This is an open label randomized controlled trial for patients with methicillin resistant S. aureus (MRSA) bloodstream infection which will directly compare the two most commonly used therapies, vancomycin and daptomycin.
This study is an approved sub-study of The Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) trial (NCT05137119)

开始日期2024-11-14

申办/合作机构

Mcgill University Health Centre

[+2]

NCT06189885

/ Not yet recruitingN/AIIT

Preoperative Daptomycin Prophylaxis for Preventing Gram-Positive or Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infection in Two-Stage Exchange Arthroplasty: A Prospective, Randomized, Double-Blinded Trial

The gold standard for treating prosthetic joint infection (PJI) is two-stage exchange arthroplasty. This includes the first stage of debridement and removal of the artificial joint, and the second stage of reimplantation of the artificial joint. Methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) infection is one of the factors leading to the failure of artificial joint infection treatment. Before the second stage of the joint surgery, the surgeon will prescribe prophylactic antibiotics based on previous bacterial cultures. The usual preoperative antibiotic is a first-generation cephalosporin antibiotic. If it is MRSA, vancomycin will be given. Increasingly, literature reports link prosthetic joint infections to MRSA, but no changes have been made to the routine recommendation for MRSA prophylactic antibiotic use.
Daptomycin is a cyclic lipopeptide antibiotic that can rapidly penetrate biofilms and bones, and its safety and tolerability have been confirmed. Therefore, it can effectively combat Gram-positive organisms, including MRSA. Daptomycin has many characteristics of an ideal prophylactic: short infusion time, low adverse events during administration, and a range limited to Gram-positive organisms. We aim to assess whether adding antibiotics that cover MRSA would reduce prosthetic joint infections and increase surgical success rates, in addition to the standard recommended prophylactic antibiotics. Thus, this prospective randomized trial is designed to assess, besides using the first-generation cephalosporin antibiotic, the effects of adding an antibiotic with MRSA coverage (Daptomycin vs. Vancomycin).

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

长庚纪念医院

NCT04983901

/ Completed临床2期IIT

An Investigator Initiated, Phase II Single-Center, Randomized, Open-Label, Prospective, Study To Determine The Impact Of Serial Procalcitonin On Improving Antimicrobial Stewardship And On The Efficacy, Safety, And Tolerability Of Imipenem-Cilastatin-Relebactam Plus/Minus Vancomycin Or Linezolid Versus Standard Of Care Antipseudomonal Beta-Lactams Plus/Minus Vancomycin Or Linezolid As Empiric Therapy In Febrile Neutropenic Adults With Cancer

This phase II trial studies the effect of imipenem-relebactam in treating patients with cancer who have a fever due to low white blood cell counts (febrile neutropenia). In this study, imipenem-relebactam will be compared to the standard-of-care treatment (cefepime, meropenem, or piperacillin/tazobactam) for the treatment of febrile neutropenia. Imipenem-relebactam is used to treat infections. Giving imipenem-relebactam may help to control febrile neutropenia in patients with cancer.

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与达托霉素相关的临床结果

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100 项与达托霉素相关的转化医学

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100 项与达托霉素相关的专利（医药）

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5,662

项与达托霉素相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Staphylococcus aureus nt5 gene mutation through CRISPR RNA-guided base editing weakens bacterial virulence and immune evasion

Article

作者: Ye, Yang ; Xia, Zijing ; Wang, Haiyi ; Deng, Shi ; Liang, Shufang ; He, Fuqiang ; Dai, Ruiwu ; Liu, Xinpeng ; Huang, Lan ; Tang, Min ; Zhang, Peng

The resistance of commonly used clinical antibiotics, such as daptomycin (DAP), has become increasingly serious in the fight against Staphylococcus aureus (S. aureus) infection. It is essential to explore key pathogenicity-driven genes/proteins in bacterial infection and antibiotics resistance, which contributes to develop novel therapeutic strategies against S. aureus infections. The nt5 gene of S. aureus, encoding 5'-nucleotidase (NT5), is nearly unknown for its function in drug resistance and bacterial infection. Herein, to reveal nt5 gene role in drug resistance and infection ability of S. aureus, we performed nt5^C166T gene mutation using a clustered regulatory interspaced short palindromic repeat ribonucleic acid (RNA)-guided base editing system to investigate the lose-of-function of NT5 protein. Subsequent transcriptome sequencing of the mutant strain revealed that nt5 inactivation caused changes in cell membrane integrity and inhibited nucleotide metabolism, suggesting the nt5 gene may be involved in bacterial drug resistance and virulence. The mutant strain exhibited enhanced tolerance to DAP treatment by attenuating cell membrane potential dissipation and slowing deoxyribonucleic acid release. Moreover, the nt5 mutation alleviated abscess degree of mouse kidneys caused by S. aureus infection byreducing the expression of IL-1β, IL-6, and IL-18. The nt5 mutant strain was easily swallowed by host immune cells, resulting in weak bacterial toxicity of the S. aureus mutant in the bacterial infection process. In summary, nt5 gene mutation confers tolerance to DAP and a lower bacterial capacity to form kidney abscesses through phagocytosis of host immune cells, which indicates the targeted inhibition of NT5 protein would offer a potential new therapeutic strategy against S. aureus infection.

2025-02-04·Microbiology Spectrum

Molecular identification and antibiotic clearance of Mycoplasma arginini and Mycoplasma orale from cell cultures infected with Rickettsia or Ehrlichia species

Article

作者: Allerdice, Michelle E. J. ; Galletti, Maria F. B. M. ; Shooter, Savannah L. ; Hecht, Joy A. ; Karpathy, Sandor E. ; Paddock, Christopher D.

ABSTRACT:

Mycoplasma (Class: Mollicutes) contamination in cell cultures is a universal concern for research laboratories. Some estimates report contamination in up to 35% of continuous cell lines. Various commercial antibiotic treatments can successfully decontaminate clean cell lines in vitro ; however, in vitro decontamination of bacterial cultures remains challenging. Intracellular bacteria like those in the genera Rickettsia and Ehrlichia require cell culture for primary isolation and propagation and are thus vulnerable to contamination with mycoplasmas. Some analyses have reported successful antibiotic clearance of contaminating mycoplasmas in Rickettsia cultures; however, many of these studies do not identify the contaminating mycoplasma species and often include only a few isolates. To our knowledge, there are no published studies reporting decontamination of mycoplasmas from Ehrlichia cultures. In this study, we developed a specific multiplex assay to identify two of the most common mycoplasma culture contaminants, Mycoplasma arginini and Mycoplasma orale , in cell cultures infected with Rickettsia or Ehrlichia species. We further describe the successful in vitro decontamination of M. arginini , M. orale, and co-contaminations with both mycoplasmas from multiple Rickettsia and Ehrlichia cultures using daptomycin and clindamycin.

