Epoetin alfa biosimilar (LG Life Sciences)

据 Insight 数据库统计，本周（6 月 25 日—7 月 1 日）全球共有 57 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 9 款获批上市，4 款申报上市，14 款获批临床，15 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 66 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 12 款获批上市，4 款申报上市，20 款获批临床，19 款申报临床。本周国内首次启动临床的 6 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文无特殊标注，为同一来源）   获批上市爆发   恒瑞、翰森、齐鲁、信达、再鼎、阿斯利康…1、 恒瑞迎来大丰收：2 款 1 类新药，1 项重磅适应症恒瑞的降糖药瑞格列汀（商品名：瑞泽唐）和抗真菌药奥特康唑（SHR8008）在 6 月 28 日同时踩线获批。不仅如此，CDK4/6 抑制剂达尔西利在 6 月 26 日也获批了一线适应症，可以说在这星期，恒瑞迎来了创新药获批的大丰收。或者不止这星期，恒瑞的创新药成果正在不断释放，慢慢抵消仿制药集采带来的营收负面影响。从国谈角度来看，加之今年 2 月 28 日获批的阿得贝利单抗、1 月获批新适应症的卡瑞利珠单抗、4 月获批新适应症的吡咯替尼…可以说，2023 医保谈判中恒瑞将继续成为大家的目光焦点。6 月 28 日获批上市的瑞格列汀是恒瑞自主研发的一款 DPP-4 抑制剂，通过抑制 DPP-4 的活性达到降血糖的作用。截至获批之时，相关项目累计已投入研发费用约 1.8903 亿元。据 Insight 数据库显示，当前全球共有 13 款 DPP-4 抑制剂新药获批上市（不含复方制剂），2022 年全球销售额约 65.58 亿美元。在国内也有 7 款获批上市，但国产新药仅恒瑞一款。国内获批上市 DPP-4 抑制剂截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）虽然仿制药、集采等因素导致 DPP-4 靶点竞争格局不算轻松，但恒瑞当前还布局了瑞格列汀复方制剂，今年 1 月递交磷酸瑞格列汀/二甲双胍复方的上市申请并获 CDE 受理（受理号：CXHS2300011/2）；另有恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍的固定剂量复方缓释制剂（HR 20031）也已经完成 2 项 I 期临床。复方制剂的布局有望注入更强竞争力，强化管线协同。恒瑞瑞格列汀及复方制剂布局截图来自：Insight 数据库网页版同时获批的奥特康唑是恒瑞推向上市的第 2 个交易引进创新药。这是一款用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的新型口服四氮唑结构抗真菌药物，可高度特异性抑制真菌 CYP51 酶。该药的大中华区独家权益在 2019 年以超 1 亿美元的研发付款和里程碑付款从 Mycovia 公司引进。SHR8008 医药交易截图来自：Insight 数据库网页版不仅代表着恒瑞引进产品的商业化里程碑，奥特康唑也是恒瑞布局抗感染治疗领域迎来的首个上市 1 类创新药产品。在感染疾病领域，恒瑞医药近年来持续探索，除奥特康唑之外，还有 4 款产品在慢性乙肝、尿路感染、念珠菌血症或侵袭性念珠菌病等开展临床研究，不断拓宽创新边界。奥特康唑于 2020 年 5 月首次在国内获批临床，2021 年 1 月首次启动临床，去年 1 月在国内报上市。上市批准基于 III 期临床研究 SHR8008-302（登记号：CTR20210733），研究结果表明，奥特康唑治疗重度 VVC 的疗效显著优于现有标准治疗药物，且整体安全性良好。这项适应症在海外于 2022 年 4 月获 FDA 批准。奥特康唑全球项目开发进度甘特图6 月 26 日，CDK4/6 抑制剂「达尔西利」（研发代号：SHR6390）获批一线适应症，线数的前移，使达尔西利的市场覆盖范围拥有了扩充更广的潜力。达尔西利由恒瑞自主研发，2021 年底获批上市，是首款获批的国产 CDK4/6 抑制剂；除去不走寻常路以注射剂形式布局非乳腺癌适应症的曲拉西利之外，达尔西利也是当前国产 CDK4/6 抑制剂中获批的唯一一款。其首批适应症为 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗，2022 年医保谈判中已经成功进入。虽然 CDK4/6 当前有哌柏西利（辉瑞）、阿贝西利（礼来）、利柏西利（诺华）这三大产品，哌柏西利也有数款仿制药获批上市，嘉和生物的来罗西利也在上市申请中，以至于国内这一市场脱颖而出并非易事。