Epoprostenol Sodium

With a years-long patent dispute between the two drugmakers finally put to bed—complete with a hefty settlement payout—United Therapeutics has clinched what one analyst calls a “clear-cut win” over lung disease rival Liquidia Technologies. As first communicated in late September, the U.S. District Court for the District of Delaware has found that Liquidia infringed two claims of a United Therapeutics patent related to its inhaled treprostinil drug Tyvaso. The decision specifically concerns Tyvaso in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease (PH-ILD), with the alleged patent violations on Liquidia’s part revolving around its rival treprostinil medicine Yutrepia. Despite United Therapeutics bringing its latest lawsuit to bear against Liquidia in February 2024, Yutrepia ultimately won formal FDA sign-off in PH-ILD, as well as pulmonary arterial hypertension (PAH), last May. Under the terms of the settlement unveiled this week, Liquidia will pay out a little over $380 million to United Therapeutics in installments through 2026 and 2027, which it said Wednesday will be “inclusive of payments to resolve antitrust litigation against United Therapeutics.” Crucially, Liquidia has also agreed to “immediately” work with the FDA to remove the PH-ILD indication from Yutrepia’s label, according to a United Therapeutics securities filing . “Going forward, Liquidia agrees that it will only market, detail, and promote Yutrepia to health care practitioners who, to Liquidia’s knowledge, treat patients with pulmonary arterial hypertension,” United Therapeutics said. Liquidia, for its part, said in an Oct. 14 release that it won’t appeal the court’s ruling and framed the resolution as a positive overall, given that it ensures Yutrepia will remain on tap for patients with PAH. According to Liquidia’s communique, Yutrepia generated $222.7 million in preliminary third-quarter sales, which had helped build out some $396 million in cash reserves at the company as of Sept. 30. Liquidia clarified it will continue to advance its Yutrepia post-marketing studies, as well as those for L606 , a next-generation sustained-release liposomal formulation of treprostinil being aimed at both PAH and PH-ILD. The settlement “resolves all pending litigation between the companies,” Liquidia added in its release. The company will look to the settlement as something of a clean slate, with CEO Roger Jeffs noting in a statement Wednesday that the company can focus its “full attention and resources on further growing the Yutrepia brand, with the goal of making it the prostacyclin therapy of choice in PAH.” United Therapeutics launched its latest legal challenge against Liquidia in early 2024 after facing a setback at the federal appeals court, where it had at the time failed to resurrect an invalidated patent on Tyvaso. The company’s