Alectinib Hydrochloride

2024年全球肺癌大会WCLC于昨日闭幕，本次大会新颖开阔，无论药物构型及研究设计都更加多样开源，体现了全球研发在肺癌领域的不懈推陈及多极发展，小编简要整理，以飨同仁。 作者｜冷暖 目录01 晚期NSCLC治疗1.1. NSCLC治疗路线1.2. FURTHER研究：伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变患者1.3. FLOWER研究：奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变伴MET扩增或过表达的NSCLC1.4. HARMONI-2研究：国产双抗Ivonescimab挑战K药NSCLC一线获阳1.5. MARIPOSA研究：埃万妥单抗联合拉泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR的最新随访结果1.6. MARIPOSA研究：拉泽替尼对比奥希替尼组别分析，疗效相近 1.7. EGFR一线之争，联合、单药的适用人群？未来？1.8. BEAMION LUNG-1研究：Zongertinib治疗HER2突变非小细胞肺癌1.9. SOHO-01研究：BAY88治疗HER2突变经治NSCLC，有效率72.1%。1.10. HER2研究药物进展1.11. REMARK研究：ALK新药复瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，疗效亮眼1.12. KRAS突变抑制剂Divarasib 单药或联合T药治疗KRAS G12C突变NSCLC1.13. 超进展与假性进展1.14. TROPION-LUNG01研究最终OS数据报道1.15. TROP2 ADC寻找到预测疗效的生物标记物1.16. TROP2 ADC在非小细胞肺癌进展点评 1.17. HER3 ADC的讨论1.18. II期研究：K药联合JAK抑制剂一线治疗NSCLC，ORR为66.7%，OS 53.4月。1.19. SHC013-III-01研究：新一款三代EGFR-TKI Rilertinib1.20. POSTER壁报：肺癌ADC和双抗药物研发靶点统计，涉及47项临床研究。1.21. TKI强入脑时代，SRS的价值？ 1.22.CARMEN-LC03研究：CEACAM ADC药物后线治疗NSCLC，未达终点1.23. 肠道微生物、抗生素与免疫治疗1.24. 肿瘤疫苗及溶瘤病毒 02 III期不可切除NSCLC治疗2.1. APOLO研究：III期不可切除肺癌新策略，PFS率提升!2.2. POLESTAR研究：阿美替尼同步放化后靶向维持治疗III期不可切ALK阳性NSCLC2.3. III期不可切NSCLC的治疗策略发展 03 早期NSCLC围手术期治疗3.1. NSCLC围手术期研究汇总3.2. 国产双抗Ivonescimab±化疗围手术期治疗II-IIIB期NSCLC3.3. 免疫围手术期相比仅新辅助，疗效更优3.4. 围手术期三明治处理相比新辅助和术后辅助的优势3.5. NEOCOAST2研究：TROP2 ADC联合I药+铂类围手术期治疗IIA/IIIB NSCLC，pCR率34.1%3.6. NEOPREDICT-Lung研究：O药联合LAG3单抗新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC 3.7. NADIM化免围手术期研究5年随访结果更新3.8. IMpower010研究五年随访数据更新3.9. KEYNOTE671研究：残存活性细胞率RVT与EFS3.10. 