Dalbavancin Hydrochloride

万古霉素作为治疗革兰氏阳性菌严重感染的 “最后防线”，如今正被 VRE、VRSA 等耐药菌株步步紧逼 —— 从基因变异、细胞壁重塑到生物膜形成，细菌的生存策略不断升级，直接威胁临床治疗效果。这篇2026年1月发表在Archives of Microbiology上的Vancomycin resistance in gram-positive infections: evolutionary strategies of survival不仅拆解了万古霉素耐药性的进化起源、分子机制与临床影响，更带来了突破性视角：人工智能如何通过耐药预测、药物设计、个性化给药等方式，成为对抗耐药性的 “新武器”。从基础机制到 AI 整合解决方案，全程聚焦 “如何守住这道防线”，无论是临床医生还是科研人员，都能从中找到关键答案与创新思路。摘要 万古霉素是治疗革兰氏阳性菌（尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和艰难梭菌（Clostridioides difficile））引起的严重感染的关键糖肽类抗生素，其通过结合肽聚糖前体的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸末端抑制细胞壁合成。肠球菌属（VRE）和葡萄球菌属（VISA/VRSA）已通过获得 van 操纵子、前体修饰（D - 丙氨酸 - D - 乳酸 / D - 丝氨酸）、细胞壁增厚、生物膜形成及调控突变产生耐药性，导致治疗失败和发病率升高。全球基因组监测显示，耐药决定因子的克隆扩张和水平传播仍在持续。 本综述全面探讨了万古霉素的作用机制、耐药性的进化起源与遗传基础、病原体的适应性生存策略、临床和流行病学影响、当前替代疗法，以及包括浓度 - 时间曲线下面积 / 最低抑菌浓度（AUC/MIC）指导的治疗药物监测（TDM）在内的精准用药管理方法。最重要的是，本综述强调了人工智能在克服万古霉素耐药性方面具有变革性但尚未得到充分重视的作用：机器学习加速新型抗菌肽和老药新用的发现，人工智能驱动的监测可实现耐药性实时检测和暴发预测，混合人工智能 - 分子建模可合理设计对 VRE 和 VRSA 具有增强活性的优质万古霉素衍生物。这些快速发展的人工智能整合策略，结合强化的感染控制和用药管理，为保护和延长万古霉素及相关抗生素的临床效用提供了最有希望的途径。引言万古霉素的背景与临床意义 万古霉素是一种糖肽类抗生素，通过结合肽聚糖前体的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸残基抑制细胞壁合成。它仍是治疗严重革兰氏阳性菌感染的一线疗法，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，也用于 β- 内酰胺类药物过敏的患者。 万古霉素对大多数革兰氏阳性球菌和杆菌具有活性，而口服万古霉素是治疗严重艰难梭菌结肠炎的首选药物。它对革兰氏阴性菌无活性，对肠球菌属呈抑菌作用，通常需要联合治疗。由于其治疗窗窄且存在肾毒性风险，建议采用浓度 - 时间曲线下面积 / 最低抑菌浓度（AUC/MIC）指导的给药方案（≥400）并进行密切监测。尽管存在这些局限性，万古霉素仍是现代医学中关键的最后防线药物（Rubinstein 等，2014）。耐药性的日益严峻威胁 微生物耐药性已导致万古霉素在临床环境中的疗效下降。肠球菌属在 20 世纪 80 年代中期出现高水平万古霉素耐药性，随后几十年中葡萄球菌属出现稳定的耐药菌株（VISA/VRSA）。这些变化终结了万古霉素对革兰氏阳性球菌的 “全能性”。 如今，万古霉素耐药肠球菌属（VRE）在全球医院中普遍存在，占肠球菌属感染的很大比例。而万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）虽仍较罕见，但在临床上令人担忧。细菌耐药性通常由可转移的 van 基因（vanA/vanB）和水平基因转移介导，这一情况引发了耐药葡萄球菌属传播的担忧。同时，“万古霉素 MIC 漂移” 现象 —— 即金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）升高 —— 已被证实，且与治疗失败率升高相关（Rubinstein 等，2014）。 其结果是难以治疗且治疗选择有限的感染病例不断增加。这一趋势在全球统计数据中显而易见：2019 年约有 495 万人死于耐药细菌感染，预计到 2050 年每年死亡人数将增至约 1000 万（Murray 等，2022）。糖肽类耐药病原体是抗菌药物耐药性（AMR）负担的重要组成部分，VRE 和 VRSA 被公认为主要公共卫生威胁。这凸显了加强监测、抗菌药物管理以及开发新疗法以维持万古霉素疗效并防止耐药性向医疗环境外传播的必要性。人工智能在抗菌药物耐药性中的发展作用 人工智能（AI）和机器学习（ML）正日益应用于抗菌药物耐药性领域。人工智能驱动的模型可利用大型数据集改进耐药菌株监测并预测耐药性趋势。将机器学习算法应用于基因组数据和电子健康记录，可帮助临床医生实时决策并预测新的耐药机制（Vandenberg 等，2020；Gupta 和 Bhandary，2024）。 人工智能还加速了新型抗生素的研发，因为深度学习可快速扫描大型化学库以识别新的抗菌候选药物和重新利用已批准的药物（Swanson 等，2024）。新兴应用包括人工智能设计的抗菌肽和人工智能指导的抗生素给药，如个性化万古霉素治疗方案。在临床应用中，人工智能可从基因组数据中准确检测耐药性，加速诊断和治疗，并通过快速诊断、个性化治疗和更快的药物发现完善微生物学研究（Arnold 等，2025）。将这些能力转化为临床抗菌药物耐药性（AMR）解决方案，需要人工智能和数据整合的持续发展。 本综述概述了万古霉素的作用机制以及肠球菌属和葡萄球菌属耐药性的出现（第 2-3 节），随后探讨了耐药性的遗传和适应性基础，包括 van 基因簇、万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）表型和生物膜介导的转移（“耐药性的进化起源”–“耐药性的遗传决定因素” 节）。接着分析了 VRE、VISA 和 VRSA 的临床和流行病学影响（“适应性进化策略” 节），讨论了治疗挑战、替代疗法和人工智能驱动的药物发现（“临床和流行病学影响” 节），最后总结了人工智能在监测和个性化医疗中的作用，并强调了多组学和可解释人工智能的未来方向（“治疗挑战与替代方案”–“人工智能在对抗耐药性中的作用” 节）。方法 本研究为叙述性综述，采用系统检索原则进行全面的文献筛选，以确保综述的全面性和可重复性。检索策略与数据库 检索了 PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science 核心合集和 Embase 数据库，检索时间从各数据库建库至 2025 年 9 月 30 日。最初未设置语言限制，但最终仅纳入英文出版物（或提供足够详细信息的英文摘要）。完整检索式（执行版） PubMed：(("vancomycin"[标题 / 摘要] OR "glycopeptide resistance"[标题 / 摘要] OR "VRE" OR "VRSA" OR "VISA" OR "vanA" OR "vanB" OR "van operon*") AND ("resistance mechanism" OR "evolutionary emergence" OR "genetic determinant*" OR "adaptive strategy" OR "horizontal gene transfer" OR "biofilm" OR "cell wall thickening" OR "D-Ala-D-Lac" OR "machine learning" OR "deep learning" OR "AI" OR "neural network" OR "genomic surveillance" OR "antibiotic discovery" OR "dosing optimization") AND ("1946/01/01"[发表日期]: "2025/09/30"[发表日期]))。 Scopus 和 Web of Science 使用根据各平台语法调整的类似检索式。Google Scholar 用于补充检索和灰色文献 / 预印本识别。对关键综述和纳入文献的参考文献进行手工检索（滚雪球法），并使用 Web of Science 的引文检索和 Scopus 进行正向引文追踪。纳入与排除标准 纳入标准：包括探讨万古霉素作用机制、肠球菌属和金黄色葡萄球菌耐药性进化、临床影响和替代疗法、抗菌药物管理（包括 TDM）以及人工智能 / 机器学习应用的原始研究、临床研究、基因组研究、流行病学研究和综述文章。 排除标准：仅关注革兰氏阴性菌、不相关糖肽类药物、无全文的会议摘要、重复文献以及方法学细节不足的论文。筛选过程 两位作者独立筛选标题和摘要。检索潜在相关文献的全文并评估其合格性。分歧通过共识解决。通过数据库检索共识别出 3847 条文献记录；去除重复文献并初步筛选后，评估了 612 篇全文，最终纳入 337 篇参考文献。偏倚风险评估 由于本研究为叙述性综述而非系统评价和荟萃分析，未应用正式的偏倚风险评估工具（如 AMSTAR-2、ROBINS-I）。但优先选择高影响力、经过同行评审的文献来源以及方法学严谨的研究（如全基因组测序、临床队列研究）。万古霉素的作用机制 万古霉素是治疗革兰氏阳性菌感染的关键抗生素，通过结合肽聚糖前体抑制金黄色葡萄球菌和肠球菌属等病原体的细胞壁合成。了解其分子机制和临床活性对于优化治疗方案和指导有效对抗耐药菌株的药物开发至关重要（图 1）。 与 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸靶点的分子结合 万古霉素通过结合肽聚糖前体的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸末端抑制细菌细胞壁合成。分子动力学研究表明，其天冬酰胺残基可改善底物识别，而 N - 甲基亮氨酸通过关键氢键稳定结合（Olademehin 等，2021；Wang 等，2018）。去除该残基会破坏这些相互作用，显著降低亲和力（Wang 等，2018）。 核磁共振（NMR）光谱和核欧沃豪斯效应谱（NOESY）进一步鉴定出胞壁酰五肽中的 L - 赖氨酸侧链与万古霉素的羧基和酰胺基之间存在新型氢键，增强了结合特异性（Ślusarz 等，2022）。