IMPORTANCE:

Mycoplasma contamination is a frequent problem in bacterial cell culture. These prolific organisms thrive in the extracellular environment in vitro and can persist in cell lines indefinitely without treatment. Historically, mycoplasma-contaminated Rickettsia cultures were cleared of contaminants by inoculating laboratory mice and re-isolating mycoplasma-free Rickettsia from brain endothelial cells. However, this method requires the sacrifice of live animals and is not always effective. Mycoplasma clearance via mouse inoculation requires a patent infection of murine central nervous system endothelial cells, which may not occur with some mildly pathogenic or nonpathogenic rickettsial species. In vitro antibiotic treatment represents an alternate method to eliminate contaminating mycoplasmas from rickettsial cultures. This method requires minimal adjustment of laboratories that already maintain rickettsial cultures and is not dependent on the use of laboratory animals. As such, the comprehensive strategy for Mycoplasma arginini and Mycoplasma orale elimination presented here can improve laboratory efficiency for in vitro research with intracellular bacteria.

2025-02-01·JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY

Clinical and microbiological characteristics of high-level daptomycin-resistant Corynebacterium species: A systematic scoping review

Review

作者: Otsuka, Fumio ; Tsuji, Shuma ; Akazawa, Hidemasa ; Iio, Koji ; Fukushima, Shinnosuke ; Gotoh, Kazuyoshi ; Hagiya, Hideharu ; Matsushita, Osamu

INTRODUCTION:

Corynebacterium species potentially develop high-level daptomycin resistance (HLDR) shortly after daptomycin (DAP) administration. We aimed to investigate the clinical and microbiological characteristics of HLDR Corynebacterium infections.

METHODS:

We first presented a clinical case accompanied by the results of a comprehensive genetic analysis of the isolate, and then performed a systematic scoping review. Based on the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Extension for Scoping Reviews, we searched for articles with related keywords, including "Corynebacterium", "Daptomycin", and "Resistance", in the MEDLINE and Web of Science databases from the database inception to October 25, 2024. Clinical case reports and research articles documenting the isolation of HLDR Corynebacterium species, defined by a minimum inhibitory concentration of DAP at ≥256 μg/mL, were deemed eligible for this review.

RESULTS:

Of 80 articles screened, seven case reports detailing eight cases of HLDR Corynebacterium infections, as well as five research articles, were included. C. striatum was the most common species (7/9 cases, 77.8 %), and prosthetic device-associated infections accounted for 66.7 % of the cases. Duration of DAP administration before the emergence of HLDR isolates ranged from 5 days to 3 months; three-quarters of the cases developed within 17 days. Three HLDR isolates were genetically confirmed to have an alteration in pgsA2. The majority of the patients were treated with either glycopeptides or linezolid, with favorable outcomes. In vitro experiments confirmed that C. striatum strains acquire the HLDR phenotype at higher rates (71 %-100 %) within 24 h of incubation, compared to other Corynebacterium strains.

CONCLUSION:

DAP monotherapy, especially for prosthetic device-associated infections, can result in the development of HLDR Corynebacterium. Additional research is warranted to investigate the clinical implications of this potentially proliferating antimicrobial resistant pathogen.