阿来替尼新辅助治疗III期ALK阳性NSCLC，MPR39%，但pCR率不高（17%） 04 小细胞肺癌4.1. SCLC治疗路线4.2. IDeate-Lung01研究：B7H3 ADC药物I-DXd挑战SCLC后线4.3. ARTEMIS-001研究：B7H3 ADC 药物HS-20093挑战复发SCLC4.4. TROP2 ADC药物SHR-A1921治疗复发SCLC 4.5. ADC在复发小细胞肺癌的进展及地位4.6. DeLLphi-301研究：Tarlatamab后线治疗SCLC的随访数据报道4.7. DeLLphi-303研究：Tarlatamab联合PDL1作为广泛期SCLC一线化免治疗后的维持治疗4.8. DLL3/CD3双抗Obrixtamig治疗DLL3+肿瘤4.9. DLL3三抗药物MK6070治疗小细胞肺癌脑转移数据公布   01   晚期NSCLC治疗1. 1.1 NSCLC治疗路线 2. 1.2 FURTHER研究：伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变患者 PACC是指位于EGFR 18-21外显子远端 P-loop环和c-helix附近的突变，包含了18~21外显子中的少见突变，如G719X、L747X、S768I、L792X、T854I等，占EGFR突变的至多12.5%，与20ins突变类似，靶向治疗疗效有限。此次3代TKI伏美替尼以160mg、240mg加量模式进行一线治疗尝试，结果显示，ORR分别为34.8%、63.6%，颅内有效率46.2%。3级TRAE分别为11.9%、20.7%。提出了新的EGFR亚型分类，填补了这些罕见突变的数据空白，进一步丰富了EGFR的治疗路线。 FL 1.3 OWER研究：奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变伴MET扩增或过表达的NSCLC  奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变且携带MET过表达（IHC3+）及MET扩增（GCN≥5或MET/CEP7率≥2，或MET CN≥5）的晚期非小细胞肺癌患者，对比对照组奥希替尼单药，主终点ORR有显著提升（90.5%：60.9%），中位DOR分别为18.6及8.4个月，中位PFS分别为19.6：9.3个月，进一步精细化了EGFR合并突变患者的治疗路线。 1.4 HARMONI-2研究：国产双抗Ivonescimab挑战K药NSCLC一线获阳 WCLC重头研究之一，由周彩存教授汇报。Ivonescimab是国产PD1/VEGF的双抗药物，此次与K药头对头比较一线治疗EGFR/ALK阴性的PDL1≥1%的晚期NSCLC，主要终点PFS获阳，分别为11.14、5.82月，HR=0.51，P<0.0001。不同组织类型（鳞癌、非鳞癌）及不同PDL1表达水平（≥50%、1%-49%）中都有统计学获益。进一步提升了PDL1≥50%NSCLC（K药单药获批）的治疗疗效。也为晚期NSCLC提出新的潜在一线方案。安全性上，≥3级TRAE发生率稍高（29.4%：15.6%）。另外，有学者也提及本研究女性患者纳入比例较低，期待更多验证。 目前Ivonescimab在早期肺癌围手术期、EGFR突变TKI耐药后及本次晚期肺癌一线的数据汇总，战绩满满。 5. 1.5 MARIPOSA研究：埃万妥单抗联合拉泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR的最新随访结果 MARIPOSA研究为EGFR突变肺癌提出了新的用药方案，以EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗联合三代TKI拉泽替尼，在既往研究结果中，展现出优于奥希替尼的疗效（PFS HR=0.70，P<0.001；首次OS中期分析HR=0.80），已获得FDA一线用药批准。此次WCLC进一步公布了随访31.1个月的OS数据，埃万妥单抗联合拉泽替尼中位OS仍未达到，奥希替尼为37.3个月，HR=0.77，P=0.019。颅内PFS分别为24.9个月：22.2个月，HR=0.82。 1.6 MARIPOSA研究：拉泽替尼对比奥希替尼组别分析，疗效相近 MARIPOSA研究为三臂对比，除上述两药联合对比奥希替尼的数据报道外，此次也分享了同为三代TKI拉泽替尼对比奥希替尼的结果，疗效相近，ORR 85%：83%，PFS 18.5：16.5月。 