lawsuit took aim at the FDA and Liquidia, asserting that the U.S. regulator had let Liquidia sidestep “rules, precedents and procedures” when amending its pending new drug application for a potential PH-ILD indication. United Therapeutics had argued this additional niche should have been pursued in a separate Yutrepia application. In a release late last month, United Therapeutics noted that the court’s decision ultimately came down to Liquidia’s violations of two claims related to its so-called ‘327 patent, which covers a method of “improving exercise capacity in patients with PH-ILD by inhaling treprostinil at specific dosages.” The court further determined that Liquidia had failed to prove those intellectual property claims were invalid. “We view the outcome as a clear win” for United Therapeutics, analysts at Jefferies remarked on the settlement in a Wednesday note to clients. The resolution clears up line-of-sight for Tyvaso growth in PH-ILD and also lets investors refocus on other emerging opportunities in United Therapeutics’ pipeline, they said. With two phase 3 wins under its belt , United Therapeutics is eyeing Tyvaso's next opportunity in idiopathic pulmonary fibrosis, where Jefferies previously flagged a whopping $5 billion to $10 billion opportunity for Tyvaso as a potential new standard of care in the lung scarring disease, estimated to effect over 100,000 people in the U.S. Meanwhile, the settlement also serves to remove a “major overhang that has weighed on both stocks,” the Jefferies team said. The broader litigation saga originally dates back to the summer of 2020, several months after Liquidia initially filed its Yutrepia application with the FDA. United Therapeutics’ share price was trading down near 0.6% heading into mid-morning Wednesday, while Liquidia enjoyed a major 37.6% bump to its stock.

翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇 概述 肺血管功能障碍越来越被认为是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床重要组成部分。除了肺泡上皮损伤，ARDS还涉及内皮和肺泡毛细血管屏障破坏、缺氧性肺血管收缩失调、血栓炎症激活、微血管血栓形成、肺血管重塑、肺血管阻力增加和右心室-肺循环耦联受损。总之，这些异常会加剧通气灌注不匹配，损害气体交换，增加右心室后负荷，并导致血流动力学不稳定和不良临床结果。本综述综合了目前对这些机制的理解，根据现有证据的强度对肺血管靶向干预进行了批判性评估，并考虑了ARDS中生物和生理异质性的临床意义。 肺保护性通气仍然是ARDS治疗的基础，早期延长俯卧位可以改善适当选择的中重度疾病患者的预后。除了限制肺损伤和改善氧合外，这些策略还可以减少肺血管应力和右心室后负荷。吸入性肺血管舒张剂可以短暂改善缺氧或肺血流动力学，但尚未确定其对生存的益处。抗凝和纤溶策略、间充质基质细胞、细胞外囊泡和生物疗法同样没有始终如一地改善以患者为中心的结果，因此仍处于研究阶段。然而，肺血管功能障碍为理解ARDS中的气体交换异常、心肺相互作用和右心室并发症提供了一个临床相关的框架。未来的研究应确定整合生物标志物、肺血流动力学监测、影像学、呼吸力学和右心室评估是否可以识别可重复的血管、炎症、右心室或基于复张性的表型，以及表型指导的肺血管治疗是否改善了以患者为中心的结果。 关键词 急性呼吸窘迫综合征；肺血管功能障碍；通气灌注不匹配；微血栓 引言 尽管支持性治疗取得了实质性进展，但急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍然是危重患者呼吸衰竭和死亡的主要原因。肺保护性通气和俯卧位可提高适当选择的患者的生存率，而保守的液体治疗可增加无通气天数。体外膜氧合仍然是特定的严重急性呼吸窘迫综合征患者的一种抢救性选择，尽管尚未确定确切的生存率获益。然而，没有任何药物治疗能够持续显示出对生存率的获益。ARDS显著的生物学和临床异质性进一步限制了统一治疗策略的有效性，强调了更好地理解疾病机制和确定临床相关治疗靶点的必要性。 传统上，ARDS被认为是一种以弥漫性肺泡损伤和严重气体交换障碍为主要特征的综合征。