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项与达托霉素相关的新闻（医药）

2025-01-31

·药智网

消化药一哥「浴火重生」

过去的一年，对奥赛康而言，是“逆袭”的一年。在净利润连续两年亏损之后，奥赛康在2024年前三季度强势扭亏为盈，营收和净利润分别同比增长23.64%及168.79%。伴随着基本面改善，资本开始悄悄布局，现身于众多基金的重仓股名单之中，市值也逐渐修复，重回百亿市值医药股行列。从消化药“一哥”，到陷入“困境”，再成功摆脱阴霾，重回增长轨道，在困境中实现华丽转身。 1 阴霾散尽 1992年，从医院辞职的陈庆财博士创立了江苏省首家民营新药研发机构——南京海光应用化学研究所。凭借深厚的专业积累与不懈的科研攻关，1997年成功研发出中国第一支国产质子泵抑制剂注射剂并实现上市，填补了国内该领域的空白。六年后的2003年，脱胎于南京海光应用化学研究所的奥赛康药业成立。此后二十余载，奥赛康凭借其强大的研发能力以及精准的市场策略，迅速崛起为国内消化领域的领军企业。并于2019年通过借壳上市的方式成功登陆A股资本市场。 2019年上市之际，奥赛康的质子泵抑制剂（PPI）产品线已涵盖国内已经上市的六个PPI中的五个，分别是注射用奥美拉唑钠、注射用兰索拉唑、注射用泮托拉唑钠、注射用雷贝拉唑钠、注射用艾司奥美拉唑钠，均为国产首家或首批上市。其中，作为首个国产质子泵抑制剂，奥赛康的奥美拉唑长期占据市场主导地位，2017、2018和2019年奥美拉唑在样本医院的总销售额分别为13.02亿元、12.05亿元、12.90亿元，2019年市占率高达49.95%，力压第二名原研药企阿斯利康的不到15%。然而，自2019年起，受集采、新冠疫情等因素影响，奥赛康的消化类产品收入大幅下降。从2019年的峰值33.7亿元，降至2023年的3亿元。在第四批到第七批国采中，奥赛康共13款产品参与集采，其重点产品奥西康（注射用奥美拉唑钠）未中选，其余12款产品价格平均降幅超过90%。奥赛康清楚地认识到，中国药企依靠仿制药获取高额利润的时代已经结束，必须积极主动适应集采政策。截至2024年9月，奥赛康已有32个产品通过一致性评价，13个产品中标国采，其中沙格列汀片和注射用地西他滨在院内市场的占有率位居首位。在第十批国采中，奥赛康两款产品泊沙康唑注射液、哌柏西利胶囊成功中选，为公司未来业绩增长提供增量。经过多轮、多省份的药品集中采购后，奥赛康在消化领域的仿制药收入逐步趋于稳定，新品种开始为公司带来收入增长，营收结构也在不断优化。至此，奥赛康已经摆脱最艰难的发展阶段。 2 扭亏为盈 2024年前三季度，奥赛康营收13.84亿元，同比增长23.64%；净利润1.27亿元，同比增长168.79%。这一扭亏为盈的关键因素在于其抗肿瘤、抗感染、慢病领域产品收入的迅速增长，使得公司营收结构发生了积极转变，不再主要依赖消化类产品。在抗肿瘤产品方面，2024年上半年，该类产品销售收入3.34亿元，同比增长7.54%，占总营收的36.23%，取代消化类产品，成为奥赛康营收占比最高的类别。 2021年-2024年上半年，奥赛康共有13款抗肿瘤仿制药获批上市，其中艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂、甲磺酸仑伐替尼胶囊、注射用替莫唑胺以及哌柏西利胶囊成功中选集采。除此以外，还有3款抗肿瘤仿制药已处于上市申请阶段。抗感染产品方面，2024年上半年，其销售收入2.59亿元，同比增长132.31%，占总营收的28.08%，成为奥赛康增速最快的板块。针对耐药细菌、真菌感染，奥赛康布局了特色抗耐药菌感染产品群，包括已经上市的广谱抗耐药菌药物注射用替加环素、抗G+耐药菌药物注射用达托霉素、广谱抗真菌药物泊沙康唑注射液/肠溶片、针对多重耐药G-菌的注射用多黏菌素E甲磺酸钠等。其中替加环素、艾沙康唑、泊沙康唑、多黏菌素E甲磺酸钠均为首家上市或首批上市。此外，奥赛康还于2024年2月完成了新一代广谱氟喹诺酮抗菌素——注射用德拉沙星的临床III期研究，其上市申请已获受理，该产品目前尚无进口或国内产品上市。抗感染产品组群图片来源：奥赛康半年报慢病产品同样表现出色，2024年上半年实现销售收入1.55亿元，同比增长60.23%，占总营收的16.84%。主要产品涵盖沙格列汀片、恩格列净片、地拉罗司分散片、艾曲泊帕乙醇胺片。其中，沙格列汀片在第五批国采中中标，为该板块贡献了主要收入。随着高毛利的抗肿瘤类产品和抗感染类产品在总营收中的占比逐步提高，奥赛康的整体毛利率也实现了小幅提升，达到81.83%。除产品销售收入增长外，奥赛康通过强化成本管理，优化各项费用支出，有力推动了公司业绩的快速扭亏为盈。在研发费用方面，部分新药已完成研发投入较大的关键临床研发阶段，无需再进行大规模资金投入，研发费用同比减少60.06%。销售费用率从2023年的58.21%降至55.83%，管理费用率也由2023年的9.22%下降至6.71%。通过一系列降本增效的有力举措，奥赛康不仅成功重回增长轨道，更在激烈的市场竞争中，展现出更为强劲的竞争力与广阔的发展潜力。 3 转型创新在积极优化产品结构的进程中，奥赛康全力加速创新药布局。通过自主研发与引进合作双向发力，重点聚焦小分子靶向创新药和肿瘤免疫生物创新药的研发。2021年-2024年上半年，奥赛康研发投入分别为4.14亿元、7.23亿元、5.94亿元、1.82亿元，这一投入规模在A股医药股中属于第一梯队。经过多年在创新领域的持续投入与积累，奥赛康创新药开始步入收获期，截至2024年6月，主要在研项目共计48项，包括已公开的11项重点在研化学、生物创新药，另有多款创新药处于临床前研究阶段。奥赛康重点在研管线图片来源：奥赛康官网其中，ASK120067片（利厄替尼）是一款第三代EGFR-TKI，用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，已于今年1月16日获批上市。虽然国内已有六款第三代EGFR-TKI获批上市，市场竞争较为激烈，但国内第三代EGFR-TKI市场规模仍在增长，奥赛康与信达生物在2024年9月达成协议，由信达生物负责销售推广。凭借信达生物在肺癌领域强大的推广销售能力，利厄替尼有望在市场中占据一定份额。 ASKB589是一款高亲和力的靶向CLDN18.2的单克隆抗体，拟开发适应症为胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等，正在开展针对胃癌一线治疗的临床III期研究。同靶点目前全球仅有安斯泰来的佐妥昔单抗获批上市，国内除了奥赛康外还有明济生物的FG-M108、创胜集团的Osemitamab处在III期临床阶段。值得一提的是，奥赛康子公司AskGene自主开发的具有全球知识产权的细胞因子前药技术平台SmartKine，通过技术手段解决了细胞因子类药物成药性不佳的问题，能够实现免疫系统的选择性激活，进而精准杀灭肿瘤细胞。基于该平台孵化的研发管线中，细胞因子前药ASKG315（IL-15-Fc融合蛋白）、ASKG915（PD-1/IL-15抗体融合蛋白）已进入临床阶段，另有多个分子处于早期开发及筛选阶段。其中IL-15作为肿瘤治疗的潜在靶点，一直备受关注，然而此前由于成药性方面的难题，导致其研发进程缓慢。奥赛康的SmartKine平台有效解决了这一问题，后续该平台相关产品在临床试验中所产生的数据值得密切关注，有望为肿瘤治疗带来新的突破和进展。 4 结语 “杀不死我的，终将使我更强大”。奥赛康凭借强大的韧性与前瞻性，积极拓展新业务，主动拥抱集采政策，实现了营收结构优化，成功扭亏为盈。未来随着创新药管线逐步兑现价值，奥赛康不仅有望重回行业巅峰，更有潜力突破过往。参考资料 1.奥赛康年报、季报； 2.《奥赛康：高端首仿+创新药陌上花开，国产PPI龙头众星闪耀》，天风医药，2020年05月10日； 3.《奥赛康：集采出清，轻装上阵，创新转型成果已现》，华福医药，2024年11月17日友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