NOESY 是一种二维核磁共振技术，通过交叉峰强度检测质子间的空间相互作用，可绘制生物分子复合物中的氢键网络。 耐药机制（如用 D - 丙氨酸 - D - 乳酸或 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸替代 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸）会因氢键网络改变而削弱万古霉素的亲和力（Stogios 和 Savchenko，2020）。此外，C 末端胍基修饰可产生协同效应，可能通过与细菌磷壁酸相互作用增强细胞通透性（Wu 等，2020a）。拉曼光学活性（ROA）研究证实，万古霉素结合后保持刚性构象，确保高特异性（Aerts 等，2022）。ROA 是一种手性光谱方法，结合拉曼散射和差分圆偏振，可探测分子手性和构象动力学，为万古霉素等肽类抗生素的结构完整性提供见解。这些复杂的氢键和静电相互作用是万古霉素疗效的基础，并为设计克服耐药性的类似物提供了思路。肽聚糖生物合成的抑制 万古霉素通过结合脂质 II（一种关键的肽聚糖前体）的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸末端，抑制细胞壁成熟所需的转肽和转糖基化过程，从而阻止细菌细胞壁形成（Olademehin 等，2021；Stogios 和 Savchenko，2020）。N - 甲基亮氨酸残基通过氢键稳定这种结合，去除该残基会显著降低抗菌活性（Wang 等，2018）。 这种相互作用会阻断青霉素结合蛋白（PBPs）（如肺炎链球菌中的 PBP2x），阻止肽聚糖交联，并在几分钟内终止细胞分裂，这可通过金黄色葡萄球菌中隔膜收缩的快速抑制得到证实（Puls 等，2023；Bernardo-García 等，2018）。万古霉素还通过肽聚糖水解酶活性（尤其是金黄色葡萄球菌中的 SagB）触发次级杀菌效应，导致细胞壁穿孔（Salamaga 等，2021）。 耐药机制（包括 D - 丙氨酸 - D - 乳酸或 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸替代）会降低结合亲和力，而万古霉素中介金黄色葡萄球菌菌株表现出细胞壁结构改变，包括交联减少和 β- 糖基化磷壁酸作为诱饵结合位点（Stogios 和 Savchenko，2020；Hort 等，2021）。新型万古霉素 - 精氨酸缀合物通过改善肽聚糖靶向性和膜穿透性增强疗效，扩大了对革兰氏阴性菌和分枝杆菌的活性（Brčić等，2023；Antonoplis 等，2019）。超分辨率显微镜等先进成像技术揭示了万古霉素在生物膜中的非均匀扩散，突显了其杀菌机制（Zhang 和 Manley，2024）。革兰氏阳性菌感染中的临床相关性 万古霉素靶向脂质 II 的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸末端，对金黄色葡萄球菌、肠球菌属和艰难梭菌等革兰氏阳性病原体具有杀菌活性。由 van 基因盒驱动或用 D - 丙氨酸 - D - 乳酸 / D - 丝氨酸替代 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸的突变会降低其疗效（Stogios 和 Savchenko，2020；Li 等，2022）。 新型类似物（如 C1-CBP - 万古霉素）通过磷壁酸介导的膜通透增强活性，克服万古霉素耐药肠球菌属的耐药性（Wu 等，2020b；Okano 等，2017）。临床研究表明，AUC/MIC 比值≥400 mg・h/L 可改善肠球菌属感染的预后，但会增加肾毒性风险（Katip 和 Oberdorfer，2021）。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症中，万古霉素 MIC 升高（≥1.5 mg/L）与死亡率增加无一致关联。 与之形成鲜明对比的是，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）菌血症中相同的 MIC 升高与死亡率显著增加相关（表 2）。这一具有临床关键意义的差异解释了为何即使 MIC 为 1.5-2 mg/L，万古霉素仍是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症的首选药物，而只要可能，β- 内酰胺类药物仍是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的首选药物（Ishaq 等，2021；Shi 等，2021）。 万古霉素对生物膜的疗效有限，对痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌生物膜的活性极低，且亚 MIC 浓度会促进生物膜形成，加剧这一问题（Budge 等，2020；Broussou 等，2018；Brothers 等，2023）。在临床上，生物膜穿透受损和生物膜生存方式赋予的耐受性是器械相关感染（人工关节感染、导管相关血流感染、心脏器械感染等）治疗失败的主要驱动因素。 尽管万古霉素水平看似充足，但生物膜常导致持续性或复发性菌血症，其管理几乎总是需要手术移除 / 更换器械，并结合长期抗生素治疗或利福平为基础的联合治疗。这些实际挑战凸显了对抗生物膜策略和具有改善生物膜活性的新型药物的迫切需求。药代动力学 / 药效学（PK/PD）模型通过将万古霉素水平与 C 反应蛋白关联来优化给药，但药代动力学变异性和给药方案欠佳仍是挑战（Rawson 等，2018；Gandia 等，2025；Wolff 等，2019）。 尽管对万古霉素的分子机制已有详细了解，但重大的转化差距限制了其临床优化。大多数研究依赖于菌株特异性或简化模型，难以反映体内异质性（尤其是生物膜和炎症组织中的异质性），且许多有前景的类似物缺乏严谨的药代动力学、毒性和比较疗效数据。当前的药代动力学 / 药效学框架也未能充分捕捉患者变异性，且没有整合模型将分子结合与临床结局或耐药性出现相关联。弥合这些差距需要将结构见解与系统水平建模、先进临床药理学和纵向监测相结合。耐药性的进化起源 抗菌药物耐药性（AMR）是全球主要健康威胁，万古霉素耐药肠球菌属（VRE）和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）就是例证，它们削弱了一种关键的最后防线抗生素。自 1986 年出现以来，由于抗生素过度使用、感染控制不足和高效基因转移，VRE 迅速传播，而 VRSA 则通过水平基因转移突显了耐药性的进化。医疗和社区环境中持续的选择压力进一步推动了耐药性的发展。全基因组测序（WGS）和人工智能的进步改善了监测，但数据和模型局限性仍然存在。本综述总结了万古霉素耐药性的出现、驱动因素和基因组见解（图 2）。 耐药性的历史发展 VRE 于 1986 年在英国和法国首次被发现，并迅速成为全球主要的医院内病原体（Crank 和 O’Driscoll，2015）。它对接受长期抗菌治疗（尤其是糖肽类药物）的免疫功能低下患者影响尤为严重，导致血流感染、心内膜炎、尿路感染和伤口感染（Crank 和 O’Driscoll，2015；Lochan 等，2016）。 耐药性的出现主要由 vanA 操纵子驱动，其次是 Tn1549 样转座子上的 vanB 元件，这使得耐药基因能够在医疗环境中高效水平转移和独立暴发谱系形成（Lochan 等，2016；Hal 等，2016）。肠球菌属在环境中的持续存活进一步加剧了其在医院内的传播（Crank 和 O’Driscoll，2015；Lochan 等，2016）。 抗生素暴露（尤其是先前的万古霉素治疗，调整后比值比为 14.36）以及头孢菌素类和多黏菌素，显著增加了 VRE 获得风险，并被一致认为是其全球流行的核心选择压力（Tantipong，2020）。屎肠球菌约占耐药临床分离株的 96%，而粪肠球菌仅占 4%，这突显了强烈的物种特异性进化轨迹（Tantipong，2020；Shehabi 等，2015）。感染控制措施不足进一步加速了其传播，使 VRE 在过去十年中成为关键的医院获得性病原体（Shehabi 等，2015；Faron 等，2016）。 相比之下，VRSA 仍然异常罕见。其传播仍然有限：2002 年至 2015 年美国报告了 14 例 VRSA 病例，随后的监测仅在 2021 年密歇根州和北卡罗来纳州又发现了 2 例，总数达到 16 例，且无明确的人际传播记录（Helen 和 Ashlesha，2019；McGuinness 等，2017；Walters 等，2015；Unni 等，2021；CDC，2022）。这种差异表明，VRSA 的出现反映了一条高度受限的进化途径，受质粒不相容性屏障、VRE 与 MRSA 共定植的生态限制以及金黄色葡萄球菌中 vanA 表达的显著适应性成本影响，而 VRE 则表现出流行扩张（Fuzi，2025；O’Toole 等，2023；McKinley 等，2016；Weigel 等，2003；Zhu 等，2010；Jovanovic 等，2017；Sletvold 等，2010；Whitener 等，2004；Yoon 等，2019；Shariati 等，2020；Cong 等，2020；Blechman 等，2024）。医院和社区环境中的选择压力 基于上述历史起源，万古霉素耐药性的持续存在和地理扩张是由医疗、社区和环境生态系统中多种相互关联的选择压力驱动的。在医院中，抗生素暴露是 VRE 出现的关键驱动因素，万古霉素和需氧抗生素显著增加了获得风险，且质子泵抑制剂的使用存在剂量依赖性效应（Chanderraj 等，2019）。 在免疫功能低下患者中，VRE 通过 relA 等严谨反应突变形成耐受性，增强血流存活能力（Van Tyne 和 Gilmore，2017）。通过共享设备造成的环境污染促进了重症监护病房（ICU）区域间的传播，将定植与感染关联起来（Lee 等，2018）。定植压力是获得 VRE 的主要预测因子（调整后风险比 1.79），这主要由当地患者与环境的相互作用而非外部引入驱动（Zhou 等，2019）。这些关键定量指标总结于表 1。 