Lorlatinib

点击蓝字 关注我们▌马锐，王雪莹丨辽宁省肿瘤医院胸内二科ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）发生率约为5%-7%，主要分为融合、点突变、扩增突变三种形式，其中ALK融合是ALK+的NSCLC致癌的主要驱动因素，在NSCLC中，以EML4-ALK融合突变为主。EML4-ALK融合有不同的融合亚型，其中以V1和V3a/3b亚型最为常见；ALK的点突变和扩增突变相对少见，通常导致ALK-TKI耐药。ALK基因融合通常出现在较为年轻且非吸烟（或轻度吸烟者）的肺腺癌患者中，ALK-TKI治疗有效率高，生存时间较长，常被称为“钻石突变”。目前ALK-TKI“三代同堂”用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克等。这些ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用，约60%-80%的ALK基因融合的NSCLC患者对靶向药敏感，肿瘤显著缩小，同时让很多患者轻松跨越了五年生存大关。ALEX研究表明初治晚期ALK阳性NSCLC患者应用阿来替尼治疗后，中位无进展生存（PFS）长达34.8个月，对比克唑替尼的10.9个月具有显著优势。eXalt 3研究表明恩沙替尼的晚期一线治疗中位PFS达到31.3个月，相较于克唑替尼组的12.7个月有显著延长。CROWN研究结果更为惊艳，一线应用洛拉替尼治疗患者，中位 PFS突破60个月，且5年PFS率高达60%。这彻底改写了ALK基因融合NSCLC的生存预后，让这类患者的“长生存”目标从理想走向现实，让ALK阳性晚期NSCLC的治疗逐步迈入了慢病化时代。现分享2例ALK阳性晚期肺腺癌患者分别在一线及多线应用ALK-TKI治疗病例。马锐 教授辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主委，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。沈阳市领军人才。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文50余篇。王雪莹 教授辽宁省肿瘤医院  主治医师毕业于中国医科大学附属第一医院  硕士研究生学历任职：中国抗癌协会指南专家学术成果：曾在Stem Cells and Regenerative Medicine发表文章病例134岁，女性，无吸烟史饮酒史，既往体健。2015年11月无明显诱因出现咳嗽咳痰，痰为黄色粘液状，就诊于铁西华康医院，胸部CT示右肺上叶尖段可见结节影，邻近胸膜局限牵拉。2015年12月于胸科医院行肺肿物穿刺活检病理回报为肺腺癌。2015年12月16日全麻下行右肺上叶肺癌根治术及纵隔淋巴结清扫术，术后病理：肺组织中部分脉管内见腺癌组织，断端支气管旁淋巴结内见癌组织，淋巴结中见到转移癌（2/6），未行基因检测。2016年1月复查CT提示支气管截断可见新发小结节，一线治疗采用培美曲塞+DDP方案化疗4周期（培美曲塞 3.36,DDP 480mg）。化疗后复查胸部CT：右肺见不规则结节样影，最大层面大小约19mm * 8mm，较前比较明显增大，疗效评估PD。2017.3-2017.4予单药多西他赛化疗3周期，疗效评估SD。2018年5月末复查CT提示结节较前增大，评效为PD，2018年6-10月予多西他赛+CBP化疗4周期，疗效评估SD。2022年5月患者出现活动后气短，复查胸部CT示右肺膨胀不良；右侧胸腔积液增多。胸腔积液包埋病理示符合肺腺癌细胞。行NGS基因检测：EML4：exon13-ALK:exon20融合。PD-L1（克隆号22C3） TPS<1%。临床诊断：右肺上叶恶性肿瘤rT0N0M1a IVA期（第9版分期）；恶性胸腔积液。诊疗经过：2022年5月始口服克唑替尼3个月，出现肝功能异常（DILI 2级伴临床症状），改用恩沙替尼靶向治疗至今，目前评效为维持PR。恩沙替尼应用期间出现轻度肝功能异常（DILI 1级），对症处理后好转。截止目前PFS 33个月。2018.072022.052022.082023.052024.12病例256岁，女性，无吸烟史饮酒史，既往体健。2023年02月患者体检发现肺占位性病变，胸部增强CT：右肺下叶后基底段结节；右侧锁骨上及纵隔内多发淋巴结肿大。