财报一致性评价带量采购

2025-01-31

·汇聚南药

CJNM|中国药科大学钱海课题组综述肽类药物最新研究及应用进展

文章信息作者姓名： Yang Qimeng1Δ, Hu Zhipeng1Δ, Jiang Hongyu1, Wang Jialing1, Han Han1*, Shi Wei1*, Qian Hai1, 2* 作者单位： 1.Centre of Drug Discovery, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China 2.Jiangsu Key Laboratory of Drug Discovery for Metabolic Disease, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China Citation： Citation:Yang Qimeng, Hu Zhipeng, Jiang Hongyu, Wang Jialing, Han Han, Shi Wei, Qian Hai. Recent advances, strategies, and future perspectives of peptide-based drugs in clinical applications[J]. Chinese Journal of Natural Medicines, 2025, 23(1): 31-42. DOI: 10.1016/S1875-5364(25)60800-4 01 文章导读这篇文章深入探讨了肽类药物在临床应用中的最新进展，并对该类药物的发展方向进行了展望。文章首先介绍了肽类药物目前在临床上的使用情况，然后详细讨论了肽类药物的合成方法以及在不同疾病领域的应用情况，最后文章讨论了肽类药物面临的挑战和未来的研究方向。临床上，肽类药物广泛应用于治疗癌症、糖尿病、细菌感染和神经退行性疾病。据Frost&Sullivan预测，全球肽类药物的市场销售额将从2020年的628亿美元增长到2025年的960亿美元，中国市场将从85亿美元增长到182亿美元。目前，约有120种肽类药物被批准用于临床治疗，主要治疗领域包括罕见疾病、肿瘤、糖尿病等。文章详细讨论了肽类药物的两种主要合成方法：化学合成和生物合成。化学合成包括固相肽合成（SPPS）和液相肽合成（LPPS），生物合成方法包括发酵和酶解。1963年Merrifield开发了一种固相合成法（SPPS），即将氨基酸的羧基末端固定在不溶性树脂上逐个缩合。SPPS法通过苄氧羰基（Cbz）保护氨基酸中的氨基，然后氨基酸与苄氯缩合后，再通过HBr-HOAc脱氨基保护基。脱出保护剂的氨基酸再用二胺化合物去除氨基质子化等。该多肽合成法时间长、成本高、产量较低。LPPS则使用可溶性试剂代替固体相树脂。生物合成方法，如酶解和微生物发酵，用于通过微生物的代谢过程生产生物活性肽。 02 适用于治疗哪些疾病？肽类药物在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，包括抗肿瘤肽（ACPs）、肿瘤免疫治疗和肽-药物共递送系统。ACPs通过诱导细胞凋亡、破坏细胞膜、抑制血管生成和调节信号通路来治疗肿瘤。肽类药物还可作为免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抗体，以及作为抗原刺激免疫反应。肽-药物共递送系统，如肽-药物偶联物（PDCs）和肽介导的共组装系统，提高了药物递送效率和靶向性，减少了副作用。肽类药物对于2型糖尿病和肥胖也有较好的治疗效果，特别是GLP-1受体激动剂。GLP-1是一种氨基酸肽，餐后由肠道内分泌细胞释放，可以刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空速度。市场上的GLP-1受体激动剂包括度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽，它们主要用于治疗2型糖尿病，对于控制体重也有良好的效果。抗菌肽（AMPs）作为传统抗生素的潜在替代品，具有广泛的抗菌活性，对细菌、真菌、病毒和寄生虫均有效。AMPs通过破坏微生物细胞膜、调节宿主免疫反应来发挥抗菌作用。市场上的AMPs包括多粘菌素、达托霉素和多粘菌素B，主要用于治疗由耐药革兰氏阴性细菌引起的感染。肽类药物在治疗神经退行性疾病方面也显示出潜力，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这些疾病的特点是蛋白质错误折叠和淀粉样纤维的形成导致神经元功能障碍和细胞死亡。肽类药物通过模拟或阻断与疾病相关的关键蛋白质的相互作用来抑制错误折叠蛋白质的聚集。 03 未来研究方向尽管肽类药物可以治疗多种疾病，但也存在一些问题，如口服生物利用度低、易被消化酶降解、稳定性差、制备和生产成本高以及合成和修饰过程复杂等。未来的研究将集中在提高肽类药物的稳定性和生物利用度、降低免疫原性、开发口服肽类制剂以及探索新的应用方面。 04 文章图片 Figure 1. Synthesis method of polypeptide. Figure 2. Mechanism diagram of PD-1 immunotherapy. Figure 3. Illustration of the peptide-based delivery system. Figure 4. The structure of PDCs. Figure 5. Application fields of peptide self-assembled nanostructures. 05 作者简介钱海研究员，博士生导师，现任中国药科大学发展规划与学科建设处处长&多靶标天然药物全国重点实验室新药研究中心主任。兼任美国化学会Jounal of Medicinal Chemistry杂志副主编（associate editor）和中国药学会麻醉药物专业委员会委员。主要从事创新药物分子发现和结构优化研究。在创新药物研究方面已取得一系列重要成果。合成得到了超过1500个全新化合物，发现具有良好成药性、值得进一步开发的活性化合物超过20个，4个候选化合物正处于临床前研究阶段；一项静脉麻醉药物已转让国内知名药企。发表SCI收录学术期刊论文120多篇。申请中国专利29项，国际专利4项，授权中国专利10余项。曾获中国药学会施维雅青年药物化学奖，2013年增补为江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：中国天然药物中国天然药物杂志往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