但恒瑞的达尔西利作为当前唯一获批上市的国产 CDK4/6 抑制剂，本身具备国产优势，进度相较其他此类药物而言也遥遥领先，在其他国产药未获批之时就已经二线一线双双突破，辅助治疗 III 期关键临床在 2021 年 3 月就已经启动，向前线持续推进。这将使达尔西利充分发挥先发优势，构筑更强的竞争力。据 Insight 数据库显示，该药最早的临床申请起始于 2014 年，历时 7 年开发，2021 年 4 月成功递交了二线疗法上市申请，仅 8 个月就获 NMPA 批准；一线疗法适应症则在 2022 年 10 月 20 日获受理，如今获批上市，审评历时也在 8 个月左右。CDK4/6 抑制剂自从上市以来，已经赢得了巨大成功，仅看全球三大主要玩家，2022 年合并销售额就超 88 亿美元之多。尽管最早上市的哌柏西利在竞品夹击下已经开始出现小幅下滑，整体市场盘子也仍在持续拓展。三大 CDK4/6 抑制剂近 3 年全球销售额2、阿斯利康：「达格列净二甲双胍缓释片」获批上市6 月 27 日，阿斯利康中国宣布，安达释在华获批用于治疗成人 2 型糖尿病。此次获批标志着达格列净二甲双胍缓释片成为中国唯一一个每日一次、固定剂量的 SGLT2 抑制剂和盐酸二甲双胍缓释剂的复方制剂。阿斯利康达格列净二甲双胍缓释片是一种每日服用一次、固定剂量的复方制剂，已被 NMPA 批准配合饮食控制和运动，适用于适合接受达格列净和盐酸二甲双胍治疗的 2 型糖尿病成人患者改善血糖控制。达格列净二甲双胍缓释片结合了两种作用机制互补的抗高血糖药物：达格列净（商品名：安达唐），一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，此前已在华获批用于治疗成人 2 型糖尿病、射血分数降低型心力衰竭和慢性肾脏病，以及盐酸二甲双胍缓释片，一种每日口服一次的双胍类片剂。这是中国目前唯一获批的此类型的固定剂量复方制剂，为改善 2 型糖尿病患者的血糖控制提供了一线治疗选择。中国有约 1.29 亿糖尿病患者，其中 2 型糖尿病占整个糖尿病患病人群的 90% 以上。许多 2 型糖尿病患者的血糖控制不佳，60% 患者的血糖水平未达到目标范围。持续的高血糖会导致多种器官的损伤，引发心血管疾病、肾脏损伤等威胁生命的并发症。复杂的用药方案导致患者用药依从性差是 2 型糖尿病患者血糖控制不佳的重要原因之一，目前超过半数的 2 型糖尿病患者每天需要服用 3-6 片药物 。此次 NMPA 的批准基于中国生物等效性研究及达格列净二甲双胍缓释片的全球糖尿病研究项目，该研究项目为达格列净二甲双胍缓释片在 2 型糖尿病患者中的疗效和安全性提供了临床证据。达格列净二甲双胍缓释片已在美国、澳大利亚等地区获批。3、翰森制药：「培莫沙肽」获批上市6 月 30 日晚，NMPA 宣布，翰森制药的 1 类新药「培莫沙肽注射液」（商品名：圣罗莱）获批上市，用于未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。培莫沙肽是长效多肽类 EPO 受体激动剂，可促进体内红细胞增殖，改善慢性肾病患者的贫血及相关症状。本次，该药申报的两项适应症一同获批。肾性贫血是慢性肾衰发展到终末期常见的并发症之一，我国透析与非透析 CKD 患者贫血患病率高达 98.2％ 和 52.0％。贫血可导致四肢无力、心率加快等，还增加了心血管事件的发生率，严重影响了慢性肾脏疾病（CKD）患者的生存质量。目前对于该病，临床上最常采用的疗法是通过联合注射促红素（EPO）和铁剂治疗。按照给药周期，EPO 药物可分为一代短效制品和二代长效制品。国内此前已上市的 EPO 产品以短效为主，豪森药业的培莫沙肽注射液为国产首款申报上市的长效制。该药的获批有望减轻国内 CKD 患者的医疗负担。据 Insight 数据库显示，培莫沙肽在 2010 年 10 月首次提交临床申请，2015 年 1 月首次启动临床，并于 2021 年 9 月首次申报上市，用于因慢性肾脏病（CKD）引起贫血，且正在接受促红细胞生成素治疗的透析患者的治疗。时隔 7 个多月后，翰森制药又再次申报上市新适应症，用于治疗未接受促红细胞生成素治疗的非透析慢性肾病患者的贫血。培莫沙肽项目进度概览截图来自：Insight 数据库网页版近几年，翰森制药正在加大创新转型的速度。2022 年度创新药销售收入 50.06 亿元，同比增长 19.1%，占收入比例从 2021 年度的 42.3% 上升至 2022 年度的 53.4%；研发投入 16.93 亿元，占营收比例 18%。4、齐鲁制药：「伊鲁阿克」获批上市6 月 28 日，据 NMPA 官网显示，齐鲁制药申报的 1 类创新药伊鲁阿克片（商品名：启欣可）获批上市，适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。伊鲁阿克片是由齐鲁制药自主研发的新型 ALK/ROS1 抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及 ALK 抑制剂耐药突变的 ALK 激酶活性，同时可有效抑制不同融合类型 ROS1 激酶的活性。