者的肝毒性风险，建议至少每3个月检测1次肝功能和PⅢNP（检测PⅢNP的建议目前仅在应用MTX的银屑病患者有证据支持）［52］。此外可进行无创肝脏纤维化影像学检查，包括肝脏瞬时弹性超声成像、磁共振弹性成像［55］。肝活检病理改变为Ⅰ级和Ⅱ级的患者可以继续用药，ⅢA级患者可继续用药，6个月后再次活检，病理改变为ⅢB和Ⅳ级的患者需停药。MTX应用中应避免与细胞毒性药物、水杨酸盐、四环素类、氯霉素、对氨基苯甲酸、磺胺类药物同时使用，以免增加肝脏毒性［10］。如MTX使用过量，应在24～36 h静脉或口服亚叶酸钙10 mg∕m2，每6小时1次。应在不良反应出现时及随后的12～24 h监测1次MTX的血清水平，血清浓度降低至10～8μg∕L时可停用亚叶酸钙，同时需要大量饮水，碱化尿液［10］。高剂量MTX引起的急性肾损伤可予羧肽酶（glucarpidase）注射治疗［56］。 MTX治疗过程中是否需要补充叶酸，目前存在争议。不建议补充者认为，可能会抵抗MTX的疗效，只需在发生胃肠道不良反应或早期骨髓抑制（平均红细胞体积升高）时补充。推荐者认为，补充叶酸片可以减少MTX的不良反应，且不会降低其疗效。目前，临床上在口服大剂量MTX或出现胃肠道不适时常规补充叶酸5 mg∕d，服用MTX的当天不服药，或MTX治疗前后24 h均口服5 mg叶酸片，或MTX治疗后24 h口服5 mg叶酸片［57］。孕妇和哺乳期妇女、活动性感染（肝炎、结核、HIV感染等）、活动性消化道溃疡、严重肝功能异常、肝硬化、酗酒者、严重肺功能不全、严重贫血、白细胞或血小板减少症、严重的免疫抑制或免疫缺陷、对MTX过敏者为绝对禁忌证。老年人、备孕的男女双方、肝肾功能异常者、有肝炎病史、肥胖（体重指数＞30）、糖尿病、充血性心力衰竭患者、有恶性肿瘤病史者、胃炎、溃疡性肠炎、近期使用免疫抑制剂、近期接种活疫苗者均为相对禁忌证［10］。（三）监测内容使用MTX前必须完善血尿常规、肝肾功能、PⅢNP检查。建议完善尿妊娠（育龄期妇女）、HIV、乙肝及丙肝抗体检查。部分专家建议，行结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）或T细胞斑点检测等其他筛查以排除潜伏结核，尤其对于有感染风险者。全球银屑病基本共识声明推荐，对于计划系统使用免疫抑制剂的银屑病患者进行结核筛查［10］。定期复查项目：血常规、肝功能在治疗后的前3个月每月查1次，之后每2～3个月复查1次，如出现异常，每2周复查1次；PⅢNP、肾功能、尿常规每3个月复查1次。有肺部疾病史或有临床症状的患者需进行胸部X线检查［10］。四、特殊人群应用（一）孕妇和哺乳期妇女据美国FDA就药物对胎儿的安全性评价，MTX妊娠期用药的危险因素为X类（有肯定的人类致畸证据，孕妇和备孕的妇女禁用）。MTX会导致严重的妊娠并发症和胎儿先天畸形，对于有生育需要的女性患者，应在停用MTX 3个月后妊娠，妊娠期禁用MTX［58］，证据等级4，推荐强度D。MTX可通过母乳分泌，应避免于哺乳期内使用［58］，证据等级4，推荐强度D。对于男性育龄期患者，5～25 mg∕周剂量的MTX不会影响精子生成。但药物说明书和欧洲银屑病系统治疗S3更新版指南仍建议男性患者在孕前3个月停用MTX［59］，证据等级4，推荐强度C。（二）儿童目前儿童使用MTX的研究较局限。小剂量MTX可用于治疗幼年特发性关节炎、儿童红斑狼疮、儿童皮肌炎、儿童局限性硬皮病、幼年银屑病性关节炎、维A酸治疗无效的儿童GPP以及儿童重度特应性皮炎等疾病。临床具有一定的效果，且不影响生长或未来生育能力，未发现增加恶性肿瘤的风险［60_62］。 MTX不是儿童常规处方药物，属超适应证使用，通常剂量为7.5～12.5 mg∕m2每周1次，每次最大量不超过25 mg，可连用数月或数年。建议个体化治疗，使用最小维持剂量控制病情。MTX有助于控制幼年银屑病性关节炎的皮疹与关节症状，改善预后。MTX对于儿童皮肌炎有显著疗效，优于环磷酰胺和硫唑嘌呤，激素联合MTX比单用激素效果更好，安全性更高。口服或皮下注射治疗儿童皮肌炎起始剂量为7.5～15 mg∕m2每周1次，最大剂量25 mg∕周［60，63］，证据等级1，推荐强度B。对于可能发生残疾风险的局限性硬皮病患儿，首选MTX治疗，7.5～15 mg∕m2每周1次，最大剂量25 mg∕周，至少持续24月，接受超过24月MTX治疗的局限性硬皮病患儿可达到长期缓解［61_62］，证据等级1，推荐强度B。小剂量MTX的不良反应在儿童中与成人类似。儿童使用MTX后如出现腹泻、呕吐，需停药直至恢复。对于出现肝功能损害，丙氨酸转氨酶高于正常值3倍以上、胆红素大于85.5μmol∕L的患儿，需停药。MTX可导致肺间质病变，因此在治疗伴发肺间质病变的儿童皮肌炎患者时，需谨慎使用。研究结果显示，小剂量MTX在儿童用药过程中是安全、有效的，出现药物性肝硬化罕见［64］，证据等级2，推荐强度B。儿童使用MTX时，需检测患儿的血清学指标，包括血常规、肝肾功能、肝纤维化指标等。建议在服药前及用药后1、2、3、4、6、8周采样［63，65］，证据等级4，推荐强度C。同时，患儿用药期间建议补充叶酸5 mg∕d［66］，证据等级1，推荐强度A。在儿童患者中，与口服MTX比较，皮下注射自注型MTX针的不良反应更小，生物利用度更高，药物更稳定，同时能使用更大的剂量，因此，越来越多的医师推荐使用皮下注射MTX。（三）老年人目前尚缺乏关于MTX在大样本老年患者中的安全性研究。目前的研究显示，MTX对老年人的安全性较好。但老年人与年轻人相比，消化道、肺部、血液系统的不良反应发生率更高，血液系统不良反应主要包括巨红细胞症、血小板减少、白细胞减少等，消化系统主要为肝硬化、肝纤维化。其他不良反应无显著差异［67］。老年人肾小球滤过率低，容易在体内蓄积。因此，MTX治疗老年银屑病患者所需要的剂量相较于年轻人低［68］，推荐在初始阶段和维持阶段都应使用小剂量5～7.5 mg∕周，同时用药期间需密切监测肾功能［69］。

2026-08-25

·PRNewswire

Agency Skin Announces Breakthrough Approach to Skin Longevity With New Personalized, Patent-Pending Treatments

New prescription treatments, advanced ingredients, and personalized dermatological care to target skin longevity at the biological core SAN DIEGO, Aug. 25, 2026 /PRNewswire/ -- Agency Skin™, a leader in personalized prescription skincare, today launched its next generation of treatments for skin longevity, debuting a new line of innovative prescription formulas and a patent-pending Skin Smoothing Booster™ featuring an exclusive seven-peptide blend. Continue Reading Agency Skin 2026 Developed by its board-certified dermatologists and scientists, Agency Skin's treatments combine advanced, science-backed ingredients including tretinoin, vitamin C, estriol, rapamycin, hydroquinone, and resveratrol to address the interconnected biological processes associated with visible skin aging. Every patient's prescription formulas and regimen are customized by a licensed medical provider based on their individual needs, goals, medical history, and response to treatment over time. "Driving real results starts with understanding the skin's underlying biology," said Whitney Tolpinrud, MD, FAAD, Board-Certified Dermatologist and Medical Director at Agency Skin. "Two people may have similar concerns about fine lines, firmness, pigmentation, or texture and still need very different treatments. We can personalize not only the prescription actives we prescribe, but their combinations and strengths, and continue to adjust a patient's treatment as their needs change." Agency