免疫疗法临床研究

2025-01-10

·药研

CDE老师文章｜化学仿制药注射剂过量灌装药学研究探讨

（点击图片查看详情）摘要:化学仿制药注射剂的过量灌装研究是药品研发、生产和注册审评过程中需要重点关注的问题。本文概括了过量灌装的国内外药品监管机构的技术要求,并从审评的视角分析了过量灌装研究的关注点、典型案例及常见问题,旨在为仿制药注射剂研发、生产和注册过程中的过量灌装研究提供参考。我国高度重视仿制药的高质量发展,为进一步提升我国制药行业整体水平,保障药品安全性和有效性,陆续发布了«国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见»(国发〔2015〕44号)、«国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见»(国办发〔2016〕8号)、«中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批改革鼓励药品医疗器械创新的意见»,提出了开展仿制药质量和疗效一致性评价的总体要求。2020年5月14日,国家药品监督管理局发布关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告,正式启动化学药品注射剂仿制药一致性评价工作,以期提升注射剂的整体质量和疗效,进一步推动我国医药行业转型升级和高质量发展。注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。化学仿制药注射剂的过量灌装研究是药品研发、生产和审评过程中需要重点关注的问题,为进一步明确过量灌装的技术要求,国家药品监督管理局药品审评中心于2024年7月5日发布«化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则»,为相关制剂研发、生产过程中可能存在的过量灌装问题提供了指导思想和研究思路[１] 。笔者从该指导原则相关背景和技术要求入手,结合审评中遇到的过量灌装实例进行探讨。本文仅针对临床使用时需要转移的注射剂进行讨论,不涉及大容量注射液和预灌封注射剂等。１过量灌装的机制解析１.１过量灌装概念及产生缘由　注射剂的过量灌装(overfill)是指每个容器中药品的灌装量较标示量适当增加的体积或重量,以确保实际给药剂量满足说明书中规定的用量。与口服固体制剂直接服用不同,注射剂在临床使用时,通常需要通过中介设备(例如注射器)或与基础输液配伍后使用,因注射器很难或不可能从包材中取出１００％的内容物,即包材粘附损失等原因,导致注射剂实际装量与最终使用到人体的药量往往有一定差异,致使给药剂量不足,因此需要过量灌装。研究中应注意区分“过量灌装”与“过量投料”。根据ＩＣＨＱ８(Ｒ２),过量投料(overage)是指为补偿预期的并被证明了的生产中的损失,在生产过程中原料药的实际投料量超过了处方要求。一般不提倡在药品生产中过量加入原料药,以补偿在生产或者货架期内的降解,或试图延长产品的货架期[２] 。１.２过量灌装风险　美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)于2015年6月发布的指南文件«Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products»显示,灌装量过大可能会导致用药错误,滥用剩余药物产品或合并小瓶以获得单次剂量[３] 。剂量的合并或单个药瓶的重复使用会增加患者间血源性疾病传播的风险,尤其是对于价格昂贵的化疗药物,若医护人员收集多个过量的剩余药物,重新组合成一支完整的药剂给患者使用,患者的不良事件暴露率将大大增加,最明显的是微生物污染引起的事件。因此,ＦＤＡ建议在没有适当理由的情况下,减少小瓶的过量灌装,以期减少药物浪费、用药错误、不良事件和液体药物产品的滥用。 FDA于2022年发布的« Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》Manual of Policy and Procedures(以下简称ＭＡＰＰ文件)显示,若小瓶中的内容物不足以完成标示剂量的递送,那么医护人员或消费者则不得不使用不足的剂量进行递送或使用额外的小瓶完成标示剂量的递送。灌装容量不足会在患者给药期间引起问题[４] 。由此可见,“过量灌装”研究在化学仿制药注射剂研究中尤为重要。因此,在研发阶段,应充分考虑灌装量的大小对临床疗效及安全性的影响,以规范注射剂研发及申报工作。本文将从国内外监管机构的要求、过量灌装计算方法以及典型案例分析等方面对“过量灌装”问题加以阐述。２国内外药品监管机构的技术要求２.１国外药品监管机构的技术要求　由于产品的黏度、表面张力、小瓶尺寸、剂量和其他因素,不同产品之间过量灌装量可能会有所不同。近年来随着对药品研究的不断深入,国际组织和各国药品监管机构也逐步加深对药物过量灌装的理解和认识,逐步明确了过量灌装的技术要求。«美国药典»注射剂通则ＵＳＰ<１>[５] 、<６９７>[６] 指出,每个注射剂容器的灌装体积应略超过标签的标示量,增加的装量需满足可抽提体积(见表１), 确保每支(瓶)产品的可转移剂量均不低于标示量,以满足注射剂临床疗效及安全性需求。«美国药典»<１１５１>[７] 推荐的不同装量的易流动液和黏稠液体建议的过量灌装体积,具体见表２, 通常<１１５１>推荐的过量体积足以满足可抽取和给药的标示体积。美国ＦＤＡ发布的ＭＡＰＰ文件指出注射剂标签上的净含量系指最小剂量,以符合标签要求和可接受的过量灌装量,需增加的灌装量应遵照ＵＳＰ通则执行,但为避免临床用药困惑,过量灌装量通常不需要在标签和说明书中特别说明。仿制药的灌装量应基于药物的临床使用习惯、药物的治疗窗、国内外药典以及其他文献综合考虑,同时ＦＤＡ也不会针对过量灌装提出一个严格的框架来对所有药品进行一刀切的监管。　«英国药典»虽未明确过量灌装的定义,但肠外制剂通则显示注射剂容器中的液体体积应满足标示剂量可抽取体积和需注射的体积(２.９.１７)。这些技术文件大幅提升了过量灌装研发的准确度,可用于指导对药物过量灌装合理性的监管。２.２我国药品监管机构技术要求　 «中国药典»2020年版0102注射剂项下规定了注射剂的灌装标示装量不大于５０ｍＬ时,可适当增加装量,为药物装量的检测和允许增加的装量提供了参考。«中国药典»推荐的增加量与«美国药典»,与上文表２基本一致,主要差异是«中国药典»未规定标示装量为３０ｍＬ时,推荐的过量体积。２.３国内外关于过量灌装的测定方法　装量检查用于确认和检测制剂的灌装量,以保证其在使用时用量不少于标示量,以达到临床用药剂量的要求。对于注射液及注射用浓溶液照«中国药典»2020年版(四部)0102注射剂项下【装量】项下的方法进行检查,即为可抽取体积;对于注射用无菌粉末,建议研究可抽取体积和总药量,根据参比制剂说明书的用法,加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶,参考«中国药典»检测出样品的可抽取体积,药液浓度乘以可抽取体积,即为可抽取总药量(见表２)。