然而，越来越多的证据表明，肺血管功能障碍是疾病病理生理学中同样重要的组成部分。内皮损伤、肺血管舒缩张力失调、微血管血栓形成、肺血管阻力增加、肺动脉高压和右心室功能异常共同导致通气-灌注不匹配、氧气输送受损、血流动力学不稳定和不良临床结果。这些血管改变不是孤立的异常，而是与肺泡损伤和机械通气密切相互作用，影响疾病进展和治疗反应。 肺血管功能障碍提供了一个临床相关的框架，通过该框架可以同时考虑肺泡毛细血管损伤、灌注异常、机械通气和右心室后果。然而，肺血管功能障碍不是一个单一的生物实体：内皮主导性损伤、血栓性炎症激活、局部血管调节受损、肺血管阻力升高和右心室适应不良可能发生在不同的ARDS病因和疾病阶段的不同组合中。这种异质性可能部分解释了为什么血管靶向疗法产生的生理改善很少转化为更好的以患者为中心的结果。 因此，本综述围绕一个统一的临床序列进行组织：肺泡毛细血管损伤和肺灌注失调；肺血管阻力增加和右心室后果；床边识别和血流动力学监测；以及对支持、抢救和实验性干预措施的循证评估。目标受众包括重症监护医生和转化研究人员。在整个综述中，明确区分了临床前、生理学、观察性和随机临床证据。 肺血管功能障碍的病理生理机制 ARDS中的内皮激活 内皮细胞（EC）占所有肺细胞的20%-30%，在调节肺血管张力和维持肺泡毛细血管屏障完整性方面发挥着至关重要的作用。肺血管功能障碍是ARDS的主要组成部分，但它不是由内皮激活统一引发的。根据引起损伤的不同因素，早期损伤可能主要涉及肺泡上皮、肺内皮或两者；这些过程随后汇集，破坏肺泡-毛细血管屏障，改变肺血管张力，激活凝血，损害肺灌注。在直接肺损伤中，如肺炎或误吸，上皮损伤通常在早期占主导地位，而包括脓毒症在内的间接损伤更常引发全身内皮激活。然而，在大多数患者中，上皮和内皮损伤迅速汇合，导致肺泡-毛细血管屏障破坏和弥漫性炎症性肺损伤。 在病原体相关分子模式（PAMP）、损伤相关分子模式和炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介蛋白-6（IL-6））的刺激下，肺内皮细胞从静止状态转变为激活状态。激活后，内皮细胞转变为促炎表型，驱动过度的细胞因子产生并传播免疫系统过度激活。这伴随着粘附分子的上调，包括细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和E-选择素，它们促进白细胞粘附和跨内皮细胞迁移，从而加剧肺部炎症。与此同时，内皮细胞向促凝表型转变，组织因子表达增加，内源性抗凝剂血栓调节蛋白和蛋白C水平降低，最终导致微血栓形成。炎症和凝血的病理耦联，以及内皮损伤，与ARDS进展和不良临床结果密切相关。因此，内皮激活应被视为一种重要的放大器，在某些ARDS病因中，它是损伤的早期驱动因素，而不是全身性事件。 ARDS患者内皮功能障碍和屏障破坏 在急性呼吸窘迫综合征中，内皮细胞既是炎症损伤的靶细胞，也是炎症损伤的放大器。内皮激活通过Rho/Rho相关激酶（Rho/ROCK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）信号传导破坏细胞间连接，导致细胞骨架重塑、血管内皮粘附素（VE-钙粘蛋白）内化和紧密连接蛋白（如紧密连接蛋白和闭合蛋白）降解。这些变化损害了内皮屏障的完整性，并显著增加了血管通透性。 同时，内皮分泌功能失调，血管舒张剂、一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的释放减少，血管收缩素-1（ET-1）的产生增加。这种不平衡加剧了肺血管收缩和微循环功能障碍，导致通气-灌注不匹配。由此产生的屏障失效使富含蛋白质的液体和白细胞进入肺泡腔，导致肺水肿、气体交换受损和ARDS进展。经典的屏障破坏介质包括凝血酶、血小板活化因子（PAF）、TNF-α、血管内皮生长因子（VEGF）、组胺和缓激肽，而鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和促血管生成素-1具有强大的屏障稳定作用。 Rho家族的小GTP酶成员RhoA、Rac1和细胞分裂控制蛋白42（Cdc42）通过将外部刺激与肌动蛋白细胞骨架偶联来协调内皮屏障动力学。Rac1和Cdc42依赖性信号传导促进皮质肌动蛋白组装和连接完整性，而RhoA激活诱导应激性纤维重组，破坏血管内皮钙粘蛋白（VE-钙粘蛋白）定位并增强细胞旁通透性。与此同时，细胞质钙离子的增加激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），驱动肌动球蛋白收缩性，进一步破坏屏障的稳定性。Rho GTP酶信号传导和钙依赖性收缩力之间的相互作用赋予内皮屏障调节的情境可塑性。 肺泡上皮-内皮屏障的破坏是ARDS的一个典型特征，介导富含蛋白质的肺水肿和弥漫性肺泡损伤。连接解体、细胞骨架收缩和囊泡运输增强会促进血浆蛋白和炎症介质泄漏到间质和肺泡间隙，严重损害气体交换。内皮损伤的自我放大循环随之而来，其中炎性细胞浸润和氧化应激进一步降低了载体的完整性，而肺泡灌流降低了肺顺应性并缓解了低氧血症。最终，这些机制导致难治性低氧血症、肺动脉高压和多器官功能障碍，这些与ARDS的死亡率密切相关（图1）。 图1 ：ARDS中内皮细胞活化和肺泡毛细血管屏障损伤。 肺血管舒缩张力失调和缺氧性肺血管收缩 在ARDS中，肺血管张力是异质性失调的。局部缺氧性肺血管收缩（HPV）受损可能会恶化通气-灌注（V/Q）匹配，而血管收缩信号、微血管阻塞、低氧血症、高碳酸血症和机械通气可能会增加肺血管阻力（PVR）和右心室（RV）后负荷。 HPV代表了一种关键的生理代偿机制，通过调节局部肺血管张力来优化通气灌注（V/Q）匹配并保持有效的气体交换，从而对低氧条件做出反应。HPV的启动严重依赖于肺动脉平滑肌细胞中线粒体活性氧（mtROS）的信号转导，这会通过打开电压门控钙通道导致钾通道受抑制、膜去极化和血管收缩。在ARDS中，广泛的内皮损伤和炎症环境导致NO和PGI2等强效血管舒张剂的过度释放，从而直接拮抗HPV的收缩信号。受损的HPV会导致通气不良的肺部区域相对过度灌注，从而导致分流和低氧血症。血管活性介质的失调和机械性血管梗阻进一步导致了ARDS中发生肺动脉高压。PH与V/Q不匹配密切相关，旨在缓解PH的干预措施可能会矛盾地损害V/Q匹配。相反，过量的HPV会扰乱肺血流动力学，可能加剧PH。这种局部血管收缩的失败凸显了一个根本的治疗挑战：如何在不加重整体肺动脉高压的情况下纠正灌注不匹配。同时，持续的HPV（持续几分钟到几小时）会引发肺血管系统对慢性缺氧的长期适应，包括肺血管重建，这会进一步加剧PH。 重要的是，最近新冠肺炎相关ARDS的证据强调了这种双重血管病理。