Skin's New Patent-Pending Prescription Treatments Agency Skin's new prescription lineup addresses multiple signs of visible aging through treatments a licensed medical provider can calibrate with precision, personalizing not just which ingredients to prescribe, but their combinations and strengths for each patient. Agency Night Renew Rx The foundation of Agency Skin's nighttime regimen, Night RenewRx is formulated to target fine lines, firmness, uneven tone, and texture with active ingredients that support cellular turnover and collagen production. Each Night RenewRx formula is tailored by an Agency Skin licensed medical provider with up to four active ingredients. Individual ingredients may include tretinoin, estriol, tranexamic acid, niacinamide, azelaic acid, glycerin, and dexpanthenol. Night RenewRx offers a broad range of tretinoin strengths, including incremental strengths between commonly available doses, from up to 40% stronger and 80% gentler than typical retail pharmacy options. This gives medical providers greater flexibility to personalize treatments based on a patient's skin, goals, and tolerance. Agency Day Defender Rx Day DefenderRx is a personalized daytime antioxidant prescription treatment, developed to help defend against oxidative stress and the visible effects associated with environmental stressors, like UV light and pollution. The formula combines four antioxidants: L-ascorbic acid, or vitamin C, prescribed at concentrations ranging from 10% to 25%, with resveratrol, EGCG (epigallocatechin gallate) derived from green tea, and niacinamide. It is designed to complement nighttime treatment while helping improve the appearance of uneven tone and dullness. Agency Cell Repair Rx Cell RepairRx brings rapamycin, an emerging ingredient in longevity science, into Agency Skin's prescription treatment offerings. The patent-pending formula combines rapamycin and resveratrol, designed to target inflammaging while supporting firmer skin and improved elasticity. Rapamycin calms mTOR — a signaling protein that becomes overactive with age — to reduce inflammation and help cells repair themselves more efficiently. Cell RepairRx is designed as a nightly addition to a patient's Agency Skin regimen. Agency Dark Spot Rx Dark SpotRx is specifically formulated to address hyperpigmentation, including sunspots and melasma, by targeting excess pigment production. Each prescription draws from a range of proven and advanced active ingredients, including hydroquinone in strengths up to 3x higher than typical retail pharmacy options. Additional available actives include azelaic acid, kojic acid, resveratrol, EGCG (epigallocatechin gallate), and hydrocortisone. Agency Eye Revive Rx Developed specifically for the delicate eye area, Eye ReviveRx is a customized nighttime prescription treatment designed to visibly brighten the under-eye area and smooth the appearance of fine lines and crow's feet. Eye ReviveRx formulas contain a precise blend of carefully calibrated ingredients, which may include tretinoin along with ingredients such as dexpanthenol, caffeine, EGCG, and glycerin. Agency Skin's New Regimen Essentials Agency Skin Smoothing Booster (non-Rx) Skin Smoothing Booster is a patent-pending serum powered by an exclusive blend of seven peptides designed to support natural collagen and elastin, visibly smooth fine lines, and complement Agency Skin's personalized prescription treatments. The advanced peptide complex includes 0.5% pure copper peptide GHK-Cu, which gives the serum its distinctive blue hue. Five forms of hyaluronic acid, together with urea and polyglutamic acid, provide multilayer hydration to help leave skin feeling deeply hydrated, plump, and smooth. Together, these advanced ingredients support smoother, healthier-looking skin over time. The Science Behind Agency Skin's Approach to Longevity Agency Skin's new treatments are developed around five interconnected biological pathways associated with visible skin aging: protein degradation, inflammation, cellular repair, oxidative stress, and DNA damage. Each formula is specifically designed around a primary pathway, with