7 .1 1.7  EGFR一线之争，联合、单药的适用人群？未来？ 伴随MARIPOSA研究的数据报道，目前EGFR一线已呈现三足鼎立，奥希替尼单药、奥希替尼联合含铂双药化疗（FLAURA2研究）、埃万妥单抗联合拉泽替尼（MARIPOSA研究）。两大联合方案相较单药奥希已获得PFS的绝对优势，从目前OS趋势上看，也绝大概率会达到OS的统计学阳性。三个方案比较来看，两种联合方案的疗效相近，奥希替尼联合化疗在脑转移患者具有明显优势（HR=0.47），而在ctDNA-、没有共发突变（TP53）、没有脑转移的患者中，联合方案的优势并不是很明显，奥希单药依然可以适用。有学者也提出，对于以下患者，联合的加强方案更为适用：L858R突变、PS1、脑转移、共发突变（TP53+）、高肿瘤负荷/ctDNA+、有躯体症状。同时未来也还有更多的联合可能在推进例如ADC联合靶向。 1.8 BEAMION LUNG-1研究：Zongertinib治疗HER2突变非小细胞肺癌 Zongertinib治疗HER2突变经治NSCLC，120mg和240mg剂量ORR分别为72.4%、78.2%。颅内有效率分别为33%、40%。HER2突变驱动靶向路线已成熟。 .  1.9 SOHO-01研究：BAY88治疗HER2突变经治NSCLC，有效率72.1%  1.10 HER2研究药物进展 TKI、ADC，有效率已升至70%以上，可用药靶标地位确定 1.11  REMARK研究：ALK新药复瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，疗效亮眼 复瑞替尼（Foritinib）是ALK/ROS1抑制剂，基于REMARK研究，其一线治疗PFS尚未达到，相比克唑替尼HR=0.23，颅内至进展时间HR=0.04，力压目前ALK药物，新秀！  1.12 KRAS突变抑制剂Divarasib 单药或联合T药治疗KRAS G12C突变NSCLC 1.13  超进展与假性进展 肺癌免疫治疗时代，两种特殊进展的总结：超进展的发生率在10-26%，目前没有较好的预测指标，不会发生在化免联合治疗患者中。假性进展的发生率较低，一般见于CTLA4单抗治疗，ctDNA可以用于甄别。 1.14 TROPION-LUNG01研究最终OS数据报道 TROPION-LUNG01研究是TROP2 ADC药物Dato-DXd对比多西他赛后线治疗晚期NSCLC，前期PFS证明有提升（4.4：3.7月，HR=0.75，P=0.004），此次进一步公布了OS结果，OS分别为12.9：11.8月，HR=0.94.在非鳞癌，HR=0.84，在鳞癌没有获益，HR=1.32。 1. 15 TROP2 ADC寻找到预测疗效的生物标记物 基于TROPION-LUNG01研究，TROP2 ADC药物Dato-DXd在晚期NSCLC后线证明了优于多西他赛的临床疗效（PFS分别为4.4：3.7月，HR=0.75，P=0.004），为了进一步筛选适用人群，积极寻找到了能够进行疗效预测的标记物TROP2的膜比值（NMR），结果显示，在TROP2 NMR+亚组中，Dato-DXd有效率明显高于多西他赛（32.7%：10.3%），成为未来优势人群有利筛选标杆。 1. 16 TROP2 ADC在非小细胞肺癌进展点评 TROP2靶点是肺癌领域研究最活跃的ADC靶标之一，其两款经典药物Dato-DXd（TROPION-LUNG系列）和Sacituzumab Govitecan（EVOKE系列）部分研究以获得结果，本次有学者进行了总结分享，艰难与希望同在。TROPION-LUNG01虽有PFS的统计学获益（4.3：3.7），但是临床意义不足。TROPION-LUNG05研究在驱动基因阳性患者在做尝试，目前初步疗效尚可。EVOKE-01研究没有OS获益，但在免疫无反应人群中可见获益趋势。 