Daptomycin

导读：在药物性肺损伤（DLI）发病率持续攀升、临床诊断却仍依赖排除法且缺乏特异性预警标志物的今天，单纯依靠传统药物警戒分析已难以满足新药研发和临床安全用药的迫切需求。如何同时实现早期风险快速筛查、候选药物精准预测以及分子机制深度解析，成为该领域亟待突破的三大核心难题。近日，遵医赵义欢团队在Archives of Toxicology 发表论文。该研究首次系统整合了FDA不良事件报告系统大数据挖掘、XGBoost机器学习建模与网络毒理学分析，构建了“数据挖掘—模型预测—机制验证”三位一体框架，成功识别出MMP9和ERBB2作为关键靶点，并通过分子动力学模拟验证了其与高风险药物的稳定结合，为DLI的早期预警和病因学解析提供了全新的计算策略。文章标题：From data mining to mechanistic prediction: a study on drug-induced lung injury integrating FAERS, machine learning, and network toxicology （最新IF 10.9） 📝 整体研究过程与实验设计： 研究阶段 核心手段 关键结论/验证点阶段一：数据挖掘与信号检测 FAERS数据库（2004—2025年）；ROR、PRR、BCPNN、EBGM四种比例失衡法 检出61,965例DLI报告，识别195种阳性信号药物（抗肿瘤药占比最高）；构建318阳+382阴=700种小分子药物数据集阶段二：模型构建与风险预警 XGBoost机器学习；十折交叉验证+网格搜索；分子指纹（CDK extended+Substructure）输入 测试集准确率70.2%、F1=69.6%；成功预警2025年新药中5种极高风险药物（如Sunvozertinib、Zongertinib）阶段三：机制解析与计算验证 网络毒理学（PPI+GO/KEGG）；分子对接（AutoDock Vina）；100 ns分子动力学模拟（Gromacs）；MM-PBSA自由能计算 锁定MMP9和ERBB2为核心靶点；两药与靶点结合能＜-9 kcal/mol；MD模拟RMSD稳定，结合自由能（ΔGbind）为显著负值🌟研究结果解析 图 1. 318种DLI阳性小分子药物中频次最高的前18种平面环结构 ☑ 结构多样性：共鉴定出174种独特平面环和262种Murcko骨架。前18种平面环涵盖哌嗪、吗啉、吡啶、嘧啶等杂环，结构多样性丰富，为模型泛化能力奠定基础。 图 2. 基于t-SNE降维的化合物二维分布图（a. Morgan指纹， b. USRCAT指纹） ☑ Morgan指纹（a）：阳性（青色方块）与阴性（紫色圆点）化合物交叉混合，区分度较差。 ☑ USRCAT指纹（b）：阳性与阴性化合物呈现更清晰的子空间分离，区分度更优，更利于后续建模。 图 3. 2004—2025年药物性肺损伤（DLI）年度新发病例数量趋势 ☑ 趋势：2004-2010年低水平波动（约1000-1600例/年）；2011年起持续上升；2016-2019年快速攀升；2024年达峰值5376例；20年间增长约5倍。 图 4. 56种具有最显著DLI信号的药物森林图（基于PRR值） ☑ 药物类别：抗肿瘤药（TKI/ADC/ICI）占比最大，其次为抗炎/免疫调节药和心血管药。 ☑ 最强信号：胺碘酮（PRR=36.73）、达托霉素（PRR=92.59）、德曲妥珠单抗（PRR=32.55）位列前三。 图 5. 最优XGBoost模型性能评估（a. 混淆矩阵， b. 不同算法性能对比） ☑ 最优模型（a）：以CDK extended+Substructure为输入，测试集准确率70.2%，精确率70.4%，F1=69.6%。 ☑ 算法对比（b）：XGBoost整体性能优于RF、LR、KNN、MLP及决策树，泛化能力最佳。 