表 1 万古霉素耐药性选择压力的关键数值指标 指标 数值 背景 万古霉素的比值比 1.98 增加医院内获得风险（Chanderraj 等，2019） 需氧抗生素的比值比 1.90 增加医院内获得风险（Chanderraj 等，2019） 定植压力的调整后风险比 1.79 医院内 VRE 获得的主要预测因子（Giamarellou 等，2023） 清洁后 ICU 表面污染率 52% 医院表面存在生物膜形式的耐药革兰氏阳性菌（Hu 等，2015） 生物膜阳性 ICU 表面比例 93% 支持细菌长期存活和基因转移的医院表面（Hu 等，2015） 分离株中金黄色葡萄球菌患病率 24-44% 医院表面的优势病原体（Bhatta 等，2018；Chaoui 等，2019） 金黄色葡萄球菌分离株中 MRSA 比例 36-45% 医院表面具有生物膜形成能力的菌株（Bhatta 等，2018；Chaoui 等，2019） 注：所有缩写术语的完整定义见单独的缩略语表 在社区环境中，耐药性通过相互关联的途径被放大。农业中抗生素的使用在土壤、水和动物中培育出耐药细菌，将耐药基因转移到食品和临床环境中（Samreen 等，2021；Skandalis 等，2021）。污水处理厂作为储库，其中的抗生素残留、金属和微生物促进水平基因转移，加剧耐药性（La Rosa 等，2025）。 医院、农业和家庭的排放物将耐药元件污染到生态系统中（Samreen 等，2021）。肠球菌属和金黄色葡萄球菌中的万古霉素耐药性通过可移动 van 盒在各部门持续存在，尽管有监管措施，但仍维持着耐药性循环（Li 等，2022）。 抗菌药物管理（包括万古霉素限制）可减轻耐药性，但证据不一致。综述表明，限制广谱抗生素有助于 VRE 控制，但研究结果通常依赖观察性数据（Chatzopoulou 和 Reynolds，2020）。采用限制、审计和教育的多学科团队最初降低了耐药率（Giamarellou 等，2023）。荟萃分析证实，当与强有力的感染控制相结合时，联合干预可降低选择压力和耐药性（Rice，2018）。针对性限制可改善处方质量（Wardoyo 等，2020）。 医院表面存在生物膜形式的耐药革兰氏阳性菌，52% 的 ICU 表面在清洁后仍被污染，93% 的表面呈生物膜阳性（Hu 等，2015）。金黄色葡萄球菌占主导地位（分离株的 24-44%），其中 MRSA 占 36-45%，许多具有形成生物膜的能力（Bhatta 等，2018；Chaoui 等，2019）。生物膜降低抗生素敏感性，支持细菌长期存活和基因转移（Otter 等，2015）。 低收入和中等收入国家（LMICs）与高收入国家（HICs）的耐药性动态存在差异。尽管抗生素消耗量较低，但 LMICs 的耐药率更高，这由于复杂因素挑战了简单的压力模型（Hou 等，2023；Sulis 等，2022）。结构性缺陷（如诊断能力有限、感染控制薄弱、抗生素非处方可获得性和卫生条件差）驱动了耐药性传播（Sartelli 等，2020；Vikesland 等，2019）。虽然 HICs 的抗生素使用趋于稳定，但 LMICs 的经济和饮食因素使耐药性模式复杂化（Vikesland 等，2019）。 2019 冠状病毒病（COVID-19）大流行扰乱了处方和耐药性模式，尽管细菌合并感染率低，但患者中抗生素过度使用，破坏了抗菌药物管理工作（Zaawari 等，2022；Rusic 等，2021）。这导致 ICU 中多重耐药感染增加，VRE 增幅不显著，但在控制措施减弱的地区，革兰氏阴性菌耐药性显著上升（Ruiz-Garbajosa 和 Cantón，2021；Langford 等，2023）。初级保健中抗生素使用减少，对社区影响极小（Ruiz-Garbajosa 和 Cantón，2021）。加强抗菌药物管理和监测对于应对这些挑战至关重要（Langford 等，2023）。基因组测序与人工智能驱动的耐药性追踪 全基因组测序（WGS）彻底改变了屎肠球菌中万古霉素耐药基因的检测，优于多位点序列分型，存在 17% 的差异。它揭示了耐药菌株和敏感菌株的遗传聚类，表明进化相关性（Raven 等，2016）。WGS 通过染色体和质粒上的多种 Tn1549 样元件追踪 vanB 进化，检测基因获得、丢失和原位变化（Hal 等，2016）。这增强了对耐药性快速进化的监测（Baker 等，2018；Gorrie 等，2019）。 宏基因组学进展改善了微生物组中抗生素耐药基因（ARGs）（包括万古霉素耐药基因）的检测。鸟枪法测序可全面识别已知和新型 ARGs（Davis 等，2023）。它为物种和功能提供了更高的分辨率，可检测不可培养细菌（New 和 Brito，2020；Lema 等，2023）。生物信息学平台分析环境样本，但标准化仍然至关重要，综述概述了工作流程的最佳实践（Davis 等，2023；Lal Gupta 等，2020）。 机器学习增强了从基因组数据中进行耐药性预测，尽管针对万古霉素的具体应用仍然有限。这些方法利用基因含量和结构特征实现高准确性，但面临数据相互依赖和模型不透明等挑战（详见补充附录 S1）（Moradigaravand 等，2018；Kim 等，2022）。 人工智能增进了对肠球菌属和葡萄球菌属万古霉素耐药性的理解。结合成分分析的实验室进化研究阐明了 VISA 的进化轨迹，为缓解策略提供指导（Fait 等，2022）。综述强调了耐药机制和对替代疗法的需求（Li 等，2022）。深度学习方法识别出对 VRE 有效的肽类（Wang 等，2025）。人工智能还优化万古霉素给药（Codde 等，2025）。人工智能驱动的监测平台实现耐药性实时追踪和暴发预测（Saratto 等，2025；Bilal 等，2025；Waggle 等，2025）。然而，实时 WGS 的应用仍然有限（Rane 等，2023）。可解释人工智能（XAI）提高了医疗保健、抗菌药物管理和基因组学应用中的模型透明度（Ozdemir 和 Fatunmbi，2024；Rane 等，2023；Cavallaro 等，2022）。 全球数据库整合人工智能进行 AMR 监测，推进病原体分析，但标准化和数据缺口仍然存在，尤其是在资源有限的环境中（McArthur 和 Tsang，2017；Lytras 等，2025；Hendriksen 等，2019）。当前人工智能模型面临抽样偏差和不透明等局限性，但多组学与人工智能的整合增强了预测和生物标志物发现（详见补充附录 S1）（Kim 等，2022；Yu 等，2025；Ali 等，2023；Li 等，2024a；Ali，2023；Ghosh 等，2025a；Gil-Gil 等，2021）。 尽管人工智能和 WGS 工具发展迅速，但它们的实际价值因环境而异。WGS 监测已成为常规，但资源密集；而人工智能在给药优化和暴发检测方面表现出色。更多实验性应用（如生成式发现和多组学）需要进一步发展才能实现临床整合。耐药性的遗传决定因素 抗菌药物耐药性是全球主要威胁，万古霉素耐药肠球菌属和金黄色葡萄球菌限制了治疗效果。耐药性主要由改变肽聚糖前体并通过可移动遗传元件传播的 van 基因簇驱动，此外还有 VISA 中的细胞壁增厚等机制。最近，在 CARD 和 ResFinder 等资源的支持下，人工智能和机器学习方法利用基因组和多组学数据改善了耐药性的检测和预测。本节总结了万古霉素耐药性的分子基础以及人工智能在耐药性预测和临床管理中的新兴作用（图 3）。 van 基因簇概述（A-N） 肠球菌属中的万古霉素耐药性由 van 基因簇介导，这些基因簇改变肽聚糖前体以降低糖肽类药物结合。根据连接酶酶类，这些簇分为 D - 丙氨酸 - D - 乳酸型（vanA、vanB、vanD、vanM）和 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸型（vanC、vanE、vanG、vanL、vanN），每种类型具有不同的耐药水平和临床意义（Chen 和 Xu，2015）。这些 van 基因簇的主要特征总结于表 2。 系统发育分析表明，核心耐药基因（vanA-X）可能起源于产糖肽类药物的链霉菌属，而辅助基因和调控基因源自芽孢杆菌科物种（如类芽孢杆菌属）（Kardos 等，2024）。D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成必需的 vanT 丝氨酸消旋酶，通过特定活性位点突变从丙氨酸消旋酶进化而来，并获得了膜结合结构域以促进 L - 丝氨酸摄取（Meziane-Cherif 等，2015）。值得注意的是，在共生屎肠球菌菌株中检测到 vanN 型耐药性，这代表了社区环境中可转移糖肽类耐药性的潜在储库（Lebreton 等，2018）。如表 2 所示，这种变异突显了染色体和质粒介导的簇，强调了 van 基因多样性的临床和流行病学重要性。 可移动遗传元件（MGEs）（包括接合转座子（如 Tn1549 和 ICEEfaV583 型）和质粒）通过接合转座、染色体重组和质粒接合，在医院相关粪肠球菌和屎肠球菌中传播 vanB 操纵子方面发挥关键作用（Sadowy，2021）。MGEs 还通过肠球菌属和链球菌属中的 cfr、cfr (B)、optrA 和 poxtA 等基因促进对利奈唑胺等其他抗生素的耐药性传播（Sadowy，2018）。 环境和动物储库对 van 基因多样性有显著贡献，来自动物的解没食子酸链球菌解没食子酸亚种分离株携带整合有 vanA 基因的 Tn1546 样元件（Romero-Hernández 等，2015）。医院环境作为关键传播枢纽，WGS 揭示环境和患者来源的 VRE 分离株之间存在密切的遗传相关性，突显了环境到患者的传播动态（Correa-Martinez 等，2020）。此外，携带 vanD 的基因组岛在包括肠球菌属和厌氧菌在内的多种肠道微生物群中发生广泛的水平基因转移，系统发育研究表明其进化独立于宿主物种谱系（Hashimoto 等，2022）。先进的生物信息学分析已在多种细菌门（包括丹毒丝菌纲、纤维粘菌纲和厌氧绳菌纲）中鉴定出 vanHAX 基因，这些基因通常与 MGEs 共定位，突显了复杂的水平基因转移网络（Yushchuk 等，2022）。 