胸部CT研究描述了一种“血管树芽”的外观，这是一种不同于经典细支气管树芽征的放射学征象，被认为表现为远端肺微血管病变和微血管灌注紊乱，而不是气道中心炎症。新冠肺炎肺组织的组织病理学分析证实了严重的内皮损伤、广泛的微血栓和血管生成。因此，在新冠肺炎ARDS中，区域性HPV受损、弥漫性内皮损伤和微血管重塑的共存进一步加剧了区域性缺氧性血管收缩与整体肺动脉高压之间的病理生理失衡。受损的区域性HPV和全身性PH的共存定义了ARDS的一个核心病理生理挑战：旨在改善这种不平衡的一个方面的治疗策略，例如使用血管舒张剂来缓解PH，通过进一步损害V/Q匹配和恶化低氧血症来加剧另一方面的风险。 ARDS患者的凝血激活和微血栓形成 内皮驱动的炎症和凝血的恶性循环最终导致广泛的肺微血栓，这是ARDS的一个关键病理生理过程。在COVID-19相关ARDS患者中，在肺组织中广泛观察到微血管病变性血栓，肺泡毛细血管微血栓的发生频率是流感患者的9倍以上。COVID-19相关ARDS是炎症-凝血-血管功能障碍恶性循环的极端表现。 在生理条件下，内皮细胞调节血管，维持内皮屏障的完整性。内皮损伤暴露内皮下凝血因子，这些因子与肺泡上皮细胞和巨噬细胞表达的组织因子相互作用，激活内皮外凝血途径。这一过程会耗尽天然抗凝分子、血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体，并促进促凝介质的释放。同时，全身炎症反应会放大凝血因子的释放和血小板活化，增加微血栓形成的风险。循环组织因子水平升高与ARDS预后不良密切相关。肺水肿液中的血栓调节蛋白浓度显著高于血浆中的浓度，而血浆蛋白C水平的降低与死亡率的增加独立相关。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）在ARDS早期显著升高，进一步促进高凝状态。炎症小体激活可能通过巨噬细胞焦亡介导的组织因子释放来增强凝血。同时，内皮功能障碍会损害天然抗凝物质的合成，如抗凝血酶、活化蛋白C和组织因子途径抑制剂，同时上调PAI-1和凝血酶活化的纤溶抑制剂（TAFI），最终维持血栓前状态。 ARDS中炎症和凝血之间存在密切交织的双向调节关系：炎症介质可以激活凝血级联反应，而凝血因子反过来又会放大炎症信号。这种炎症-凝血相互作用建立了一个恶性循环，最终导致肺微循环的结构性和功能性损伤，表现为死腔通气增加——这一参数在多项研究中一直被确定为ARDS患者死亡率的独立预测因素（图2）。 图2 ：ARDS中内皮损伤、炎症、凝血激活和肺微血栓形成之间的相互作用。ARDS中的凝血和炎症过程涉及关键介质，包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）；以及关键凝血引发物质组织因子（TF）、血小板活化标志物P-选择素和中性粒细胞胞外囊泡形成（NETosis）的免疫血栓形成过程。 血栓性炎症异质性 尽管有令人信服的实验证据支持免疫血栓形成是肺血管损伤的核心机制，但针对凝血的临床研究得出的结果并不一致。一种可能的解释是ARDS患者的炎症反应存在明显的异质性。内皮损伤、血小板活化、NET形成和纤溶抑制在病因和疾病阶段之间存在很大差异，这表明只有特定的生物亚群可能从抗凝剂或内皮靶向治疗中获益。因此，未来的研究应纳入内皮损伤和凝血激活的生物标志物，以改善患者的选择。 肺血管阻力增加、右心室功能障碍和心肺相互作用 重要的是，在ARDS中，PH不一定表示原发性血管疾病；相反，它反映了肺血管功能障碍、肺容量损失和通气设置的综合负担。因此，必须在肺力学、PEEP和血流动力学状态的背景下解释绝对mPAP值。 微血栓对ARDS患者气体交换和肺血管阻力的影响 肺微血栓的形成显著增加了肺微血管的通透性，从而加剧了血管渗漏，加剧了肺水肿的发展。内皮屏障功能受损不仅会破坏肺泡毛细血管气体交换，还会加重ARDS患者的低氧血症。同时，肺血管内微血栓的广泛积聚导致机械性阻塞和管腔狭窄，这显著提高了肺血管阻力（PVR），并导致肺动脉高压发作。随之而来的右心室后负荷的持续增加会导致右心室功能障碍，甚至可能发展为右心衰竭。总的来说，这些机制强调了微血栓形成在ARDS肺血管功能恶化和心肺并发症进展中的关键作用（图3）。 图3 ：微血栓对气体交换的影响。ARDS的特征是气体交换受损，表现为动脉氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）比值降低，肺泡广泛损伤，通常导致通气灌注（V/Q）不匹配。 正压通气和PEEP对ARDS患者PVR的影响 正压通气（PPV）是ARDS呼吸支持的基石。ARDS中的弥漫性肺泡损伤导致肺泡塌陷和肺实变，导致通气肺容量显著减少，通常被称为“婴儿肺”。低潮气量通气的应用可最大限度地减少呼吸机诱发的肺损伤（VILI），并已被证明可显著降低ARDS的死亡率。然而，这种策略并不能完全解决肺泡塌陷问题；因此，应用PEEP来维持足够的功能性肺容量。然而，过高的PEEP可能会使充气肺单位过度扩张，在复张性有限的患者中，升高的PEEP会进一步增加PVR。这种过度扩张机械地压缩周围的肺毛细血管网络，导致肺微血管的压缩和变形。PPV诱导的微循环障碍可能促进微血栓形成，加剧内皮细胞损伤，并放大局部炎症反应，最终导致肺血管和实质损伤之间相互加重的恶性循环。 FRC的降低和PPV的血流动力学影响之间存在协同作用，共同导致ARDS患者PVR的显著增加。了解FRC、PPV和PVR之间的病理生理相互作用对于制定靶向治疗策略至关重要。目前的干预措施，包括肺保护性通气和个体化PEEP滴定，有望改善ARDS患者的肺血流动力学，优化心肺结局。然而，ARDS患者的最佳呼吸机压力设置和肺容量状态尚未系统地确定（图4）。 图4: ：ARDS患者肺容积与PVR的关系。在ARDS中，PVR曲线与肺容量呈U形关系。PVR在功能残气量时最小化，但在低（肺不张）和高（过度扩张）肺容量时显著升高。 急性肺源性心脏病与右心室功能障碍 肺血管阻力（PVR）的升高除了影响肺灌注外，还有其他重要后果，因为它直接决定了右心室（RV）的后负荷。由于其薄壁结构和适应后负荷突然增加的能力有限，右心室在ARDS期间特别容易受到急性压力超负荷的影响。因此，肺血管功能障碍可能从孤立性肺动脉高压发展为急性肺源性心脏病（ACP），其特征是右心室扩张、室间隔扁平、右心室收缩功能受损和心输出量减少。 ACP的发生是多因素的。缺氧和高碳酸血症继发的肺血管收缩、弥漫性微血管血栓形成、内皮功能障碍以及与正压通气相关的机械因素都会导致PVR升高。呼吸机设置可能通过改变跨肺压和肺容量进一步影响右心室功能。过高的平台压力、高驱动压力和相对正常的肺区域的过度扩张会增加肺血管阻抗，而塌陷肺单位的复张可能会减少缺氧性肺血管收缩，并减轻部分右心室负荷。