图 6. 四种代表性极高风险化合物的化学结构（Vimseltinib、Sunvozertinib、Sevatbertinib、Zongertinib） ☑ 风险预测：模型预测5种化合物概率≥0.98（极高风险），其中Sunvozertinib和Zongertinib已有DLI临床报道，其余3种需加强上市后监测。 图 7. Sunvozertinib和Zongertinib的网络毒理学分析总览（a. 维恩图， b. PPI网络， c. 前20核心靶点） ☑ 靶点筛选（a/b）：药物靶点（545个）与ILD靶点（3728个）交集得303个共同靶点，构建PPI网络。 ☑ 核心靶点（c）：四拓扑参数交集筛出17个核心靶点（TNF、AKT1、EGFR、MMP9、ERBB2等）。 ☑ 通路富集：GO/KEGG显示主要富集于HIF-1、IL-17及凋亡通路，均与ILD/肺纤维化密切相关。 图 8. 四种复合物的分子间相互作用模式（a. Sunvozertinib-MMP9， b. Zongertinib-MMP9， c. Sunvozertinib-ERBB2， d. Zongertinib-ERBB2） ☑ MMP9结合：Sunvozertinib与Tyr245/Asp235形成氢键；Zongertinib与Tyr245/Pro246/Met247形成氢键，兼有疏水及范德华力。 ☑ ERBB2结合：Sunvozertinib与Leu726形成氢键；Zongertinib通过阳离子-π、烷基及Pi-烷基疏水作用与Lys887/Arg853等残基结合。 图 9. 100 ns分子动力学模拟中四种复合物的RMSD随时间变化曲线（a. Sunvozertinib-MMP9， b. Zongertinib-MMP9， c. Sunvozertinib-ERBB2， d. Zongertinib-ERBB2） ☑ 体系稳定性：所有复合物的蛋白骨架和配体RMSD于模拟后期均趋于平衡（波动＜0.9 nm），配体RMSD保持在低水平（约0.2 nm），无显著构象漂移，证实药物-靶点结合稳定。表例部分 表 1. FAERS数据库中药物性肺损伤（DLI）报告的人口学特征 ☑ 性别/年龄：性别均衡（女43.1%/男44.5%），≥45岁占63.9%，中老年人群高发。 ☑ 数据缺失：体重和年龄缺失率分别达69.8%和28.6%，可能影响风险分层准确性。 表 2. XGBoost模型使用不同分子指纹组合的十折交叉验证性能对比 ☑ 训练集性能：多数组合准确率/精确率/F1均＞0.99，模型拟合良好。 ☑ 测试集泛化：CDK extended+Substructure组合最优（准确率0.702，精确率0.704，F1=0.696），适当整合指纹特征可提升泛化能力。 表 3. Sunvozertinib和Zongertinib与17个核心靶点的分子对接结合能（kcal/mol） ☑ 结合强度：两药对全部靶点结合能均＜-5.7 kcal/mol，呈稳定结合。 ☑ 最强靶点：MMP9与ERBB2结合力最强（Zongertinib-MMP9: -12.74， ERBB2: -11.41；Sunvozertinib-MMP9: -11.25， ERBB2: -9.04）。 表 4. 两种药物与MMP9/ERBB2的MM-GBSA结合自由能及各能量组分（kJ/mol） ☑ 能量驱动力：范德华能（ΔEvdw）和非极性溶剂化能（ΔEmonpol）均为负值，是驱动结合的主要力量；极性溶剂化能（ΔEpol）为正值（阻碍结合）。 ☑ 结合亲和力：Zongertinib-MMP9体系的ΔE_MMPBSA最低（-285.63 kJ/mol），ΔG_bind为-275.89 kJ/mol，亲和力最强；各体系ΔG_bind均为显著负值，证实稳定结合。 #药物性肺损伤 #机器学习 #网络毒理学 #FAERS数据库 #XGBoost  声明： 本文仅供科研分享，不做盈利使用，如有侵权，请联系后台处理。 本文可能含有人工智能生成结论，不代表编辑观点，文中难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。 关注我们，加入学术讨论群，一起进步呀！

