Dalbavancin Hydrochloride

关注并星标CPHI制药在线环肽是在蛋白质或非蛋白质氨基酸之间以环状序列通过酰胺键形成的多肽链，多来源于自然状态，是克服肽类缺点的有效途径之一。与传统的直线肽相比具有更高的细胞渗透性和更好的生物学活性，其具有的有限构象柔韧性极大地增加了它们的代谢稳定性，并提高了它们对靶标的结合亲和力和特异性。另外，环肽的表面积较大，在降低吉布斯自由能的熵项中起着重要作用，使这些分子以非常高的亲和力与多种不相关的受体结合，并且环肽比直线肽缺少了氨基和羧基末端官能团，使整体结构更耐降解，延长作用时间，这些特点使其在药学领域具有广泛应用。1、抗癌环肽环肽的独特构象约束提供了更大的表面积来同时与靶点相互作用，与线性肽相比，提高了膜的通透性和体内的稳定性。从机制上讲，环肽可以通过多种机制发挥抗癌活性，包括膜破坏和随后的坏死、细胞凋亡、肿瘤血管生成抑制、免疫调节、破坏细胞信号通路、细胞周期调节、DNA 修复通路和细胞死亡通路。此外，环肽与现有的抗癌药物显示出协同作用。因此，天然环肽是开发新型抗癌药物的有效先导化合物。嗜冷菌素A-H是从不同的青霉菌株中发现的环三肽。研究显示，嗜冷菌素D对P388鼠白血病细胞具有可接受的抗癌活性范围；嗜冷菌素G显示出对HepG2肝癌细胞具有明显的降脂能力；而嗜冷菌素E对 HCT116 (结肠) 细胞系表现出选择性抗增殖活性，比顺铂更有效。裸藻肽A和B是从蘑菇裸藻(Gymnopus fusipes)中分离出的两个高度N甲基化的环肽。研究发现，裸藻肽A 和B在许多人类癌细胞系(例如皮肤表皮细胞系(A431)，宫颈细胞系 (Hela)和乳腺癌细胞系(MCF7，T47D 和MDAMB-231)中显示出潜在的抗增殖活性。Reniochalistatin A-E是一种从中国南海永兴岛采集的海生海绵 Reniochalina stalagmitis 中分离的四种环七肽和一种环八肽，研究表明，环状八肽Reniochalistatin E对骨髓瘤 RPMI-8226和胃MGC-803细胞具有生物活性，IC50 值分别为4.9 μmol / L和9.7 μmol / L。巴利沙福肽（balixafortide）是一种含有14个氨基酸的环肽，是一种趋化因子受体 4型（CXCR4）拮抗剂，能抑制肿瘤生长和转移，并激活肿瘤微环境中的免疫反应。莫替沙福肽（motixafortide）是一种合成环肽，是CXCR4（一种趋化因子受体，在包括胰脏癌在内的许多人类癌症中过表达，在肿瘤生长、侵袭、血管生成、转移和治疗抵抗中起关键作用，其过度表达与预后不良有关）的拮抗剂。目前，莫替沙福肽已被授予在欧盟和美国用于治疗胰腺癌以及在美国用于治疗急性髓性白血病的孤儿药资格。2、抗细菌环肽滥用抗生素导致耐药菌株的不断涌现，正日益威胁着人类和动物的健康安全。抗菌肽已成为解决这一问题最有效的武器之一。新型环肽类抗生素由于具有更强的抗菌活性和出色的药动学性质，已受到全世界药物科学家的关注，并展现出了广阔的市场前景和结构研究价值。1944年，英国科学家首次在土壤细菌 Bacillus brevis 中发现短杆菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的几年里确定其晶体结构和作用机制。继GS之后，科研人员又发现了一系列天然环肽、环肽类似物作为抗生素应用，如杆菌肽、多粘菌素 B、紫霉素、黏菌素、达托霉素、恩维霉素、卷曲霉素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星、奥古霉素等。万古霉素是一种经典而功能强大的环状糖肽抗生素，于1958年被 FDA 批准上市，作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症的一线抗生素用药。万古霉素的结合靶标不是某些特定的酶，而是含有 N-Acglucosamine (NAG) 和 N-Ac-muramic acid (NAM) 的肽。 这种结合作用可能抑制 NAG 和NAM 聚合物的生物合成，并进一步阻止形成细菌细胞壁的骨干结构。此外，万古霉素还可能影响交联酶的功能，并进一步影响细菌细胞壁的交联。 目前万古霉素已经在临床中广泛使用了近60年。达托霉素是一种从土壤细菌玫瑰链霉菌中分离出来的环状脂肽抗生素。