PET-CT：右肺下叶周围型肺癌可能性大；1R、2L、3P、4R、4L及7组淋巴结转移可能性大。2023年02月就诊于本院胸外科行超声胃镜下纵隔肿物穿刺活检术，病理：结合免疫组化，符合肺腺癌。行NGS基因检测：EML4：exon20-ALK:exon20融合。PD-L1（克隆号22C3）TPS=55%。临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤cT1bN3M0，IIIB（第9版分期），纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，锁骨上淋巴肿继发恶性肿瘤治疗经过：2023年3月27日始行恩沙替尼靶向治疗至今，最佳疗效为PR，末次评效为维持PR。期间出现轻度肝功能异常（DILI 1级），对症处理后好转。截止目前PFS为26个月。2023年2月20日基线检查2024年6月复查PR（最佳疗效）2024年12月复查维持PR2025年3月复查维持PR小 结上述2例病例NGS基因检测结果均提示EML4-ALK融合突变，但是应用ALK-TKI治疗时间点却截然不同。第1例病例由于当时检测和治疗费用昂贵的受限，并没有及时进行基因检测。在精准治疗时代，分子诊断已经是必须，各大指南均有推荐。目前基因检测的应用不仅适用于晚期患者治疗前或疾病进展、复发后决策，更已经趋向于术前和术后辅助治疗前决策。由于当时经济因素的局限，上述两例患者应用ALK-TKI治疗的时线上虽有差异，但两者PFS还是令人惊喜的。基于在CROWN研究中展现出的疗效与安全性以及三代TKI进入医保，对于ALK+的晚期NSCLC患者，“3+X”的治疗排兵布阵模式正逐渐更多应用。随着ALK-TKI用药选择逐渐增多，患者的疾病管理模式也正逐步转向“慢病化”管理，在维持高质量生活的基础上，通过规范的诊治，实现与疾病长期共存。“慢病化”全程管理模式确保每一位患者都能在“健康中国2030”的宏伟蓝图中，享受高质量生活带来的无限美好。分子诊断指导晚期肺癌后续治疗，事半功倍。ALK-TKI让“钻石”更加闪耀。参考文献（上下滑动可查看）1. Tony Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Ef ficacy in Advanced ALK+ NSCLC. 2024 WCLC, MA06.07.2. Bearz A, Bertoli E, et al. EML4-ALK: Update on ALK Inhibitors. Int J Mol Sci. 2025 Jan 1;26(1):308. doi: 10.3390/ijms26010308.3. Hong S,Fang W, Hu Z, et al. A large-scale cross-sectional study of ALK rearrangements and EGFR mutations in non-small-cell lung cancer in Chinese Han population [J]. Sci Rep, 2014,4: 7268.4. Mok T, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.5. Zhou Q. eXalt 3 study: First release of Asian population’s efficacy in ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022. Available online: https://www.liangyihui. net/class/102928?6. Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes from the Phase III CROWN Study. JCO. 2024: JCO. 24.00581.7. WatanabeS,al.Phase II Trial of the Combination of Alectinib with Bevacizumab in Alectinib Refractory ALK-Positive Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer (NLCTG1501). Cancers (Basel). 