绝对体积可采用重量除以相对密度计算装量,操作如下:取供试品5个(50ｍＬ以上者３个),除去外盖和标签,容器外壁用适宜的方法清洁并干燥,分别精密称定重量,除去内容物,容器用适宜的溶剂洗净并干燥,再分别精密称定空容器的重量,求出每个容器内容物的重量与平均重量,采用平均重量除以相对密度计算绝对体积。国家药典委发布的«中国药典»通则0102注射剂(征求意见稿),显示修订后的装量检查方法与现行«美国药典»相似,后续以正式稿为准[８] 。增加的灌装量包含使用时注射器的损失(黏附及针头的保留量,使用时不可能将针头内的量也注尽),因此在倾至量具时«美国药典»规定不排尽针头中的液体。３仿制药过量灌装研究解析 «化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则»明确了仿制药过量灌装的研究思路、研究内容及关注点、申报资料要求等。该指导原则对注射液和注射用无菌粉末过量灌装计算方式进行了说明。３.１注射液　对于注射液,申请人可按下式计算灌装量范围:灌装量下限＝标示装量＋过量体积(ｍＬ),灌装量上限＝标示装量×合理论证的系数＋过量体积(ｍＬ)。申请人在确定灌装量上限时,应对系数进行合理论证,可能的考虑因素包括但不限于灌装精度、产品特点等。例如,某注射剂标示量为５ｍＬ,根据«中国药典»规定可增加０.３０ｍＬ的装量,则灌装量下限为５.３ｍＬ;假设合理论证的系数为１.１,则灌装量上限为５.８ｍＬ。３.２注射用无菌粉末　对于注射用无菌粉末，参比制剂说明书中明确复溶后浓度的情形，申请人可按下式计算灌装量范围：总药量下限=复溶后标示浓度(mg·mL-1)×复溶后总体积，总药量上限=复溶后标示浓度(mg·mL-1)×合理论证的系数×复溶后总体积。FDA培训资料《MAPP 5 019.1 Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》进行了举例说明：对于400 mg规格(净含量)单剂量冻干粉针剂，用20 mL注射用水复溶后，得到复溶后浓度为20 mg·mL-1的溶液。复溶后体积=20 mL注射用水+1.4 mL膨胀体积(由于粉末溶解，药液体积比加入的复溶液体积“膨胀”的部分)=21.4 mL(备注：1.4 mL过量灌装符合USP<1151>的要求)。为达到标示浓度需每瓶加入的活性成分(API)量=总药量下限=100%复溶后标示浓度×复溶后体积=20 mg·mL-1×21.4 mL=428 mg; 总药量上限=110%复溶后标示浓度×复溶后体积=22 mg·mL-1×21.4 mL=471 mg。若灌装液理论浓度为40 mg·mL-1,实际测量浓度为39.6 mg·mL-1(99%),则灌装量下限=428 mg÷39.6 mg·mL-1=10.8 mL;灌装量上限=471 mg÷39.6 mg·mL-1=11.9 mL。若按照97%～103%的范围，则灌装量下限=428 mg÷(40 mg·mL-1×97%)=11.0 mL;灌装量上限=471 mg÷(40 mg·mL-1×103%)=11.4 mL[9]。对于注射用无菌粉末,参比制剂说明书中未明确复溶后浓度的情形,仿制药研发时可根据参比制剂说明书的用法进行复溶后,仿制药的可转移剂量下限应满足说明书标示的给药剂量,同时上限应避免过度过量,拟定的过量灌装范围需结合参比制剂说明书提供充分的支持性研究资料。４案例分析在审评实践中,采用冻干工艺生产的注射用无菌粉末的过量灌装问题较为常见,且较多品种由于该问题而导致注册失败。下面结合过量灌装指导原则,以此类冻干制剂的典型产品为例,探讨注册审评中过量灌装研究的常见问题及考量。情形一：参比制剂明确了复溶溶液的浓度。欧洲EMA公开资料显示，每瓶注射用伏立康唑Vfend®(规格0.2 g)过量灌装1.13 mL(约5.65%),以便复溶时可提取体积为20 mL,相当于200 mg伏立康唑；在用19 mL注射用水复溶后，所得溶液中每1 mL含有10 mg伏立康唑[10]。美国FDA说明书明确了注射用利福平Rifadin®IV加10 mL灭菌注射用水后的复溶溶液浓度为60 mg·mL-1[11]。注射用阿奇霉素原研进口产品Zithromax®500 mg规格的说明书显示，制备药品原液时，向本品瓶中加4.8 mL灭菌注射用水，振荡直至药物完全溶解，使每毫升溶液中含100 mg阿奇霉素[12]。这3个品种均属于指导原则中参比制剂说明书中已明确复溶后浓度的情形，申请人应参照指导原则开展过量灌装研究。情形二：参比制剂明确了过量灌装量。注射用达托霉素Cubicin的EMA审评报告指出，本品过量灌装5%,以确保在复溶后能够从瓶中抽出产品标示量的达托霉素。0.35 g和0.5 g规格过量灌装量均为5%[13]。注射用磷酸特地唑胺(规格200 mg)原研药品专利CN102439006A和日本上市说明书IF文件均明确原研药品过量灌装5%,200 mg规格注射用磷酸特地唑胺的实际装量210 mg, 以抵消临床转移时的损失[14-15]。这两个品种公开的参比制剂过量灌装信息较明确，仿制药可参考其进行过量灌装研究。同时提醒仿制药企业关注,在确定仿制药的过量灌装量时,因包材、工艺、测试精度等差异,不建议仿制药机械套用参比制剂的过量灌装数据,而应结合自身生产实际情况、说明书要求、参比制剂信息,经充分合理的评估后,拟定合理的过量灌装量。若确实需拟定与参比制剂不一致的参数,应提供合理性论证,且应确保每支(瓶)产品的实际给药剂量均不低于标示量。情形三:参比制剂说明书未明确复溶后溶液的浓度,且无过量灌装的公开信息。如,注射用替考拉宁。对于此类产品,仿制药企业应对参比制剂的过量灌装量进行规范的剖析,按照«化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则»对仿制药拟定合理的过量灌装量。５过量灌装常见问题探讨５.１确定参比制剂过量灌装常见问题　过量灌装指导原则指出,化学仿制药注射剂的过量灌装宜与参比制剂保持一致,如不一致需提供合理性论证,应确保每支(瓶)产品的实际给药剂量均不低于标示量。该指导原则指出仿制制剂可拟定与参比制剂不同的过量灌装量,但需要提供充足的合理性论证。但如果参比制剂存在过量灌装,而仿制制剂未过量灌装,通常是不被认可的。ＦＤＡ发布的行业指南«ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards Guidance for Industry»显示,若注射剂过量灌装量与参比制剂不一致,且超出药典有关药品专论中建议的过量灌装范围,应事先经适宜性请愿程序批准,否则会拒绝受理(Refuse-to-Receive)[１６] 。因此仿制药开发时,应严格测定参比制剂过量灌装的量,当过量灌装的量不一致时,应提供充分合理的论证。