表 2 万古霉素耐药基因簇及其特征 基因簇 连接酶类型 耐药机制 关键基因 / 操纵子 遗传背景 / 可移动遗传元件 备注 / 临床意义 vanA D - 丙氨酸：D - 乳酸 D - 丙氨酸 - D - 乳酸合成（降低糖肽类药物结合） vanHAX、vanRS、vanY Tn1546 样转座子、质粒 高水平耐药；常见于医院、环境和动物储库（Chen 和 Xu，2015；Lebreton 等，2018；Romero-Hernández 等，2015） vanB D - 丙氨酸：D - 乳酸 诱导型 D - 丙氨酸 - D - 乳酸合成 vanHAX、vanRS 接合转座子（Tn1549、ICEEfaV583） 万古霉素耐药性可变；通常对替考拉宁敏感（Lebreton 等，2018；Sadowy，2021） vanD D - 丙氨酸：D - 乳酸 D - 丙氨酸 - D - 乳酸合成 vanHAXD 操纵子 基因组岛 罕见；在肠道微生物群中水平转移（Lebreton 等，2018；Hashimoto 等，2022） vanM D - 丙氨酸：D - 乳酸 D - 丙氨酸 - D - 乳酸合成 vanHAXD 操纵子 质粒介导 高水平耐药；在亚洲有报道（Chen 和 Xu，2015；Lebreton 等，2018） vanC D - 丙氨酸：D - 丝氨酸 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成 vanC1/2/3、vanT 染色体（固有） 固有低水平耐药，见于鸡肠球菌和鹑鸡肠球菌（Chen 和 Xu，2015；Meziane-Cherif 等，2015；Lebreton 等，2018） vanE D - 丙氨酸：D - 丝氨酸 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成 vanE 操纵子、vanT 样消旋酶 染色体 罕见、低水平、可转移（Chen 和 Xu，2015；Lebreton 等，2018） vanG D - 丙氨酸：D - 丝氨酸 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成 vanG 操纵子 染色体，vanR/vanS 调控 低水平耐药；在艰难梭菌中有报道（Lebreton 等，2018；Belitsky，2022） vanL D - 丙氨酸：D - 丝氨酸 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成 vanL 操纵子 染色体 极罕见（Chen 和 Xu，2015；Lebreton 等，2018） vanN D - 丙氨酸：D - 丝氨酸 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成 vanN 操纵子 染色体，可转移 见于共生屎肠球菌；潜在储库（Lebreton 等，2018）耐药性的分子机制 万古霉素耐药性主要由 vanHAX 操纵子产生（见表 2），该操纵子修饰肽聚糖末端以降低糖肽类药物结合亲和力。在艰难梭菌中，vanS 或 vanR 基因的突变导致 vanG 组成型表达，促进 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸合成，部分替代 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸，尽管这仅赋予低水平耐药性（Belitsky，2022）。 典型的 vanHAX 系统在 vanH 和 vanA 酶的驱动下产生 D - 丙氨酸 - D - 乳酸末端，而 vanX 消除 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸库，导致糖肽类药物结合亲和力降低 1000 倍（Frasch 等，2015；Stegmann 等，2015）。已发现替代途径，例如在白乐杰拟无枝酸菌中，旁系同源 Ddl1Ab 酶补充 vanA 功能，且增强的 vanY 羧肽酶活性通过减少敏感前体来补偿 vanX 的缺失（Frasch 等，2015）。 vanR/vanS 双组分系统在糖肽类药物应激下严格调控耐药基因表达，vanS 作为传感器激酶检测万古霉素并激活 VanR，以诱导耐药基因转录（Guffey 和 Loll，2021）。糖肽类药物诱导的特异性取决于 vanR-vanS 系统中的氨基酸序列变异，有些需要同源伴侣激活，而另一些与替代激酶兼容（Novotna 等，2016）。 在 VISA 中，耐药性由非 van 机制介导，尤其是细胞壁增厚，VISA 菌株的细胞壁显著增厚（36.72±1.04 nm vs. 28.15±1.25 nm），这是由于细胞壁合成基因（包括 glmS、vraR/S、sgtB、murZ 和 PBP4）表达上调（Cui 等，2021）。vraTSR、graSR、walKR 等调控途径的突变，以及 WalK (S221P) 等特定突变，通过改变细胞壁代谢进一步驱动 VISA 表型（Hu 等，2016；Peng 等，2016）。VanZ 蛋白通过独立于细胞壁前体修饰的方式降低脂糖肽类药物结合，提供额外的耐药机制（Vimberg 等，2020）。 VRSA 中 vanA 介导的耐药性相关的适应性成本可通过 D - 丙氨酸：D - 丙氨酸连接酶基因（ddl）的补偿性突变缓解，尽管这些突变会带来权衡，在万古霉素存在时增强适应性，但在万古霉素不存在时降低适应性（Blechman 等，2024）。这些多方面的机制突显了不同细菌物种中万古霉素耐药性的复杂性。新型遗传决定因素的人工智能预测 人工智能和机器学习正在彻底改变抗菌药物耐药性（AMR）新型遗传决定因素的鉴定，尤其是万古霉素耐药性。机器学习模型利用基因组特征（包括基因含量、k-mer 表征、泛基因组谱和质粒元件）预测耐药表型，准确率高，利用 AMR 基因特征对肠球菌属的万古霉素耐药性预测准确率高达 99%，利用泛基因组特征也达到高准确率（Kim 等，2024）。深度学习模型在预测细菌耐药性方面表现出较强的准确性（Jha 等，2017）。 可解释人工智能（XAI）方法通过精确定位关键耐药标志物提高可解释性，在预测金黄色葡萄球菌耐药性方面准确率达到 95% 或更高（Ghosh 等，2025b）。类似地，研究已鉴定出肠球菌属中关键的万古霉素耐药性驱动因素，准确率接近 99%（Kim 等，2024）。人工智能驱动的多组学整合（结合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）能够检测单一组学方法无法发现的复杂耐药模式，提高生物标志物发现的预测准确性（Ali，2023；Hussein 等，2024）。专业数据库支持人工智能驱动的 AMR 预测，尽管需要完善标志物注释（Mahfouz 等，2020）。 人工智能模型还解决交叉耐药性问题，研究表明，筛选出的万古霉素耐药金黄色葡萄球菌菌株通常对达托霉素、特拉万星、达巴万星和奥利万星等抗生素的敏感性降低（Gostev 等，2023）。此外，人工智能促进了新型抗菌药物的发现，鉴定出在临床前模型中显示出疗效的有效候选药物（Zhang 等，2024）。尽管取得了这些进展，数据质量、模型可解释性和临床整合等挑战仍然存在，需要进行稳健验证和可解释人工智能方法，以弥合分子诊断与实际应用之间的差距（Li 等，2024a；Hussein 等，2024）（详见补充附录 S2）。 尽管对 van 基因已有广泛表征，但将这些决定因素与实际行为和临床风险关联起来仍然有限。当前数据集和实验室模型未能充分捕捉 MGEs、操纵子变异和补偿性突变的多样性，而人工智能预测在很大程度上依赖回顾性数据，缺乏稳健的外部验证。弥合这一差距需要将基因组标志物与适应性、传播和临床结局相结合，以识别与监测和诊断最相关的耐药性驱动因素。适应性进化策略 抗菌药物耐药性（AMR）是全球主要健康威胁，金黄色葡萄球菌和肠球菌属中的万古霉素耐药性严重影响治疗效果。VISA 主要源于影响细胞壁合成和 walKR、vraTSR 等调控因子的染色体突变，而 VRSA 依赖于水平基因转移（HGT）介导的质粒携带 vanA 操纵子获得。生物膜、应激反应和补偿性突变进一步加速耐药性进化和持续存在。最近的人工智能和机器学习进展能够预测耐药性轨迹，并整合多组学数据以识别生物标志物和指导个性化干预（图 4）。 靶点修饰与 VISA 表型 VISA 表型通过复杂的分子适应性产生，主要涉及降低对糖肽类抗生素敏感性的细胞壁修饰。VISA 菌株的一个定义特征是显著的细胞壁增厚，平均厚度为 36.72±1.04 nm，而万古霉素敏感菌株为 28.15±1.25 nm。这种结构改变是由细胞壁合成基因（包括 glmS、vraR/S、sgtB、murZ 和 PBP4）表达上调驱动的，这些基因共同增强肽聚糖产生（Cui 等，2021）。 VraCP 调控系统至关重要，它结合细胞壁生物合成基因（glyS、sgtB、ddl、alr2）和水解基因（sceD、lytM、isaA）的启动子，从而协调增强耐药性的代谢调整（Wang 和 Sun，2021）。此外，VISA 菌株表现出涉及 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸二肽生物合成和肽聚糖前体合成的适应性网络，这些网络由 walKR 和 vraTSR 等双组分调控系统的突变调节（Aguglia 等，2023；Baseri 等，2021a，2021b；Wang 等，2017）。例如，PAS 结构域中的 WalK-H364R 等突变破坏锌配位，破坏蛋白质功能并降低自溶素表达，而 VraS-N340-D347del 下调细胞壁应激子基因，导致万古霉素敏感性降低（Baseri 等，2021a，2021b）。 多组学研究揭示了进一步的复杂性，转录组学分析表明蛋白质合成、核苷酸代谢和毒力因子下调，同时脯氨酸和谷氨酸等渗透保护剂代谢物积累，反映了多方面的适应性反应（Hattangady 等，2015）。IS256 介导的 WalKR 过表达进一步突显了 VISA 进化中遗传和结构变化的复杂相互作用（Kuroda 等，2019）。这些适应性突显了一种动态耐药性策略，不仅包括细胞壁增厚，还包括全面的调控和代谢变化（Unni 等，2021；Aguglia 等，2023）。水平基因转移与生物膜形成 水平基因转移（HGT）通过质粒编码的 van 操纵子和生物膜介导的机制，在 VRSA 和 VRE 中传播万古霉素耐药性方面发挥关键作用。在 VRSA 中，质粒携带的 vanA 基因通过与肠球菌属质粒接合、Tn1546 元件转座或在 L2 位点等区域染色体整合获得，美国仅报告了 14 例病例（McGuinness 等，2017；Vo 等，2024）。与 VRSA 不同，VISA 依赖于细胞包膜生物合成基因的多基因染色体突变（McGuinness 等，2017）。 在 VRE 中，Tn1549 型接合转座子内的 vanB 操纵子通过染色体重组促进耐药性传播，而 Inc18 质粒实现肠球菌属和葡萄球菌属之间的 vanA 转移（Sadowy，2021；Kohler 等，2018）。