Daptomycin

关注并星标CPHI制药在线环肽是在蛋白质或非蛋白质氨基酸之间以环状序列通过酰胺键形成的多肽链，多来源于自然状态，是克服肽类缺点的有效途径之一。与传统的直线肽相比具有更高的细胞渗透性和更好的生物学活性，其具有的有限构象柔韧性极大地增加了它们的代谢稳定性，并提高了它们对靶标的结合亲和力和特异性。另外，环肽的表面积较大，在降低吉布斯自由能的熵项中起着重要作用，使这些分子以非常高的亲和力与多种不相关的受体结合，并且环肽比直线肽缺少了氨基和羧基末端官能团，使整体结构更耐降解，延长作用时间，这些特点使其在药学领域具有广泛应用。1、抗癌环肽环肽的独特构象约束提供了更大的表面积来同时与靶点相互作用，与线性肽相比，提高了膜的通透性和体内的稳定性。从机制上讲，环肽可以通过多种机制发挥抗癌活性，包括膜破坏和随后的坏死、细胞凋亡、肿瘤血管生成抑制、免疫调节、破坏细胞信号通路、细胞周期调节、DNA 修复通路和细胞死亡通路。此外，环肽与现有的抗癌药物显示出协同作用。因此，天然环肽是开发新型抗癌药物的有效先导化合物。嗜冷菌素A-H是从不同的青霉菌株中发现的环三肽。研究显示，嗜冷菌素D对P388鼠白血病细胞具有可接受的抗癌活性范围；嗜冷菌素G显示出对HepG2肝癌细胞具有明显的降脂能力；而嗜冷菌素E对 HCT116 (结肠) 细胞系表现出选择性抗增殖活性，比顺铂更有效。裸藻肽A和B是从蘑菇裸藻(Gymnopus fusipes)中分离出的两个高度N甲基化的环肽。研究发现，裸藻肽A 和B在许多人类癌细胞系(例如皮肤表皮细胞系(A431)，宫颈细胞系 (Hela)和乳腺癌细胞系(MCF7，T47D 和MDAMB-231)中显示出潜在的抗增殖活性。Reniochalistatin A-E是一种从中国南海永兴岛采集的海生海绵 Reniochalina stalagmitis 中分离的四种环七肽和一种环八肽，研究表明，环状八肽Reniochalistatin E对骨髓瘤 RPMI-8226和胃MGC-803细胞具有生物活性，IC50 值分别为4.9 μmol / L和9.7 μmol / L。巴利沙福肽（balixafortide）是一种含有14个氨基酸的环肽，是一种趋化因子受体 4型（CXCR4）拮抗剂，能抑制肿瘤生长和转移，并激活肿瘤微环境中的免疫反应。莫替沙福肽（motixafortide）是一种合成环肽，是CXCR4（一种趋化因子受体，在包括胰脏癌在内的许多人类癌症中过表达，在肿瘤生长、侵袭、血管生成、转移和治疗抵抗中起关键作用，其过度表达与预后不良有关）的拮抗剂。目前，莫替沙福肽已被授予在欧盟和美国用于治疗胰腺癌以及在美国用于治疗急性髓性白血病的孤儿药资格。2、抗细菌环肽滥用抗生素导致耐药菌株的不断涌现，正日益威胁着人类和动物的健康安全。抗菌肽已成为解决这一问题最有效的武器之一。新型环肽类抗生素由于具有更强的抗菌活性和出色的药动学性质，已受到全世界药物科学家的关注，并展现出了广阔的市场前景和结构研究价值。1944年，英国科学家首次在土壤细菌 Bacillus brevis 中发现短杆菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的几年里确定其晶体结构和作用机制。继GS之后，科研人员又发现了一系列天然环肽、环肽类似物作为抗生素应用，如杆菌肽、多粘菌素 B、紫霉素、黏菌素、达托霉素、恩维霉素、卷曲霉素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、达巴万星、奥古霉素等。万古霉素是一种经典而功能强大的环状糖肽抗生素，于1958年被 FDA 批准上市，作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症的一线抗生素用药。万古霉素的结合靶标不是某些特定的酶，而是含有 N-Acglucosamine (NAG) 和 N-Ac-muramic acid (NAM) 的肽。 这种结合作用可能抑制 NAG 和NAM 聚合物的生物合成，并进一步阻止形成细菌细胞壁的骨干结构。