secondary support across the others, reflecting the interconnected biology of skin aging. "Skin aging is extraordinarily complex. There isn't one pathway, one ingredient, or one treatment that determines how we age or how we treat it," said Felipe Jimenez, PhD, Head of Scientific Innovation at Agency Skin. "We developed these formulations to address multiple biological processes associated with visible aging, using ingredients that work in complementary ways across a patient's regimen. Personalization allows us to determine not simply which ingredients to use, but how to combine them and at what strengths for an individual patient." The Five Biological Pathways Protein Degradation: Collagen and elastin are essential to firmness, structure, and elasticity. With age, their production and integrity decline, contributing to fine lines, wrinkles, and loss of firmness. Inflammation : Persistent low-grade inflammation, often referred to as "inflammaging," can contribute to collagen and elastin degradation and impaired barrier function. Cellular Repair: Natural renewal and repair processes become less efficient with age, affecting resilience, recovery, texture, and other visible characteristics of healthy-looking skin. Oxidative Stress: UV exposure, pollution, and other environmental stressors generate free radicals that can cause cellular damage and contribute to dullness, uneven tone, and premature visible aging. DNA Damage: Daily exposure, particularly to UV radiation, can cause DNA damage. As damage accumulates and repair mechanisms become less efficient with age, it can disrupt normal skin function and contribute to visible signs of aging. Personalized Dermatological Care, Built Around the Patient The foundation of Agency Skin's model is an ongoing relationship between every patient and a licensed medical provider. Each treatment plan begins with an online medical consultation, during which the provider determines the appropriate prescriptions, ingredients, combinations, and strengths and builds the patient's regimen around them. Patients can communicate directly with their provider, share progress photos, discuss results or concerns, and request adjustments as their needs change. This allows treatment to evolve based on each patient's response over time. Agency Skin Pricing and Availability Personalized prescription treatments start at $110 for a 60-day supply and are available by subscription following a medical consultation. New patients receive 50% off their first 60-day supply. Agency Skin's non-Rx products start at $40 and can be purchased individually or by subscription. All products are backed by a 120-day money-back guarantee (restrictions apply). Beginning today, all new treatments and products are available at AgencySkin.com. About Agency Skin Agency Skin is a leader in personalized prescription skincare, combining advanced treatments with ongoing care from licensed medical providers. Developed by Agency Skin's dermatologists and scientists, every prescription and regimen is designed to address individual needs and support healthy-looking skin and skin longevity. Agency Skin is headquartered in San Diego, CA and serves patients across the United States. SOURCE Agency Skin 21% more press release views with Request a Demo

2026-08-13

·多肽定制

多肽药物偶联的研究进展

【摘要】多肽药物偶联物（peptide–drug conjugate, PDC）是由肿瘤归巢肽、连接子（linker）与细胞毒性载荷三部分通过共价键组装而成的一类新型靶向药物，兼具小分子药物合成便利、结构均一的优势与抗体药物的靶向特异性，已成为继抗体药物偶联物（ADC）之后肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物形式之一。与传统化疗药物相比，PDC能够借助受体介导的内吞作用将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤细胞，从而显著降低全身毒性、改善药代动力学性质并提高治疗窗。2018年和2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准放射性多肽偶联药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，标志着PDC类药物正式进入临床常规应用。本文以文献库中收录的多篇国内外综述与实验研究为素材，系统总结了PDC的设计原理（靶向肽筛选、载荷选择、连接子化学）、代表性药物的临床研究进展，以及提高PDC疗效的前沿策略，并对该领域面临的挑战与未来发展方向进行了展望。一、引言：从"魔法子弹"到多肽药物偶联物恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织（WHO）的统计显示，2018年全球新发癌症病例约1810万例，死亡约960万例；据预测，到2040年全球每年新发癌症病例将攀升至2750万例。在过去60余年中，化疗一直是肿瘤治疗的基石性手段。