生物膜通过提供稳定的基质促进细菌密切相互作用，提高接合、转化和转导率，相比浮游培养增强 HGT 效率（Conwell 等，2022；Nesse 和 Biofilm，2018；Michaelis 和 Grohmann，2023）。 生物膜环境本身具有致突变性，即使在没有抗生素暴露的情况下也能促进抗生素耐药性突变，而质粒和整合接合元件等可移动遗传元件加速耐药基因传播（Nesse 和 Biofilm，2018；Michaelis 和 Grohmann，2023）。膜囊泡通过保护细胞外 DNA 免受降解并促进种间基因转移进一步放大 HGT，亚抑制浓度抗生素可增强囊泡产生和摄取（Michaelis 和 Grohmann，2023；Abe 等，2020；Blesa 和 Berenguer，2015；Boedicker 和 Tran，2019）。 群体感应（QS）调节这些过程，QS 自身诱导剂促进接合质粒转移，而 QS 抑制剂抑制接合，庆大霉素等抗生素上调供体细胞中的 traI 以增强接合（Zhang 等，2018；Lu 等，2017）。先进成像和单细胞测序揭示了生物膜内动态的 HGT，微流控和荧光研究显示耐药基因的高效二次转移和空间聚类，证实生物膜是耐药性传播的关键热点（Li 等，2018；Yang 等，2025b；Pinilla-Redondo 等，2018）。应激反应、补偿性突变与人工智能应用 应激诱导的突变和补偿性突变在万古霉素耐药性进化中至关重要，人工智能和机器学习为预测结构和进化变化提供了新见解。由活性氧（ROS）和细菌应激反应系统（SOS）途径驱动的应激反应，通过激活易错 DNA 修复机制（包括核苷酸切除修复和致突变 DNA 聚合酶），在多种细菌物种中加速突变（Pribis 等，2022；Carvajal-Garcia 等，2023）。 在金黄色葡萄球菌中，万古霉素压力下的实验进化揭示了涉及改变细胞壁代谢的 WalKR 调节子突变和减轻翻译应激的 rpsU 突变的适应性途径，显微镜研究将这些与易错聚合酶和重组修复相关联（Card 等，2023；Revitt-Mills 和 Robinson，2020）。补偿性突变（如 agrA 基因中的突变）沉默 VISA 菌株中的 Agr 群体感应级联，降低毒力和适应性成本，同时维持耐药性，尤其是在社区相关 MRSA 中（Salemi 等，2022）。在 VRSA 中，D - 丙氨酸：D - 丙氨酸连接酶（ddl）基因的功能丧失突变减轻 vanA 相关的适应性成本，使某些谱系能够克服万古霉素依赖性（Blechman 等，2024）。 在结构上，肽聚糖前体中的 D - 丙氨酸 - D - 乳酸替代降低万古霉素结合亲和力，分子动力学模拟揭示万古霉素的七肽糖苷配基与 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸形成关键氢键，类似物中的天冬酰胺 - 天冬氨酸等替代会破坏这些氢键（Olademehin 等，2021；Wang 等，2018；Song 等，2022）。青霉素结合蛋白通过氨基酸替代（如 PBP1B 中的苏氨酸 - 天冬酰胺）适应 D - 丙氨酸 - D - 乳酸，改变底物偏好（Caglayan 等，2025）。 人工智能驱动的结构生物学（如 AlphaFold2 支持的对接）在预测万古霉素 - 靶点相互作用方面显示出一定成功，但在捕捉动态结合构象方面存在局限性，需要后处理（Wong 等，2022；Díaz-Rovira 等，2022；Nussinov 等，2022）。机器学习模型预测金黄色葡萄球菌耐药表型的准确率高达 95%，通过 SHAP 分析识别关键遗传标志物，而进化累积建模（EvAM）无需纵向数据即可推断多重耐药途径（Kim 等，2024；Ghosh 等，2025b；Renz 等，2025）。 整合多组学和人工智能的混合方法以高精度预测耐药性轨迹，识别新型生物标志物和代谢效应，并通过大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的实验进化验证，为患者特异性耐药性缓解策略铺平了道路（Ghosh 等，2025a；Pinheiro 等，2020；Mehta 等，2018；Nussinov 等，2021）。万古霉素耐药性的适应性生存策略总结于表 3。 表 3 万古霉素耐药性的进化生存策略 策略 机制 关键因素 结果 靶点修饰（VISA） 细胞壁增厚、生物合成改变、调控 / 代谢变化 walKR、vraTSR、vraCP、glmS、PBP4、IS256 药物结合减少（Cui 等，2021；Wang 和 Sun，2021；Aguglia 等，2023；Baseri 等，2021b） 水平基因转移与生物膜 质粒和转座子介导的转移、生物膜增强交换 vanA、vanB、Inc18 质粒、Tn1546/Tn1549、群体感应、囊泡 耐药性传播、种间转移、基因交换热点（Baseri 等，2021a；Wang 等，2017；Hattangady 等，2015；Kuroda 等，2019） 应激诱导突变 ROS 和 SOS 途径驱动易错修复 DNA 聚合酶、walKR 和 rpsU 突变 耐药变异体加速出现（Unni 等，2021） 补偿性突变 减轻适应性 / 毒力成本 agrA（VISA）、ddl（VRSA） 平衡耐药性与持续适应性（McGuinness 等，2017；Vo 等，2024） 结构适应 万古霉素 - 靶点结合减少 D - 丙氨酸 - D - 乳酸替代、PBP 突变 药物亲和力降低，细胞壁维持（Vo 等，2024） 人工智能 / 机器学习方法 预测耐药性轨迹、结构变化 AlphaFold2、XGBoost、EvAM、多组学 生物标志物发现、个性化策略（Sadowy，2021；Kohler 等，2018；Conwell 等，2022；Nesse 和 Biofilm，2018）临床和流行病学影响 全球抗菌药物耐药性（AMR）的上升（尤其是 VRE）是由抗生素滥用和医疗传播驱动的主要公共卫生挑战。本节回顾了 VRE 的传播、利用自然语言处理（NLP）和机器学习的人工智能监测，以及暴发风险预测。表 4 总结了关键万古霉素耐药表型、其临床影响、诊断标志物、治疗选择和感染控制意义，以支持对人工智能驱动的 AMR 监测的讨论。 表 4 万古霉素耐药机制与临床意义 耐药机制 / 表型 病原体 / 背景 对万古霉素的影响 替代治疗 * 诊断标志物 感染控制措施 vanA/vanB（VRE） 屎肠球菌、粪肠球菌（医院内） 高水平耐药；万古霉素无效 利奈唑胺、达托霉素（±β- 内酰胺类）、脂糖肽类 vanA/B 聚合酶链反应（PCR）、MIC 检测 隔离、筛查、环境清洁（McGinty 和 Skirvin，2014；Weterings 等，2021） VISA/hVISA 细胞壁增厚的金黄色葡萄球菌 中介敏感性；可能治疗失败 高剂量万古霉素（AUC/MIC 指导），或利奈唑胺 / 达托霉素 E 试验、群体分析（PAP） 类 MRSA 预防措施、给药审查（Shariati 等，2020；Agarwal 等，2025） VRSA（vanA 阳性） 罕见 MRSA/VRE 共感染 完全耐药；万古霉素不可用 利奈唑胺、达托霉素（±β- 内酰胺类）；感染病学咨询 vanA PCR、MIC 升高 严格隔离、公共卫生通报（Furuno 等，2005） 生物膜相关 器械相关感染（MRSA、VRE） 穿透性差；持续感染 长疗程、高剂量或联合治疗（如利福平）；器械移除 器械培养、超声处理、成像 器械管理、预防策略（Trampuz 等，2007；Gbejuade 等，2015；Alharbi 等，2025） 注：* 成本具有相对性，因地区而异；经济考量基于给药途径、住院影响和监测需求等因素。参考文献来自正文中引用的研究VRE 和 VRSA 的全球传播 VRE 和 VRSA 的全球传播代表了重大公共卫生挑战，由抗生素过度使用、医疗实践欠佳和跨境传播途径推动。2018 年至 2025 年，临床分离株中 VRSA 患病率达到 1.5%，较 2010 年增加 2.0 倍，而 VISA 和异质性 VISA（hVISA）的增幅更为显著，患病率分别为 1.7% 和 4.6%，较 2010 年后分别增加 3.6 倍和 1.3 倍（Shariati 等，2020）。 二十年来，VRE 患病率从 0.05% 急剧上升至 99.0%，主要由广泛的克隆扩张驱动（Iqbal 等，2024）。在欧洲，血流感染中耐万古霉素屎肠球菌的比例从 2012 年的 8.1% 上升至 2018 年的 19.0%，而粪肠球菌耐药性稳定在 1.1%（Ayobami 等，2020）。地区差异加剧了这些趋势，美国报告的 VRSA（3.6%）和 hVISA（5.2%）发生率最高，亚洲的 VISA 发生率领先（2.1%）（Shariati 等，2020）。 占全球人口 25% 的南亚，由于医疗基础设施不足和抗生素滥用面临更高风险（Ejaz 等，2023），而在南非，VRE 的出现因艾滋病和糖尿病高发率以及农业抗生素过度使用形成环境储库而加剧（Tatsing Foka 等，2018；Ahmed 和 Baptiste，2018）。 包括国际旅行和医疗旅游在内的传播载体促进全球传播，医疗游客由于跨机构流动，获得多重耐药菌的风险增加两倍（Frost 等，2019；Bokhary 等，2021）。全球食品贸易进一步传播耐药性，在进口产品中检测到抗菌药物耐药菌，主要来自亚洲（36% 的旅行相关分离株）（Bokhary 等，2021；Jung 等，2022；Hassan 和 Kassem，2020）。高收入国家越来越多地从低收入和中等收入国家输入耐药性，突显了加强监测的必要性。 流行病学上，VISA/VRSA 菌株在医院和社区获得性环境中分布均匀（MRSA 分离株中占 7.8%），尽管医院获得性病例表现出更广泛的耐药谱（Gohar 等，2023；Matta 等，2018）。2012 年至 2017 年，美国住院患者中 VRE 发病率从每 10,000 例 24.15 例降至 15.76 例，转向社区发病，但 28.6% 的医院获得性病例与先前的糖肽类药物暴露相关（Jernigan 等，2020；Remschmidt 等，2017）。 基因组监测揭示了医院内传播，瑞士屎肠球菌 VRE 分离株的 WGS 鉴定出 29 个月内持续的克隆扩张，由一种增强营养利用的新型质粒推动（Boumasmoud 等，2022）。在美国，69.6% 的 VRE 病例通过筛查包容性测序与相关聚类相关联（Sundermann 等，2024），而澳大利亚研究检测到 88.4% 的 vanA VRE 传播证据，其中许多通过传统流行病学方法未被发现（Sherry 等，2021）。