因此，缺氧性肺血管收缩、通气-灌注匹配、肺血管阻力、肺复张性和右心室减负之间的关系是复杂的，高度依赖于潜在的生理表型。 观察性研究报告，约20-30%的接受肺保护性通气的患者存在ACP，其存在与机械通气时间延长和死亡率增加始终相关。因此，床旁超声心动图已成为评估中重度ARDS住院患者右心室大小、收缩功能、室间隔运动和肺血流动力学不可或缺的工具。将呼吸力学与右心室评估相结合越来越被认为是个体化治疗的必要组成部分，支持同时最大限度地减少呼吸机引起的肺损伤和右心室后负荷的通气策略。 ARDS患者的肺血管重塑 ARDS中的微血栓形成与血管重塑 血管内皮损伤和微血栓形成可引发和加速病理性血管重塑，从而损害肺血管的内在修复和再生能力。持续的微血栓不仅直接导致血管阻塞，还会使慢性血管损伤永久化，使肺血管系统朝着不适应的重塑方向发展。内皮功能障碍与持续的炎症激活相互作用，协同诱导血管壁发生明显的结构变化，表现为管腔狭窄和血管稳定性丧失。 ARDS病理性血管重构的机制 ARDS的血管重塑主要表现为中膜肥大、内膜增生和管腔狭窄，共同导致PVR升高。缺氧是一种中枢激素，通过调节缺氧敏感介质来调节血管结构和功能，包括促红细胞生成素、葡萄糖转运蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1和一氧化氮（NO）。 在细胞水平上，关键机制涉及平滑肌细胞（SMCs）的异常增殖、迁移和肥大，以及内皮细胞向间充质细胞的转变（EndMT）。乳酸不仅是代谢副产物，还是一种信号分子，可以稳定HIF-1α并促进组蛋白乳酸化，从而增强促纤维化和促炎性氧的表达。这种代谢重编程创建了一个前馈回路，即使在常氧条件下也能增强缺氧反应。同时，生物力学作用力显著调节重塑。机械通气的周期性拉伸和血管压力的增加激活了机械敏感通路，包括RhoA/ROCK轴，该轴调节肌动蛋白细胞骨架重组并增强细胞收缩性。这些机械信号通过整合素介导的信号传导和黏着斑复合物与生化线索整合，共同促进SMC迁移、硬化和内皮功能障碍。血小板衍生生长因子（PDGF）通路的激活可有效刺激SMC增殖和迁移。转化生长因子β（TGF-β）通路通过增强细胞外基质沉积和纤维化过程促进血管壁重构。同时，PI3K-AKT信号轴是存活和增殖的关键细胞内枢纽，在维持SMC活力和诱导细胞肥大方面起着关键作用。这一过程使内皮细胞获得间充质表型，进一步扩大SMC的激活，共同推动渐进性血管壁增厚和刚度增加（图5）。 图5 ：ARDS中的肺血管收缩和重塑。ARDS中的肺血管收缩和血管重塑是由缺氧刺激、炎症介质、内皮功能障碍和原位微血栓形成引发的。这些病理机制共同促进了持续的血管收缩、血管壁的结构改变和PVR的逐渐增加。 ARDS患者肺循环的异质性 ARDS的肺血管表现因PVR、肺复张性和右心室适应而异，但基于PVR的有效治疗流程尚未可用。HPV、V/Q匹配、肺血管阻力、肺复张性和右心室减负之间的复杂相互作用因临床环境而异，需要个体化的治疗策略。 肺血流动力学监测和右心室评估 对肺血管功能障碍的认识应超越对氧合的评估，因为尽管气体交换相对稳定，但肺血管阻力（PVR）的逐渐增加可能会对右心室（RV）造成实质性的负荷。中度至重度ARDS患者出现持续低氧血症、难治性低血压、中心静脉压升高、无法解释的循环恶化或对呼气末正压（PEEP）升高的耐受性差，应怀疑右心室功能障碍。由于急性肺源性心脏病与机械通气时间延长和死亡率增加有关，因此早期发现右心室受累具有重要的治疗意义。 床旁超声心动图是评估右心室结构和功能的首选一线工具。右心室大小、室间隔运动、三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）、右心室面积分数变化和估计的肺动脉收缩压的评估提供了有关右心室能否适应增加的后负荷的宝贵信息，并有助于在通气管理期间进行连续监测。在特定的具有复杂血流动力学不稳定或难治性休克的患者中，肺动脉导管可以通过量化心输出量、肺动脉压、肺血管阻力和混合静脉血氧饱和度来提供补充信息，从而将右心室衰竭与循环受损的其他原因区分开来。新兴技术，包括电阻抗断层扫描（EIT）和双能计算机断层扫描（DECT），可能有助于描述区域灌注和通气-灌注不匹配，尽管它们的临床效用和对患者预后的影响尚未确定。呼吸力学与肺血流动力学的结合可能有助于个体化通气策略并改善右心室保护。 右心室功能障碍的识别应促使重新评估通气策略，以尽量减少右心室后负荷，同时保持足够的气体交换。过高的平台压、驱动压、高碳酸血症和肺泡过度扩张可能会进一步增加PVR并加剧RV功能障碍。相反，优化肺复张可能会减少缺氧性肺血管收缩，改善可复张肺的肺灌注，而在可复张性较差的肺中，过高的PEEP可能会使肺血管阻抗恶化。因此，通气调整应整合呼吸力学、肺复张性和右心室功能，强调个体化的右心室保护方法，而不是统一的通气目标。 肺血管功能障碍的治疗 已有的支持性治疗 以下干预措施表明，在适当选择的患者中，以患者为中心的结果有所改善，并且对肺血管生理也有积极影响。 ARDS的保护性通气策略与PVR 在保护性通气时代，ARDS患者的高碳酸血症是潮气量减少和肺泡死腔增加的结果。高碳酸血症对ARDS患者右心室功能的负面影响已得到明确证实。Armand等人发现，PaCO2≥48 mmHg是与ACP相关的独立因素，对液体与导管治疗试验（FACTT）试验的事后分析表明，血液pH值和PaCO2水平与mPAP独立相关。后一项研究还发现，呼吸频率高于每分钟17次与PAP的增量增加有关。这些观察结果表明，严重的高碳酸血症和过度通气负荷可能会增加右心室功能障碍患者的肺动脉压；他们不认为低潮气量通气是有害的。如前所述，肺膨胀和PVR之间的关系呈U形曲线，最低点出现在FRC。肺不张和肺泡过度扩张都会增加PVR；因此，通过最佳平衡肺泡复张和过度扩张的PEEP设置，可以理想地实现最低的PVR。然而，ARDS中的通气损失是不均匀的，塌陷区域与正常通气区域共存，床旁评估肺复张性具有挑战性，在患者中变化很大。例如，高PEEP可能会复张塌陷区域，同时也会使正常通气区域过度扩张，可能会损害右心室功能。调整PEEP（在不造成过度拖延的情况下进行复张）是一种有前景但具有挑战性的策略。 俯卧位：重力诱导再分布改善ARDS的V/Q匹配 半个多世纪前首次提出的俯卧位通气现在已被确立为治疗严重急性呼吸窘迫综合征伴难治性低氧血症的核心治疗干预措施。早期实施俯卧位可显著改善PaO2/FiO2，而延迟干预则没有实质性获益。该机制涉及重力效应，促进背侧肺泡的重新开放，减少肺内分流，同时压缩肺腹侧区域以防止肺泡过度扩张并减少死腔，从而显著改善V/Q不匹配。V/Q改善的程度与干预的时间密切相关，强调了早期俯卧位对增强氧合和预后的重要性。 俯卧位在ARDS合并肺动脉高压中的应用 PROSEVA研究显示，严重ARDS患者俯卧位后28天和90天死亡率显著降低。