作者：CAS科学研究团队目录 基于CAS数据库的环肽研究发展趋势 环肽作为治疗药物的应用 口服生物利用度环肽面临的挑战与机遇 环肽临床研发全景 环肽未来发展方向一、引言 过去数十年间，多肽治疗药物凭借高靶点特异性、优异安全特性、广阔化学设计空间，成为生物医药领域极具潜力的药物类型，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂的爆发式发展便是典型代表。在所有FDA获批多肽药物中，约25%属于环肽范畴。 环肽是一类通过多种环化策略，将氨基酸链以共价键闭合形成环状结构的多肽。这种独特拓扑结构使其区别于线性多肽，具备更强的构象刚性、抗蛋白酶降解能力与靶点结合亲和力。 环肽分子量普遍在500–3000 Da区间，分子尺寸与复杂度介于小分子药物与大分子生物制剂之间。环状骨架带来多重优势：更强的抗酶解能力、更优的靶点结合能力，最关键的是具备口服吸收潜力——这也是多肽药物长期难以攻克的核心难题。这类结构受限分子拥有独特化学空间，同时兼具大分子生物药的高特异性、高亲和力，以及小分子药物优良的药代动力学特性。 科研团队可借助CAS生物靶点检索工具（CAS BioFinder）挖掘疾病治疗潜在新靶点，结合疾病作用机制与信号通路梳理研究思路，提前预判候选靶点的成药潜力。 得益于相较于线性多肽的独特结构优势，全球环肽市场保持稳定增长。市场预测数据显示，2026年全球环肽市场规模将接近36亿美元，年复合增长率6.5%–6.7%；至2032年，市场规模将达到53亿美元。生物制药是环肽最核心应用领域，重点覆盖肿瘤、自身免疫病、感染性疾病三大方向；固相合成技术、mRNA展示/噬菌体展示等筛选平台、计算药物设计技术的持续突破，持续推动行业发展。 环肽行业核心企业包括Bicycle Therapeutics、默克（Merck）、巴亨（Bachem）、Apellis Pharmaceuticals；同时环肽在体外诊断、环境防护、生物传感领域的全新应用持续拓宽市场边界。市场规模增长印证了环肽作为下一代生物制剂核心研发载体的行业地位。 本文依托全球规模最大、人工标引的科学文献数据库——CAS全文数据库（CAS Content Collection™）开展数据挖掘，全面梳理环肽研究进展，重点分析其治疗应用潜力。数据结果显示，近数年口服给药相关论文数量持续攀升，口服递送已成为行业研究热点。 除给药途径外，本文系统分析了环肽类型、环化方式、化学修饰等分子特征，与疾病治疗领域、潜在分子靶点、给药途径之间的关联规律。综合上述数据结论，完整呈现引领环肽药物研发未来的前沿发展趋势。二、基于CAS数据库的环肽研究发展趋势 为完整勾勒环肽科研产出全景，研究人员通过CAS SciFinder®、STN驱动的CAS专利检索工具（CAS IP Finder）调取CAS全文数据库数据并开展定量分析。结果显示，2006–2025年环肽相关研究论文产出持续稳步增长，期刊论文始终占据科研成果主体（见图1）：期刊文献占全部发表成果的66%，专利占34%，说明行业在深耕基础研究的同时，高度重视商业化转化。 图1：历年环肽期刊论文（蓝色）与专利（黄色）产出分布；注：2025年仅统计至8月，数据来源：CAS全文数据库 年度产出趋势显示，2015年前后环肽相关发文量显著提速，2021–2024年达到产出峰值。值得关注的是，2023、2024两年专利数量反超期刊论文，反映近年行业研究重心逐步向商业化落地、应用开发倾斜。 