这也是齐鲁制药申报上市的首款 1 类新药，具有里程碑意义。据 Insight 数据库，伊鲁阿克在 2016 年首次递交临床申请，2017 年首次在国内公示启动临床，2021 年 7 月首次申报上市，并于近日获批。伊鲁阿克全球项目开发进度概览来自：Insight 数据库网页版今年 2 月，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者的 Ⅱ 期临床 INTELLECT 研究全文发表在 BMC Medicine 杂志上。基于独立评审委员会（IRC）的评估，伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为 69.9%，疾病控制率为 96.6%，中位 PFS 为 19.8 个月。总生存期（OS）正在进一步观察中，初步数据显示，1 年 OS 率为 85.2%，2 年 OS 率为 57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为 64%。  目前，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗 ALK 阳性NSCLC 的 Ⅲ 期临床研究已经完成中期分析，以大规模的临床试验证明伊鲁阿克对 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗相比克唑替尼有显著优势，并于 2023 年 4 月递交新药上市申请并获得受理。本研究数据将在 2023 世界肺癌大会（WCLC）上首次公布。5、驯鹿生物/信达生物：BCMA CAR-T 细胞疗法获批上市6 月 30 日晚，NMPA 官宣，驯鹿生物/信达生物合作开发的 BCMA CAR-T 疗法「伊基奥仑赛注射液」（商品名：福可苏）获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少 3 线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。值得一提的是，这是首款在国内获批上市的 BCMA 靶向 CAR-T 疗法，抢先传奇生物的西达基奥仑赛。Insight 数据库显示，国内 CAR-T 疗法仍在高度活跃期，BCMA 靶点来看，西达基奥仑赛 2022 年 12 月报产、泽沃基奥仑赛（科济药业）2022 年 10 月报产。伊基奥仑赛注射液是由信达生物和驯鹿生物联合开发的第二代全人源 BCMA 靶向 CAR-T 疗法。该候选产品以慢病毒为基因载体转染自体 T 细胞，CAR 包含全人源 scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB 共刺激和 CD3ζ 激活结构域。2021 年 12 月，信达生物与驯鹿生物在 2021 ASH 年会上以口头报告形式展示了伊基奥仑赛的最新 1/2 期注册性临床研究 FUMANBA-1 的结果。这是一项在中国开展的单臂、开放性、多中心临床研究，入组了既往接受 ≥ 3 线治疗、浆细胞膜表达 BCMA 阳性、ECOG 评分 0-1 分的复发/难治性多发性骨髓瘤 （R/R MM）患者，主要研究终点为总体缓解率（ORR）。2023 年 ASCO 年会中，信达和驯鹿又公布了注册临床 FUMANBA-1 的长期随访数据。截至 2022 年 9 月 9 日，共计纳入 103 例接受伊基奥仑赛注射液回输的受试者，回输剂量为 1.0×106 CAR-T 细胞/kg，中位随访时间为 13.8（0.4, 27.2）个月，既往治疗中位线数为 4（3~23）线。伊基奥仑赛注射液呈现持续加深且持久的有效性。在疗效可评估的 101 例受试者中，总体缓解率（ORR）为 96.0%（97/101），其中 91.1%（92/101）受试者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为 74.3%（75/101）。中位达缓解时间为 16 (11，179) 天，中位缓解持续时间 (DOR) 和中位无进展生存期 (PFS) 均未达到，12 个月的 PFS 率为 78.8% (95% CI: 68.6–85.97)。95.0%（96/101）的受试者达到微小残留病灶（MRD）阴性，其中所有 CR/sCR 受试者均达到 MRD 阴性，82.4%（95%CI 70.90-89.72%）的受试者持续维持 MRD 阴性超过 12 个月，MRD 阴性的中位持续时间尚未达到。伊基奥仑赛注射液对既往接受过 CAR-T 治疗的多发性骨髓瘤受试者亦展现了良好的疗效，12 例既往接受过 CAR-T 治疗的多发性骨髓瘤受试者中，9 例获得 CR，5 例获得 sCR，其中 4 例维持 sCR 超过 18 个月。 