这种生存率获益背后的机制是多因素的，并超出了气体交换的改善。事实上，生存优势并不严格取决于PaO2/FiO2或PaCO2等常规参数的即时传递。同时，PROSEVA试验数据显示，在纳入后28天内，该组患者的心脏骤停次数较少，无心血管衰竭天数较多。两种机制可能驱动俯卧位的这种有益的血流动力学效应。首先，据报道，俯卧位可以减少肺部炎症，从而减少全身炎症，可能限制细胞因子释放引起的心脏功能障碍。其次，俯卧位已被证明可以减少右心室后负荷，纠正先前存在的右心室衰竭。这种效果可能得到以下因素的支持：在不施加过度PEEP的情况下改善氧合，通过更均匀的肺通气降低PaCO2，以及由于依赖性背侧区域的复张而降低驱动压。 俯卧位通过促进肺泡复张和局部重新分配通气来影响ARDS的血流动力学，从而优化V/Q匹配。俯卧也可能增加心输出量（CO）和全身氧输送；然而，在低血容量患者中，由于静脉回流的分布，CO可能会减少。肺血管功能障碍在ARDS中很常见，与不良预后无关。缺氧性肺血管收缩（HPV）和微血管血栓形成是主要的病理生理机制。通过复张背侧肺泡和减少肺内分流，俯卧位可以减轻缺氧性HPV，从而降低PVR。然而，位置变化可能会改变胸壁力学，从而可能影响右心室前负荷或损害收缩功能。因此，俯卧位仍然是严重ARDS的循证干预措施，可能会减少未经选择的患者的右心室后负荷；其血流动力学效应应单独评估。 ARDS中通气和PVR治疗的整合 为了应对ARDS患者肺动脉高压和ACP的挑战，几项研究提出了机械通气参数的推荐设置。François等人报告称，死亡率和ACP发病率均与平台压力呈正相关，当平台压力保持在27cmH2O以下时，分别达到30%和13%的最低值。Armand等人的研究表明，将驱动压力保持在18cmH2O以下可能有助于预防PH和ACP。当高碳酸血症导致PVR或RV功能障碍增加时，可以考虑避免严重的高碳酸血症。通气设置应个体化，同时保持肺保护平台和驱动压；观测数据并不能证明潮气量的常规增加是合理的。然而，一些患者的高碳酸血症可能仍然难以通过常规通气来控制。在此背景下，体外CO2清除（ECCO2R）可以促进CO2清除和低强度通气；然而，REST随机试验并没有证明90天生存率有所提高，并且报告了更多的不良事件。因此，其在ARDS中的应用仍应处于研究阶段。 有几个问题仍未解决。对于发展为急性肺源性心脏病的高危患者以及单纯右心室扩张的患者，有必要密切监测右心室功能。最近的证据证实了右心室衰竭对ARDS的负面影响及其危险因素。临床医生应将血流动力学评估和右心室功能监测纳入通气策略，认识到肺和右心室的相互依存关系。为此，超声心动图是一种关键的监测工具，俯卧位是一种有效的治疗选择。右心室保护策略在改善ARDS预后方面的有效性需要进一步的临床验证（图6）。 图6 ：ARDS通气力学、肺复张性、PVR和RV后负荷的概念整合。该概念框架整合了通气力学、肺复张性、PVR和右心室后负荷，尚未被验证为一种改善结果的管理流程。 肺血管表型和个体化治疗 越来越多的证据表明，肺血管功能障碍在生物学上是异质的。患者在内皮损伤、肺动脉高压、微血管血栓形成、肺复张性和右心室适应性方面存在显著差异，这表明肺血管功能障碍代表了多种生理表型，而不是单一的病理过程。识别这些表型具有重要的治疗意义。这些提出的肺血管表型正在产生假说。尽管它们可能为未来的试验中的患者选择提供信息，但目前还没有前瞻性验证的阈值或表型特异性治疗流程。同样，肺活量影响对PEEP的血流动力学反应，强调了将肺力学与血管生理学相结合的重要性。 尽管表型指导管理仍处于研究阶段，但结合生物标志物、影像学、呼吸力学和血流动力学监测可能会改善未来临床试验中的患者选择。重要的是，肺血管表型可能与多个ARDS队列中通过潜在类别分析确定的成熟炎症亚表型（恶性炎症与低炎症）相交。因此，未来的试验应结合炎症和血管生物标志物，以进行基于表型的前瞻性富集。 抢救性干预 以下干预措施可能为特定的难治性低氧血症患者提供暂时的生理支持，但尚未证明可以提高生存率。 急性呼吸窘迫综合征中吸入一氧化氮（iNO）的机制和临床影响 一氧化氮（NO）是由L-精氨酸和分子氧合成的一氧化氮合酶（NOS）合成的内源性气体信号分子。在扩散到血管平滑肌细胞后，NO激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，并诱导平滑肌快速松弛。从临床角度来看，吸入NO具有理想选择性肺血管舒张药的许多特征。通过在通气肺单位内产生局部作用，使局部血管舒张，同时最大限度地减少对非通气区域的影响。因此，最初预计吸入NO可以改善通气-灌注（V/Q）匹配，缓解低氧血症，并降低ARDS患者的肺动脉高压。它在血液中的半衰期极短，导致血红蛋白迅速失活，从而限制了全身血管舒张，降低了全身低血压的风险。这些药理学特性在临床前模型和生理人体研究中得到了一致的证明。 吸入一氧化氮（iNO）能够暂时改善ARDS患者的肺血流动力学和动脉氧合，这一点已得到一致证实。在此基础上，进行了多项随机对照试验（RCT），以评估iNO是否对ARDS患者的生存有益。然而，尽管其具有生理优势，但这些试验均未显示治疗患者的死亡率降低。一项包括儿童和成人ARDS人群的荟萃分析报告称，长期死亡率（28-90天）（RR1.04，95%CI 0.90-1.19；I2=0%）或28天死亡率（RR 1.08，95%CI 0.92-1.27；I²=0%）没有显著改善。此外，对随机试验的另一项荟萃分析显示，iNO治疗与肾功能障碍风险增加40%有关，这是一种不良反应，在涉及长期使用iNO的研究中尤其明显。这些发现强调，虽然iNO可能提供短期生理益处，但其长期安全性，特别是肾毒性，值得在临床实践中仔细考虑。 吸入性一氧化氮（iNO）的临床应用不仅受到其缺乏生存益处的限制，还受到许多患者无法维持氧合持续改善的限制。尽管一氧化氮最初可能改善动脉氧合，但反应的幅度和持久性各不相同，在一些患者中这种改善并不持续。尽管选择性肺血管舒张可以暂时改善通气-灌注匹配和氧合，但这可能以减弱残余低氧性肺血管收缩为代价。 iNO的治疗困境凸显了ARDS血流动力学治疗中的一个核心悖论：对iNO的生理反应取决于通气、灌注和肺复张的区域分布。由于iNO主要作用于通气肺单元，因此它无法纠正持续塌陷或实变区域引起的分流。此外，iNO在逆转由解剖梗阻引起的分流方面无效，如肺泡塌陷或合并症。这些局限性解释了为什么生理参数的改善不能转化为有意义的临床益处。尽管存在这些缺点，iNO仍然是特定ARDS患者难治性低氧血症的潜在抢救性疗法。然而，它的影响是短暂的，临床上并不严重，也不会提高生存率。与iNO相比，俯卧位位等肺复张策略不仅可以增强氧合，还可以改善通气-灌注均匀性，减轻呼吸机诱发的肺损伤，提供更好的肺保护。