审评实践中,部分申请人因参比制剂选择不合理、参比制剂参考文献调研不充分,或仅对极少批次参比制剂含量进行检测,从而确定错误的参比制剂过量灌装量,对仿制药开发和注册将产生不利影响。有些申请人测定参比制剂过量灌装量较低,如２％、３％时,会错误地认为参比制剂未进行过量灌装,据此设计的仿制药的灌装量与参比制剂存在差异,注册审评中将导致不批准的情况。建议研发阶段充分调研产品信息,包括相关专利、文献、公开的审评报告、说明书等,并对多批参比制剂进行详细研究,综合分析参比制剂的过量灌装情况,选取的参比制剂的批次数量和每批参比制剂抽取的样本数量均应具有统计学意义并能代表参比制剂的质量,以消除信息不准确、批间差异等影响。５.２过量灌装对含量的影响　质量标准中含量限度是保障药品质量的关键指标,研究人员应根据产品特性、过量灌装指导原则、参比制剂信息、稳定性数据等,拟定合理的含量限度。根据含量计算方式,过量灌装量对注射液的含量没有影响,但对于冻干粉针剂,其含量计算基于平均装量,因此,含量限度应根据过量灌装情况而上移。建议含量限度同药典标准或国家标准一致,若经研究上述限度确实无法满足需要,则可适当调整含量限度范围,并提供限度制定依据。必要时,待产品批准后根据相关要求,联系药典委修订国家标准。同时建议加强医护人员宣贯,严格按照说明书用法用量给药,避免因给药剂量增大而引发安全性风险。５.３过量灌装与生产过程监控　药液的性质、灌装体积、灌装速度等均可能会影响灌装量精度,因此良好的生产过程控制是确保过量灌装准确性的关键。ＦＤＡ建议进行１００％的在线灌装重量检查,或者拟定合理的取样计划,如至少在灌装工序的开始、中间和结束阶段对每个填充针进行装量差异检查。仿制药生产企业可根据自身生产条件拟定合理的取样计划,并在工艺验证时进行相关研究,灌装量应被严格控制在规定的装量范围内,且应整个生产期间灌装量均一性,不应出现明显的上升或下降趋势。５.４过量灌装与制剂工艺　通常注射剂过量灌装会对原辅料用量、灌装时间等产生影响。值得注意的是,对于冻干制剂,增加灌装量通常需要重新开展冻干工艺研究,以确保增加灌装量前后的冻干制剂质量一致。５.５包材对过量灌装的影响　因生产线不同、包材成本、新包装材料和技术的应用等原因,在确保仿制药质量和稳定性不低于参比制剂的基础上,仿制药生产厂家最终确定的内包材材质可能与参比制剂有所区别,而不同材质对注射液的黏附体积存在差异,需逐案分析。但总原则应确保每一瓶(支)的实际给药量均不低于说明书标示的给药剂量。６结语过量灌装是化药注射剂仿制药研发、生产和注册审评中需要重点关注的内容,涉及药物的生产控制和管理等领域,其最终的目的是保证临床给药剂量的准确性和合理用药。«化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则»的出台,为我国注射剂过量灌装研究提供了技术支撑,我国对注射剂开发的监管也逐渐完善。本文概述了过量灌装问题产生原因及风险、国内外药品监管机构对过量灌装研究的技术要求,并根据过量灌装指导原则对测定方法、典型案例、常见问题做了剖析,旨在引导读者不断加深质量源于设计(ＱｂＤ)的理念,在研发早期对药物过量灌装进行详细研究和分析,降低开发风险,并在今后的研发和生产实践中,不断加强对药物制备工艺细节的认识和管控,为向临床提供质量更高、安全性更好、疗效更显著的药品而不断努力。收藏｜药研160余期直播回放汇总！参考文献 [１]　国家药品监督管理局药品审评中心.化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２４－０７－０５) [ ２０２４－０８－０１]. ｈｔｔｐ:/ / ａｓｓｉｓｔ１. ｃｄｅａｐｐ. ｏｒｇ. ｃｎ/ｏｆｆｉｃｅ/ ｈｏｍｅＦｏｒｅｉｇｎＧｕｉｄｅ/ ｔｏＳｅａｒｃｈＭｏｄｅｌ. 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适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤和皮肤结构感染	澳大利亚	Juno Pharmaceuticals Corp.初创企业	2019-04-23
细菌性心内膜炎	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
继发感染	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
脓毒症	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
传染性皮肤病	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-07-01
菌血症	中国	Cubist Pharmaceuticals LLC	2009-09-02
细菌感染	中国	Cubist Pharmaceuticals LLC	2009-09-02
葡萄球菌感染	中国	Cubist Pharmaceuticals LLC	2009-09-02
复杂的皮肤和软组织感染	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
复杂的皮肤和软组织感染	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
复杂的皮肤和软组织感染	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
复杂的皮肤和软组织感染	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
右侧感染性心内膜炎	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
右侧感染性心内膜炎	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
右侧感染性心内膜炎	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
右侧感染性心内膜炎	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
金黄色葡萄球菌菌血症	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
金黄色葡萄球菌菌血症	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
金黄色葡萄球菌菌血症	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19
金黄色葡萄球菌菌血症	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2006-01-19