伊基奥仑赛注射液拥有优异且可控的安全性。103 例受试者中，93.2%（96/103）受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），绝大多数为 1~2 级 CRS，仅一例受试者发生 3 级及以上 CRS。伊基奥仑赛注射液在体内良好扩增，且持久存续。外周血的 CAR 拷贝数中位达峰时间为回输后 12 天，中位峰值水平为 87570.6 拷贝数/微克 DNA。在随访达到回输后 12 个月和 24 个月的受试者中分别有 50%（28/56）和 40%（4/10）的受试者仍可检测到 CAR-T 细胞存续。仅有 19.4%（20/103）的受试者在回输后检测出抗药抗体（ADA）阳性。这项研究入组了既往 CAR-T 治疗失败的受试者，有望解决这部分无药可医的治疗需求。据企业官方披露，后续这款药物的临床开发还将从四个维度推进：前线治疗、联合用药、适应症拓展、海外布局。 2021 年 2 月，CT103A（IBI326） 已获得国家药品监督管理局 (NMPA) 药品审评中心 (CDE)「突破性治疗药物」认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。2022 年 6 月 2 日，伊基奥仑赛申报上市并获 CDE 受理，拟纳入优先审评审批，仅用时不到 13 个月，就成功获批。不仅于此，驯鹿生物还针对这一 CAR-T 疗法进行了差异化开发。22 年 5 月 28 日，伊基奥仑赛用于抗体介导的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的临床试验申请获 CDE 受理，这是全球首个 CAR-T 在 NMOSD 疾病领域的 IND 申请。当前其临床试验正在进行中，并披露了初期结果。   申报上市1、阿斯利康：「本瑞利珠单抗」申报上市6 月 29 日，阿斯利康本瑞利珠单抗注射液申报上市（受理号：JXSS2300050）。本瑞利珠单抗（Benralizumab/贝那利珠单抗）是一款 IL-5Rα 单克隆抗体，可直接与嗜酸性粒细胞上的 IL-5 受体 α 结合，吸引自然杀伤细胞通过细胞凋亡诱导患者血液和组织嗜酸性粒细胞快速且几乎完全耗尽。目前，该药已经在美国、欧盟、日本等国家获批作为重症嗜酸性哮喘的附加维持治疗。据 Insight 数据库显示，Benralizumab 于 2017 年 11 月首次在美国获批上市（商品名为 Fasenra），用于 12 岁及以上的重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。随后在欧盟、日本获批上市。在国内，Benralizumab 于 2013 年 6 月首次获批临床，2017 年 5 月首次启动临床，并于近日申报上市。本瑞利珠单抗全球项目开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版自上市以来，Benralizumab 市场表现不错，2022年全球销售额已达13.96亿美元。目前，据 Insight 数据库显示，Fasenra 还在开发用于其他嗜酸性粒细胞疾病，包括特应性皮炎、大疱性类天疱疮、慢性阻塞性肺病等。在国内，Benralizumab 也已经启动了 6 项针对不同适应症的 III 期临床试验。2、和铂/石药：「巴托利单抗」申报上市6 月 28 日，CDE 官网显示，和铂医药与石药集团合作开发的抗 FcRn 单抗「巴托利单抗」申报上市并获得受理（受理号：JXSS2300049），用于治疗全身型重症肌无力（gMG）。6 月 30 日，再鼎引进自 Argenx 的 FcRn 单抗艾加莫德（Efgartigimod）刚刚获批上市。FcRn 在防止 IgG 抗体降解中扮演关键角色，而高水平的致病性 IgG 抗体会诱发多类自身免疫性疾病。巴托利单抗（HBM9161）是一种全人源单克隆抗体（mAb），可阻断 FcRn-IgG 相互结合，加速体内 IgG 的清除，从而达到有效治疗致病性 IgG 介导的自身免疫性疾病的效果。Insight 数据库显示，巴托利单抗最初由 HanAll 制药开发，2017 年 9 月和铂医药与该公司达成合作，以最高 8100 万美元的预付款、开发、注册和销售里程碑、以及基于净销售额的特许权使用费获得了两款新型生物制剂的大中华区权益。而巴托利单抗（Hanall 代号：HL161）就是其中一款。除去和铂外，原研企业还与多家公司达成海外其他地区合作。2022 年 10 月 10 日，石药集团与和铂订立独家协议，获得授权在大中华区开发、生产与商业化该药，交易总额超过 10 亿元人民币，其中包括 1.5 亿元的首付款。石药集团的加入，无疑将为巴托利单抗未来的商业化多添一重强大助力。巴托利单抗上市申请获受理，终于走上了商业化的第一步。