然而，传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、喜树碱等）对正常细胞与肿瘤细胞缺乏选择性，系统性给药后往往分布于全身，导致骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等严重不良反应；同时，肿瘤细胞可通过下调药物摄取转运体、激活P-糖蛋白外排、代谢失活等机制产生多药耐药（MDR），进一步限制化疗疗效。此外，多数化疗药物水溶性差、代谢不稳定，药代动力学性质不理想。因此，如何将强效的细胞毒药物"精准投递"至肿瘤组织，是抗肿瘤药物研发的核心命题。 "靶向治疗"的理念最早可追溯至德国科学家Paul Ehrlich于百年前提出的"魔法子弹"（magic bullet）设想，即设计一种既能选择性识别病灶细胞又能发挥杀伤作用的分子。这一理念催生了抗体药物偶联物（ADC）的诞生：通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷以连接子共价偶联，借助抗体的靶向性实现载荷的肿瘤选择性递送。目前已有多种ADC获FDA批准上市，但ADC仍存在固有局限：完整抗体分子量约150 kDa，难以穿透实体瘤致密的细胞外基质；抗体的多个赖氨酸或半胱氨酸偶联位点导致药物-抗体比（DAR）不均一（通常为3~8），批间差异大、药代动力学复杂；制备成本高、存在免疫原性风险，且循环半衰期长易引发脱靶毒性。多肽药物偶联物（PDC）应运而生。PDC由三部分构成：负责靶向识别的多肽载体（tumor-homing peptide）、连接子以及细胞毒性载荷（payload）。相比ADC，PDC分子量通常仅2~5 kDa，可通过化学合成获得结构完全均一的产物，生产成本低、免疫原性低，且凭借小尺寸优势能够快速分布于组织、深度穿透实体瘤，部分多肽甚至可穿越血脑屏障（BBB），用于脑部肿瘤的治疗。在2018年与2022年，放射性核素偶联的Lutathera和Pluvicto先后获批，验证了PDC类药物的临床价值；此后，AEZS-108、ANG1005、BT8009等一批针对不同靶点的PDC相继进入II/III期临床研究，多肽药物偶联已成为肿瘤精准治疗领域最受瞩目的新赛道之一。二、肿瘤靶向肽及其筛选策略靶向肽是PDC实现肿瘤选择性的关键模块，要求能特异性地识别肿瘤细胞表面过表达（通常为正常组织的3倍以上）或特异性表达的受体，并在结合后介导偶联物的内吞。目前肿瘤靶向肽的获得主要依赖三条技术路线：噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和基于靶点结构的计算机模拟设计。 2.1 噬菌体展示技术噬菌体展示技术是将编码目标多肽的基因克隆至噬菌体基因组中，使多肽以融合蛋白形式展示于噬菌体表面，再利用抗原-抗体特异性结合原理，经3~5轮生物淘洗（biopanning）富集与靶蛋白结合紧密的噬菌体克隆，最后通过测序推断出靶向多肽的氨基酸序列。常用的展示系统包括单链丝状噬菌体与T4噬菌体。目前经噬菌体展示筛选获得的肿瘤靶向肽众多，例如靶向淋巴瘤细胞的DV3（LGASWHRPDK）、靶向整合素αvβ3/αvβ5的RGD-4C（CDCRGDCFC）、靶向肿瘤新生血管氨肽酶N（CD13）的NGR（CNGRCVSGCAGRC）等。其中研究最为深入的是NGR肽：意大利MolMed公司基于NGR肽与肿瘤坏死因子α（TNF-α）构建的NGR-hTNF偶联物，已完成针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等的多项II/III期临床研究，充分体现了噬菌体展示筛选的转化价值。 2.2 化学合成肽库筛选随着固相多肽合成（SPPS）技术的成熟，研究者可以低成本、高通量地合成由4~12个天然或非天然氨基酸组成的短肽化合物库，通过氨基酸替换、序列重排与化学修饰构建数百万种候选分子；随后借助亲和色谱体系测定优选序列与先导序列的表观解离常数（Kd），从而筛选出与靶点亲和力强的短肽。例如靶向粒细胞白血病细胞的LKKP肽和靶向恶性黑色素瘤细胞的PYEE肽均来源于化学合成肽库。该方法产物纯度高、可引入非天然氨基酸，为PDC靶向肽的优化提供了丰富的分子来源。 2.3 计算机模拟设计基于蛋白质数据库（PDB）提供的靶点晶体结构，可运用分子对接与分子动力学模拟分析多肽与靶蛋白之间的作用力类型、结合能量及关键氨基酸残基距离，进而设计系列候选多肽并择优合成。例如，特异结合基质金属蛋白酶9（MMP9）的多肽序列CTFKEIVPDLC即是通过计算机模拟筛选获得。此类方法尤其适用于缺乏天然配体或配体-受体相互作用信息有限的新靶点，已成为靶向肽发现的重要补充手段。 2.4 常见靶点与代表性靶向肽根据靶点性质，PDC靶向肽主要分为几大类：（1）整合素靶向肽：RGD三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别，其中整合素αvβ3（玻连蛋白受体）在活化内皮细胞与肿瘤新生血管中高表达，而在多数成人上皮细胞中几乎不表达，是理想的抗血管生成靶点；环状iRGD（CRGDKGPDC）除结合αvβ3/αvβ5外，还可在肿瘤组织中被蛋白酶切割暴露C末端CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织穿透途径，显著增强偶联药物的瘤内递送效率。（2）激素受体靶向肽：促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）受体在卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤中高表达，D-Lys6-GnRH-I因引入D-赖氨酸而结合亲和力更高、抗酶解能力更强，且其侧链ε-氨基可作为正交偶联位点；生长抑素受体（尤其SSTR2）在神经内分泌肿瘤中广泛过表达，奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等环状类似物已成为放射性PDC和化疗PDC的重要载体。（3）跨膜受体靶向肽：如靶向EGFR的GE11（YHWYGYTPQNVI）、靶向LRP-1的19肽angiopep-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，可经受体介导转胞吞穿越血脑屏障）、靶向hY1R的[F7,P34]NPY（hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及其转移灶中过表达）等。（4）新兴靶点：Nectin-4（膀胱癌等多种实体瘤）、EphA2、PSMA、IL-11Rα及CD13等。为便于系统把握PDC的靶向模块，现将文献报道的常用靶点、对应靶向肽序列及其代表性偶联物详述如下。（1）整合素αvβ3/αvβ5——RGD肽家族。整合素是由非共价结合的α、β亚基组成的异二聚体跨膜受体，负责连接细胞外基质与胞内细胞骨架，介导细胞黏附、迁移与增殖。RGD（Arg-Gly-Asp）三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别（包括全部αv整合素、α5β1、α8β1与αIIbβ3）。其中整合素αvβ3（又称玻连蛋白受体）在活化内皮细胞、新生血管与多种肿瘤细胞表面高表达，而在多数成人上皮细胞中表达水平极低，是抗血管生成治疗和肿瘤靶向递送的理想靶点。天然RGD肽易被酶解且亲和力有限，故实际应用中多以环化策略提高稳定性与亲和力：代表性序列包括环状RGD-4C（CDCRGDCFC，经两个半胱氨酸形成二硫键环化）、c(RGDyK)、c(RGDfV)等，其中c(RGDfV)对αvβ3、αvβ1与αvβ5的IC50分别约为89、335与440 nmol/L，其N-甲基化衍生物西仑吉肽（cilengitide，RGDf(NMe)V）曾是进入临床研究的整合素拮抗剂。进一步的环肽改造还产生了兼具穿透功能的iRGD（CRGDKGPDC，9肽）：iRGD先经RGD基序结合αvβ3/αvβ5整合素，随后被细胞表面相关蛋白酶切割，暴露C末端隐藏的CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织与细胞穿透途径，可将共价或非共价连接的载荷带出血管、深入肿瘤实质。（2）LHRH-R——GnRH靶向肽。促性腺激素释放激素（GnRH，又称黄体生成素释放激素LHRH）是下丘脑分泌的十肽激素（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），通过结合七次跨膜G蛋白偶联受体GnRH-R促进垂体分泌FSH与LH。多种人类肿瘤（以卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌为主）相对于正常组织特异性表达或过表达GnRH-R，使其成为PDC的经典靶点。天然的GnRH-I、GnRH-II与海七鳃鳗来源的GnRH-III均可结合肿瘤表面受体；其中应用最广的是D-Lys6-GnRH-I：将天然序列第6位甘氨酸替换为D-赖氨酸后，肽段结合亲和力提高、β-转角结构更稳定、抗蛋白酶降解能力增强，且赖氨酸侧链ε-氨基提供了与细胞毒载荷正交偶联的位点。该肽已用于构建AEZS-108（AN-152，偶联多柔比星）等进入后期临床研究的PDC。（3）生长抑素受体（SSTR）——奥曲肽等环肽类似物。生长抑素以SST-14与SST-28两种活性形式存在，通过高亲和膜受体SSTR1-5发挥内分泌调节与神经递质作用。SSTR在神经内分泌肿瘤（胰腺、垂体、前列腺、肺类癌等）以及乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等非神经内分泌肿瘤中广泛过表达，其中SSTR2是最常过表达的亚型。