这些发现强调了水平基因转移的作用，以及采取 “同一健康” 方法的必要性，该方法整合人类、动物和环境储库，通过抗生素滥用和环境污染应对相互关联的 AMR 传播（Skandalis 等，2021；Despotovic 等，2023；Ballash 等，2024；Endale 等，2023）。人工智能驱动的监测系统 人工智能驱动的监测系统通过利用自然语言处理（NLP）和机器学习从临床和流行病学数据中提取可操作见解，增强 AMR 监测。NLP 算法将非结构化临床笔记转换为结构化数据，准确率高，关节置换登记信息准确率达 96.3%（Shah 等，2020），实验室报告细节准确率超过 95%（Chen 等，2020）。这些工具通过识别电子健康记录（EHRs）中的耐药模式实现实时监测。 机器学习和深度学习模型（包括循环神经网络（RNNs）和卷积神经网络（CNNs））在预测 AMR 暴发方面优于传统方法（Wu 等，2018）。图神经网络（GNNs）在检测 VRE 携带者方面显示出潜力，宏 F1 分数达 0.880（Donabauer 等，2025），而决策树和网络分析揭示了医院内传播途径（Atkinson 等，2023）。amr.watch 等平台整合了 620,700 个病原体基因组的 WGS 数据，利用人工智能进行地理时间 AMR 趋势分析（David 等，2025）。“同一健康” 方法进一步结合基因组监测与计算工具进行趋势预测（Jarocki 等，2024）。 人工智能应用还扩展到诊断和抗生素发现，EHRs 中的机器学习模型在 AMR 建议的敏感性方面优于传统风险评分（Arnold 等，2025；Pennisi 等，2025；Lv 等，2021；Pinto 等，2025；Gao 等，2025）。然而，数据质量不一致、缺乏标准化和偏倚（尤其是在撒哈拉以南非洲等资源有限的环境中）需要强大的去噪、去识别和偏倚缓解策略，以实现公平部署（Debasish Swapnesh Kumar Nayak，2023；Holt 等，2025；Ayesiga 等，2025；Carter 等，2023；Mohammed 等，2025）。暴发风险的预测建模 VRE 暴发的预测建模采用数学和人工智能方法预测医疗环境中的风险。贝叶斯时空模型已识别出 VRE 患病率增加，尤其是在暴发期间的肿瘤科病房（Atkinson 等，2022）。利用微分方程的易感 - 感染 - 易感（SIS）模型模拟医院和社区之间的传播，按风险分层患者并计算再生数（Brachaczek 等，2023）。 GNNs 分析患者流动数据，VRE 携带者识别的宏 F1 分数达 0.880（Donabauer 等，2025），而结合图论的机器学习通过人员和设备识别传播（Atkinson 等，2023）。与传统方法相比，人工智能 / 机器学习模型通过整合临床、基因组、微生物组和流行病学数据表现出色，能够准确预测暴发和个性化治疗（Bilal 等，2025；Pennisi 等，2025）。 患者水平因素（如先前的抗生素暴露（多重耐药病原体敏感性 85%）和合并症（如年龄、ICU 入院））与仅基于机构的预测相比，将模型准确率提高 24%（Dominedò 等，2021；Gil 和 Webb，2020）。环境和社会变量（包括医院容量、人口密度和污水处理监测）提供 7-14 天的暴发预警时间（Santosh，2020；Koepke 等，2016；Usmani 等，2024）。 基因组与机器学习的整合分析了 104,141 个微生物基因组，预测肺炎克雷伯菌等病原体的耐药性趋势，尽管由于数据稀缺和基础设施差距，在低收入和中等收入国家的通用性仍然有限（Kumar 等，2024；Ardila 等，2024；Nsubuga 等，2024；Jayatilleke，2020；Seale 等，2017；Alshahrani 等，2024）。泊松隐马尔可夫模型等自动化工具在常规数据中检测 VRE 暴发（Van Kessel 等，2025），不确定性量化工具包（如不确定性量化 360）增强预测可靠性（Kompa 等，2021；Ghosh 等，2022；Sivaprasad 和 Reiter，2024）。这些模型强调了需要跨学科的 “同一健康” 框架来有效减轻 VRE 风险。 总体而言，当前流行病学数据表明，VRE 已成为全球主要的医院获得性病原体，而 VRSA 和 VISA 仍然相对罕见但具有临床严重性。重要的是，耐药性模式受区域抗生素政策、医疗基础设施和跨境流动性的强烈影响，因此全球平均值可能掩盖局部高风险热点。 尽管人工智能驱动的监测和预测建模提供了预测暴发的强大工具，但它们的实际部署仍然有限，且往往偏向高收入环境。弥合这一差距需要持续投资于实验室能力、统一的数据标准和治理框架，确保不同卫生系统公平获得这些技术。治疗挑战与替代方案 万古霉素耐药病原体的出现，推动了对传统抗生素之外的新型治疗策略的探索。本节将综述利奈唑胺、达托霉素等替代药物，并重点介绍人工智能驱动的药物发现方法，包括糖肽类药物优化、抗菌肽筛选以及针对耐药革兰氏阳性菌感染的老药新用。新兴替代药物：利奈唑胺、达托霉素及新型制剂 VRE 和 VRSA 的日益流行，促使人们亟需寻找万古霉素的替代药物，利奈唑胺、达托霉素等药物及新型疗法已展现出应用前景。表 5 总结了这些药物的作用机制、不良反应及经济考量等关键信息。 值得注意的是，利奈唑胺在 MRSA 感染中的疗效与万古霉素相当或更优 —— 一项美国退伍军人事务部研究显示，其治疗 MRSA 肺炎的临床成功率更高，且更换治疗方案的比例更低（Caffrey 等，2014）；印度一项研究则证实，两种药物治疗医院获得性感染的有效率均达 100%，但利奈唑胺的不良反应更少（Jatin 等，2021）。一项纳入 5328 例患者的荟萃分析确认，利奈唑胺治疗 MRSA 菌血症的疗效和安全性与万古霉素相当，有望成为一线治疗药物（Kawasuji 等，2023）。 然而，利奈唑胺的使用受限于血小板减少、神经病变等不良反应，且其价格高于万古霉素，可能影响资源有限地区的可及性 —— 但得益于口服生物利用度优势，其用于门诊治疗时具有成本效益（Kawasuji 等，2023）。此外，23S rRNA 突变（如 G2576T）、cfr 甲基转移酶获得及核糖体蛋白基因突变（尤其在多重耐药表皮葡萄球菌 ST2 克隆中）导致的利奈唑胺耐药性，也削弱了其疗效（Yang 等，2025a；Ruiz-Ripa 等，2021；Khodabux 等，2023；Cho 等，2018）。 达托霉素是一种环脂肽类药物，通过去极化破坏革兰氏阳性菌细胞膜，抑制蛋白质、DNA 及 RNA 合成（Gómez Casanova 等，2017；Heidary 等，2018）。其耐药性源于 LiaFSR 介导的包膜应激反应、YxdJK 系统激活及 mprF 基因突变导致的膜电荷改变（Prater 等，2019；Miller 等，2019）。达托霉素的不良反应包括肌病和肌酸磷酸激酶升高，需定期监测，且仅能静脉给药导致治疗成本较高，但在重症感染中可通过缩短住院时间体现成本效益（Prater 等，2019；Miller 等，2019）。 新型药物如替地唑胺，治疗呼吸机相关性肺炎的死亡率非劣于利奈唑胺（28.1% vs. 26.4%），但临床治愈率更低（Wunderink 等，2021；Mikamo 等，2022）。达托霉素与 β- 内酰胺类药物联合使用可增强 VRE 血流感染的治疗效果，是一种具有协同作用的治疗方案（Chuang 等，2018，2022）。这些替代药物为临床提供了可行选择，但仍面临耐药性挑战，因此需合理使用并强化感染控制措施，以维持其疗效。 表 5 万古霉素的新兴替代药物：作用机制、耐药谱及临床适应症 药物 / 类别 作用机制 主要临床适应症 * 主要耐药机制 利奈唑胺（恶唑烷酮类） 结合 50S 核糖体亚基；阻断 70S 起始复合物形成→抑制蛋白质合成 MRSA 肺炎与菌血症；VRE 感染；MRSA 重症皮肤和软组织感染 23S rRNA 突变（如 G2576T）；cfr 甲基转移酶；核糖体蛋白突变（Caffrey 等，2014；Jatin 等，2021；Kawasuji 等，2023；Yang 等，2025a；Ruiz-Ripa 等，2021；Khodabux 等，2023；Cho 等，2018） 达托霉素（脂肽类） 钙依赖膜插入→去极化及快速细胞死亡 MRSA 菌血症 / 心内膜炎；VRE 菌血症 mprF 突变；LiaFSR/YxdJK 包膜应激反应通路（Gómez Casanova 等，2017；Heidary 等，2018；Prater 等，2019；Miller 等，2019） 特地唑胺（恶唑烷酮类） 类似利奈唑胺：抑制蛋白质合成 复杂性皮肤和软组织感染；利奈唑胺不适用时的 MRSA/VRE 感染替代治疗 23S rRNA 突变；核糖体甲基化（罕见）（Wunderink 等，2021；Mikamo 等，2022） lefamulin（截短侧耳素类） 高亲和力结合 50S 亚基；强效抑制蛋白质合成 社区获得性细菌性肺炎（由耐药金黄色葡萄球菌和链球菌引起） 23S rRNA 突变；核糖体蛋白改变（Paukner 等，2022） 达托霉素 +β- 内酰胺类协同作用 β- 内酰胺类重塑细胞壁→增强达托霉素结合（“跷跷板效应”） 持续性 VRE / 屎肠球菌菌血症；难治性 MRSA 菌血症 联合治疗仍可能出现膜及细胞壁适应性改变（Chuang 等，2018，2022） 注：* 成本具有相对性，因地区而异；经济考量基于给药途径、住院影响及监测需求等因素。参考文献源自正文中引用的研究。人工智能驱动的抗菌药物发现与老药新用 通过加速针对 VRE 和 VRSA 的全新药物发现及老药新用策略，人工智能彻底改变了抗菌药物的研发进程。在全新药物发现方面，人工智能支持高通量虚拟筛选，以识别对耐药机制具有增强结合力和活性的糖肽类类似物；而深度学习方法则有助于设计对 VRE 和 VRSA 有效的新型抗菌肽（Tripathi 和 Bandyopadhyay，2022；Potlitz 等，2023；Arul Murugan 等，2022；Gorgulla 等，2022；Oort 等，2020；Wan 等，2024；Lin 等，2023；Li 等，2025；Chang 等，2024；Chang 和 Perez，2023）。 