巴托利单抗全球权益流转情况截图来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示，除重症肌无力之外，巴托利单抗还布局了多个自免领域适应症，包括 Graves 眼病、免疫性血小板减少症、视神经脊髓炎等。从中国内地进度看，前两项适应症当前也已经处于 II/III 期临床阶段。重症肌无力（MG）是一种由抗乙酰胆碱受体（AChR）免疫球蛋白 G（IgG）抗体和抗肌肉特异性酪氨酸激酶（Anti-MuSK）IgG 等抗体介导的获得性自身免疫性疾病，该疾病导致神经肌肉接头传递受损，表现为骨骼肌收缩无力。患者常有眼肌表现，约 85% 的患者会出现眼肌以外的症状，发展为全身型重症肌无力（gMG），甚至发生肌无力危象。目前 MG 的主要治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素以及免疫抑制剂，但其疗效及安全性不能满足各类患者的临床需求。此前和铂公布的针对中国 gMG 患者的 II 期研究结果显示，通过皮下注射给药，巴托利单抗可快速、显著地缓解临床症状，改善患者的生活质量，并具有良好耐受性。这项研究共入组 30 例患者，主要终点是从基线起 43 天时 MG-ADL 的评分变化，降低 2 分或以上为改善；次要终点包括从基线起第 43 天时 QMGs（降低 3 分及以上为改善）、MGC、MG-QoL15r 评分的变化。结果显示，到治疗 43 天时，安慰剂组、340mg 和 680mg 治疗组的 MG-ADL 评分变化依次为 -2.2、-4.7、-4.4；QMGs 变化依次为-1.7、-8.0 和-8.8。合并两个 batoclimab 治疗组，以 MG-ADL 评分改善率高达 85.7%，显著高于对照组 55.6%；QMGs 改善率高达 95.2%，显著高于对照组 44.4%。   获批临床1、礼来：GLP-1RA 小分子获批临床，减重适应症6 月 28 日，CDE 官网显示，礼来的 GLP-1 小分子 LY3502970（Orforglipron）在中国首次获批临床，针对减重适应症。当前，LY3502970 是当前全球唯一进入 III 期临床的同类药物，和曾经的替尔泊肽一样，属于赛道领头者。礼来对 GLP-1 的布局堪称是面面俱到。GLP-1R/GIPR 双激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）跑在最前，分析师预测未来有望凭借适应症拓展达到超过 200 亿美元的峰值销售额；三靶点激动剂（GLP-1R/GCGR/GIPR）也新近释放临床结果。在近日刚刚落幕的 ADA 年会上，小分子 LY3502970 也首次发布了 II 期临床数据，包括针对 2 型糖尿病的临床结果和针对肥胖症的临床结果，这两项结果也同时发布在柳叶刀和 NEJM 上。肥胖症方面，经过 36 周 Orforglipron 治疗，45mg 剂量组减重 14.7%，相较安慰剂组减重 12.4%。糖尿病临床中同样有减重结果披露，Orforglipron 治疗 26 周时实现 10.1kg 减重，而安慰剂和度拉糖肽组则分别为 2.2kg 和 3.9kg。Orforglipron 减重数据截图来自：Lancet礼来当前已经在 ClinicalTrials.gov 登记了 3 项 III 期临床，其中 2 项试验地区包括中国内地：截图来自：Insight 数据库网页版2、华东医药：PD-L1/VEGF/TGF-β 三抗获批临床6 月 29 日，华东医药发布公告称，其控股子公司道尔生物报的注射用 DR30206 临床试验申请获得批准。这是由道尔生物自主研发并拥有全球知识产权的 1 类治疗用生物制品。DR30206 是一种靶向 PD-L1、VEGF 和 TGF-β 的抗体融合蛋白，适应症为晚期实体瘤。截至目前，全球尚无同类三抗药物上市，DR30206 为全球首创（first-in-class）产品。三抗拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。DR30206 通过阻断 PD-1-PD-L1 信号通路，恢复耗竭性 CD8+T 细胞的增殖；通过特异性结合游离 VEGF 和 TGF-β，减少肿瘤新生血管的形成同时解除免疫抑制，从而达到治疗肿瘤的目的。不仅能像双抗一样与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合，三抗还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性，增强抗肿瘤能力。因而可能具有疗效更佳的潜力。三抗一般使用可变结构域基因创建，与双抗相比，具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用；其中，同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。