C-CAR088

一周接连获得EMA PRIME与FDA注册性II期放行： AbelZeta双靶点CAR-T进入狼疮肾炎关键开发阶段 China Speed   WX ATU  China Price 导语 自身免疫疾病CAR-T的竞争，正在从早期概念验证进入注册开发阶段。 2026年7月27日，AbelZeta Pharma宣布，美国FDA已放行其CD20/BCMA双靶点自体CAR-T产品C-CAR168开展难治性狼疮肾炎多中心注册性II期临床试验。 仅一周前的7月20日，欧洲药品管理局人用药品委员会刚刚授予C-CAR168优先药品认定，适应症覆盖难治性系统性红斑狼疮，伴或不伴狼疮肾炎。再叠加2025年5月获得的FDA再生医学先进疗法认定，C-CAR168已经形成“RMAT+PRIME+注册性II期”的全球监管组合。 监管节奏之所以值得关注，不仅在于“一周两项进展”，还在于其背后已有一组更完整的临床数据支撑。 AbelZeta在ACR Convergence 2025公布的最新晚期突破性海报显示：截至2025年9月10日，共有16例难治性自身免疫疾病患者接受C-CAR168治疗，中位随访177天；其中9例可评估的增殖性狼疮肾炎患者，最佳肾脏应答率达到77.8%。 与此同时，研究还观察到外周B细胞和浆细胞快速清除、骨髓浆细胞减少、初始B细胞占主导的免疫重建，以及部分致病性B细胞克隆被清除等机制性证据。 C-CAR168由此不再只是一个具有差异化靶点设计的早期项目，而是正式进入自身免疫CAR-T注册竞赛的第一梯队。 一、七天跨过两个监管节点 2026年7月20日，EMA授予C-CAR168 PRIME认定，用于治疗难治系统性红斑狼疮（SLE），伴或不伴狼疮性肾炎（LN）。 PRIME并不是上市批准，而是EMA为可能显著满足未满足医疗需求的候选药物提供的一项开发支持机制。进入PRIME后，申办方通常可获得更早期、更密切的监管沟通和科学建议，以优化临床、质量及后续申报路径。 7月27日，AbelZeta进一步宣布，FDA已同意其推进C-CAR168在标准治疗难治性狼疮肾炎患者中的多中心注册性II期研究。公司公告称，该试验将继续评价C-CAR168在这一患者群体中的安全性和有效性。 需要明确的是：EMA PRIME和FDA RMAT也都属于加速开发或强化监管互动机制，而不是上市许可。 但对于自体CAR-T而言，能够从I期探索直接推进至注册性II期，至少说明其早期数据、目标人群、治疗逻辑以及潜在获益风险比，已经获得监管机构的进一步关注。 目前，AbelZeta尚未在本次公告中公开新注册性II期试验的NCT编号、计划样本量、主要终点、给药剂量和统计假设。因此，不能将此前登记的其他I/II期研究方案直接视为此次注册性II期的最终设计。 二、从西比曼到AbelZeta：双靶点CAR-T并非从零起步 C-CAR168采用CD20/BCMA双靶点设计，但其两个识别结构并非完全未经临床验证： CD20识别结构此前应用于CD19/CD20双靶点CAR-T产品C-CAR039； BCMA识别结构则来自抗BCMA CAR-T项目C-CAR088。 也就是说，AbelZeta并不是简单将两个未经验证的靶点模块进行组合，而是尝试将其在肿瘤CAR-T中积累的双靶点技术和抗原识别经验，迁移至自身免疫疾病。 从肿瘤到自身免疫疾病，CAR-T的治疗目标也发生了变化：在肿瘤中，核心目标是持续识别和清除恶性细胞；而在自身免疫疾病中，理想目标并不是让CAR-T永久存在，而是通过一次相对短暂但足够深度的免疫细胞清除，打断自身反应性免疫循环，随后重建一个更接近正常状态的免疫系统。 这就是所谓的“免疫重置”。 三、CD19没有完全覆盖的浆细胞，CD20/BCMA如何补上？ 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎，并不是单纯由外周B细胞数量增加造成的疾病。 