人工智能驱动的老药新用通过挖掘美国食品药品监督管理局（FDA）批准化合物的治疗潜力、预测脱靶相互作用以及发现针对耐药革兰氏阳性菌的协同组合，对上述研究形成补充 —— 其中多组学整合可增强靶点识别和个性化治疗效果（详见补充附录 S3）（Rao 等，2023；Rahman 等，2022；Abutaleb 和 Seleem，2020；Dey 和 Kumar，2025；MacLean，2021；Malas 等，2017；Sosa 等，2019；Sun 等，2019；Li 等，2024b；Periyasamy，2025）。 尽管取得了这些进展，但重大的转化障碍仍然存在：许多人工智能衍生或重新利用的候选药物仅在实验室环境中得到验证，有限的临床验证、生物膜的复杂性以及存在偏倚或注释不一致的数据集，均降低了其在实际应用和资源有限环境中的可靠性（MacLean，2021；Kelly 等，2019）。当前的抗菌药物管理框架对整合人工智能衍生预测或疗法提供的指导有限，因此亟需建立协调流程，将人工智能发现与实验验证、监管及临床实施相结合，以实现持久的临床影响（Anokian 等，2024；Khanam 等，2024）。人工智能在对抗耐药性中的作用 全球抗菌药物耐药性（尤其是万古霉素耐药病原体如 VRE）的上升，威胁着临床医疗和公共卫生。人工智能和机器学习通过整合基因组和临床数据，为加强监测、药物发现、抗菌药物管理和机制研究提供了有前景的解决方案。本节回顾了人工智能在抗菌药物耐药性监测、药物设计、个性化医疗和分子建模中的关键应用，强调了其在强化耐药性控制策略方面的潜力（图 5）。 监测与预测分析 人工智能监测模型超越传统微生物学方法，可在患者和医院网络层面预测定植和耐药风险。整合患者流动和临床数据的人工智能模型，能够高效识别 VRE 携带者，为针对性筛查和隔离策略提供支持（Donabauer 等，2025）。更全面的分析表明，机器学习技术可通过多个物种的基因组和临床数据预测抗菌药物耐药性表型，且内部准确率通常较高（Bilal 等，2025；Lastra 等，2024；Elalouf 等，2025）。 与单一组学方法相比，多组学整合（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学）在数据层面增强了耐药性预测和生物标志物发现，尤其是与深度学习架构结合时（Ali 等，2023；Ballard 等，2024；Picard 等，2021）。人工智能还改善了基于文本的监测：电子健康记录（EHRs）中自然语言处理（NLP）的应用，增强了手术部位感染和医院获得性感染的自动检测，并支持从常规临床叙述中识别药物警戒信号（Tvardik 等，2018；Shi 等，2020；Chapman 等，2018）。 同时，人工智能辅助的 “缺口分析” 框架和基因组驱动的抗菌药物耐药性数据库，可追踪全球耐药趋势，并发现与万古霉素及其他最后防线药物相关的未被充分研究的病原体 - 药物组合（Hendriksen 等，2019；Chen 等，2024）。尽管取得了这些进展，但由于大多数监测模型基于回顾性、通常为单中心数据集训练，且耐药性定义不一致、元数据缺失，其通用性受到限制（Bilal 等，2025；Chen 等，2024；Wan 等，2022）。 在这些工具能够作为万古霉素耐药性常规实时监测组件之前，仍需进行严格的外部验证、标准化表型分析，并将其整合到当前的感染控制工作流程中（Lastra 等，2024；Elalouf 等，2025；Chen 等，2024；Doud 等，2025）（详见补充附录 S4）。人工智能驱动的药物发现与老药新用 由于新型抗革兰氏阳性菌药物的研发管线有限，人工智能辅助药物发现对于万古霉素耐药感染尤为重要。深度生成模型已设计出体外活性与传统抗生素相当或更高的抗菌肽（AMPs）（Tucs 等，2020；Lai 等，2025；Zhu 等，2024；Bagdad 和 Miteva，2024）。人工智能指导的综述表明，这些平台可专门针对 MRSA 和 VRE 等耐药革兰氏阳性菌靶点进行优化（Bagdad 和 Miteva，2024；Cesaro 等，2023；Wang 等，2022；Talat 和 Khan，2023）。 除全新设计外，人工智能还为噬菌体疗法和老药新用提供支持。研究人员正在探索机器学习框架，以优化噬菌体 - 宿主匹配和合成噬菌体工程，从而更精准地靶向多重耐药病原体（Yönden 等，2025；Kilcher 和 Loessner，2019；Aggarwal 等，2024）。由于小分子的安全性特征已得到证实，系统生物学和机器学习技术已从批准药物中发现了对耐药细菌具有活性的老药新用候选药物，这可能缩短临床应用时间（Cesaro 等，2025；Konreddy 等，2019；Miró-Canturri 等，2019；Evans 等，2021；Versini 等，2024）。 人工智能还有助于基于结构的设计。相关工具对多聚体蛋白复合物和相互作用界面的预测能力提升，可为设计针对万古霉素耐药途径的糖肽类类似物或佐剂提供参考（Miró-Canturri 等，2019；Versini 等，2024；Yang 等，2022；Oda，2022a）。机器学习增强的对接和自由能计算进一步改进了蛋白质 - 配体结合预测，支持针对耐药相关靶点的化合物虚拟筛选（Cappel 等，2016；Torres 等，2024；Steinbrecher 等，2015）。尽管大多数人工智能设计的候选药物仍处于临床前阶段，但这些方法为突破传统万古霉素骨架提供了合理框架（Zhu 等，2024；Cesaro 等，2025；Lee 等，2024）（详见补充附录 S4）。个性化万古霉素给药与抗菌药物管理 在临床上，万古霉素治疗窗窄且药代动力学存在个体差异，给给药带来挑战，暴露不足（治疗失败、耐药性选择）和暴露过度（肾毒性）均是主要关注点。人工智能驱动的药代动力学和药效学模型旨在实现个体化给药，通常利用数十个患者特异性变量预测万古霉素浓度并优化 AUC/MIC 靶点（Bilal 等，2025；Nguyen 等，2025；Alnezary 等，2023；Oda，2022b；Koch 等，2022；Monteiro 等，2018；Igarashi 等，2023；Rosenbacke 等，2024）。 在危重患者和特殊人群中，研究表明，基于机器学习的谷浓度或 AUC 预测可优于标准列线图，且临床软件中嵌入的贝叶斯预测工具正越来越多地用于指导治疗药物监测（TDM）相关的剂量调整（Bilal 等，2025；Alnezary 等，2023；Oda，2022b；Koch 等，2022；Monteiro 等，2018；Igarashi 等，2023；Rosenbacke 等，2024；Harandi 等，2025）。 除给药外，人工智能支持的临床决策支持系统（CDSS）正作为抗菌药物管理计划的组成部分接受评估，例如标记不适当的万古霉素使用或建议替代方案（Nguyen 等，2025；Liu 等，2023）。然而，对万古霉素在特定适应症（如骨关节感染）中群体药代动力学模型的外部评估表明，候选模型在应用于新环境时可能表现不佳，强调了局部验证的必要性（Alnezary 等，2023）。 调查还显示，临床医生和药剂师对基于人工智能的万古霉素给药 CDSS 的感知实用性与实际接受度之间存在差异：很大比例的临床医生和药剂师仍然不愿意仅根据算法建议更改处方（Kendall 和 Boxwalla，2018）。因此，可解释人工智能（XAI）已成为关键焦点。系统综述表明，透明、设计良好的解释可增强临床医生对人工智能系统的信任，而不透明或呈现不佳的解释可能会削弱信任（Stogios 和 Savchenko，2020；Naiseh 等，2023；Inukonda 等，2024）。 在实践中，基于人工智能的万古霉素给药和抗菌药物管理工具目前最适合作为决策支持辅助工具，补充专家临床判断和已建立的抗菌药物管理干预措施，而非替代它们（Koch 等，2022；Monteiro 等，2018；Liu 等，2023；Kendall 和 Boxwalla，2018；Cusumano 等，2020）。万古霉素耐药性的人工智能与分子建模 人工智能支持的分子建模阐明了耐药决定因素如何削弱万古霉素活性，以及修饰后的药物如何恢复结合。结构和分子动力学（MD）研究表明，用 D - 丙氨酸 - D - 乳酸或 D - 丙氨酸 - D - 丝氨酸替代 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸会破坏关键氢键，降低结合亲和力（Olademehin 等，2021；Wang 等，2018；Caglayan 等，2025）。近期研究还发现，青霉素结合蛋白中的氨基酸替代可补充这种底物偏好的转变，进一步稳定耐药表型（Cesaro 等，2023）。 在此基础上，深度学习和增强采样分子动力学方法用于探索耐药相关酶和靶点的构象景观及动力学（Jha 等，2017；Zhu 等，2024；Cappel 等，2016；Torres 等，2024；Steinbrecher 等，2015；Mardt 等，2018）。将生成式人工智能与分子动力学模拟相结合，可在计算机中探索万古霉素骨架修饰及其对结合能的影响，为设计旨在克服 D - 丙氨酸 - D - 乳酸介导耐药性的下一代衍生物提供指导（Zhu 等，2024；Talat 和 Khan，2023；Lee 等，2024）。 人工智能在对抗万古霉素耐药性中的多种应用（涵盖监测、药物发现、个性化医疗和分子动力学）总结于表 6（详见补充附录 S4）。 