2022;15(1):204. Published 2022 Dec 29.8. Li Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory. Transl Lung Cancer Res. 2024;13(1):152-1629. Benjamin J Solomon, Tony Mok, Dong-Wan Kim, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J] . 2014 Dec 4;371(23):2167-77.10. Zheng J, et al. Updated overall survival and circulating tumor DNA analysis of ensartinib for crizotinib-refractory ALK-positive NSCLC from a phase II study. Cancer Commun (Lond). 2024 Apr;44(4):455-468.11. 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点击蓝字 关注我们编者按脑转移（BM）在肺癌中频繁发生，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，是其发病和死亡的重要原因。由于血脑屏障的穿透性差以及脑转移灶与原发肿瘤之间的独特特征，标准治疗的疗效有限。近期，发表于Nature npj Precision Oncology一篇综述探讨了非小细胞肺癌患者脑转移疾病的免疫微环境、新兴的免疫治疗策略以及有前景的生物标志物。《肿瘤瞭望》对NSCLC脑转移免疫治疗探索进展相关要点进行整理，以飨读者。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的脑转移（BM）原发肿瘤之一，尸检研究显示其脑转移发生率高达52%。脑转移严重影响患者预后，确诊后的中位生存期仅3-11个月，生存差异与颅内转移灶数量、治疗反应及原发肿瘤类型密切相关。手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）等传统治疗手段虽为BM标准方案，但疗效受限。化疗药物因血脑屏障（BBB）穿透性差、肿瘤外排泵作用及原发灶与转移灶的基因异质性，难以有效控制病情；且脑转移患者常被排除在临床试验外，导致创新疗法的数据积累不足。靶向治疗：从驱动突变到耐药挑战过去二十年，针对EGFR、ALK、KRAS等驱动突变的靶向疗法显著改善了NSCLC脑转移的治疗格局。EGFR与ALK突变患者：尽管ALK重排仅占NSCLC的4%-7%，但20%以上EGFR/ALK突变患者确诊时已存在脑转移，且5年/3年累积脑转移率分别达52.9%和58.4%。第三代EGFR-TKI奥希替尼单药或联合铂类-培美曲塞，在颅内病灶控制中表现优异，FLAURA2研究显示其可提高颅内完全缓解率并延缓脑膜转移进展；第二代/第三代ALK抑制剂（如阿来替尼、劳拉替尼等）对无症状脑转移患者，甚至可替代局部治疗，直接通过系统用药控制颅内病灶。既往研究表明，接受靶向治疗的患者总生存期（OS）可达17个月，显著优于单纯化疗（p<0.001），且是脑转移无进展生存期（PFS）的独立预测因子。然而，对于携带不可操作突变的 BM 患者，分子靶向治疗疗效受限。此外，由于癌细胞或肿瘤微环境（TME）中出现的耐药机制，TKI 的疗效可能随着时间的推移而降低。基于此，对于NSCLC发生BM患者的治疗亟需亟需发现有临床价值的生物标志物，探索更优的治疗手段。脑转移的免疫微环境特征脑转移（BM）的肿瘤微环境（TME）具有高度特异性免疫抑制特征，癌细胞需要适应并发展与中枢神经系统驻留细胞和免疫浸润的新相互作用，其深刻影响癌细胞存活、免疫逃逸及治疗响应，是当前精准治疗的核心研究方向。图1.非小细胞肺癌BM基于肿瘤微环境的免疫靶向策略免疫治疗策略探索进展01免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床实践单药疗效有限但潜力明确PD-L1表达通常可以很好地预测患者IC治疗I的成功率，即使是对于脑转移患者也是如此。