未来的研究应侧重于通过选择性地将iNO与复张操作和多模式监测相结合来优化个体化治疗策略，以最大限度地提高效益，同时最大限度地减少不利影响。 前列环素（PGI2）作为ARDS中的肺血管舒张剂 雾化PGI2通过激活腺苷酸环化酶-cAMP信号通路诱导选择性肺血管舒张，并在ARDS中显示出良好的血流动力学效应。前瞻性队列研究表明，吸入PGI2会迅速将肺血流重新分配到通气更好的肺单位，使PaO2/FiO2比值提高约20%-40%，这一幅度与吸入一氧化氮相当，而不会对右心室射血分数或心输出产生不利影响。尽管口服PGI2类似物已被确定为治疗肺动脉高压的有效药物，但由于该综合征的肺泡-毛细血管界面特征不均匀且动态受损，其在ARDS中的疗效仍不确定。一项多中心随机试验未能证明其主要氧合终点有显著改善，也没有显示出生存率获益处。需要进一步的随机对照试验来阐明它们在ARDS相关肺血管功能障碍中的治疗作用、最佳剂量和安全性。 ARDS中的前列腺素E₁ (PGE₁)  前列腺素E₁ (PGE₁) 是一种内源性内皮衍生的血管舒张剂，由花生四烯酸通过环氧化酶途径合成，并通过抑制血小板聚集和中性粒细胞粘附而表现出抗血小板和抗炎特性。合成PGE₁类似物具有选择性肺血管舒张作用，减弱血管重塑，减少血小板粘附。研究，PGE₁已被证明可以降低PVR，改善右心室功能，并改变全身氧气输送和利用。鉴于证据有限且缺乏同期验证，不建议PGE₁用于ARDS的常规治疗。 内皮素受体拮抗剂在ARDS中的作用 内皮素-1（ET-1）是一种强效的血管收缩剂，通过激活ETA和ETB受体促进平滑肌细胞增殖和炎症。临床前模型表明，波生坦可以减轻ARDS中的肺动脉高压、血管重塑和炎症；然而，缺乏ARDS特异性临床疗效数据。然而，其临床使用需要谨慎，因为全身性血管扩张可能会加重低血压或导致血流动力学不稳定患者的休克。临床前证据表明生物学上的合理性，但ARDS的临床数据几乎不存在。关于全身性低血压的谨慎建议是基于PAH人群的推断，而不是ARDS的特异性证据。 选择性磷酸二酯酶-5抑制剂在ARDS中的应用 ARDS的特征是反应性氧自由基的过度产生和一氧化氮（NO）生物利用度的降低。西地那非增强NO-cGMP信号传导，可降低肺动脉压；然而，ARDS的证据仅限于临床前研究和一个小的生理队列。临床前研究进一步表明，西地那非可能具有抗炎、抗凋亡和内皮保护作用。 然而，现有的临床证据并没有表明氧合得到改善或肺内分流减少。实验研究表明，西地那非增强cGMP信号传导并抑制NADPH氧化酶介导的活性氧自由基的产生。不良反应包括V/Q不匹配加剧和全身性低血压，特别是在血流动力学不稳定的患者中（图7）。现有的临床证据来自小型生理学研究和动物模型。这里引用的单一临床试验没有证明氧合益处，也没有死亡率数据。西地那非治疗ARDS相关PH仍处于研究阶段，其潜在危害（V/Q不匹配恶化、低血压）超过了已证实的益处。 图7 ：ARDS中靶向肺血管的药理学策略。ARDS中靶向肺血管系统涉及关键途径：内皮素受体（ETA、ETB）、前列环素（PGI2）和cGMP级联，通过可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和磷酸二酯酶-5（PDE-5），由核苷酸（GTP、cGMP、cAMP）调节。 阿米替林增强ARDS患者低氧性肺血管收缩 阿米替林是一种外周化学受体激动剂，可增强低氧性肺血管收缩，从而改善V/Q匹配。ARDS的研究表明，该药物在不降低心输出量的情况下增强了气体交换。当与增强的NO结合时，阿米替林会产生协同作用，在不提高PAP的情况下进一步改善氧合。一份报告记录了联合治疗后PaO2从168 mmHg增加到387mmHg。尽管这些观察结果令人鼓舞，但证据主要来自非随机研究；缺乏高质量的临床试验。因此，目前不建议在ARDS中常规使用阿米替林。 实验和研究疗法 以下方法得到了机械或临床证据的支持；没有一项研究在充分支持的试验中证明了以患者为中心的持续益处。 ARDS的内皮保护和血管修复 肺内皮在ARDS发病机制中起着双重作用，既是损伤的靶点，也是介质。内皮功能障碍可能表现为血管通透性增加、凝血异常和血管调节受损的自我延续循环。正在研究的实验策略包括稳定内皮屏障、调节炎症和氧化损伤以及促进血管修复。他们在ARDS中的临床疗效尚未确定。 间充质干细胞的内皮保护和血管修复 MSC主要在临床前ARDS模型中显示出免疫调节和组织修复活性。早期试验支持短期安全性，但临床疗效尚未确定。在机制水平上，MSCs通过多种途径调节受损的肺环境。临床前研究表明，MSCs可以调节炎症信号传导并释放旁分泌介质；然而，这些影响在人类ARDS中的程度和临床相关性仍不确定。此外，MSC分泌蛋白（MSC SLPs）抑制IL-6-pSTAT3驱动的Th17极化，同时激活p63-JAG2信号轴以促进上皮再生。 骨髓间充质干细胞在ARDS中的血管修复作用 除了免疫调节外，MSCs可能在临床前模型中发挥血管保护作用。它们释放血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮（NO），促进内皮修复并抑制血管重塑。在实验性ARDS中，MSCs通过多种机制保持内皮屏障的完整性：HGF/c-MET信号传导阻止内皮细胞凋亡；RhoA/ROCK通路的调节上调了紧密连接蛋白，包括VE-钙粘蛋白、紧密连接蛋白-5和闭合蛋白，从而降低了血管通透性；而线粒体转移和超氧化物歧化酶（SOD）激活可以减轻氧化应激。此外，MSCs促进内皮细胞增殖和迁移，加速血管屏障的恢复。 与这些机制一致，在LPS诱导的ARDS模型中给予MSC可显著降低肺水肿、炎性细胞浸润和组织病理学损伤评分。尽管有良好的临床前研究结果，但重要的转化限制仍然存在。MSC来源、分离方法和给药方案的异质性会损害可重复性，而微血管栓塞和促纤维化反应等潜在风险值得谨慎。为了解决这些局限性并提高治疗精度，正在积极研究新的递送策略，包括可吸入制剂和基于生物材料的系统。这些方法改善了MSCs/MSC EV在受损肺组织内的分布和滞留，在临床前模型中产生了优异的结果，并为ARDS的临床转化提供了新的机会，特别是在伴有血管损伤的患者中（图8）。 图8 ：骨髓间充质干细胞在ARDS中的血管保护作用。MSCs可能通过旁分泌介质（如促血管生成素-1、TSG-6、PGE2、选择性microRNAs和抗氧化途径）促进血管保护，同时抑制促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）。这些效应主要由临床前证据支持。 MSC:EV在调节炎症和血管稳态中的作用 MSC EV是miRNA、蛋白质和脂质的纳米级载体，可能介导免疫调节和组织修复作用。ARDS血管保护的证据主要来自临床前模型。