B细胞一方面可以通过抗原呈递、细胞因子分泌和与其他免疫细胞相互作用促进炎症；另一方面还可以逐步分化为浆母细胞和浆细胞，持续产生抗双链DNA抗体等自身抗体。 问题在于，不同分化阶段的细胞，其表面抗原并不完全相同。 CD19可覆盖较广泛的B细胞谱系，但部分终末分化浆细胞，尤其是长寿命浆细胞，可能出现CD19低表达或不表达。即使外周B细胞被清除，这些残存浆细胞仍可能继续产生致病性自身抗体。 AbelZeta在ACR 2024公布的资料援引狼疮肾炎肾组织单细胞研究显示：CD20在初始B细胞、活化B细胞、年龄相关B细胞及干扰素通路活跃的B细胞中具有较高表达；BCMA则主要表达于浆母细胞和浆细胞；两者联合，有望同时覆盖B细胞前体和终末抗体分泌细胞。 因此，C-CAR168的设计目标并不是简单增加一个靶点，而是从两个方向切断自身抗体的产生链条：CD20端清除致病性B细胞及其前体，BCMA端进一步清除浆母细胞、短寿命和长寿命浆细胞。 值得注意的是，C-CAR168并非在同一个T细胞上分别表达两个独立CAR分子。 公开结构图显示，C-CAR168属于一个单一的第二代双特异性CAR构建，在同一CAR分子中整合抗CD20和抗BCMA识别结构，并采用4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。 因此，它真正需要解决的不是“两个CAR的共表达比例”，而是： 双靶点CAR在细胞表面的稳定表达； 对CD20和BCMA两种抗原的识别平衡； 对单阳性和双阳性靶细胞的杀伤能力； 双靶点功能效价的批间一致性。 理论上，双靶点可以扩大清除范围；但在没有头对头临床研究的情况下，目前仍不能得出C-CAR168一定优于CD19单靶点CAR-T的结论。 四、最新数据从7例扩展至16例：研究人群究竟有多难治？ C-CAR168的最新数据来自ACR Convergence 2025晚期突破性海报，研究编号为NCT06249438。 这是一项首次人体、开放标签I期研究，纳入对标准治疗难治的SLE、伴或不伴LN患者，以及免疫介导性坏死性肌病、视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化症患者。 入组患者此前至少接受过两种标准免疫抑制治疗。完成清淋后，患者接受单次C-CAR168输注，剂量分别为：0.75×10⁶ CAR-T细胞/kg；1.5×10⁶ CAR-T细胞/kg。 C-CAR168的制造和放行周期约为20天，清淋方案为氟达拉滨25 mg/m²/日联合环磷酰胺300 mg/m²/日，连续3天。 截至2025年9月10日，共有16例患者接受治疗： 低剂量组9例； 高剂量组7例； SLE/LN队列11例； 狼疮肾炎10例，其中9例为增殖性LN、1例为膜性LN； 免疫介导性坏死性肌病1例； 多发性硬化症2例； 视神经脊髓炎谱系疾病2例。 中位随访时间为177天。 SLE队列并非病程较短或治疗较轻的人群： 中位年龄32岁； 90.9%为女性； SLE中位病程9年； 基线SLEDAI-2K中位值为12； 既往接受除糖皮质激素和羟氯喹以外的免疫抑制剂或生物制剂中位数量为4种，范围为3至8种。 10例LN患者的中位病程为5年，基线24小时尿蛋白中位值约2.74 g，尿蛋白/肌酐比中位值约2.30 g/g。部分患者基线24小时尿蛋白超过8 g，提示存在明显肾脏受累。 因此，这组数据评价的并不是一般活动性狼疮患者，而是经过多线治疗后仍持续活动、存在进行性器官损伤风险的难治性人群。 五、16例安全性更新：低级别CRS为主，但感染和持续性血细胞减少已经出现 在全部16例患者中，11例发生1至2级细胞因子释放综合征，发生率为68.8%，经支持治疗后缓解。 研究中未观察到： 3级及以上CRS； ICANS； 剂量限制性毒性。 