研究团队进一步解析CAS专业分类标引数据，梳理环肽创新研发的核心赛道（见图2）：制药领域长期稳居第一，2022年起相关专利数量激增，2024年达到峰值（增幅超2倍），充分体现环肽药物转化研究的热潮。 图2：不同CAS分类下环肽专利年度产出趋势；注：2025年仅统计至8月，数据来源：CAS全文数据库 免疫化学、生化遗传学、药理学、生化分析方法领域专利数量同样大幅上涨，说明基于多肽的免疫调节剂、多肽制备工艺成为热门方向。整体趋势表明，环肽专利增长不仅由治疗药物研发驱动，其在生化探针、筛选平台、工业生物技术中的应用也在持续拓展。三、环肽作为治疗药物的应用 为挖掘环肽药物研发前沿趋势，本研究基于CAS化合物数据库（CAS REGISTRY®），筛选2020–2025年标注为治疗用途（THU）、药理作用（PAC）、药代研究（PKT）的环肽化合物开展深度分析；利用RDKit工具解析化合物SMILES结构式，完成结构特征评估。 按照统一筛选标准，本研究共识别出46574种环肽，判定标准如下： 分子至少包含1个环状结构； 分子总酰胺键数量≥2； 至少有一个环内含≥2条主链酰胺键，且酰胺两端均与α-碳原子相连。同时满足以上三条，方可定义为环肽。（一）环肽对应的主要治疗领域 统计各类疾病相关环肽数量后发现，肿瘤领域相关环肽数量遥遥领先（见图3）；感染性疾病、炎症疾病分列二、三位；自身免疫病、心血管疾病相关环肽研究数量次之；代谢疾病、神经退行性疾病研究规模相对较小，但属于新兴热门赛道。整体趋势表明，尽管环肽研究覆盖全疾病谱系，但肿瘤、感染性疾病仍是研发核心驱动力。 图3：各治疗领域相关环肽数量统计（2020–2025），数据来源：CAS全文数据库（二）环肽结构分类 环肽是结构高度多样化的生物分子，可按照来源、成环化学键、氨基酸残基数量多重维度划分。按来源划分 天然环肽：微生物、植物、海洋生物天然合成； 合成环肽：化学人工合成，可按需定制药理活性。按环内化学键分类 同肽键环肽（Homodetic）：环骨架仅由标准α-肽键构成，代表药物环孢素A； 异肽键环肽（Isopeptide）：至少含1条非α位酰胺键（多为侧链成键），代表微囊藻毒素、杆菌肽； 缩肽（Depsipeptide）：环内至少1个酯键（内酯键）替代酰胺键，多由C端羧基与丝氨酸/苏氨酸侧链羟基成环，代表金担子素A、海兔毒素F、海兔毒素B，药理活性极强。按环大小（氨基酸数量）划分 环二肽（二酮哌嗪）：结构最简单，刚性强、抗蛋白酶降解； 环三肽：柔性略高，具备抗氧化、抗炎活性； 环四肽：环张力低，稳定性优异，广泛用于受体调控药物； 环五肽：构象多样性与稳定性平衡，是优化口服生物利用度的理想骨架； 大环肽：行业通用定义为氨基酸数量≥6的环肽，稳定性高、靶点结合特异性极强，代表万古霉素、达托霉素、防御素； 双环/多环肽：含两个及以上环状骨架，结构复杂、结合选择性顶尖。 整体规律：四肽、五肽是实现稳定成环的基础骨架；二肽、三肽存在环张力缺陷；大环、多环肽则兼具稳定结构与多样功能。（三）环化方式分类及应用特点 环化模式直接决定环肽稳定性与生物活性，主流成环方式如下：头尾环化（Head-to-tail） N端氨基与C端羧基闭环，是最主流环化方式。消除游离末端，抵抗外切酶降解，同时提升膜通透性与胞内递送效率；头-侧链环化/侧链-尾环化 多肽末端与氨基酸侧链基团连接，可精准调控构象刚性、官能团暴露程度；侧链-侧链环化 典型为半胱氨酸二硫键，稳定二级结构，具备氧化还原可逆调控特性，常用于天然激素、毒素模拟；混合环化 多种成键方式组合，构建高度受限构象，大幅提升受体选择性、生物利用度与热稳定性。 图4：环状肽类型、环化类型及一些常见修饰的示意图。部分使用 www.BioRender.com 制作的图形。 