无论是否发生脑转移，其评分都与更好的OS相关。2016年报道了一项最早评估免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的临床试验，该试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移（BM）中的疗效，初步证实了ICI的颅内活性。近期，双盲II期PERLA试验（NCT04581824）比较了抗PD-1药物多司他利单抗（dostarlimab）与帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。虽然该研究并未关注这些疗法对中枢神经系统（CNS）病变的疗效，但纳入的脑转移患者的客观缓解率（ORR）为50%，而帕博利珠单抗治疗组为27%。联合化疗增效KEYNOTE-189试验表明，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗，使脑转移患者OS从7.5个月延长至19.2个月，无脑转移患者OS达22.4个月。Atezo-Brain试验中，阿特珠单抗联合卡铂+培美曲塞治疗脑转移患者，颅内无进展生存期（PFS）6.9个月，1年OS率50%，显示化疗与ICIs协同控制颅内病灶。联合胆管癌治疗（ChT）或（RT）增效一项全面的荟萃分析评估了NSCLC患者发生BM后接受免疫联合ChT和RT的临床疗效，结果显示，与单纯标准疗法相比，ICI与ChT或RT相结合可显著改善OS和PFS。来自46项试验的3160名参与者的结果显示，接受免疫疗法的患者的PFS和OS优于未接受过免疫疗法的患者。值得注意的是，针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的不同类型ICI之间的有效性没有显著差异。重要的是，接受ICI-SRS联合治疗的患者的预后优于接受WBRT联合治疗的患者。然而，这项荟萃分析还表明，ICI治疗后进行RT可能会增加复发，这与放射诱导的T细胞耗竭可能使免疫疗法无效的证据一致。进行SRS治疗后进行ICI治疗可能更有益，因为它允许循环T细胞在照射后从外周浸润，然后受益于ICI对免疫激活的影响。CheckMate227（NCT02477826）试验纳入了初治或复发的NSCLC患者，对于没有可操作突变但PD-L1≥1%的患者接受nivolumab联合ipilimumab或ChT治疗后，显著延长了OS和五年颅内PFS。此外，值得一提的是，入选时有BM的患者中只有4%的患者在接受ICI联合治疗后出现新的CNS病变，而接受ChT方案治疗的患者中有20%出现新的BM。一项II期开放标签临床试验（NCT02978404）结果显示，Nivolumab联合SRS治疗使1年颅内PFS达45.2%，显著高于单药SRS的16%-27%，并将复发率从55-78%降至19.5%。鉴于ICI联合治疗的令人鼓舞的结果，一项探索新型双特异性抗体卡多利单抗（AK104）治疗包括转移性NSCLC在内的多种实体瘤的临床疗效的COMPASSION-01试验正在进行中。联合靶向治疗多项针对KRAS G12C突变NSCLC患者的试验旨在评估靶向治疗联合ICI的效果，包括伴有BM的患者。SUNRAY-01Ⅲ期临床试验（NCT06119581）将测试帕博利珠单抗联合奥洛莫拉西布的疗效，并根据PD-L1表达水平评估患者的预后。CodeBreaK202（NCT05920356）评估了索托拉西布与帕博利珠单抗联合铂类ChT作为PD-L1阴性患者的一线治疗效果。此外，一项随机双盲3期临床试验（NCT06345729）将评估帕博利珠单抗联合MK-1084治疗PD-L1≥50%的既往未治疗的转移性NSCLC患者。02新型免疫疗法探索临床前研究为肺癌脑转移（BM）的潜在治疗靶点和治疗策略提供了宝贵的见解。免疫治疗（ICI）数据表明，与铂类ChT相比，抗PD-1治疗可降低非小细胞肺癌（NSCLC）患者颅内肿瘤进展的频率。在小鼠模型中，通过抗PD-1疗法初步根除肿瘤后，CD8 +记忆T细胞在再次受到皮下和颅内肿瘤攻击时仍保留了阻止肿瘤生长的能力。这些发现表明，免疫疗法可能对控制颅内肿瘤进展具有持久的效果。HSP47（也称为SERPINH1）被发现在肺癌和乳腺癌患者的脑病变中比在原发性肿瘤中表达上调。