由于天然生长抑素在体内被快速酶解，临床上多用D-氨基酸替换并缩短肽链得到的环状类似物，包括奥曲肽（d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol）、兰瑞肽（d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2）与伐普肽（d-Phe-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2），三者均主要结合SSTR2。基于SSTR2的PDC家族是目前临床转化最成功的领域：已上市药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）即采用DOTA螯合177Lu连接至TATE（奥曲肽类八肽）实现神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗；此外还有111In-DTPA-奥曲肽（pentetreotide）等经典诊断探针，以及偶联DM1的PEN-221、偶联紫杉醇的PTX-OCT等在研品种。（4）EGFR——GE11等噬菌体展示肽。表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤组织中上调，通常经网格蛋白介导的内吞进入细胞，适合作为PDC的递送入口。通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和EGFR靶向肽包括GE11（YHWYGYTPQNVI，12肽）、CMYIEALDKYAC（二硫键环化）、LTVSPWY与YWPSVTL等，其中GE11研究最为广泛，已用于构建多种化疗药、核酸与纳米载体的靶向递送体系。（5）LRP-1——angiopep-2。 angiopep-2是由19个氨基酸组成的多肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），能够结合在脑组织高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1），经受体介导转胞吞作用穿越血脑屏障（BBB），是脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤PDC设计的关键载体。其序列中含有两个赖氨酸，为多点偶联细胞毒载荷提供了便利；ANG1005即通过琥珀酰酯键将3分子紫杉醇连接至1分子angiopep-2，已进入治疗脑转移瘤的II期临床研究。（6）CD13——NGR肽。 NGR（Asn-Gly-Arg）基序靶向肿瘤新生血管高表达的氨肽酶N（CD13），代表性环状序列为CNGRCG。意大利MolMed公司将NGR肽与肿瘤坏死因子α融合构建的NGR-hTNF（NGR015），利用NGR的血管靶向将TNF-α富集于肿瘤血管，已针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等完成多项II/III期临床研究。（7）其他具有潜力的靶点体系。神经肽Y受体hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及100%的乳腺癌转移灶中过表达，且健康乳腺组织以hY2R为主，hY1R亚型选择性类似物[F7,P34]NPY可实现乳腺癌特异性递送，99mTc标记的[F7,P34]NPY类似物已在患者中完成乳腺癌显像验证；Nectin-4在膀胱癌等多种实体瘤中高表达，双环肽毒素偶联物BT8009（BCY肽-MMAE）已进入II期研究；PSMA靶向的G-202（前体掩蔽肽策略）、叶酸受体靶向的EC145（vintafolide）亦分别推进至II/III期。此外，噬菌体展示来源的G3-C12肽（ANTPCGPYTHDCPVKR，靶向galectin-3）静注后特异性富集于肾脏近端小管，被用于肾靶向递送卡托普利；七肽P7可结合肺癌细胞表面高表达的Hsp90，用于构建多西他赛偶联物DTX-P7。靶点/受体靶向肽氨基酸序列类型/长度代表性偶联物整合素αvβ3 RGD RGD 线性三肽紫杉醇/表柔比星偶联物整合素αvβ3 RGD-4C CDCRGDCFC 环肽（二硫键）多种化疗药偶联物整合素αvβ3/αvβ5、NRP-1 iRGD CRGDKGPDC 环状9肽 cRGD-siEGFR等 LHRH-R D-Lys6-LHRH Glp-H-W-S-Y-K-L-R-P-G 线性十肽 AEZS-108（DOX） SSTR2/5 奥曲肽 d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 环状八肽 Lutathera、PEN-221、PTX-OCT SSTR2 兰瑞肽 d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 环状八肽放射性偶联物 EGFR（ErbB1） GE11 YHWYGYTPQNVI 线性12肽化疗药/核酸递送体系 LRP-1（血脑屏障） angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 线性19肽 ANG1005（紫杉醇×3） CD13 NGR CNGRCG 环状五肽 NGR015（hTNF-α） hY1R [F7,P34]NPY NPY类似物（36肽）线性36肽 MTX偶联物、99mTc显像探针 Nectin-4 BCY 双环肽结构双环肽 BT8009（MMAE） PSMA 掩蔽肽 D-γ-E-γ-E-γ-E-E 线性多肽 G-202（12ADT）叶酸受体叶酸偶联肽 DRDDS间隔 — EC145（去乙酰长春碱肼） galectin-3（肾靶向） G3-C12 ANTPCGPYTHDCPVKR 线性14肽 G3-C12-CAP（卡托普利） Hsp90 P7 七肽线性7肽 DTX-P7（多西他赛）三、细胞毒性载荷载荷是PDC发挥杀伤作用的"弹头"。理想载荷应具备合适的偶联官能团、足够强的细胞毒性（肿瘤细胞IC50通常要求达到低纳摩尔水平）以及可接受的理化性质。按性质不同，PDC载荷可分为化学药物、高活性毒素、生物大分子与放射性核素四类。 3.1 传统化疗药物载荷紫杉醇（PTX）是卵巢癌、肺癌和乳腺癌的一线/二线用药，通过结合β-微管蛋白稳定微管而阻断有丝分裂，但水溶性差、易诱发MDR。将紫杉醇与八聚精氨酸偶联形成的紫杉醇-八聚精氨酸共轭物（TOC）可下调MDR蛋白表达，对紫杉醇敏感和耐药的人卵巢癌细胞株OVCA 433的IC50分别仅为紫杉醇的1/14和1/47；紫杉醇-奥曲肽偶联物（PTX-OCT）则可特异性结合肿瘤高表达的SSTR2受体。喜树碱（CPT）以拓扑异构酶I为靶点，但其活性内酯环进入体循环后易水解失活，与靶向整合素的多肽ALOS4偶联后内酯环稳定性显著提高，并可借助多肽的靶向动力富集于肿瘤组织。多柔比星（DOX）和道诺霉素属蒽环类，通过嵌入DNA、稳定拓扑异构酶II复合物抑制核酸合成，但存在累积性心脏毒性与耐药问题；50 μmol/L的TAT-多柔比星对耐药细胞株KB-V1的细胞死亡率达86%，显著高于单用多柔比星的14%。此外，甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、吉西他滨等也已被用于PDC构建，例如吉西他滨可在体内脱氨失活为dFdU，偶联后可改善其代谢稳定性。 3.2 高活性毒素载荷借鉴ADC的开发经验，PDC越来越多地采用活性远超传统化疗药的高毒性载荷，包括微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）与美登素衍生物DM1、DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38与依喜替康（exatecan）等。双环毒素偶联物BT8009即以MMAE为载荷；PEN-221则将DM1通过二硫键连接至奥曲肽。高毒性载荷允许以更低的给药剂量达到杀瘤效果，但要求连接子具备足够高的循环稳定性，防止载荷过早释放造成全身毒性。 3.3 生物大分子与新型功能载荷除化学药物外，PDC还可偶联多种生物大分子载荷：TNF-α（如NGR-hTNF，靶向肿瘤新生血管CD13）、裂解肽（如EP-100偶联的阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71、靶向VEGFR的QR-KLU）、siRNA（如cRGD-siEGFR可沉默EGFR基因）、反义寡核苷酸（AONs，如内化肽Pip偶联的Pip-AONs可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠生存期）等。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和免疫检查点降解剂也被引入PDC：将PD-L1降解剂BMS-8与cRGD偶联得到的BMS-L1-RGD在黑色素瘤模型中展现出增强的PD-L1降解与抑瘤效果；PMT-O9-1A则将抗PD-L1肽与天然产物降解剂巴马汀（palmatine）通过二硫键连接，通过"胞外阻断+胞内降解"双重机制改善肺癌治疗效果。 3.4 放射性核素载荷放射性核素是PDC特有的载荷类型，兼具诊断与治疗功能（theranostics）。β-发射体177Lu、γ/俄歇电子发射体111In、90Y等通过与螯合剂DOTA或DTPA结合后连接至靶向肽，可实现肿瘤的分子影像与放射性核素治疗。已上市的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）即为该类型的代表。此外，靶向生长抑素受体的111In-DTPA-奥曲肽已上市数十年，是核医学领域最经典的肽类诊断探针。