此外，万古霉素还可能影响交联酶的功能，并进一步影响细菌细胞壁的交联。 目前万古霉素已经在临床中广泛使用了近60年。达托霉素是一种从土壤细菌玫瑰链霉菌中分离出来的环状脂肽抗生素。自2003年获得 FDA 批准以来，达托霉素一直被用于治疗革兰阳性细菌引起的严重感染。在临床上，它被认为是抵抗耐药病原体的最后手段。达托霉素包含13个氨基酸残基，其中10个组成环状骨架，其他3个残基( LTrp，D-Asn和L-Asp)与癸酰基脂质体一起形成环状长链。除天然存在的环肽外，人们还通过化学修饰的方法合成一系列半合成的环状脂糖肽，包括2009年FDA 接收的特拉万星（telavancin）和 2014 年相继批准的达巴万星（dalbavancin）以及奥利万星（oritavancin）。这三种新抗生素与万古霉素属于同一种类，均包含 5 个固定残基的共同七肽核心，这些核心充当 D-Ala-D-Ala靶标的主要结合位点，且均含有亲脂性侧链，这些药物与其靶标的结合会阻止肽聚糖前体在细菌细胞壁中的转肽作用。通过微调它们对不同细菌菌株或不同药代动力学特性的活性，其结构上的细微变化可引起药理作用的细微差异。结核病（tuberculosis，TB）仍然是世界上最致命的传染病之一。尽管已经发现了几种抗结核药物，但由于耐药性结核菌株的存在、需要长期治疗以及药物相互作用的不良反应，各种因素阻碍了对抗这种疾病的努力。TB的治疗目前至少需要6个月。潜伏性结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）对大多数抗结核药物具有表型耐受性。与人类宿主协同进化的结核分枝杆菌已进化出抵抗宿主引发的亚硝化及氧化应激的机制。研究表明，基因敲除或药物抑制 Mtb 蛋白酶体（Mtb20S）可使非复制状态的 Mtb 在体外对活性氮物质敏感，且无法在小鼠肺部存活，这证实了 Mtb 蛋白酶体是抗结核药物的一个有前景的靶点。研究表明，在印度尼西亚海绵Callyspongia aerizusa中发现的环肽callyaerin A～G中，callyaerins A和B显示出强大的抗结核活性，MIC90值分别为2和5 μmol·L-1，且 callyaerin A 对THP-1 或MRC-5 均未表现出细胞毒性（IC50 >10 μmol·L-1），表明这些化合物具有作为抗结核药物的潜力。3、抗真菌环肽真菌感染的日益流行以及抗真菌药物耐药性的不断增强对公共卫生安全构成了重大挑战。近年来，科学界越来越关注探索环肽作为对抗病原真菌引起的抗真菌感染的有前途的策略。目前已上市的抗真菌类的环肽药物有很多，如棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、阿尼芬净（anidulafungin）和雷扎芬净（rezafungin）等。这类药物主要通过非竞争性抑制真菌细胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。因为人类细胞没有细胞壁，棘白菌素类相对没有毒性。卡泊芬净是首个批准临床使用的棘白菌素类抗真菌药物，于 2001 年获得美国 FDA 许可用于成人和 3个月及以上的儿童患者。卡泊芬净对耐氟康唑、伊曲康唑的念珠菌有较好活性。米卡芬净对念珠菌属、耐唑类和耐两性霉素 B菌株有较好的抑制活性，且在治疗严重念珠菌感染时毒性较小。阿尼芬净具有更大的分布容积和更广的抗菌谱，对白念珠菌的抗菌活性大大高于两性霉素 B、伊曲康唑和氟康唑，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。雷扎芬净是一种口服棘珠菌素类抗真菌环肽药物，其主要疗效已被证明用于治疗侵袭性念珠菌感染，同时也适用于肺孢子虫和曲霉菌感染的预防。雷扎芬净具有增强的稳定性、溶解性和改善的药代动力学（即长半衰期）特点，可实现每周一次的剂量给药和前期暴露。这种给药方式可能更适合儿童或老年人以及长期治疗。