1.17 HER3 ADC的讨论 1.18  II期研究：K药联合JAK抑制剂一线治疗NSCLC，ORR为66.7%，OS 53.4月 1.19 SHC013-III-01研究：新一款三代EGFR-TKI Rilertinib 1.20 POSTER壁报：肺癌ADC和双抗药物研发靶点统计，涉及47项临床研究 1.21 TKI强入脑时代，SRS的价值？ 1.22 CARMEN-LC03研究：CEACAM ADC药物后线治疗NSCLC，未达终点 1.23 肠道微生物、抗生素与免疫治疗 1.24 肿瘤疫苗及溶瘤病毒   02   III期不可切除NSCLC治疗1. 2.1 APOLO研究：III期不可切除肺癌新策略，PFS率提升! PACIFIC系列研究为III期不可切除NSCLC提供了同步放化+免疫维持的优效治疗方案，那有没有更优的治疗路径？APOLO研究就在此基础上进一步探索，在同步放化前加入了化免3周期诱导，结果显示，12个月的PFS率为68.4%，高于PACIFIC类研究的55.9%，获益更大，有望颠覆III期当下标准。ctDNA清除是预后指标。 2.  2.2 POLESTAR研究：阿美替尼同步放化后靶向维持治疗III期不可切ALK阳性NSCLC 与EGFR的LAURA研究设计相似，此次针对ALK阳性III期不可切NSCLC患者，在同步放化疗后进行ALK抑制剂阿美替尼靶向维持，对比无维持，PFS分别为30.4个月：3.8个月，HR=0.20。为ALK阳性III期靶向维持增加证据。 3.  2.3 III期不可切NSCLC的治疗策略发展   03    早期NSCLC围手术期治疗 1. 3.1 NSCLC围手术期研究汇总 2 3.2 国产双抗Ivonescimab±化疗围手术期治疗II-IIIB期NSCLC Ivonescimab单药治疗组，pCR率20.0%，MPR率60%。Ivonescimab联合化疗治疗组，pCR率43.6%，MPR率71.8%。在鳞癌和PDL1阳性组疗效更优。 3.  3.3 免疫围手术期相比仅新辅助，疗效更优 基于Checkmate816研究和Checkmate77T研究非正式对比显示，术前化免新辅助+术后免疫辅助，相比仅化免新辅助+术后无处理，复发风险下降40%。 4.  3.4 围手术期三明治处理相比新辅助和术后辅助的优势 3.5 NEOCOAST2研究：TROP2 ADC联合I药+铂类围手术期治疗IIA/IIIB NSCLC，pCR率34.1% 免疫±化疗已成为早期肺癌围手术期的标准处理，那是否有更优的用药方案呢？NEOCOAST2研究以I药为基础探索了各种联合方案在IIA-IIIB期EGFR/ALK野生型NSCLC的围手术期疗效，四臂：CD73单抗oleclumab+I药+含铂双药化疗；NKG2A单抗monalizumab+I药+含铂化疗；CTLA4/PD1双抗volrustomig+I药；TROP2 ADC Dato-DXd+I药+单药铂类。初步结果显示Dato-DXd+I药+单药铂类的疗效最高，pCR率34.1%，mPR率65.9%，≥3级的TRAE发生率为18.5%。 3.6 NEOPREDICT-Lung研究：O药联合LAG3单抗新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC O药联合LAG3单抗，相比O药单药，淋巴结的降级率明显升高（66.7%：28.6%）。 7.  3.7 NADIM化免围手术期研究5年随访结果更新 NADIM研究是一项针对IIIA-IIIB期可切除NSCLC患者，接受3周期术前O药联合紫杉醇+卡铂化疗，术后O药免疫辅助6个月的围手术期治疗探索方案，获得了36.8%的pCR率。此次公布了其5年的随访结果，5年的PFS率和OS率分别为65%、69.3%。既往获得完全缓解的人群获益更久，新辅助后ctDNA的清除是具有更优PFS和OS的预测指标。PDL1表达和TMB预测作用不充分。 3.8 IMpower010研究五年随访数据更新 3.9 KEYNOTE671研究：残存活性细胞率RVT与EFS K药联合化疗围手术期处理II-IIIB期NSCLC，RVT率明显低于对照组单纯化疗组，29.5%：52.0%，RVT的残存水平也与EFS预后相关。 