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓炎	临床3期	-	-	2013-09-13
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的菌血症	临床3期	法国	Novartis AG	2012-05-01
交叉感染	临床3期	法国	Novartis AG	2012-05-01
粒细胞减少性发热	临床3期	美国	-	2011-04-01
发热	临床3期	美国	-	2011-04-01
皮肤结构和软组织感染	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
手术伤口感染	临床3期	美国	-	2008-07-01
软组织感染	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2006-04-01
革兰氏阳性细菌感染	临床3期	-	-	2002-12-19
社区获得性细菌性肺炎	临床3期	-	-	2000-10-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04434300 (Pubmed \| J Antimicrob Chemother)	临床1期	-	12	Daptomycin IV	鏇衊窪鏇網選齋鹽獵夢(鬱簾齋壓衊醖壓膚鹹顧) = 繭繭選蓋鹽構醖製製鏇醖鬱簾夢觸齋鑰觸積構 (鹹襯壓糧鹽簾繭齋鏇積, 123.5) 更多	积极	2024-11-04
NCT04434300 (Pubmed \| J Antimicrob Chemother)	临床1期	-	12	Daptomycin SC	鏇衊窪鏇網選齋鹽獵夢(鬱簾齋壓衊醖壓膚鹹顧) = 膚醖鑰壓觸範鑰網鏇選醖鬱簾夢觸齋鑰觸積構 (鹹襯壓糧鹽簾繭齋鏇積, 102.5) 更多	积极	2024-11-04
ATS2024	N/A	肺损伤	-	Daptomycin	觸範憲鏇獵選齋範壓襯(網憲鹹醖淵構餘簾顧夢) = shortness of breath and an increased O2 requirement. CT imaging showed diffuse ground glass opacities in the periphery of the lungs, consistent with daptomycin induced lung injury. Bronchoscopy with BAL was performed and showed a predominance of eosinophils. Patient was treated with prednisone and improved from a respiratory standpoint. 鏇遞餘遞願蓋網範夢壓 (壓觸選鑰廠鹽網構觸築 ) 更多	-	2024-05-19
ATS2024	N/A	低氧性呼吸衰竭	-	Daptomycin	夢獵觸鬱製繭膚鹹膚鑰(顧鏇鏇顧糧艱網遞積鑰) = A rapid response was called for worsening acute hypoxic respiratory failure with increasing high flow nasal cannula requirements despite aggressive diuresis. 網膚壓鏇鏇衊鬱積衊網 (範膚鏇鏇願顧膚壓遞築 ) 更多	-	2024-05-19
ATS2024	N/A	Carrington综合征	-	Daptomycin	齋艱積衊糧鑰網壓糧觸(獵憲淵獵餘鑰蓋壓蓋淵) = Acute eosinophilic pneumonia (AEP) is an uncommon, potentially fatal lung disease. Antibiotics are a possible cause of drug induced eosinophilic lung disease. 鏇鏇廠襯鏇遞鹹鬱衊繭 (餘網築醖夢鑰範窪鏇憲 ) 更多	-	2024-05-19
ATS2024	N/A	肺嗜酸性粒细胞增多 \| 胸腔积液	-	Daptomycin	蓋鏇膚餘獵膚選壓齋積(醖鹽蓋願鑰築衊壓壓窪) = Eosinophilic pleural effusion co-occurred following prolonged daptomycin therapy 簾簾醖齋衊艱壓餘艱膚 (鏇積遞鏇餘鹹選齋鑰鬱 ) 更多	-	2024-05-19
ATS2024	N/A	肺嗜酸性粒细胞增多	-	Daptomycin	範簾鑰衊壓淵顧夢觸窪(繭鏇夢鏇壓鑰窪壓選窪) = This patient has 2 risk factors, which are the duration of treatment of more than 14 days and the high Charlson Comorbidity Index of 9. Diabetes and kidney disease have been reported previously as risk factors but not conclusively. Mainstay treatment is to stop the offending drug and start on steroids. Further studies should investigate risk factors and the benefit of giving steroids with daptomycin in high-risk patients to prevent life-threatening pneumonia. 醖築淵獵遞憲網觸膚選 (鬱齋選願願糧膚範鏇鹹 )	-	2024-05-19
NCT01199783 (CTgov)	临床3期	糖尿病足感染	1	Daptomycin (Daptomycin)	夢鹹衊蓋窪顧積窪顧鬱(鹹糧膚願鬱獵製憲網積) = 簾糧夢選膚網衊窪網顧積構願製選憲網鬱齋範 (構壓鬱壓窪鑰顧製夢構, 窪壓膚觸願糧範鏇顧觸 ~ 獵鹹齋鹹窪構遞繭築膚) 更多	-	2024-03-18
NCT01199783 (CTgov)	临床3期	糖尿病足感染	1	Vancomycin (Vancomycin)	衊鹽襯獵憲觸繭夢膚憲(蓋蓋齋艱選獵憲壓願齋) = 醖鑰網齋構簾淵餘鹽網鏇遞餘網網鏇鬱蓋鹹膚 (窪鹽衊膚獵構獵築遞艱, 廠願觸醖鹹網鏇鬱鑰網 ~ 蓋鹹廠選襯繭衊醖築築) 更多	-	2024-03-18
NCT04983901 (CTgov)	临床2期	血液肿瘤 \| 粒细胞减少性发热	100	Meropenem+Linezolid+Cefepime+Piperacillin-Tazobactam+Daptomycin+Vancomycin	衊繭選鹹憲窪獵夢繭選(製網繭憲簾觸壓憲膚壓) = 顧艱鑰網襯窪範遞選積鹹鑰蓋窪夢淵願窪憲憲 (壓蓋網鑰獵繭鹽襯願蓋, 鬱鑰獵壓艱築範膚餘簾 ~ 簾廠網衊衊獵範夢襯憲) 更多	-	2024-03-12
NCT01734694 (STOP-NT, CTgov)	临床4期	感染性关节炎 \| 心内膜炎 \| 菌血症 ... 更多	100	Vancomycin (Vancomycin)	憲構簾築衊鹹窪鬱蓋鑰(淵築餘鏇獵襯鹽膚鏇範) = 鹽選夢衊網願餘構憲繭製窪遞簾積艱憲膚鏇鹹 (構築顧選壓蓋艱淵餘蓋, 構窪鑰願鑰鏇壓範糧簾 ~ 遞衊遞繭襯製廠壓鑰壓) 更多	-	2023-05-03
NCT01734694 (STOP-NT, CTgov)	临床4期	感染性关节炎 \| 心内膜炎 \| 菌血症 ... 更多	100	Ceftaroline+Linezolid+Daptomycin (Comparator)	憲構簾築衊鹹窪鬱蓋鑰(淵築餘鏇獵襯鹽膚鏇範) = 壓夢範膚醖淵選願蓋膚製窪遞簾積艱憲膚鏇鹹 (構築顧選壓蓋艱淵餘蓋, 選齋範醖壓構醖網窪廠 ~ 鏇淵範蓋夢顧繭衊糧壓) 更多	-	2023-05-03
ASN2022	N/A	肌红蛋白尿 \| 急性肾损伤	-	Daptomycin	製鑰鹽繭壓襯糧選膚選(膚艱廠觸鬱簾膚鏇糧艱) = Daptomycin-induced myoglobinuria and AKI with normal CPK levels 夢壓鬱廠憲鏇淵繭壓鹽 (顧鹽選鬱艱襯製製築壓 ) 更多	-	2022-11-06