CAR-T细胞疗法：靶向B7-H3的CAR-T细胞通过CCL2-CCR 2b轴增强BBB穿透，在临床前模型中显著抑制肿瘤生长；临床前研究表明，靶向 EpCAM 或 CD133的CAR-T细胞可有效抑制肿瘤生长并提高生存率。然而，由于难以穿过 BBB，这些疗法需要局部递送。合成生物学技术：synNotch T 细胞通过识别脑特异性抗原（如 BCAN）激活抗肿瘤程序，精准杀伤转移灶并减少全身毒性，为中枢神经系统靶向治疗提供新思路。综上所述，正在进行的临床试验和研究持续证明了ICI在治疗NSCLC患者BM方面的潜力，并取得了令人鼓舞的成果，尤其是在 PD-L1 表达较高的患者中。ICI 与ChT、放疗RT和靶向治疗的联合应用也可能改善患者的预后。未来改进这些方法的研究至关重要，包括探索新的治疗靶点、测试新型药物的疗效以及识别可用于患者分层的治疗反应生物标志物。整合精准肿瘤学方法肺癌BM免疫治疗策略的最新进展正在重塑治疗方法，需要强大的生物标志物来指导治疗决策。虽然PD-L1表达仍然是BM治疗中的关键生物标志物，特别是对于没有可操作突变的NSCLC患者，但其预测价值可能并不总是适用，强调需要新的生物标志物来优化治疗结果。有研究表明，丝氨酸-苏氨酸激酶STK11/LKB1的突变是PD-1轴抑制剂耐药的关键驱动因素。无论PD-L1状态如何，STK11/LKB1突变都会对ICI疗效产生负面影响，与单纯KRAS突变患者相比，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所降低。据最近报道，PhenoTIL是一种预测治疗结果的创新方法，通过机器学习分析TME并识别根据治疗对风险水平进行分类的基因和通路，从而预测NSCLC患者的治疗结果。PhenoTIL能够区分低风险和高风险患者，并有可能避免ChT。这种方法可以作为NSCLC患者的个性化生物标志物，但需要进一步验证。NSCLC BM的单细胞RNA测序确定了表达CD39、CD103、CXCL13、PD-1和TIM-3的肿瘤反应性CD8+TIL是ICI反应的潜在生物标志物，突出了转录组分析在指导免疫治疗中的作用。此外，有研究表明，BM血管系统、循环肿瘤DNA（ctDNA）、脑脊液分析等均具有预测免疫疗法反应和疾病进展的潜力。新兴的生物标志物，如免疫和血管特征、计算工具和基于液体活检的方法，可能会显著改善治疗决策，以定制肺癌BM的免疫治疗并影响患者的预后。挑战与未来方向尽管脑转移治疗取得进展，但患者生存结局仍未显著改善，2015-2020年患者2年生存率仅从9.1%提升至16%。当前面临的核心挑战包括：血脑屏障限制药物递送、免疫抑制性微环境导致的耐药，以及脑转移患者常被排除在临床试验外，未来研究需聚焦以下方向：突破血脑屏障开发纳米载体、抗体偶联药物（ADC）等新型递送系统，提高药物颅内浓度（如B7-H3 ADC药物YL201在Ⅰ期试验中显示33%的客观缓解率）。靶向微环境耐药机制探索针对TGF-β、PDGFR等通路逆转M2型巨噬细胞极化，或抑制星形胶质细胞STAT3信号，重塑免疫激活微环境。个体化联合治疗基于单细胞测序和空间转录组数据，设计“靶向治疗+免疫检查点抑制+立体定向放疗”的协同方案，尤其关注寡转移患者的局部-系统联合干预。早期筛查与预防通过ctDNA甲基化模型预测脑转移风险，对高危患者实施预防性靶向治疗或低剂量放疗，延缓转移发生。总结免疫治疗策略的快速发展显著改变了非小细胞肺癌脑转移的治疗格局。尽管生存和缓解率有所改善，脑转移的免疫抑制微环境、血脑屏障障碍及耐药机制仍需深入研究以优化治疗方案。新型药物（如双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法）和靶向肿瘤微环境的联合策略展现出前景，但需设计针对性的临床前研究和临床试验以评估中枢神经系统转移的治疗反应。未来应致力于识别可靠的预测生物标志物，结合液体活检和多组学技术实现精准分层治疗，最终通过个体化方案改善患者预后。文章来源：Eunice, Paisana,Rita, Cascão,Magda, Alvoeiro et al. Immunotherapy in lung cancer brain metastases.[J] .NPJ Precis Oncol, 2025, 9: 0.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。