3.10  阿来替尼新辅助治疗III期ALK阳性NSCLC，MPR39%，但pCR率不高（17%）   04   小细胞肺癌1 4.1 SCLC治疗路线 4.2 IDeate-Lung01研究：B7H3 ADC药物I-DXd挑战SCLC后线 本次WCLC大会一款靶向B7H3的ADC型药物 I-DXd崭露头角，后线治疗广泛期小细胞肺癌，两个剂量组：8mg/kg Q3W组ORR为26%，PFS为4.2个月；12 mg/kg Q3W组ORR为55%，PFS为5.5个月。但ILD的毒性稍大10%，毒性致死率稍高。 3 4.3 ARTEMIS-001研究：B7H3 ADC 药物HS-20093挑战复发SCLC 本次WCLC大会另一款靶向B7H3的ADC型药物 HS-20093也报道了初步成绩，治疗复发SCLC，ORR 61.3%（8mg/kg）及50%（10mg/kg），中位PFS5.9月，中位DOR6.4月。 4.4 TROP2 ADC药物SHR-A1921治疗复发SCLC 有效率33.3%，中位PFS 3.8月，中位DOR 4.4月。 5.  4.5 ADC在复发小细胞肺癌的进展及地位 目前针对复发SCLC，药物选择包括拓扑替康、伊利替康、卢卡替定以及双抗tarlamab，但有效率最高为40%。目前有研究结果的两款B7H3 ADC药物HS-20093及I-Dxd，有效率均明显升高（61.3%、54.8%），并展现出较高的颅内有效率（50%-66.7%），展示了此类型药物在SCLC未来的不可限量。除此TROP2 ADC也初有成绩（33%-41%）。似乎均预示SCLC进入ADC时代。 6. 4.6 DeLLphi-301研究：Tarlatamab后线治疗SCLC的随访数据报道 今年获批的小细胞肺癌后线药物Tarlatamab，随访数据公布，有效率40%，DOR 9.7个月，TTR1.4个月。 4.7 DeLLphi-303研究：Tarlatamab联合PDL1作为广泛期SCLC一线化免治疗后的维持治疗 化免联合为广泛期小细胞肺癌提供了新的治疗思路，Tarlatamab是SCLC后线新进的DLL3/CD3双抗药物，在后线展现出一定的有效性并获批，其与PDL1联合作为化免之后的维持治疗，能否进一步获益。结果显示，DCR为62.5%，疾病控制的中位持续时间为9.2个月，无DLT发生，大多毒副反应为CRS，多为1级。是可探索的方向之一。 DLL3/CD3双抗ta BI764532 4.8 DLL3/CD3双抗Obrixtamig治疗DLL3+肿瘤 在剂量≥90ug/kg，有效率28%；在肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC-L)有效率为70%（N=10）。 4.9 DLL3三抗药物MK6070治疗小细胞肺癌脑转移数据公布 MK6070是DLL3 × CD3 × albumin 三抗，为一种靶向 DLL3 的 T 细胞接合剂。在本次 WCLC 大会上，报道了该药在含脑转移小细胞肺癌患者中的疗效。有脑转移的患者 ORR 为 36%，颅外ORR 为 50%，DCR 为 78%，均高于无脑转移患者（ORR 、颅外ORR 均为 18% ， DCR 为 48%）。 10.12日，深圳；BiG第二届自免研讨会 8:50-8:55 领导致辞 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 9:30-10:00 药厂视角，自免布局和BD策略 10:00-10:30 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 10:30-11:30 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作背后的故事？ 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 朱向阳：华奥泰生物总经理 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 11:30-12:30 Panel：从肿瘤转战自免，创新疗法（CAR-T/CAR- NK/双抗/ADC/PROTAC等）如何选择适应症，不同modality各自开发优势及挑战，在哪里？