3级及以上不良事件主要为短暂性血液学毒性。 不过，与早期7例数据相比，扩大样本后已经观察到更值得关注的安全事件： 2例发生持续性血细胞减少，占12.5%； 2例发生3级治疗期间感染，占12.5%； 上述事件均经标准治疗得到控制。 这组数据仍显示出相对可控的早期安全性，但不能简单概括为“无严重感染”或“无长期血液学毒性”。 对于肿瘤患者而言，清淋、血细胞减少和感染是CAR-T治疗中较为熟悉的风险；但在自身免疫疾病患者中，风险收益标准可能更为严格。 这类患者通常没有短期致命性肿瘤负荷，却可能已有长期免疫抑制、肾功能损害或感染易感性。因此，未来注册性研究必须系统评价： 清淋相关感染风险； 血细胞减少持续时间； 低免疫球蛋白血症； 机会性感染； 疫苗免疫保护丢失； B细胞恢复后的免疫功能质量。 六、77.8%肾脏应答率是怎么来的？ 最新海报中，狼疮肾炎疗效分析主要聚焦9例增殖性LN患者。根据KDIGO 2024标准，其最佳肾脏应答结果为： 3例完全肾脏缓解，占33.3%； 1例主要疗效肾脏应答，占11.1%； 3例部分肾脏缓解，占33.3%； 2例未达到肾脏应答，占22.2%。 将CR、PERR和PR合并计算后，总体肾脏应答率为77.8%。 这里需要特别说明：77.8%并不代表77.8%的患者均达到完全缓解。 完全肾脏缓解率实际为33.3%，其余应答患者包括主要疗效肾脏应答和部分缓解。 在至少完成3个月随访的7例增殖性LN患者中，6例达到SRI-4应答，对应比例为85.7%。但这一分析人群仅为7例，不能直接外推至所有治疗患者。 治疗后，所有增殖性LN患者均停用了背景免疫抑制剂和生物制剂： 6/9患者完全停用糖皮质激素，占66.7%； 3/9患者继续使用每日不超过10 mg泼尼松等效剂量的低剂量糖皮质激素，占33.3%。 因此，海报标题中提到的“持续无药缓解”，更准确地说，是指部分患者实现了停用免疫抑制剂、生物制剂及糖皮质激素后的持续疾病控制；不能将全部9例患者统一描述为“完全无药缓解”。 七、真正值得关注的，不只是蛋白尿，而是“免疫重置”证据链 CAR-T用于自身免疫疾病的核心叙事，并不是更强的长期免疫抑制，而是通过一次性深度清除异常免疫细胞，使免疫系统重新建立相对健康的B细胞谱系。 最新海报进一步补全了C-CAR168的药代动力学和药效学证据。 1. CAR-T快速扩增，但并非长期高水平持续 患者输注后，C-CAR168在外周血中快速扩增，随后逐步下降。 这与自身免疫CAR-T的治疗逻辑相符：CAR-T不一定需要像肿瘤治疗那样长期高水平存续，只要在早期窗口内完成足够深度的靶细胞清除，就可能触发后续免疫重建。 2. B细胞与浆细胞同步下降 研究观察到： 外周CD20阳性B细胞快速清除； 外周浆细胞数量迅速下降； 浆细胞相关基因特征评分降低； I型干扰素通路活性下降。 这说明C-CAR168的药效并不局限于外周B细胞减少，而是进一步触及了浆细胞及狼疮相关炎症通路。 3. 骨髓中的CD19阴性浆细胞也被清除 在接受骨髓检测的患者中，治疗后不仅CD19阳性浆细胞下降，CD19阴性的浆细胞也被清除。 这一结果对CD20/BCMA设计尤为关键。 因为CD19阴性的长寿命浆细胞，正是CD19单靶点策略可能覆盖不足的细胞群体之一。BCMA靶向理论上可以填补这一缺口。 不过，这一骨髓结果目前仍来自个别患者，尚不能证明所有患者均能实现同等程度的骨髓长寿命浆细胞清除。 4. 恢复后的B细胞以初始型为主 在B细胞重新出现后，外周B细胞构成以初始B细胞为主，而记忆B细胞、双阴性B细胞等亚群比例相对较低。 海报还显示，重建后的BCR抗体同种型以IgM为主，符合较为初始的B细胞重建状态。 5. 致病性B细胞克隆被清除 在部分患者中，治疗前占优势的BCR克隆在C-CAR168治疗后消失，并逐渐出现新的克隆谱。 这比单纯观察“B细胞数量下降”更进一步：它提示治疗可能清除了原有的异常B细胞克隆，并在随后形成新的免疫库。 