自2003年获得 FDA 批准以来，达托霉素一直被用于治疗革兰阳性细菌引起的严重感染。在临床上，它被认为是抵抗耐药病原体的最后手段。达托霉素包含13个氨基酸残基，其中10个组成环状骨架，其他3个残基( LTrp，D-Asn和L-Asp)与癸酰基脂质体一起形成环状长链。除天然存在的环肽外，人们还通过化学修饰的方法合成一系列半合成的环状脂糖肽，包括2009年FDA 接收的特拉万星（telavancin）和 2014 年相继批准的达巴万星（dalbavancin）以及奥利万星（oritavancin）。这三种新抗生素与万古霉素属于同一种类，均包含 5 个固定残基的共同七肽核心，这些核心充当 D-Ala-D-Ala靶标的主要结合位点，且均含有亲脂性侧链，这些药物与其靶标的结合会阻止肽聚糖前体在细菌细胞壁中的转肽作用。通过微调它们对不同细菌菌株或不同药代动力学特性的活性，其结构上的细微变化可引起药理作用的细微差异。结核病（tuberculosis，TB）仍然是世界上最致命的传染病之一。尽管已经发现了几种抗结核药物，但由于耐药性结核菌株的存在、需要长期治疗以及药物相互作用的不良反应，各种因素阻碍了对抗这种疾病的努力。TB的治疗目前至少需要6个月。潜伏性结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）对大多数抗结核药物具有表型耐受性。与人类宿主协同进化的结核分枝杆菌已进化出抵抗宿主引发的亚硝化及氧化应激的机制。研究表明，基因敲除或药物抑制 Mtb 蛋白酶体（Mtb20S）可使非复制状态的 Mtb 在体外对活性氮物质敏感，且无法在小鼠肺部存活，这证实了 Mtb 蛋白酶体是抗结核药物的一个有前景的靶点。研究表明，在印度尼西亚海绵Callyspongia aerizusa中发现的环肽callyaerin A～G中，callyaerins A和B显示出强大的抗结核活性，MIC90值分别为2和5 μmol·L-1，且 callyaerin A 对THP-1 或MRC-5 均未表现出细胞毒性（IC50 >10 μmol·L-1），表明这些化合物具有作为抗结核药物的潜力。3、抗真菌环肽真菌感染的日益流行以及抗真菌药物耐药性的不断增强对公共卫生安全构成了重大挑战。近年来，科学界越来越关注探索环肽作为对抗病原真菌引起的抗真菌感染的有前途的策略。目前已上市的抗真菌类的环肽药物有很多，如棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、阿尼芬净（anidulafungin）和雷扎芬净（rezafungin）等。这类药物主要通过非竞争性抑制真菌细胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。因为人类细胞没有细胞壁，棘白菌素类相对没有毒性。卡泊芬净是首个批准临床使用的棘白菌素类抗真菌药物，于 2001 年获得美国 FDA 许可用于成人和 3个月及以上的儿童患者。卡泊芬净对耐氟康唑、伊曲康唑的念珠菌有较好活性。米卡芬净对念珠菌属、耐唑类和耐两性霉素 B菌株有较好的抑制活性，且在治疗严重念珠菌感染时毒性较小。阿尼芬净具有更大的分布容积和更广的抗菌谱，对白念珠菌的抗菌活性大大高于两性霉素 B、伊曲康唑和氟康唑，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。雷扎芬净是一种口服棘珠菌素类抗真菌环肽药物，其主要疗效已被证明用于治疗侵袭性念珠菌感染，同时也适用于肺孢子虫和曲霉菌感染的预防。雷扎芬净具有增强的稳定性、溶解性和改善的药代动力学（即长半衰期）特点，可实现每周一次的剂量给药和前期暴露。这种给药方式可能更适合儿童或老年人以及长期治疗。研究发现，从真菌菌株 MF-347833.83的培养液中分离出一种抗真菌环状六肽ASP2397，该化合物的结构类似于异羟肟酸酯铁氧体，具有螯合铝离子的能力，并对曲霉菌种表现出有效的抗真菌活性，在高浓度(50 μg/ ml)下对哺乳动物细胞无细胞毒性作用，且ASP2397比其他衍生物更易溶，并显示出更大的药物开发潜力。Colisporifungin 是一种在尚未报道过的Colispora cavincola 液体培养液中发现的新型环状去脂肽，结果发现，剂量为2μg/ml 的Colisporifungin可诱导卡泊芬净对病原性真菌产生很强的抗真菌活性，从而使卡泊芬净的IC50从约33 nmol/ L降至6.2nmol / L，效能提高5.3倍。