未来有哪些新靶标值得关注？ 范晓虎：湾岛细胞创始人/CEO 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 花海清：映恩生物研发副总裁 冯    焱：领泰生物创始人/CEO 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事（主持） 12:30-14:00 午餐&参观&自由交流 ● 深圳医学科学院（SMART）、卫光生命科学园、湾有引力 14:00  论坛闭幕 报名入口  PS：免费席位有限，均为审核制 观众门票：0元 含12日自免会议&午餐；限biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构代表 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

在全球创新药的“奥林匹克”赛场上，诞生了又一个最提气的“新纪录瞬间”——第25届世界肺癌大会（WCLC）第二天，2024年9月8日，周彩存教授站在台上展示依沃西HARMONi-2研究结果，口头报告完毕，现场掌声雷动。 这是一项震惊全球肿瘤界的成果。9月9日，康方生物港股上涨15.77%，这一涨幅被投资者认为“不足以反映这次数据的优秀”，也有人解释说“缓慢走高是好事”，康方的价值不在于眼前的小涨动，他们的未来是千亿市值的星辰大海。 回看这半年来，外界对康方生物的判断经历了“大起大落”。仍记得5月底，康方曾被大片质疑声淹没——ASCO大会摘要中依沃西HARMONi研究数据结果被认为不及市场预期，消息公布当日盘中一度跌44%，收跌近23%。后来卡度尼利单抗主动降价一闻又使康方股价微跌6%左右，这家公司的商业价值受到怀疑。 才刚过去几个月，上述质疑声都已显得微不足道。康方生物市值从今年6月的332亿涨至今天的483亿，这一数字点明了实打实的市场信心。 对于依沃西今日这一“史诗级”的成功，现已无需多余介绍，只需接近它、探知更多细节。为此，我们与业内多位专家进行了探讨，将在下文陆续分享，以饕读者。 1 纪录创造者 压倒质疑声的只能是过硬的数据。 三个月前，康方生物宣布HARMONi-2研究中依沃西达到无进展生存期（PFS）的主要终点，依沃西单抗成为全球首个在临床III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。 在近期的WCLC大会上，HARMONi-2研究的主要分析数据公布，预示着康方生物这一全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，有可能成为非小细胞肺癌（NSCLC） 的新治疗标准。 该研究共入组398例患者，其中依沃西（AK112）组198例，帕博利珠单抗（K药）组200例患者。从ITT mPFS对比数据来看，依沃西取得了惊艳的创纪录结果——mPFS延长至11.14个月，显著优于K药的5.82个月。同时，依沃西相比K药降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达0.51（P<0.0001）。 相比K药，依沃西显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的客观缓解率ORR（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率DCR（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。至于业界众所期待的HARMONi-2总生存期（OS）数据，康方生物表示，截至本次发表，OS数据尚未成熟。 在各亚组人群中，依沃西均展示出显著疗效。HARMONi-2研究入组的PD-L1 TPS≥50%患者的占比为42.2%，在该人群中依沃西相比K药的PFS HR达0.46，疾病进展/死亡风险降低54%。