表 6 人工智能在万古霉素耐药性研究中的应用 应用领域 人工智能 / 机器学习技术 主要贡献 监测与预测 图神经网络（GNNs）、随机森林、支持向量机（SVM）、人工神经网络（ANN）、卷积神经网络（CNNs）、Transformer、自然语言处理（NLP） 预测 VRE 携带者（F1=0.880）；预测暴发；抗菌药物耐药性突变检测；基于电子健康记录（EHR）的感染监测（敏感性 83.9%，特异性 84.2%）；万古霉素耐药性预测准确率高达 99%（Bilal 等，2025；Kim 等，2024；Ghosh 等，2025b；Donabauer 等，2025；Lastra 等，2024；Elalouf 等，2025；Tvardik 等，2018；Shi 等，2020；Chapman 等，2018） 药物设计与发现 生成对抗网络（GANs）、扩散模型、蛋白质语言模型、AlphaFold-Multimer、人工智能对接 新型抗菌肽（PepGAN 肽活性＞氨苄西林；ProT-Diff 34/35 具有活性）；人工智能指导的噬菌体工程；ESKAPE 病原体的老药新用；复合物结构预测（Doud 等，2025；Tucs 等，2020；Yönden 等，2025；Aggarwal 等，2024；Konreddy 等，2019；Miró-Canturri 等，2019；Evans 等，2021；Versini 等，2024；Oda，2022a；Wang 等，2024；Lenneman 等，2021；Lee 等，2023） 个性化医疗与抗菌药物管理 机器学习（XGBoost、随机森林）、贝叶斯给药、可解释人工智能（XAI） 万古霉素耐药性预测（99%）；危重患者的人工智能指导给药；AUC/MIC 监测；基于网络的给药工具；可解释性提升临床医生信任度（Codde 等，2025；Kim 等，2024；Nguyen 等，2025；Alnezary 等，2023；Oda，2022b；Koch 等，2022；Monteiro 等，2018；Rosenbacke 等，2024；Naiseh 等，2023；Inukonda 等，2024；Cusumano 等，2020） 人工智能与分子动力学 深度学习 + 分子动力学（MD）、变分自编码器（VAEs）、马尔可夫过程网络变分方法（VAMPnets）、自由能微扰（FEP） 阐明 D - 丙氨酸 - D - 乳酸替代介导的耐药性；混合人工智能 - 分子动力学途径预测；k-mer 模型预测耐药性（93-97%）；自由能微扰结合能（误差≈1.1 kcal/mol）；图神经网络 / 卷积神经网络检测 VRE（F1=0.880；受试者工作特征曲线下面积（AUROC）=0.887）（Stogios 和 Savchenko，2020；Jha 等，2017；Zhu 等，2024；Cesaro 等，2023；Mardt 等，2018；Pérez-Benito 等，2019；Cartes-Velásquez 等，2025）当前实用价值与展望 综上所述，与万古霉素耐药性相关的人工智能应用包括监测、药物发现、个性化给药和机制建模。就当前实用价值而言，最成熟的应用领域为：（i）增强抗菌药物耐药性监测和基于文献的知识缺口图谱绘制；（ii）在抗菌药物管理计划中支持治疗药物监测（TDM）指导的个体化万古霉素给药；（iii）加速抗菌药物候选物和佐剂的早期发现与优先级排序（Bilal 等，2025；Lastra 等，2024；Wan 等，2022；Doud 等，2025；Cesaro 等，2025；Nguyen 等，2025；Liu 等，2023）。 然而，许多模型仍受限于数据集偏倚、有限的外部验证和可变的可解释性，且相对较少的工具已通过前瞻性测试评估其对患者结局或耐药趋势的影响（Stogios 和 Savchenko，2020；Bilal 等，2025；Chen 等，2024；Wan 等，2022；Doud 等，2025；Nguyen 等，2025；Kendall 和 Boxwalla，2018）。 在当前阶段，人工智能应被视为建立在前面章节总结的机制、临床和流行病学知识基础上的决策支持层，而非解决万古霉素耐药性的自主解决方案。随着数据基础设施、验证实践和可解释人工智能方法的改进，人工智能有望成为 “同一健康” 导向策略中日益不可或缺的组成部分，用于监测、预防和治疗万古霉素耐药革兰氏阳性菌感染（Bilal 等，2025；Lastra 等，2024；Doud 等，2025；Lee 等，2024；Nguyen 等，2025）。未来展望 抗菌药物耐药性（尤其是 VRE）的加剧威胁，需要创新的监测、治疗和预防方法。人工智能有望通过整合先进计算工具、多组学数据和伦理框架，改变抗菌药物耐药性管理。本节探讨了人工智能作为抗菌药物耐药性管理核心工具的作用、多组学数据与可解释人工智能的整合，以及其有效部署的伦理和实践考量。人工智能作为抗菌药物耐药性管理的核心工具 人工智能通过整合基因组、临床和流行病学数据，为抗菌药物耐药性管理提供数据驱动层面的支持，包括预测、监测和治疗优化。然而，当前模型仍难以捕捉复杂的非线性相互作用和罕见耐药突变（Kim 等，2022）。基于强化学习的药物轮换策略显示出降低病原体适应性的潜力，但其成功主要局限于受控模拟，而非实际临床应用（Weaver 等，2023）。 人工智能支持的临床决策支持系统（CDSS）提高了万古霉素给药准确性和抗菌药物管理决策的可靠性，机器学习在敏感性和预测可信度方面优于传统药代动力学方法（Pinto 等，2025；Harandi 等，2025）。然而，重大限制仍然存在，包括模型可解释性低、对新型突变驱动耐药性的预测准确性降低、易受数据集偏倚影响，以及患者层面数据隐私的未解决问题（Kim 等，2022；Ali 等，2023）。 在低收入和中等收入国家（LMICs），人工智能监测受限于数据稀缺、基础设施薄弱和监管缺口（Ayesiga 等，2025；Gandra 等，2020）。联邦学习（FL）通过允许跨机构模型训练而不传输原始数据，在一定程度上解决了隐私限制，研究表明，联邦学习模型在暴发预测中的性能可与集中式系统相当（Kajovo，2025；Pfitzner 等，2021；Choudhury 和 Asan，2022）。 尽管如此，从技术整合到临床医生不信任（调查报告不情愿率高达 78%）的操作挑战，显著限制了人工智能驱动建议的广泛采用（Debasish Swapnesh Kumar Nayak，2023；Liu 等，2023）。多组学数据与可解释人工智能的整合 多组学数据与人工智能的整合正通过揭示 VRE 和 VRSA 的耐药机制，改变抗菌药物耐药性研究。深度学习（包括神经网络和 Transformer）分析基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，对抗菌药物耐药性表型的预测准确性较高（马修斯相关系数 0.89）（Ali，2023；Ghosh 等，2025c）。 粪肠球菌及相关病原体的多组学分析已识别出应激反应途径、调控网络和耐药相关蛋白，从而阐明了单一组学分析无法检测的分子机制（Pinto 等，2020）。这些方法优于单一组学方法，加速了生物标志物发现和新型治疗靶点识别（Ali，2023；Periyasamy，2025）。 可解释人工智能（XAI）利用 SHAP 和 LIME 等框架，通过提供可解释的临床预测提高模型透明度（Vimbi 等，2024；Ahmed 等，2025）。IT-SHAP 方法结合门控循环单元与可解释人工智能，预测重症监护病房（ICU）患者的多重耐药性，受试者工作特征曲线下面积（AUC）达 78.27%，并识别出抗生素使用等关键风险因素（Escudero-Arnanz 等，2024）。 尽管取得了这一进展，关键限制仍然存在，包括异质性组学数据集的整合挑战、在不同微生物种群中的通用性降低，以及与算法偏倚和患者隐私相关的伦理问题（Ali 等，2023；Debasish Swapnesh Kumar Nayak，2023）。强大的框架和标准化数据协议对于将多组学和可解释人工智能驱动的见解转化为有效的抗菌药物耐药性管理至关重要，可优化抗菌药物管理和治疗结局（Ghosh 等，2025a；Fu 等，2025）。伦理和实践考量 在万古霉素耐药病原体的抗菌药物耐药性监测中部署人工智能，引发了关键的伦理和实践挑战。患者数据隐私至关重要，公众接受度取决于去识别化、健全的治理和可靠的分析（Carter 等，2023）。然而，传统去识别化存在被先进算法重新识别的风险，需要严格的数据保护（Murdoch，2021）。 人工智能模型虽能有效预测抗菌药物耐药性（AUC 0.64-0.992），但面临来自偏倚采样的挑战，将耐药性与系统发育相关联并降低性能（Yu 等，2025；Pinto-de-Sá 等，2024）。地理差异加剧了这些问题，基于高收入国家数据训练的模型在低收入和中等收入国家的准确性存在差异（45-94%），这归因于数据不平衡（Nsubuga 等，2024）。深度迁移学习和偏倚缓解策略提高了公平性，但需要强大的数据集（Yang 等，2024；Ren 等，2022）。 实践障碍包括低收入和中等收入国家的数据稀缺、基础设施薄弱和监管框架有限，以及临床医生的不信任 ——78% 的临床医生由于透明度担忧，不愿意采用基于人工智能的万古霉素给药临床决策支持系统（Ali 等，2023；Pennisi 等，2025；Ghozali 等，2025）。 确保模型问责制、透明度和公平获取对于将人工智能整合到抗菌药物耐药性管理中至关重要，需平衡创新与伦理保障，以改善全球健康结局（Bilal 等，2025；Kusuma，2023；Frenette，2023）。 总之，人工智能与多组学和可解释人工智能的整合，通过增强预测、治疗优化和生物标志物发现，为抗菌药物耐药性管理提供了变革性潜力。然而，伦理挑战、数据限制和实践障碍（尤其是在低收入和中等收入国家）必须得到解决，以确保公平有效的实施，保护全球健康免受日益严重的抗菌药物耐药性威胁 [338-340]。结论万古霉素耐药性的启示 万古霉素从可靠的最后防线药物转变为日益受到耐药性威胁的药物，这一转变例证了在持续选择压力下抗菌药物疗效下降的速度。本综述总结了分子、进化和临床证据，阐明了应激反应途径、van 基因簇和 VISA 型细胞壁重塑如何共同帮助革兰氏阳性病原体逃避治疗。 van 操纵子的多样性、限制 VRSA 罕见性的因素以及 VRE 和 VISA 中的适应性权衡，均证明耐药性是一个动态、多因素过程。为维持万古霉素活性，基于适应症的使用、AUC/MIC 指导的给药和合理的联合方案至关重要。在临床上，MIC 升高、生物膜耐受性和给药不足均会导致清除延迟和治疗失败。人工智能整合解决方案的潜力与局限 万古霉素耐药性与人工智能目前在药物发现、敏感性预测、监测和定制给药中存在交集。生成式框架开始产生新型抗菌肽和糖肽类类似物，而机器学习模型在预测耐药性和优化暴露方面显示出令人鼓舞的准确性。 然而，由于数据集偏倚、缺乏外部验证以及未解决的可解释性和监管问题，大多数工具仍处于转化早期阶段。在监测和管理万古霉素耐药性方面，人工智能应被视为补充而非替代临床专业知识的决策支持工具。“同一健康” 的多学科路线图 应对万古霉素耐药性需要临床环境之外的协调努力。将基因组和人工智能驱动的见解整合到感染控制计划、抗菌药物管理政策和药物研发管线中至关重要，同时需在人类、动物和环境领域采取负责任的抗菌药物使用实践。 政策制定者在控制抗生素使用、建立可互操作的监测系统和促进创新方面发挥关键作用。核心启示是，预防耐药性和维持基础科学、临床实践、数据科学和政策之间的跨部门合作，对于保护万古霉素和其他关键药物至关重要。 原文下载网址： https://doi.org/10.1007/s00203-025-04698-1