通过RDKit对46574种药用环肽统计分析： 大环肽占比超半数，其次为双环/多环肽；二肽、三肽占比最低，证明大分子环肽更适配药物开发； 头尾环化占全部环肽近三分之二，是首选工艺；侧链-尾环化、混合环化次之；头-侧、侧链-侧环化应用较少； 关联分析显示：绝大多数头尾环化产物为大环肽；侧链-尾、混合环化更多用于双环/多环肽、中小型四/五肽。（四）环化化学键与化学修饰策略1. 成环化学键 二硫键（半胱氨酸间）应用最广，可固定构象，但易被还原破坏；硫醚/醚键化学稳定性更强，耐还原、抗酶切；酯键提升抗蛋白酶能力、水溶性与构象可控性；硫酯键多用于天然生物合成与化学环化反应，酰胺替换为酯键可提升跨膜渗透性。不同成环键可针对性调控分子稳定性、生物利用度与靶点亲和力。2. 常用化学修饰及作用 修饰类型 核心功能 N-甲基化 提升口服吸收、抗蛋白酶降解、增强细胞膜穿透性 糖基化 改善水溶性、延长半衰期、增强靶点结合、降低免疫原性 脂化修饰 提升跨膜能力、优化受体选择性与药效、增强酶稳定性 磷酸化 改变多肽构象，调控与靶蛋白相互作用 硫酸化 增强受体结合、提升水溶性 PEG修饰 减少肾脏清除、延长体内循环半衰期 数据统计结果： 成环键中二硫键最普遍，其次为硫醚键；化学修饰以N-甲基化占比最高，复合多重修饰、脂化紧随其后；糖基化、PEG化、硫酸化、磷酸化应用场景更细分，普及度偏低； 分子尺寸关联规律：大环、双环/多环肽可承载更多修饰改造；小型环肽修饰位点少、改造空间有限；结构复杂度越高，越容易通过化学修饰优化成药性能。（五）分子特征、给药途径、疾病靶点的关联规律给药途径关联 口服、直肠、静脉注射是环肽最主流给药方式；大环、多环肽因稳定性高，大量用于口服与静脉制剂； 皮下、透皮给药相关环肽研究较少；肌内、鼻腔给药更适配中小型四/五肽；大环分子尺寸大、水溶性差、吸收慢，不适合这两类途径； 局部外用环肽主要用于皮肤细菌感染、特应性皮炎等皮肤炎症； 环化方式中，头尾、侧链-尾、混合环化产物适配口服、静脉给药，抗酶解优势突出； N-甲基化修饰与口服给药高度匹配，通过减少分子氢键供体提升透膜性；二硫键、硫醚键适配全给药途径；糖基化、脂化多用于口服；PEG修饰主要用于静脉制剂；多重复合修饰可同步解决多种给药屏障。 疾病领域关联 大环肽在所有疾病赛道均有大量研究，在肿瘤、感染、自身免疫病中热度最高；双环/多环肽应用范围次之；四、五肽应用场景更窄；二肽、三肽临床开发价值有限。头尾环化是全疾病领域通用优选工艺；二硫键、硫醚键、N-甲基化、复合修饰适用所有疾病赛道。 分子靶点关联 环肽热门靶点涵盖：免疫检查点（PD1/PD-L1/PD-L2）、胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌酶（凝血因子IIa）、炎症因子（TNF超家族）、代谢受体（黑色素皮质素受体MCR家族），覆盖肿瘤、自身免疫、代谢疾病。 这类靶点多依赖蛋白-蛋白相互作用（PPI）、拥有大面积浅结合口袋，传统小分子难以结合，环肽凭借更大结合界面、构象约束带来的高选择性、可调透膜性，实现靶向突破。 数据显示大环肽优先用于PD-1/PD-L1、Ras、SOS1等靶点；头尾环化为通用方案；侧链-尾、混合环化多用于MDM、p53、凝血因子IIa；N-甲基化修饰常用来优化Ras靶向肽；二硫键、多重修饰广泛用于各类靶点优化。四、口服生物利用度环肽：挑战与解决方案 单克隆抗体、重组蛋白等传统生物药可精准阻断蛋白互作，攻克大量“不可成药”通路，但必须采用注射给药，带来患者依从性差、医疗成本高、慢性病给药流程复杂等问题。小分子药物可口服、给药便捷，但缺少足够大的结合界面，难以有效调控蛋白互作。二者形成研发空白：很多靶点既需要生物药的精准结合能力，又需要口服给药的便捷性，而尺寸适中、性质可灵活调控的环肽恰好填补这一空白。 统计显示，口服给药相关论文数量十年间持续高速增长，远超静脉、皮下、透皮等其他途径，行业攻坚核心为解决环肽口服吸收差的难题。