具体而言，富含PGE2、TSG-6和miR-146a的EV抑制NF-κB介导的促炎信号传导，从而减少TNF-α和IL-1β的释放，减弱中性粒细胞募集，减轻内皮损伤。含有HGF和IGF-1的EV显著抑制内皮细胞凋亡，而SOD和HO-1等抗氧化酶的输送减少了ROS的产生，恢复了内皮细胞的能量代谢。在LPS诱导的ARDS模型中，MSC EV已被证明可以减轻肺水肿并改善氧合。在临床前模型中，MSC EV显示出免疫调节和内皮保护作用；工程化EV输送策略仍处于实验阶段，其在ARDS中的疗效、生物分布和安全性尚未确定（图9）。 图9 ：MSC EVs在减轻ARDS相关肺血管损伤中的作用。间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（MSC EV）通过促进血管生成、抑制内皮细胞凋亡、调节炎症反应、增强屏障完整性和发挥抗氧化作用来减轻ARDS中的血管损伤。 MSC疗法的批判性评价 尽管上述令人信服的机制证据主要来自临床前模型和离体人肺研究，但临床转化仍然有限。2a期START研究支持短期安全性，但没有显示出有效性，而随后的2b期STAT研究没有发现任何生理或临床益处。有几个障碍值得强调：（1） MSC来源、分离方法和给药方案的异质性阻碍了标准化；（2）临床前疗效与临床效益的关系并不一致，可能反映了内毒素诱导模型与人类ARDS之间的差异；（3）潜在风险，包括微血管栓塞、脱靶免疫调节和促纤维化反应，仍未得到充分描述；（4）MSC给药的最佳时间、途径和患者群体尚未确定。因此，MSC和MSC-EV应保持实验性，在临床采用之前需要进一步精心设计的临床评估。 针对肺血管系统的药理学策略 针对肺血管的药理学策略正在出现。吸入性血管舒张剂，如一氧化氮和前列环素，可以通过改善通气-灌注匹配来选择性地降低肺动脉压，而不会引起明显的全身性低血压。一项小型生理学研究发现，西地那非在不改善氧合的情况下降低了肺动脉压，而波生坦在ARDS中的证据仍处于临床前阶段。目前，这两种药物都不能推荐用于常规ARDS治疗。基于MSC、基于EV和生物疗法的主要实验；他们提出的血管效应主要得到了机械或临床前证据的支持，临床疗效尚未确定。 抗凝和纤溶疗法 内皮损伤和肺免疫血栓形成是肺血管功能障碍的核心机制，这为ARDS的抗凝和纤溶治疗提供了强有力的生物学基础。实验研究一致表明，调节凝血途径可以减轻内皮损伤，抑制血栓炎症信号，减少纤维蛋白沉积，改善肺微血管灌注。然而，这些令人鼓舞的机制性发现并没有转化为临床效益，凸显了ARDS中凝血异常的复杂性。 在过去的二十年里，多种抗血栓策略——包括普通肝素、低分子量肝素、重组活化蛋白C、抗凝血酶补充、重组血栓调节蛋白和组织因子途径抑制——在临床前和临床研究中得到了评估。虽然一些干预措施改善了生理参数或减少了凝血激活的生物标志物，但随机临床试验通常未能证明生存率、机械通气持续时间或其他以患者为中心的结果的一致改善。同样，新冠肺炎大流行重新引起了人们对加强抗凝的兴趣，因为肺免疫血栓形成被认为是一种重要的病理特征。尽管抗凝治疗改善了特定的新冠肺炎非危重患者的疗效，但在危重患者中未观察到类似的益处，这表明疾病阶段和生物学背景显著影响治疗效果。 有几个因素可以解释以前抗凝剂试验令人失望的表现。首先，ARDS患者的血栓炎症反应具有高度异质性。内皮损伤、血小板活化、中性粒细胞胞外捕获网（NET）形成、凝血活化和纤溶抑制的严重程度因疾病病因、炎症表型和出现时间而异。因此，肺微血管血栓形成不太可能成为通用的治疗靶点。其次，凝血异常在疾病进展过程中动态发展，表明抗凝干预的治疗窗口可能很窄。第三，全身抗凝治疗可能无法充分靶向分区性肺免疫血栓形成，同时增加大出血的风险。最后，大多数先前的临床试验根据综合征诊断标准而不是反映内皮损伤或血栓炎症激活的生物标志物纳入患者，这可能会稀释生物反应亚组的治疗效果。 纤溶治疗也被研究作为恢复肺微血管灌注的替代策略。评估组织纤溶酶原激活剂（tPA）的早期研究证明了氧合和呼吸力学的短暂改善，支持了肺纤维蛋白沉积导致新冠肺炎ARDS气体交换受损的概念。然而，证据仍然局限于小型观察性研究和早期临床试验，对出血并发症的担忧阻碍了常规临床使用。因此，目前纤溶治疗应被视为研究性治疗。 总的来说，目前的证据表明，常规抗凝或纤溶治疗不能仅用于ARDS的肺血管功能障碍。之前的阴性试验可能反映了生物异质性和欠佳的患者选择，而不是代表治疗概念本身的失败。因此，未来的研究应侧重于生物标志物指导的血栓-炎症表型鉴定、治疗时机的优化以及针对炎症和凝血的联合策略，以改善临床转化。 ARDS中的生物制剂：精确的免疫调节和新兴血管保护 针对高炎症和肺血管功能障碍 高炎症代表一种ARDS内型；然而，生物治疗的证据大多是间接的或来自新冠肺炎特异性试验，不应推广到非新冠肺炎。IL-6受体阻断的临床益处已在特定的重症新冠肺炎住院患者中得到证明；然而，这些发现并不能确定非新冠肺炎ARDS的疗效或直接的肺血管获益。 ARDS的生物制剂与肺血管保护 生物制剂是否直接改善ARDS患者的肺血管功能尚不确定，其提出的内皮素和血流动力学效应在很大程度上是机制性的。然而，单克隆抗体治疗面临几个瓶颈：低血压、继发感染和IL-6R阻断引起的肝毒性等不良事件；无法根据动态疾病轨迹安排给药时间；生物利用度不确定，所有这些都限制了临床部署，并要求进一步调查以优化实施。 ARDS的未来方向：将生物制剂与通气策略相结合 未来的进展应建立一种综合方法，将PVR引导的肺保护性通气优化（包括个体化PEEP和俯卧位）与针对内皮稳定和血管功能障碍的新型药物疗法相结合。转化开发管道必须优先考虑严格的多中心随机试验，以验证新兴干预措施，特别是基于细胞和生物的治疗措施，这些早期研究显示出希望，但其疗效仍有待证实。然而，ARDS固有的深刻异质性要求在分子亚表型方面取得平行进展，以有效地将特定的治疗方式与适当的患者亚群相匹配。这种对靶向干预和精准医学的双重关注对于实现ARDS结果的有意义改善至关重要。 结论 肺血管功能障碍在生物学和临床上都很重要，可能有助于识别临床相关的ARDS表型。内皮激活、屏障破坏和凝血失调共同促进微血管血栓形成，提高PVR，并加速右心室功能障碍。保护性肺通气和俯卧位可增强氧合，部分减轻血管损伤。相比之下，吸入性血管舒张剂提供了短暂的生理效应，但没有确定的生存益处，抗凝、纤溶、MSC、EV和生物治疗仍在研究中。未来的进展可能取决于对血管和炎症内型的前瞻性验证。临床试验应确定内镜引导监测或治疗是否能改善预定义ARDS亚组中以患者为中心的结局，严格的试验设计应侧重于最有可能反应的亚组。以生物信息表型而非综合征诊断为指导的肺血管系统针对性治疗仍然是一个未经证实但有前景的前沿。 原文地址：https://dx.doi.org/10.1016/j.aicoj.2026.100145.