四、连接子化学：PDC设计的核心环节连接子将靶向肽与载荷连接起来，是决定PDC成药性的枢纽。理想的连接子需满足双重条件：在血液循环中保持足够稳定，保证偶联物完整到达肿瘤部位；到达靶组织或被内吞进入溶酶体后，能响应特定刺激高效裂解，释放出活性载荷。连接子的长度、亲疏水性、电荷及裂解机制均会影响偶联物的药代动力学性质与治疗窗。根据裂解特性，连接子可分为不可裂解与可裂解两大类，后者又可细分为pH敏感型、酶敏感型与氧化还原敏感型，并可引入自降解间隔子实现级联释放。 4.1 不可裂解连接子不可裂解连接子通过酰胺键、醚键、硫醚键等稳定的化学键将肽与药物相连，到达靶组织后连接子本身不裂解，载荷需以"连接子-药物"整体形式或经溶酶体降解后发挥活性。常用结构包括6-氨基己酸、短肽片段CGGW及穿膜肽TAT等，多为4个氨基酸的短肽或含5~8个碳原子的碳链，化学性质稳定，可调节偶联物的极性，适用于不以游离药物形式发挥作用的载荷。 4.2 pH敏感型连接子肿瘤细胞增殖代谢旺盛，糖酵解增强导致乳酸堆积，肿瘤微环境pH通常约为6.8，显著低于血液的7.3左右；内吞后的内体/溶酶体腔室pH更低（4.5~6.0）。pH敏感型连接子利用这一pH梯度实现肿瘤特异性释放：腙键、肟键、缩醛键、乙烯醚键、原酸酯键等酸不稳定化学键在生理pH下稳定，而在酸性环境中水解。研究表明，神经肽Y（NPY）经酸敏感腙键偶联道诺霉素后，其细胞毒性显著高于经酰胺键连接的对应物。低pH插入肽（pHLIP）则是利用肿瘤酸性微环境"插入"细胞膜的典型策略：pHLIP在低pH下形成α-螺旋并将C末端及其载荷跨膜导入胞内，pHLIP-SS-DOX在pH 6.0时表现出明显细胞毒性并可逆转多药耐药。 4.3 酶敏感型连接子酶敏感型连接子以肿瘤部位高表达的蛋白酶为裂解触发因素，最具代表性的是组织蛋白酶B底物与基质金属蛋白酶（MMP）底物。组织蛋白酶B在肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，可特异性识别并切割GFLG四肽及缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽序列；MMP2/MMP9在直肠癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、肝癌中高表达，可切割PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK等短肽片段。此类连接子在血液循环中稳定，进入富含靶酶的肿瘤细胞溶酶体后才发生酶解，实现载荷的定点释放。BT8009即采用Val-Cit连接子，经肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B切割后释放MMAE。 4.4 氧化还原敏感型连接子还原型谷胱甘肽（GSH）在肺癌、胰腺癌、头颈部癌和乳腺癌等肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，肿瘤细胞内还原性环境为二硫键连接子提供了裂解条件。含有二硫键的连接子在循环中稳定，进入肿瘤细胞后被GSH还原断裂，释放载荷。四川大学团队将半乳糖凝集素-3靶向肽G3-C12（ANTPCGPYTHDCPVKR）通过二硫键连接血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利，实现了肾脏靶向递送：注射后0.05 h药物即在肾脏内完全释放，肾组织AUC较游离药物提高2.7倍，体内肾ACE抑制活性显著增强，为慢性肾病治疗提供了新思路。 4.5 自降解间隔子与级联释放为解耦"酶切位点"与"药物释放"两个环节，研究者设计了自降解（self-immolative）间隔子。对氨基苄醇（PABC）是典型代表：其氨基端通过酰胺键与酶水解单元（如组织蛋白酶B底物）相连，羟基端以碳酸酯/氨基甲酸酯键连接载荷；当酶切单元被蛋白酶裂解后，PABC发生1,6-消除反应，自发降解并释放完整活性药物，实现"一次酶切、级联释放"，可有效避免释放含连接子残基的药物衍生物。 4.6 连接子结构对PDC毒性的调控连接子化学结构不仅决定释放动力学，还直接调控偶联物的毒性谱。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，系统比较了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点及"二硫键+酯键"混合型五种连接子连接荧光基团和甲氨蝶呤后的行为：活细胞成像显示载荷释放动力学随连接子类型显著不同，而细胞活力实验证实，释放越快的连接子对应的MTX偶联物毒性越高，且毒性均依赖hY1R介导的内化。该研究为PDC连接子的理性选择提供了定量依据：载荷释放速度需与靶点内吞动力学相匹配，以实现"快释放、高活性"与"低脱靶"之间的平衡。从化学结构角度，PDC连接子按其裂解触发条件可分为酶可裂解、酸可裂解、还原可裂解与不可裂解四大类，各类连接子的化学键类型、释放机制与代表应用可归纳如下表。连接子类型典型化学键/结构裂解触发条件释放机制优缺点代表应用酯键（琥珀酰/戊二酰）琥珀酸酯、戊二酸酯酯酶/酰胺酶酶促水解合成简便，但血浆稳定性有限 AEZS-108（戊二酰-DOX）、ANG1005（琥珀酰-紫杉醇）酰胺键酰胺酰胺酶酶促水解稳定性较好，需匹配靶组织蛋白酶谱 NGR015（CNGRCG-hTNF-α）酸可裂解腙键、亚胺、肟、原酸酯、缩醛、乙烯醚、聚缩酮肿瘤微环境pH≈6.8及内体/溶酶体pH 4.5~6.0 酸性水解血液循环中稳定，靶区酸性触发释放腙键-多柔比星偶联物、pHLIP-SS-DOX 还原可裂解二硫键细胞内高浓度GSH/半胱氨酸硫醇-二硫键交换还原选择性高，但血浆中可能提前断裂 G3-C12-CAP（肾靶向）、EC145、PEN-221 组织蛋白酶B底物肽 GFLG、Val-Cit 溶酶体组织蛋白酶B 酶切肿瘤溶酶体特异性释放，应用最广 BT8009（Val-Cit-PABC-MMAE） MMP底物肽 PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK 肿瘤微环境MMP-2/9 酶切可胞外释放，利于旁观者效应多种MMP敏感PDC 自降解间隔子 PABC（对氨基苄醇）酶切后级联 1,6-消除自降解释放未修饰的完整活性药物 Val-Cit-PABC体系不可裂解硫醚、三唑（点击化学）、氧肟 —（不裂解）载荷随连接子整体经溶酶体降解血浆极稳定，避免提前释放需以偶联物形式发挥活性的载荷需要强调的是，连接子化学结构对PDC疗效与毒性的影响已有系统性的定量研究。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，通过固相合成构建了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点（GFLG）及"二硫键+酯键"混合型共五种连接方式的荧光与甲氨蝶呤（MTX）偶联物（ChemMedChem 2015, 10, 804-814）。活细胞成像显示，偶联物的胞内释放动力学高度依赖连接子类型：酶切位点连接的偶联物在荧光实验中最稳定、释放较慢，而酯键与二硫键偶联物释放较快；细胞活力实验进一步证实，释放动力学与细胞毒性呈正相关——释放越快的连接子对应MTX偶联物对hY1R阳性乳腺癌细胞的毒性越高，且所有毒性均依赖于hY1R介导的内化。值得注意的是，研究者设计的"二硫键+酯键"混合型连接子（SPDP-bME）在细胞内既可经二硫键还原、又可经酯键水解释放出未修饰的游离MTX，避免了连接子残基保留导致药效下降的问题，体现了多功能连接子的设计价值。该系列研究同时表明：人血浆稳定性测试中，含酶切位点（GFLG）的偶联物稳定性最高，最适于体内应用，提示在开发PDC时应根据载荷特性和靶点内化动力学权衡"循环稳定性"与"胞内释放速率"这对矛盾。五、代表性PDC药物及临床研究进展 5.1 已获批上市的PDC Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）于2018年获FDA批准，是全球首个上市的PDC类药物，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗。其结构以含酪氨酸的生长抑素类似物Tyr3-octreotate（TATE）为靶向肽，经酰胺键连接DOTA螯合的β-发射体177Lu。III期临床显示，一线Lutathera联合长效奥曲肽治疗可将2~3级晚期GEP-NETs患者的中位无进展生存期（PFS）延长约14个月。Pluvicto于2022年3月获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其靶向肽含PSMA结合基序Glu-NH-CO-NH-Lys，连接子引入2-萘丙氨酸与氨甲环酸，载荷同为177Lu-DOTA。此外，诊断用111In-DTPA-奥曲肽（生长抑素受体阳性肿瘤显像）早已上市，堪称PDC的"鼻祖"。 5.2 处于临床研究阶段的代表性PDC （1）AEZS-108（AN-152）：以D-Lys6-GnRH-I为载体、多柔比星为载荷、戊二酸为连接子，通过酯酶/酰胺酶裂解释放DOX，靶向LHRH受体，是最早进入III期临床的化疗型PDC之一。其前体AN-152/AN-207在多种LHRH-R阳性肿瘤模型（卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌）中抑瘤效果显著优于等摩尔游离药物而毒性更低，AN-152对MCF-7细胞IC50为13.7 nmol/L；AN-207因2-吡咯啉多柔比星活性更强但血浆稳定性差而止步于临床前。