此外，当针对白色念珠菌进行测试时，剂量为1 μg/ml的Colisporifungin 会降低卡泊芬净的 IC50。Theonellamide G是从埃及洪加达红海沿岸的海绵 Theonella swinhoei 中分离出来的一种双环糖肽，它对白色念珠菌和两性霉素B的耐药菌株表现出有效的抗真菌活性。 此外，它还对人结肠癌细胞系( HCT-116)具有优异的细胞毒活性。有学者成功从维氏气单胞菌 V03 中分离出四种结构不同的环二肽，它们分别为环（L-Pro-L-Leu）、环（L-Pro-L-Val）、环（D-Pro-L-Ile）和环（L-Pro-D-Tyr），并深入评估了它们的抗菌特性。研究结果显示，这些环二肽对金葡菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌以及嗜水气单胞菌等多种细菌病原体均表现出抗菌活性。此外，这些分子展现出作为新型抗真菌药物的潜力，尤其是针对白色念珠菌感染的治疗方面。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

本文将概述肽类治疗药物、递送平台和疫苗的当前市场和临床试验进展。通过文献分析，探讨肽类药物开发的关键研究领域，并着重介绍肽类药物的结构修饰原则，以及筛选、设计和递送技术的最新进展。新型肽类治疗药物，包括肽 - 药物复合物、新型肽类疫苗和创新的肽类诊断试剂的加速发展，有望推动疾病治疗方案迈向精准定制的新时代。 一、肽类药物的发展历程与市场现状 自 1922 年胰岛素用于治疗糖尿病，肽类药物正式登上医学舞台。发展至今，全球已有近 100 种肽类药物获批，广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病等诸多领域。从市场数据来看（图 8a展示了部分 GLP-1 激动剂的销售情况），肽类药物市场呈现出持续增长的趋势。以司美格鲁肽为例，其不同剂型在 2024 年的销售额相当可观，这充分反映出市场对肽类治疗药物的强劲需求。通过对 2005 - 2024 年文献的分析（图 3），可以发现该领域的研究热度不断攀升，美国和中国在肽类药物研究方面成果突出。其中，癌症研究逐渐成为肽类药物开发的关键领域（图 3b），这也为攻克癌症难题带来了新的希望。 二、肽类药物的特性与优势 肽类药物具有诸多独特优势。它的特异性极高，能够精准地作用于目标，极大地减少了对正常细胞的不良影响；免疫原性低，引发人体免疫反应的概率较低；生产成本相对较低，在大规模生产上具有一定的经济优势。然而，肽类药物也存在一些局限性，比如在体内稳定性差，容易被快速降解，导致生物利用度较低，这使得许多肽类药物目前只能通过皮下注射给药，给患者带来了不便。三、肽类药物的递送平台创新 为了解决肽类药物的局限性，科研人员在递送平台方面进行了大量创新研究。1.肽 - 药物偶联物（PDCs） PDCs 是一种极具潜力的递送平台，它由细胞靶向肽、连接子和细胞毒性有效载荷组成。形象地说，细胞靶向肽就像是 “导航仪”，能引导药物精准地找到肿瘤细胞；连接子起着连接和控制药物释放的作用；细胞毒性有效载荷则是 “战斗武器”，负责对肿瘤细胞进行攻击。目前，已有一些 PDCs 进入临床试验阶段（表 5展示了处于临床试验阶段的多种 PDCs），例如 Lutathera 用于治疗神经内分泌肿瘤，Pepaxto 用于治疗多发性骨髓瘤，不过 Pepaxto 因疗效问题退出了美国市场。此外，像 SNG1005 和 AEZS - 108 等在研的 PDCs，分别在治疗脑转移癌和前列腺癌方面展现出了良好的前景。 2.CPPs - 工程化纳米载体 CPPs（细胞穿透肽）可以帮助药物顺利穿过细胞膜，进入细胞内部发挥作用。虽然目前相关产品尚未获批上市，但科研人员通过将其与靶向肽结合等方式，不断提高药物递送的精准性。在针对心脏疾病和跨越血脑屏障的药物递送研究方面，已经取得了一些令人欣喜的进展。四、肽类药物在各治疗领域的应用进展1.糖尿病治疗 在糖尿病治疗领域，肽类药物不断推陈出新。从最初的胰岛素，到如今的 GLP - 1 受体激动剂，治疗效果得到了显著提升。