研究发现，从真菌菌株 MF-347833.83的培养液中分离出一种抗真菌环状六肽ASP2397，该化合物的结构类似于异羟肟酸酯铁氧体，具有螯合铝离子的能力，并对曲霉菌种表现出有效的抗真菌活性，在高浓度(50 μg/ ml)下对哺乳动物细胞无细胞毒性作用，且ASP2397比其他衍生物更易溶，并显示出更大的药物开发潜力。Colisporifungin 是一种在尚未报道过的Colispora cavincola 液体培养液中发现的新型环状去脂肽，结果发现，剂量为2μg/ml 的Colisporifungin可诱导卡泊芬净对病原性真菌产生很强的抗真菌活性，从而使卡泊芬净的IC50从约33 nmol/ L降至6.2nmol / L，效能提高5.3倍。此外，当针对白色念珠菌进行测试时，剂量为1 μg/ml的Colisporifungin 会降低卡泊芬净的 IC50。Theonellamide G是从埃及洪加达红海沿岸的海绵 Theonella swinhoei 中分离出来的一种双环糖肽，它对白色念珠菌和两性霉素B的耐药菌株表现出有效的抗真菌活性。 此外，它还对人结肠癌细胞系( HCT-116)具有优异的细胞毒活性。有学者成功从维氏气单胞菌 V03 中分离出四种结构不同的环二肽，它们分别为环（L-Pro-L-Leu）、环（L-Pro-L-Val）、环（D-Pro-L-Ile）和环（L-Pro-D-Tyr），并深入评估了它们的抗菌特性。研究结果显示，这些环二肽对金葡菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌以及嗜水气单胞菌等多种细菌病原体均表现出抗菌活性。此外，这些分子展现出作为新型抗真菌药物的潜力，尤其是针对白色念珠菌感染的治疗方面。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

文章信息作者姓名：Yang Qimeng1Δ, Hu Zhipeng1Δ, Jiang Hongyu1, Wang Jialing1, Han Han1*, Shi Wei1*, Qian Hai1, 2*作者单位：1.Centre of Drug Discovery, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China2.Jiangsu Key Laboratory of Drug Discovery for Metabolic Disease, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, ChinaCitation：Citation:Yang Qimeng, Hu Zhipeng, Jiang Hongyu, Wang Jialing, Han Han, Shi Wei, Qian Hai. Recent advances, strategies, and future perspectives of peptide-based drugs in clinical applications[J]. Chinese Journal of Natural Medicines, 2025, 23(1): 31-42. DOI: 10.1016/S1875-5364(25)60800-401文章导读这篇文章深入探讨了肽类药物在临床应用中的最新进展，并对该类药物的发展方向进行了展望。文章首先介绍了肽类药物目前在临床上的使用情况，然后详细讨论了肽类药物的合成方法以及在不同疾病领域的应用情况，最后文章讨论了肽类药物面临的挑战和未来的研究方向。临床上，肽类药物广泛应用于治疗癌症、糖尿病、细菌感染和神经退行性疾病。据Frost&Sullivan预测，全球肽类药物的市场销售额将从2020年的628亿美元增长到2025年的960亿美元，中国市场将从85亿美元增长到182亿美元。目前，约有120种肽类药物被批准用于临床治疗，主要治疗领域包括罕见疾病、肿瘤、糖尿病等。 文章详细讨论了肽类药物的两种主要合成方法：化学合成和生物合成。化学合成包括固相肽合成（SPPS）和液相肽合成（LPPS），生物合成方法包括发酵和酶解。1963年Merrifield开发了一种固相合成法（SPPS），即将氨基酸的羧基末端固定在不溶性树脂上逐个缩合。