（一）口服环肽五大核心障碍理化性质缺陷  多数环肽分子量＞500 Da、极性表面积大、氢键供体数量多，违背利宾斯基五规则、韦贝尔口服成药标准，被动跨膜吸收能力差。环化虽可通过分子内氢键掩盖部分极性基团，但分子量、极性、刚性仍阻碍跨细胞/细胞间隙转运，水溶性与脂溶性难以平衡。胃肠道酶解与化学降解  胃肠道内胃蛋白酶、胰蛋白酶、刷状缘肽酶丰富，酸碱环境易破坏肽键；尽管环肽稳定性优于线性肽，仍存在易降解位点；脱酰胺、差向异构等pH依赖化学反应进一步降低完整药物分子吸收比例。黏液与上皮紧密连接屏障  肠道黏液层会捕获大分子、带电多肽，阻碍扩散；上皮紧密连接仅允许500 Da以下小分子经细胞间隙转运，环肽只能依靠低效的跨细胞扩散或胞吞转运。外排转运与首过代谢  多数大环肽是P-糖蛋白、多药耐药蛋白的底物，被主动泵回肠道；即便进入肠细胞，胞内酶、肝脏代谢也会大幅降解药物，造成个体血药浓度差异极大。药代动力学波动  溶出差异、肠道转运速度、饮食、肠道菌群、转运蛋白表达差异，导致口服环肽血药浓度波动剧烈；生物利用度偏低，只能加大给药剂量或改用注射，降低使用便利性。（二）口服吸收优化三大技术路线1. 分子化学改造（源头优化固有透膜/稳定性） 主链修饰与非天然氨基酸：N-甲基化、D型氨基酸、β-氨基酸、肽键等排体减少氢键供体、抵抗酶解； 脂化与前药策略：接枝脂肪酸链提升两亲性；通过酯键掩蔽极性基团，肠道吸收后分解释放活性药物； “变色龙”构象设计：分子可随环境切换构象——水环境暴露极性基团维持溶解，脂质膜内折叠形成分子内氢键遮蔽极性，大幅提升跨膜效率； AI计算预测：CycPeptMP等机器学习模型提前筛选高透膜序列，减少合成筛选成本。2. 制剂与药用辅料策略 脂质递送体系：自微乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒、固体脂质纳米粒，通过疏水离子配对提升多肽脂溶性，促进淋巴转运（环孢素微乳制剂为经典案例）； 高分子纳米粒/黏附辅料：PLGA、壳聚糖纳米粒包裹多肽隔绝消化酶，壳聚糖可逆打开紧密连接提升吸收； 肠溶pH响应包衣：隔绝胃酸，靶向肠道释放； 吸收促进剂+酶抑制剂联用：肠抑肽酶保护多肽；辛酸钠等瞬时通透增强剂可逆打开紧密连接，代表上市药物MYCAPSSA®（奥曲肽口服胶囊）。3. 新型口服给药器械平台 可吞咽微针胶囊：SOMA胃内注射装置、RaniPill、LUMI肠道微针，直接穿透黏膜释药，生物利用度可媲美皮下注射； 高速喷射、扩张型胶囊：机械力瞬时穿透肠道组织，减少酶降解； 转运体靶向偶联：连接胆汁酸、二肽配体，利用肠道PepT1/2转运体实现主动吸收。 行业共识：单一技术无法通用，需分子改造+智能制剂+递送器械组合方案，才能实现具备临床价值的口服生物利用度。五、环肽临床研发全景 环肽药物临床转化已有70余年历史：早期上市药物（1940–1970） 以杆菌肽、多粘菌素B、万古霉素等抗生素为主，静脉/外用给药；硫醚键是其稳定骨架核心；现代药物修饰手段 糖脂化用于新型抗生素（达巴万星、奥利万星）延长半衰期；N-甲基化提升口服吸收（环孢素、万古霉素、罗米地辛）；23种获批环肽含二硫键，包括催产素、奥曲肽等激素类多肽；2020–2023年新获批品种 塞美拉诺肽（肥胖）、齐卢普兰（重症肌无力）、瑞扎芬净（侵袭性真菌感染），覆盖代谢、自身免疫、抗感染全新赛道。临床在研代表性环肽药物1. 肿瘤领域 Certepetide（LSTA-1，II期）：靶向整合素αv/神经纤毛蛋白1，用于转移性胰腺癌； Paluratide（LUNA18，I期口服）：阻断RAS-SOS1相互作用，针对KRAS突变实体瘤； VT1021（III期）：靶向CD36/CD47免疫检查点，治疗胶质母细胞瘤，可穿透血脑屏障； BT8009（Bicycle双环肽药物偶联物，II/III期）：靶向Nectin-4，用于尿路上皮癌、晚期实体瘤。