AEZS-108治疗铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌的II期研究显示疗效显著且耐受性良好，随后进入III期研究（NCT01767155）。（2）ANG1005：由3分子紫杉醇经琥珀酰酯连接子共价连接至angiopep-2，可经LRP-1介导的转胞吞穿越血脑屏障。临床前数据显示其脑摄取量约为紫杉醇的4.5倍；I期研究在复发恶性胶质瘤中证实其可将紫杉醇递送过BBB并达到治疗浓度；针对乳腺癌脑转移与软脑膜癌病的随机III期研究（NCT03613181）正在进行。（3）NGR-hTNF：CD13靶向肽CNGRC融合TNF-α，通过靶向肿瘤新生血管发挥广谱抗瘤作用，治疗恶性胸膜间皮瘤的III期研究（NCT01098266）已完成。（4）G-202（mipsagargin）：以PSMA特异性底物肽为掩蔽部分、毒胡萝卜素衍生物12ADT为载荷的前药型PDC，在PSMA阳性肿瘤微环境中经切割激活，已完成II期研究（NCT01777594）。（5）EP-100：LHRH肽直接融合阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71，通过膜裂解杀伤LHRH-R阳性肿瘤细胞，卵巢癌II期研究（NCT01485848）显示其与紫杉醇联用可使部分肝转移患者获益。（6）PEN-221：奥曲肽经二硫键连接DM1，用于晚期神经内分泌肿瘤与小细胞肺癌（NCT02936323）。（7）CBX-12：pHLIP偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康，针对铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究（NCT06315491）正在进行，临床前显示其与PARP抑制剂及抗PD-1联用可显著抑制肿瘤生长并诱导长期免疫记忆。（8）BT8009：靶向Nectin-4的双环肽（Bicycle）经Val-Cit连接子偶联MMAE，双环肽通过TATA支架环化三个半胱氨酸形成约4 kDa的高度约束结构，兼具小分子快速组织分布、深度肿瘤穿透与抗体样高亲和选择性的优势；其I/II期研究（NCT04561362）及尿路上皮癌II/III期研究（NCT06225596）均在招募中，同类药物BT5528（靶向EphA2）I期研究（NCT04180371）亦已开展。（9）BMTP-11：IL-11Rα靶向环肽CGRRAGGSC融合凋亡诱导类肽D(KLAKLAK)2，通过线粒体膜破坏诱导凋亡，已在骨转移前列腺癌患者中完成I期研究。（10）国内研究方面，OSTP-DDP等新型PDC在卵巢癌A2780细胞模型中展现出靶向抑制活性，IL-4Rα靶向裂解肽融合物对原发性渗出性淋巴瘤具有抑制作用，反映了国内在该领域的积极布局。为便于查阅，现将文献报道中处于临床研究阶段的代表性PDC汇总如下表。药物名称靶向肽/载体靶点载荷连接子与释放机制临床阶段 AEZS-108（AN-152） D-Lys6-LHRH LHRH-R 多柔比星戊二酰（glutaryl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 III期 ANG1005 angiopep-2 LRP-1 紫杉醇×3 琥珀酰（succinyl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 II期 NGR015 CNGRCG（NGR肽） CD13受体 hTNF-α 酰胺酶裂解 III期 CT2103 聚谷氨酸 — 紫杉醇酯酶裂解 III期 EP-100 LHRH LHRH-R 裂解肽CLIP71 酰胺酶裂解 I期 EC145（vintafolide）叶酸偶联肽（DRDDS间隔）叶酸受体去乙酰长春碱肼（DAVBLH）二硫键，谷胱甘肽还原裂解 III期 G-202 掩蔽肽D-γ-E-γ-E-γ-E-E PSMA 12ADT（毒胡萝卜素衍生物）酶解触发 II期 BT8009 双环肽（BCY） Nectin-4 MMAE Val-Cit-PABC连接子，组织蛋白酶B裂解 II期上表可见，处于后期临床阶段的PDC涵盖了激素受体（LHRH-R）、肿瘤新生血管标志物（CD13）、叶酸受体、PSMA及Nectin-4等多种靶点类型，载荷从小分子化疗药到蛋白毒素、裂解肽不一而足；连接子策略则根据靶点的内化途径与药物释放需求灵活选择酯键、酰胺键、二硫键或酶底物肽序列，体现出"靶点—连接子—载荷"三要素系统优化的设计理念。 5.3 PDC在非肿瘤领域的拓展 PDC的应用正在从肿瘤拓展至其他疾病领域。除上述肾脏靶向的G3-C12-卡托普利偶联物外，靶向细菌与病毒的PDC（如偶联抗生素或抗病毒载荷）、用于自身免疫病和代谢疾病的PDC也处于研发之中。PDC"靶向肽+连接子+载荷"的模块化架构天然适配"任意靶点-任意载荷"的组合逻辑，为多种疾病的精准用药提供了通用平台。六、增强PDC疗效的前沿策略 6.1 多价与双特异性靶向单体靶向肽的亲和力通常有限，多价化策略通过二聚、三聚乃至四聚化显著提高结合亲和力与肿瘤蓄积：二聚RGD肽对整合素αvβ3的亲和力较单体提高约10倍，三聚/四聚RGD衍生物活性优于单体及更高价聚簇；EphA2二聚肽结合亲和力较单体提高约13倍，二聚EphA2靶向PDC在乳腺癌和胰腺癌模型中有效靶向循环肿瘤细胞并抑制肺转移；HER2靶向同源二聚环肽（RNWELRLK-PEG4）2在HER2阳性乳腺癌中表现出增强的亲和力、抗肿瘤活性与降低的全身毒性。双特异性策略则使单一PDC同时识别同一靶蛋白的不同结构域（如EGFR胞外肽LARLLT+胞内靶向载荷吉非替尼、HER2结构域II/IV融合肽），进一步提升结合效率与治疗窗口。 6.2 环化、双环与订书肽修饰线性肽易被蛋白酶降解且构象柔性大、亲和力低，环化可显著改善其代谢稳定性与靶点亲和力：环状RGD在中性pH溶液中的稳定性约为线性RGD的30倍，原因在于环化降低了结构柔性并促进Arg/Asp侧链间盐桥形成；双环肽（bicyclic peptide）通过支架约束三个半胱氨酸形成双环结构，肽-铋双环在生理pH下快速形成且可稳定数周，其活性较线性类似物最高提升130倍、蛋白水解稳定性提升19倍；订书肽（stapled peptide）通过Grubbs催化形成烃类桥连，稳定α-螺旋构象，如p53来源订书肽的螺旋含量、抗酶解能力与结合亲和力均显著提高；knottin（结蛋白）类多环肽（30~50个氨基酸）热稳定性和蛋白水解稳定性极高，knottin-吉西他滨偶联物（KDC）以低纳摩尔亲和力靶向整合素并经整合素介导内吞在胞内释放载荷。 6.3 白蛋白结合与长效化 PDC分子量小、肾清除快，血浆半衰期短。借鉴长效胰岛素和GLP-1受体激动剂的经验，引入脂肪酸等白蛋白结合基团可大幅延长循环时间：地特胰岛素（B29赖氨酸连接肉豆蔻酸）与德谷胰岛素（经谷氨酸连接十六碳二酸）均为已上市的长效胰岛素；司美格鲁肽在Lys26侧链连接C18硬脂二酸，通过白蛋白结合使半衰期延长至约165 h，于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病、2021年获批用于肥胖管理；替尔泊肽采用C20脂肪酸基团；一周一次的icodec胰岛素（1,18-十八碳二酸，人血浆半衰期约196 h）于2024年3月在欧洲获批。除脂肪酸外，4-(4-碘苯基)丁酸衍生物与截短伊文思蓝（tEB）等小分子白蛋白结合基团也被用于延长放射性PDC的血浆驻留时间。将脂肪酸侧链直接引入PDC靶向肽，已在小鼠模型中证明可提高血浆稳定性并延长抗肿瘤作用时程。 6.4 氨基酸替换与化学修饰 D-氨基酸替换、α,α-二取代氨基酸（如Aib）、N-甲基化及类肽化（peptoid）等化学修饰可赋予肽段抗酶解能力：全D型及末端部分D-氨基酸替换可保持或增强抗菌肽活性并显著提高血清稳定性；KRYRR五肽中D-氨基酸异构体在肿瘤异种移植模型中的细胞滞留与靶向能力增强；GLP-1第8位丙氨酸替换为甘氨酸后抵抗DPPIV降解；Aib和2-萘丙氨酸替换使Ipamorelin的人体终末半衰期延长至2 h。这些修饰策略同样适用于PDC靶向肽的稳定性优化。 6.5 克服生物屏障：细胞穿膜肽与BBB穿透细胞穿膜肽（CPP）可在无受体参与下跨膜转导载荷，但多数缺乏细胞特异性。将CPP与靶向肽（CTP）组合是兼顾"入胞效率"与"靶向选择性"的有效策略：例如将整合素靶向肽RGDC经二硫键连接环状CPP、以酯键连接卡巴他赛的PDC，到达肿瘤部位后二硫键被GSH裂解、环状CPP协助载荷入胞并经酯酶/酸性环境释放药物，在前列腺癌和乳腺癌模型中抑瘤活性与靶向性均增强。BBB穿透方面，除angiopep-2外，TfR靶向肽HAIYPRH偶联SN-38（经组织蛋白酶B可裂解连接子）的PDC可跨BBB选择性进入胶质母细胞瘤细胞并触发细胞毒效应；环形无正电荷CPP（EPP6）以及肽-铋双环化也显著提升穿膜与跨内皮转运效率。 6.6 新型功能载荷与自组装策略除前述PROTAC/降解剂载荷外，自组装多肽-药物结合物正在成为PDC的重要衍生方向：RGD靶向肽+自组装序列GNNNQNY+喜树碱组成的SAP-CPT可在靶细胞表面原位组装成纳米级寡聚体，增强内吞与杀伤；ROS响应型PDC（线粒体靶向肽KLAK+硫缩酮连接子+喜树碱）在肿瘤高ROS环境下解组装释放载荷；透明质酸包覆的双分子多柔比星自组装胶束（PDC-DOX2）借助CD44受体主动靶向肿瘤。