例如司美格鲁肽，经过结构修饰后，不仅实现了口服给药，而且只需每周服用一次，大大提高了患者的用药依从性。还有替尔泊肽，作为双靶点激动剂，在控制血糖和体重方面表现优异（图 8b对部分 GLP - 1 激动剂的相关信息进行了展示 ）。2.癌症治疗 肽类药物在癌症治疗中发挥着重要作用。抗癌肽（ACPs）可以直接杀死肿瘤细胞，还能作为疫苗激活人体的抗肿瘤免疫反应。像天然抗癌肽 Apicidin，能够抑制肿瘤血管生成；合成或修饰的抗癌肽，如 Octreotide、Bortezomib 和 Motixafortide 等，已获批用于癌症治疗，并在临床实践中取得了一定的成效。此外，肽类在肿瘤诊断方面也有重要应用，例如\([^{68}Ga]Ga - DOTA - TOC\)和 Illuccix® 等放射性药物，能够帮助医生更精准地定位和诊断肿瘤。3.心血管疾病治疗 在心血管疾病治疗方面，肽类药物作用于多个靶点。例如作用于 G 蛋白偶联受体的 GLP - 1 受体激动剂，不仅能有效控制血糖，还对心血管疾病具有一定的预防作用；作用于利钠肽受体的 Nesiritide 和 Carperitide 等药物，可用于治疗心力衰竭；作用于血管紧张素转化酶（ACE）的抑制肽，则有助于降低血压。4.抗感染治疗 由于抗生素耐药问题日益严峻，抗菌肽（AMPs）成为了研究热点。AMPs 具有抗菌活性高、抗菌谱广、不易产生耐药性等优点。像 Daptomycin、Dalbavancin 和 Rezafungin 等，都是已获批用于治疗细菌感染的抗菌肽药物，还有一些处于研究阶段的药物，也展现出了巨大的潜力。5.抗新冠病毒治疗 针对新冠病毒，肽类药物的研发也在积极推进。例如 Paxlovid®，它由 3CL 蛋白酶抑制剂和低剂量 Ritonavir 组成，能够有效降低患者的住院和死亡风险。此外，还有一些针对新冠病毒 S 蛋白和 3CL 蛋白酶的肽类抑制剂正在研究中，有望成为抗击新冠病毒的新利器。6.其他领域治疗 肽类药物在消化系统疾病、阿尔茨海默病、罕见病、骨科代谢疾病和偏头痛等领域也有应用和研究进展。比如在消化系统疾病中，部分肽类药物可用于控制胃肠道出血和治疗肠道疾病；在阿尔茨海默病治疗中，科研人员尝试利用肽类干预 β - 淀粉样蛋白的聚集；在罕见病治疗方面，Trofinetide 用于治疗 Rett 综合征，Zilucoplan 用于治疗重症肌无力，Teduglutide 用于治疗短肠综合征，为患者带来了新的希望；在骨科代谢疾病中，一些肽类药物有助于促进骨形成，治疗骨质疏松；在偏头痛治疗中，针对降钙素基因相关肽（CGRP）的药物，如 Ubrogepant 和 Rimegepant 等，能够有效缓解症状。五、肽类疫苗的研究进展 在疫苗领域，肽类疫苗具有独特的优势。与传统疫苗相比，它安全性更高，质量更易于控制，还能根据实际需求进行定制。虽然目前尚无肽类疫苗获批上市，但在肿瘤免疫治疗方面的研究进展迅速，许多针对肿瘤特异性抗原的肽类疫苗正在进行临床试验（表 7展示了相关临床试验信息） 。 六、推动肽类药物发展的关键技术1.展示文库技术 展示文库技术是发现新肽类药物的重要手段，包括噬菌体展示技术、细菌展示技术、酵母展示技术、哺乳动物细胞展示技术和无细胞展示技术等。这些技术各自具有优缺点，相互补充，能够快速筛选出与特定靶点结合的肽，为肽类药物的研发提供了有力支持。2.深度学习 深度学习在肽类药物研发中也发挥着重要作用。通过对大量数据的分析，它能够辅助设计和优化肽类药物，显著提高研发效率，加速新型肽类药物的发现。七、口服肽类药物的挑战与突破 口服肽类药物一直是研究的难点，因为肽类药物在胃肠道中容易被降解，且吸收效果不佳。不过，科研人员通过结构修饰，如采用 D - 氨基酸取代、脂质化、PEG 化和环化等方法，以及改进制药配方，如使用渗透增强剂、开发新型载体等，在口服肽类药物的研究上取得了一定的突破（表 8列举了部分已获批的口服肽类药物及其递送策略）。 八、肽类药物面临的挑战与未来展望 尽管肽类药物发展前景广阔，但目前仍面临一些挑战，如药物的稳定性、生物利用度、免疫原性等问题有待进一步解决，生产成本也需要降低。不过，随着技术的不断进步，多学科的深度交叉融合，我坚信肽类药物在未来将会取得更大的发展，为更多患者带来更安全、更有效的治疗方案。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。