2. 非肿瘤领域 AZP-3813（I期）：生长激素受体拮抗剂，皮下给药治疗肢端肥大症； Icotrokinra（III期口服）：靶向IL-23受体，治疗银屑病、溃疡性结肠炎，替代注射生物制剂； MK-0616（III期口服）：默克开发PCSK9抑制剂，治疗高胆固醇血症； PL8177（II期口服）：肠道限制性黑素皮质素1受体激动剂，治疗活动性溃疡性结肠炎； PL9643（II期眼部给药）：多靶点黑素皮质素受体激动剂，治疗干眼症； Rusfertide（PTG-300，III期皮下）：调控铁调素通路，治疗真性红细胞增多症； Solnatide（AP301，II期吸入给药）：靶向上皮钠通道，改善急性呼吸窘迫综合征肺泡液体清除。 上述11款临床候选药物证明环肽药物体系已成熟，覆盖肿瘤、炎症、血液、重症、内分泌、心血管全领域；靶点、给药系统、适应症高度多元化，充分体现环肽骨架的广谱成药潜力。六、环肽未来发展方向 环肽是衔接小分子与生物制剂的颠覆性药物载体，刚性环状结构、抗酶解能力、高靶点特异性，使其成为攻克“不可成药”靶点的核心工具。当前仍存在诸多待解决难题，同时蕴藏巨大研发机遇：1. 提升口服生物利用度与细胞穿透能力 口服、胞内递送是最大瓶颈。N-甲基化、D/β非天然氨基酸、脂化改造优化分子透膜；辛酸钠、SNAC等渗透增强剂、脂质纳米粒、透皮微针优化制剂；利用肠道转运体实现主动摄取。未来十年有望实现多款注射多肽转化为口服制剂。2. 从头设计与AI驱动药物发现 环肽研发从天然产物改造转向人工智能从头设计：变分自编码器、生成对抗网络、CycleDesigner扩散模型自动生成全新大环骨架；强化学习同步优化亲和力、选择性、稳定性、透膜性；AlphaFold3、Rosetta精准预测环肽三维构象；NCPepFold等工具自动筛选最优环化方案。AI结合自动化合成筛选，将药物研发周期从数年缩短至数月，重点攻克传统难成药靶点。3. 拓展可靶向蛋白组范围 环肽可结合转录因子、支架蛋白、内在无序蛋白等传统不可成药靶点，干扰疾病关键蛋白互作；片段药物设计、mRNA/噬菌体展示筛选高亲和力环肽；共价弹头修饰进一步提升靶向特异性，拓展下一代药物开发工具。4. 新型环化与稳定化合成技术 正交环化工艺（头尾、侧链交联、烃 staple固定）强化构象刚性；酶促环化（蓝细菌环肽环化酶、分选酶连接）温和无痕成环；点击化学（CuAAC、SPAAC）快速构建大环；金属催化关环复分解引入芳香连接基团，丰富分子骨架多样性。5. 偶联多功能诊疗一体化平台 多肽药物偶联物（PDC）：环肽靶向+细胞毒性载荷，可降解连接键提升治疗指数； 双特异性多肽：同步结合双靶点，用于肿瘤免疫、耐药逆转； 纳米递送载体：RGD环肽修饰纳米粒靶向肿瘤整合素，降低脱靶毒性； PROTAC偶联：环肽提升降解分子靶向效率； 诊疗一体化探针：偶联PET示踪剂、荧光、MRI造影剂，实时监测药物分布与疗效。6. 全新治疗赛道拓展 神经退行性疾病：靶向胞内蛋白互作； 代谢疾病：口服大环肽用于糖尿病、肥胖； 罕见病、基因调控：靶向RNA结合蛋白、表观调控因子； 抗耐药菌新药：干扰细菌毒力通路，不易诱导耐药。总结 环肽融合生物药高选择性与小分子药物稳定性，已成为全球药物研发核心赛道。合成工艺、筛选平台、分子设计技术持续迭代，可快速构建多样化、高成药性环肽分子；近年期刊论文、专利数量持续上涨，学术界与工业界投入持续加码。随着生物利用度、规模化生产、临床转化相关技术逐步完善，环肽行业将持续扩张。整体来看，环肽是实用、多功能的药物开发载体，伴随技术成熟，具备长期稳定的发展潜力。 来源：CAS 声明：本公众号所发表转载内容均会标明出处，其中部分素材来源于网络，转载内容只用于信息传播，仅供参考，不作为商业用途；转载内容的真实性、准确性和合法性由原作者负责；如有侵权，请联系删除！