此外，在PD-L1 TPS 1-49%人群中，依沃西相比K药的PFS HR达0.54，疾病进展/死亡风险降低46%。 HARMONi-2研究入组的鳞状非小细胞肺癌患者占比为45.5%，非鳞状非小细胞肺癌患者占比为54.5%，在前者人群中，依沃西相比K药的PFS  HR达0.48。在后者人群中，依沃西相比K药的PFS  HR达0.54。 该研究入组患者中肝转移患者占12.6%，脑转移患者占16.7%。肝转移患者PFS HR达0.47，治疗无肝转移人群的PFS HR达0.53。脑转移人群的PFS HR达0.55，治疗无脑转移人群的PFS HR达0.53。 再看安全性，康方生物解释，HARMONi-2研究中接受依沃西治疗的鳞癌患者，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群，依沃西治疗的出血风险与对照组相比未明显增加。在鳞状非小细胞肺癌人群中，依沃西与K药≥3级TRAE发生率基本相当（22.2% vs 18.7%）。 双靶向PD-1/L1和肿瘤脉管系统的做法此前早有案例，但安全性问题显著。 罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与该公司的VEGF抑制剂Avastin和化疗一起获批用于非鳞状NSCLC的一线治疗。但Avastin禁用于鳞状细胞患者——该疗法使肺部出血的风险增加，临床症状多出现咯血。 在康方生物此次报告的研究中，未出现类似问题，可能将突破VEGF在鳞癌上的禁忌。在HARMONi-2的依沃西单抗治疗组中，有14.7%的患者出现出血，其中1%为3级出血，无致死病例。对比而言，K药治疗组的出血率为11.1%和0.5%。因该副作用停药案例中，依沃西停药为2例，K药为3例。 康方生物新任CFO王秉中对控制出血问题作回应称，首先双特异性抗体的PD-1组分有助于将整个抗体锚定到肿瘤表面，而单独的VEGF药物则会在血液中漂浮。其次，该公司专有Tetrabody技术可以产生具有四个抗原结合位点的抗体，创建一个非常稳定的结构，实现“协同结合”，从而进一步提高PD-1和VEGF的结合特异性。 当然，依沃西组VEGF相关副作用发生率相对要较高。数据显示，依沃西组蛋白尿不良事件为31.5%，高血压为15.7%，K药组分别为10.5%和2.5%。但很明显，瑕不掩瑜。 2 成熟与荣耀 一位业内人士指出，HARMONi-2研究数据的更新，再次体现了双抗治疗的优越性，疗效、安全性上具备超过两种同靶点单抗联合治疗的潜力。不过，这个故事还没有讲完。 敢于头对头的“勇士”康方生物，及其一众支持者或观望者，仍在等待OS数据结果。 在今晨电话会上，康方生物董事长夏瑜表示，根据以往这类药品PFS和OS数据之间的一致性关系来看，不论是对OS数据还是2025年的审批结果，康方团队都信心十足。 这一点与得到同行的支持。岸迈生物CMO朱永红告诉我们，“mPFS能有5个多月的优势，会有转化成OS获益的可能”。 可同时，朱永红也谨慎地对最终结果表示保留。 “一线病人治疗进展后， 会有接受后线其它治疗或cross over的可能性，这些或多或少会对OS产生影响。”朱永红举例，J-ALEX III期研究（ALK+ NSCLC）中阿来替尼mPFS为34.1个月，克唑替尼mPFS为10.2个月（HR 0.37），但最终前者mOS为68.6个月，后者mOS为68个月，HR 1.03。 朱永红补充说：“不是阿来替尼不好，而是对照组的病人近80%的进展后使用阿来替尼，最终影响了试验的OS数据对比。”  “OS会受到影响，也间接说明药物疗效并非不可替代”，OS获益才是硬道理，业内另一位专家称。 并且，在该人士看来，不确定的地方是，从临床的角度，K药联合化疗是目前的主流，与单药比较的临床获益需要冷静思考。 通常而言，联合疗法比单药对比的难度更大，优势可能会有所稀释，副作用可能会增强。“化疗+（依沃西）双抗联合用药有成功的希望，但是，成功概率或显著程度可能不如双抗单药打K药。”基石药业首席执行官杨建新表示。 