巨胞饮（macropinocytosis）靶向是新兴方向之一：KRAS突变肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取胞外营养，针对该通路的PDC可显著提高突变肿瘤内的载荷蓄积与凋亡诱导。此外，肽的后期卤代修饰（如卤代色氨酸RGD）可提高对整合素αvβ3的亲和力与选择性。七、挑战与展望尽管PDC发展迅速，仍面临若干共性挑战：其一，多肽在体内代谢快、血浆稳定性差、肾清除迅速，半衰期短，需要通过环化、非天然氨基酸替换、白蛋白结合等手段系统优化；其二，连接子在循环中的过早释放或靶点处释放不完全将直接损害治疗窗，连接子设计需与靶点内吞动力学及载荷活性精细匹配；其三，PDC的合成纯度与规模化生产（尤其含多个偶联位点或复杂修饰的分子）仍需进一步工程化；其四，多数PDC靶向单一受体，肿瘤异质性可能导致疗效波动，多靶点、双特异性设计有望缓解。展望未来，双环肽（Bicycle）平台、mRNA展示与噬菌体展示等筛选技术将持续扩充靶向肽库；放射性核素偶联（177Lu、225Ac等α核素）与诊疗一体化（theranostics）将推动PDC在核医学领域的应用；硼中子俘获疗法（BNCT）等先进放疗技术与肽类载体的结合亦值得关注。同时，PDC与免疫检查点抑制剂等联用的协同策略已在临床前模型中显示出诱导长期免疫记忆的潜力。随着"靶向肽-智能连接子-高效载荷"三大模块的协同优化，多肽药物偶联有望成为继ADC之后肿瘤精准治疗与多疾病靶向用药的重要新范式。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

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D05333	Paclitaxel Poliglumex	L01CD03	DB13809

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	CTI BioPharma Corp.	2003-01-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	CTI BioPharma Corp.	2003-01-01
进行性非小细胞肺癌	临床3期	美国	CTI BioPharma Corp.	2003-01-01
复发性非小细胞肺癌	临床3期	美国	CTI BioPharma Corp.	2003-01-01
复发性非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	CTI BioPharma Corp.	2003-01-01
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	美国	CTI BioPharma Corp.	2009-02-01
星形细胞瘤	临床2期	美国	Brown University	2008-10-01
胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Brown University	2008-10-01
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Brown University	2008-10-01
少突神经胶质瘤	临床2期	美国	Brown University	2008-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00108745 (CTgov)	临床3期	粘液腺癌 \| 卵巢混合上皮癌 \| 输卵管透明细胞腺癌 ... 更多	1,157	Quality-of-Life Assessment+Paclitaxel Poliglumex (Arm I (Paclitaxel Poliglumex))	構壓積蓋遞鹽選醖繭夢(願鑰壓簾齋壓蓋鬱構鑰) = 鑰網構鬱衊鹹顧淵獵齋築鬱夢構齋蓋鬱憲醖衊 (鹹鏇獵觸鹽製選選願壓, 膚鹹廠築選選鬱繭憲衊 ~ 壓觸醖衊築構窪憲蓋網) 更多	-	2021-04-01
				Quality-of-Life Assessment+Paclitaxel (Arm II (Paclitaxel))	構壓積蓋遞鹽選醖繭夢(願鑰壓簾齋壓蓋鬱構鑰) = 鬱憲鏇襯築壓膚選範簾築鬱夢構齋蓋鬱憲醖衊 (鹹鏇獵觸鹽製選選願壓, 觸繭蓋艱願選鑰獵衊衊 ~ 選鬱襯齋蓋餘膚鏇鑰淵) 更多
NCT01402063 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤	63	PPX (CT2103) (Radiation Plus PPX(CT2103)	窪構鹽選簾簾衊艱簾襯 = 製積艱製艱衊窪壓膚憲鑰蓋餘窪壓觸網餘窪齋 (蓋觸餘範醖積衊築積積, 願遞蓋壓獵鏇鑰壓襯範 ~ 簾網遞構顧築製窪範製)	-	2015-06-11
				Temozolomide (Radiation + Temozolomide)	窪構鹽選簾簾衊艱簾襯 = 構餘艱襯餘遞窪顧憲蓋鑰蓋餘窪壓觸網餘窪齋 (蓋觸餘範醖積衊築積積, 顧壓獵衊網膚繭襯鬱顧 ~ 製觸淵選齋簾顧餘簾壓)
NCT00352690 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 III期	10	External beam radiation therapy+Carboplatin+Paclitaxel poliglumex (Cohort 1 (First 12 Eligible Patients))	蓋艱願襯簾範鹽遞鏇窪 = 膚淵築觸觸願膚繭窪獵醖鑰壓糧襯觸糧膚觸壓 (網淵製蓋壓廠築憲糧鹽, 蓋憲壓觸衊鑰構蓋襯憲 ~ 夢獵築獵鏇鹽鏇獵願淵) 更多	-	2015-05-27
				External beam radiation therapy+Carboplatin+Paclitaxel poliglumex (Cohort 2 (Remaining Patients))	簾願製製鬱範壓淵餘鬱(衊窪壓網夢餘製鹽鏇鹹) = 網範範窪築壓鬱糧廠蓋鹽齋餘製夢艱網壓製壓 (窪顧積願齋糧齋鬱鹽膚, 醖鏇廠鏇鏇廠廠壓積網 ~ 鏇積膚醖鏇顧簾齋繭簾) 更多
NCT01402063 (Brown University Oncology Group Study, Pubmed \| Am J Clin Oncol)	临床2期	高级别胶质瘤	25	Paclitaxel poliglumex	衊膚窪網淵鹹築鏇廠糧(獵膚壓衊鹽糧鹽網鏇遞) = Hematologic toxicity lasted up to 5 months suggesting a drug interaction between PPX and temozolomide 艱獵淵積糧衊獵廠鏇鬱 (構襯獵願築衊鏇糧構鏇 ) 更多	-	2014-10-01
NCT00487669 (CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	14	pemetrexed+paclitaxel poliglumex (Level 1)	觸網餘築範糧齋淵繭鬱 = 範獵積鑰獵襯鑰願鬱壓廠鹹繭鏇憲觸鏇淵範壓 (糧鑰襯鬱範糧簾壓壓衊, 壓糧觸積蓋廠蓋廠齋願 ~ 醖築築遞餘艱鹹鏇窪鹽) 更多	-	2014-01-09
				pemetrexed+paclitaxel poliglumex (Level 2)	觸網餘築範糧齋淵繭鬱 = 醖壓廠憲繭襯範膚積構廠鹹繭鏇憲觸鏇淵範壓 (糧鑰襯鬱範糧簾壓壓衊, 艱齋願顧製簾壓遞壓廠 ~ 鏇壓遞鏇衊觸積壓窪蓋) 更多
NCT00763750 (BrUOG-Brain-223, CTgov)	临床2期	星形细胞瘤 \| 多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤 ... 更多	25	TMZ+PPX	艱鑰顧鬱構艱範淵願獵 = 衊鏇廠顧醖襯憲鹹鹹壓窪構齋繭顧醖窪襯窪淵 (憲顧壓夢構糧繭鹹艱醖, 壓選鬱鹽鑰淵鑰網鏇製 ~ 遞淵鑰糧糧鏇繭蓋餘蓋) 更多	-	2013-12-16
ASCO2012	临床1/2期	头颈部肿瘤	14	Radiation therapy	簾鹽鬱壓築衊積鬱顧範(蓋鑰築鏇築壓廠製製築) = 鹹獵鏇顧築構鬱廠淵簾夢築鬱觸蓋齋壓鑰壓製 (鑰憲構夢憲願憲窪襯構 )	-	2012-05-20
ASCO2011	临床2期	非小细胞肺癌	29	CT-2103	淵膚窪簾餘糧鏇糧廠簾(糧鏇鑰網襯鑰醖簾蓋築) = 淵網糧廠鑰網淵觸窪壓夢鹽餘鏇蓋衊鏇壓壓簾 (網製積獵觸網繭積鬱願 ) 更多	不佳	2011-05-20
ASCO2011	临床2期	高级别胶质瘤	25	Paclitaxel poliglumex (PPX)	鏇蓋襯範衊壓網憲齋遞(簾壓艱繭齋膚獵襯鏇構) = 鑰鹹選鏇鹽構範齋窪網壓獵蓋網壓範廠衊選鏇 (積襯醖積膚積艱醖夢蓋 ) 更多	-	2011-05-20
				Temozolamide (TMZ)	鏇蓋襯範衊壓網憲齋遞(簾壓艱繭齋膚獵襯鏇構) = 鑰糧製糧獵鏇鑰襯餘衊壓獵蓋網壓範廠衊選鏇 (積襯醖積膚積艱醖夢蓋 ) 更多
ASTRO2010	临床2期	高级别胶质瘤	17	Paclitaxel Poliglumex (PPX)	窪糧鬱膚糧蓋顧衊廠遞(鹽簾艱醖衊蓋積鹽餘顧) = Three patients developed grade IV thrombocytopenia during treatment and had to be taken off study 窪獵壓艱憲艱齋鹽顧襯 (願獵範簾壓衊獵鬱膚鏇 ) 更多	积极	2010-11-01
				Temozolomide (TMZ)