已完成的非临床研究结果显示，DR30206 具有明确的作用机制和抑制肿瘤生长的作用，且体现出良好的非临床安全性，可支持 DR30206 在拟定适应症晚期实体瘤患者中开展首次人体临床研究。境外创新药进展境外部分，本周共有 14 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，3 款申报上市，4 款获批临床。   非积极动态辉瑞：临床 II 期 GLP-1 小分子 lotiglipron 终止研发6 月 26 日，辉瑞发布了关于 GLP-1R 小分子激动剂项目的更新，宣布将终止 lotiglipron (PF-07081532) 的后续研发。此前，辉瑞有 2 款 GLP-1R 小分子激动剂在研，本次调整之后，danuglipron (PF-06882961) 的临床开发仍将继续推进。辉瑞表示，终止 lotiglipron 临床开发的决定是基于 1 期药物相互作用研究（C3991040 – NCT05671653 和 C3991047 – NCT05788328）的药代动力学数据，以及正在进行中的 I 期和 II 期研究中患者转氨酶升高的结果。试验参与者均未报告肝脏相关症状或副作用，没有肝衰竭的证据，也没有人需要治疗。而另一项目 danuglipron 临床试验中的 1400 余名患者中未观察到此类转氨酶升高。根据目前已登记的临床试验，danuglipron 是一款每日两次给药的口服片剂，而 lotiglipron 则半衰期更长，是一款每日一次给药的口服片剂。辉瑞表示，预期在 2023 年底前完成 danuglipron 的后期临床规划，并在此基础之上开发每日一次给药版本。辉瑞此前已经公布了 Danuglipron 两项针对糖尿病适应症的 II 期临床试验结果。Danuglipron 治疗 2 型糖尿病成人患者的随机、双盲、安慰剂对照 IIb 期临床试验（登记号：NCT03985293）结果显示，治疗 16 周后，与安慰剂相比，80mg BID、120mg BID Danuglipron，组受试者 HbA1c 水平分别降低 0.96% 与 1.18%（与基线相比）；FPG 水平降低分别降低 25.71% 与 31.93%；且在体重方面，可显著降低受试者体重 2.48% 和 4.60%。而另一项 IIa 期临床研究数据显示，在曾接受过二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者中，在接受治疗 12 周后，200mg BID Danuglipron 受试者 HbA1c 水平显著降低 1.57%（安慰剂组 0.32%），体重降低 5.4 kg（安慰剂组 0.4 kg）。在肥胖适应症上，目前也已处于 II 期临床阶段，辉瑞曾表示 Danuglipron 治疗肥胖患者的 2b 期临床试验（登记号：NCT04707313）预计将于 2023 年下半年完成。目前，该项研究已经完成入组。   重磅临床结果：GLP-1 赛道异彩纷呈上周五到本周，第 83 届美国糖尿病协会（ADA）年会召开。期间，无论是司美格鲁肽 vs 替尔泊肽的双雄之争，还是双靶点乃至三靶点激动剂的涌现，再到小分子 GLP-1R 激动剂的竞逐，都颇多看点。而且，不光海外巨头，国内企业的身影也逐渐浮现。本次恒瑞等企业开发的双靶点新药都首次放出了临床数据。1、礼来：GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 II 期临床结果公布6 月 26 日，礼来公布了其在研 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 Retatrutide II 期临床研究的达到主要终点。详细数据已发表于《新英格兰医学杂志》期刊上。这是一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究（登记号：NCT 04881760），旨在评估 Retatrutide 在治疗肥胖或带有至少一项体重相关共病的超重成人患者的疗效、耐受性与安全性。该研究在美国开展，共纳入 338 位受试者，并按 2:1:1:1:1:2:2 的比例随机接受 Retatrutide 1mg、4mg（初始剂量 2mg）、4mg（初始剂量 4mg）、8mg（初始剂量 2mg）、8mg（初始剂量 4mg）、12mg（初始剂量 2mg）或安慰剂，每周皮下注射一次，持续 48 周。主要研究终点是体重从基线到 24 周时变化的百分比。次要终点包括安全性、体重从基线到 48 周时的变化百分比，以及体重减少≥5%、≥10%、≥15% 的比例。结果显示，治疗 24 周时，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，平均体重减轻 17.5%。在次要终点方面，在治疗 48 周时，接受每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%。