在“勇士”能站多高的全民预测中，可以看到的是，中国肿瘤疗法业界都希望康方生物能拿出一份振奋人心的OS数据，同时期待这家企业身上看到更多“创纪录”的可能性。 目前情况是，今晨康方生物电话会Q&A环节作出了一些回应，依沃西相关疗法在头颈鳞癌、胰腺癌、胆道癌的II期结果还不错，因此顺利推进III期临床试验。尤其是针对头颈鳞癌的头对头III期临床试验值得期待，或许将贡献下一个艳惊四座的数据结果。 至于市场预期很高的ADC联用方案，康方团队内部正在开发ADC药物，同时也有与其他ADC公司合作的意向。康方的目标是打造“下一代 I-O 基石药物”，此前中期业绩会上关于联用方案也有提及，康方已经进行了多项联用研究，包括其PD-1/CTLA-4双特异性cadonilimab和CD47抗体ligufaliumab，已在不同适应症上看到亮眼的数据，最近刚启动一项III期临床研究。 康方生物这位“勇士”还不止有AK112这一把宝剑。AK104和AK117也是与其同等量级的药物，而这两款药物即将在几天后的ESMO上公布数据。 3 最后的挑战 虽然有PD-1仅凭中国数据通过欧盟审批的先例，但此前默沙东指出的一大问题不容忽视——“全球胜利”还远远未到，要想支持向FDA提交申请，康方生物的依沃西还需更多国际试验扩大数据范围。 “如果想要去开拓扩及市场，尤其是美国，它是一定需要海外数据的。”杨建新介绍，“在目前的氛围下，只有国内的大规模研究数据，FDA大概率是不会批的。尤其是像肺癌这种大适应症，FDA更需要美国人群的获益数据。” 按照王秉中的说法，康方生物的HARMONi-2研究中，并没有发现任何可能使依沃西在的中国结果更具优势的因素。这说明，康方团队对于依沃西在全球III期研究中取得类似结果充满信心。 K药在HARMONi-2中的PFS表现中位数为5.82个月，此前全球临床试验显示，KEYNOTE-042研究的中国扩展部分单药治疗mPFS为6.3个月，与全球试验人群的6.4个月持平。 康方团队分析，与HARMONi-2相比，默沙东的研究及其中国部分招募的PD-L1高患者比例略高，这些患者通常对PD-1抑制剂的反应更好。 不过，王秉中补充，亚洲NSCLC患者的预后往往比其他人种更好，因此，PFS中位数可能还不是解释疗效的最佳方式。而已有FDA分析研究显示，PD-1/L1抑制剂（至少对化疗）对亚洲和非亚洲患者的治疗效果往往相似。  康方生物的合作伙伴Summit，正计划启动全球III期试验，继续依沃西与K药的头对头“药王挑战”。 “头对头比较才是用数据和事实来验证BIC药物的科学方法，也是打开所谓差异化大门的钥匙。”华烨认为，这也是百济神州泽布替尼预计今年能在美国卖出20多亿美元的根本原因。 — 结语 — 对于一众Biotech来说，康方生物这个样本有哪些经验是可复制的？ 杨建新认为，创新并不是说是非要去做原始性的东西，“模式创新也是一种创新”。在靶向PD-1开发药物的竞赛中，康方生物并未跑在最前面，但基于多靶点之间的理解，它从双抗赛道上做到拔尖的水准。 尽管强调了头对头的重要性——在一片红海的竞争格局中，头对头比较是唯一能够让产品胜出摆脱红海内卷的法宝——华烨却提醒，头对头比较的临床试验“多数是自杀式的”，“能够避免尽量避免”。 “这样的研究失败率很高，研发投入很大，所以我们永远会面对一个鸡生蛋、蛋生鸡的难题。”他补充说。 无论如何，康方生物的“创纪录”时刻之后，双抗、三抗和多抗的未来更加明晰，商业化“神仙打架”的阶段已在酝酿。无数科研者、低迷的二级市场乃至中国创新药行业都看到了这束曙光。接下来，静待下一个全球奇迹在东方诞生。 参考文献： 1.全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表；康方生物微信公众号 2.Akeso, Summit's PD-1 bispecific crushes Merck's Keytruda in study, signaling potential new standard in lung cancer；Fiercepharma 3.雪球网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