SPPS法通过苄氧羰基（Cbz）保护氨基酸中的氨基，然后氨基酸与苄氯缩合后，再通过HBr-HOAc脱氨基保护基。脱出保护剂的氨基酸再用二胺化合物去除氨基质子化等。该多肽合成法时间长、成本高、产量较低。LPPS则使用可溶性试剂代替固体相树脂。生物合成方法，如酶解和微生物发酵，用于通过微生物的代谢过程生产生物活性肽。02适用于治疗哪些疾病？肽类药物在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，包括抗肿瘤肽（ACPs）、肿瘤免疫治疗和肽-药物共递送系统。ACPs通过诱导细胞凋亡、破坏细胞膜、抑制血管生成和调节信号通路来治疗肿瘤。肽类药物还可作为免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抗体，以及作为抗原刺激免疫反应。肽-药物共递送系统，如肽-药物偶联物（PDCs）和肽介导的共组装系统，提高了药物递送效率和靶向性，减少了副作用。肽类药物对于2型糖尿病和肥胖也有较好的治疗效果，特别是GLP-1受体激动剂。GLP-1是一种氨基酸肽，餐后由肠道内分泌细胞释放，可以刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空速度。市场上的GLP-1受体激动剂包括度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽，它们主要用于治疗2型糖尿病，对于控制体重也有良好的效果。抗菌肽（AMPs）作为传统抗生素的潜在替代品，具有广泛的抗菌活性，对细菌、真菌、病毒和寄生虫均有效。AMPs通过破坏微生物细胞膜、调节宿主免疫反应来发挥抗菌作用。市场上的AMPs包括多粘菌素、达托霉素和多粘菌素B，主要用于治疗由耐药革兰氏阴性细菌引起的感染。肽类药物在治疗神经退行性疾病方面也显示出潜力，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这些疾病的特点是蛋白质错误折叠和淀粉样纤维的形成导致神经元功能障碍和细胞死亡。肽类药物通过模拟或阻断与疾病相关的关键蛋白质的相互作用来抑制错误折叠蛋白质的聚集。03未来研究方向    尽管肽类药物可以治疗多种疾病，但也存在一些问题，如口服生物利用度低、易被消化酶降解、稳定性差、制备和生产成本高以及合成和修饰过程复杂等。未来的研究将集中在提高肽类药物的稳定性和生物利用度、降低免疫原性、开发口服肽类制剂以及探索新的应用方面。04文章图片Figure  1.  Synthesis method of polypeptide.Figure  2.  Mechanism diagram of PD-1 immunotherapy.Figure  3.  Illustration of the peptide-based delivery system.Figure  4.  The structure of PDCs.Figure  5.  Application fields of peptide self-assembled nanostructures.05作者简介      钱海研究员，博士生导师，现任中国药科大学发展规划与学科建设处处长&多靶标天然药物全国重点实验室新药研究中心主任。兼任美国化学会Jounal of Medicinal Chemistry杂志副主编（associate editor）和中国药学会麻醉药物专业委员会委员。主要从事创新药物分子发现和结构优化研究。在创新药物研究方面已取得一系列重要成果。合成得到了超过1500个全新化合物，发现具有良好成药性、值得进一步开发的活性化合物超过20个，4个候选化合物正处于临床前研究阶段；一项静脉麻醉药物已转让国内知名药企。发表SCI收录学术期刊论文120多篇。申请中国专利29项，国际专利4项，授权中国专利10余项。曾获中国药学会施维雅青年药物化学奖，2013年增补为江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！