安全性方面，Retatrutide 治疗组中最常见的不良事件是胃肠道不良事件，严重程度一般为轻至中度，通常发生在剂量递增期间。NCT04881760 试验结果同时，礼来的 GLP-1RA 小分子 Orforglipron 也在这次 ADA 会议上首次公布了 II 期临床数据。本周还在国内获批了减重适应症临床申请。其临床数据在前文已经介绍，在此不再重复。2、国内企业：恒瑞携两款新药亮相Insight 数据库显示，恒瑞开发有 2 款双靶点激动剂：针对 GLP-1R/GIPR 的 HRS9531（临床 II 期）和针对 GLP-1R/GCGR 的 SHR-1816（临床 I 期）。同时子公司山东盛迪还有一款 GLP-1R 小分子化药 HRS-7535 在研。而在 ADA 会议上，HRS9531 和 HRS-7535 数据均为首次披露。恒瑞在本次会议上公布的 GLP-1 临床数据截图来自：Insight 数据库网页版NCT05152277（摘要编号 765-P）是 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 HRS9531 在健康受试者中的 1 期单次（SAD）和多次剂量递增研究（MAD）。在 SAD 中，健康受试者随机（4:1）接受皮下注射 HRS9531（0.1、0.3、0.9、2.7、5.4 和 8.1 mg）或安慰剂。在 MAD 中，健康受试者被随机 (4:1) 接受 HRS9531（0.9、2.7 和 5.4 mg [2.7/2.7/4.0/5.4 mg 滴定]）或安慰剂，每周一次，持续 4 周。试验主要终点是安全性和耐受性。减重方面，在 SAD 中，体重减轻呈剂量依赖性，8.1 mg 组第 8 天的最大平均体重减轻为 3.8 kg (4.9%)；在 MAD 中，0.9 - 5.4 mg 组在第 29 天平均减重 4.3 - 7.7 kg (6.7%-9.3%)，最大减重  8.0 kg（10.0%），发生在 5.4 mg 剂量组第 36 天。对于小分子 GLP-1R 激动剂 HRS-7535，1 期临床试验（NCT05347758，摘要编号 95-LB）纳入 SAD 和 MAD 各 24 例，MAD 治疗 29 天体重下降 4.38 kg。   获批临床君实生物：BTLA 单抗获 FDA 批准临床6 月 28 日，君实生物宣布，抗 BTLA 单抗 JS004（TAB004，tifcemalimab）联合特瑞普利单抗作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期临床研究获 FDA 批准，预计于近期正式启动临床。Tifcemalimab 由君实自主研发，是全球首个进入临床开发阶段的抗 BTLA 单抗；JS004-008-III-SCLC 研究也是抗 BTLA 单抗药物首个确证性研究，将由山东第一医科大学附属肿瘤医院院长于金明院士担任主要研究者，计划在中国、美国、欧洲等地入组 756 例患者。君实认为，Tifcemalimab 与特瑞普利单抗联合用药是一种极具前景的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。当前，已有多项联合用药 Ib/II 期临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。在本月初的 2023 ASCO 年会上，君实以壁报形式（摘要编号：#8579）首次展示了 tifcemalimab 用于广泛期小细胞肺癌的一项 I/II 期临床研究初步数据。这项开放标签、两队列、多中心的 I/II 期临床研究（NCT05000684）由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展，旨在晚期肺癌（NSCLC 和 ES-SCLC）患者中评估 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗的安全性和抗肿瘤活性。截至 2023 年 3 月 14 日，共纳入 43 例既往治疗失败的难治性 ES-SCLC 患者，中位年龄为 58.6（范围：38~75）岁。其中，15 例（34.9%）患者既往接受过免疫治疗，19 例（44.2%）患者既往接受过至少 2 线系统性治疗。至数据截至日，中位随访时间为 26.4 周。截至 2023 年 3 月 14 日（中位随访 26.4 周），研究结果显示，对于难治性 ES-SCLC 患者，尤其是 I-O 初治患者，tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗显示出良好的抗肿瘤活性，且耐受性良好。在 40 例疗效可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为 27.5%（95%CI: 5.3-27.9），疾病控制率（DCR）为 55.0%（95%CI: 31.2-62.3）。