综合来看，C-CAR168已经形成一条较完整的机制证据链： CAR-T扩增——B细胞和浆细胞清除——干扰素及浆细胞基因特征下降——初始B细胞重建——BCR克隆谱重塑。 这使“免疫重置”不再只是一个概念性口号，而具备了一定的细胞学和分子生物学依据。 但目前这些分析仍来自小样本和探索性终点，其与长期无药缓解之间的关联还需要进一步验证。 八、Kyverna启动BLA、Cartesian推进III期：自免CAR-T已进入多路线注册竞争 C-CAR168并不是“第二个进入注册性临床阶段”的自免CAR-T项目，而是当前少数进入关键性或注册性开发阶段的项目之一。 Kyverna：最接近上市申报 Kyverna的miv-cel为CD19靶向自体CAR-T。公司已经基于僵人综合征单臂关键性II期研究KYSA-8启动滚动BLA提交，并计划于2026年第四季度完成。Kyverna还表示，其已与FDA就临床、非临床和CMC申报组成达成沟通。 Cartesian：非整合mRNA CAR-T进入III期 Cartesian的Descartes-08是一款靶向BCMA的自体mRNA CAR-T，用于全身型重症肌无力。 其III期AURORA研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，计划入组约100例患者。产品无需清淋，以每周一次、连续6周的门诊输注方式给药。公司预计2027年第一季度获得III期顶线结果，并计划于2027年年中提交BLA。 Cabaletta：CD19 CAR-T推进肌炎注册队列 Cabaletta的rese-cel同样为CD19靶向自体CAR-T。 其肌炎注册性队列正在推进，公司计划于2027年提交BLA，并已开始通过自动化生产合作布局未来商业化供应。 由此可以看到，自身免疫CAR-T的竞争并不是单一路线之间的复制，而是形成了多种技术和临床模式： CD19或CD20靶向，重点清除B细胞； BCMA靶向，重点覆盖浆细胞； CD20/BCMA双靶点，同时覆盖B细胞与浆细胞； 整合型CAR-T单次给药； 非整合mRNA CAR-T重复给药； 采用清淋，或探索无清淋门诊治疗。 最终胜负不会只取决于早期应答率，而要综合比较缓解持续时间、感染风险、清淋毒性、制造周期、治疗中心负担和患者可及性。 信息来源 AbelZeta Pharma官方新闻稿（PRNewswire，2026.07.27） FDA注册性II期试验许可公告 AbelZeta Pharma官方新闻稿（2026.07.20） EMA PRIME认定公告  AbelZeta官网C-CAR168产品信息及ACR Convergence 2025最新突破摘要  ClinicalTrials.gov NCT06935474 / NCT06249438 AllSci（2026.07） AbelZeta CD20/BCMA CAR-T EMA PRIME监管分析 生基医药 WXATU 生基医药 WX ATU，作为中国领先的细胞与基因疗法CDMO（合同开发与制造组织），目前不仅是中国第一家经过NMPA和FDA审计的CGT CDMO，也是中国第一家有商业化生产经验的CGT CDMO。目前已经支持全球超过150家客户，取得超过30个IND批件和1个BLA批件。 WX ATU生基医药将继续秉持“客户至上、质量为本”的理念，不断提升技术创新能力，与全球合作伙伴携手，共同推动基因疗法的发展，为更多患者带来生命的希望。 联系我们 无锡生基医药科技有限公司 | WX ATU Co.,Ltd. 电话 | +86（510）8858 3666 邮箱 | Business@wxatu.com 官网 | https://www.wxatu.cn 地址 | 江苏省无锡惠山经济开发区惠山大道1719-6号一层A区