其中，对于 20 例疗效可评估的 I-O 初治患者，tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗的 ORR 为 40.0%（95%CI: 19.1-63.9），DCR 为 70.0%（95%CI: 45.7-88.1）；中位缓解持续时间（DoR）为 6.9 个月（95%CI：1.4-6.9），其中 3 例（15.0%）患者的 DoR 超过 6 个月；中位 PFS 为 5.5 个月（95%CI：1.4-6.4）。20 例 I-O 初治患者的最大肿瘤消退率20 例疗效可评估的非 I-O 初治患者中包括了 15 例 I-O 经治和 5 例既往 I-O 治疗情况不详患者，分别有 2 例 1 例患者的最佳总体疗效达到部分缓解（PR）。20 例非 I-O 初治患者的最大肿瘤消退率根据 GLOBOCAN 2020 发布的数据显示，肺癌是目前我国发病率和死亡率均排名首位的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌占到 15% - 20%，是侵袭性最强的亚型，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）约占三分之一。对于无法手术或拒绝手术的 LS-SCLC 患者，同步放化疗（CRT）为标准治疗（SOC），但预后仍较差，中位无进展生存期（mPFS）约为 13.5 个月，中位总生存期（mOS）在 16-24 个月，5 年生存率仅 15% - 26%。因此，LS-SCLC 的治疗仍然存在巨大的未满足治疗需求，临床亟需探索疗效更优、耐受性良好的方案，进一步延缓 LS-SCLC 患者的疾病进展，延长总生存期，提高 5 年生存率。当前，全球尚无免疫检查点抑制剂获批用于 LS-SCLC。Insight 数据库显示，除君实之外，全球另有 4 款靶点为 BTLA 的新药进入临床开发阶段，不过除了 HiFiBiO Therapeutics 的 HFB200603 之外，其他 3 款都属于激动剂，用于治疗自身免疫疾病。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

6 月 30 日晚，NMPA 宣布，翰森制药的 1 类新药「培莫沙肽注射液」（商品名：圣罗莱）获批上市，用于未接受红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的成人非透析患者，及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。培莫沙肽是长效多肽类 EPO 受体激动剂，可促进体内红细胞增殖，改善慢性肾病患者的贫血及相关症状。本次，该药申报的两项适应症一同获批，同时赶在 6 月 30 日这一 2023 国谈药品申报的 DDL 之上，获得了一张宝贵的入场券。截图来自：NMPA 官网肾性贫血是慢性肾衰发展到终末期常见的并发症之一，我国透析与非透析 CKD 患者贫血患病率高达 98.2％ 和 52.0％。贫血可导致四肢无力、心率加快等，还增加了心血管事件的发生率，严重影响了慢性肾脏疾病（CKD）患者的生存质量。目前对于该病，临床上最常采用的疗法是通过联合注射促红素（EPO）和铁剂治疗。按照给药周期，EPO 药物可分为一代短效制品和二代长效制品。国内此前已上市的 EPO 产品以短效为主，豪森药业的培莫沙肽注射液为国产首款申报上市的长效制。该药的获批有望减轻国内 CKD 患者的医疗负担。据 Insight 数据库显示，培莫沙肽在 2010 年 10 月首次提交临床申请，2015 年 1 月首次启动临床，并于 2021 年 9 月首次申报上市，用于因慢性肾脏病（CKD）引起贫血，且正在接受促红细胞生成素治疗的透析患者的治疗。时隔 7 个多月后，翰森制药又再次申报上市新适应症，用于治疗未接受促红细胞生成素治疗的非透析慢性肾病患者的贫血。今日，两项适应症同时获批上市。培莫沙肽项目进度概览截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）近几年，翰森制药正在加大创新转型的速度。2022 年度创新药销售收入 50.06 亿元，同比增长 19.1%，占收入比例从 2021 年度的 42.3% 上升至 2022 年度的 53.4%；研发投入 16.93 亿元，占营收比例 18%。根据 Insight 数据库显示，翰森制药在 2021 年申报新项目出现爆发式增长的情况，2021 年之前，每年创新药的项目申报数量维持在 1-3 个，而在 2021 年猛增至 14 个创新药项目。2022 年虽有回落，但先前布局的创新药正源源不断地向后期转化。翰森制药创新药在国内申报分布情况截图来自：Insight 数据库网页版题图来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！