Daptomycin

近年来，多重耐药细菌的涌现已成为全球公共卫生的重大威胁。根据世界卫生组织发布的《2024年细菌优先病原体清单》，分枝杆菌和革兰氏阴性菌被列为最严峻的健康风险，特别是利福平耐药结核分枝杆菌和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等病原体。这些顽固病原体共同的特征是拥有复杂的细胞膜结构，能够阻止大多数抗生素的渗透，形成重要的治疗屏障。 在这一背景下，靶向细菌细胞膜的抗生素策略重新受到重视。与需要穿越细胞膜并在胞内累积的传统抗生素不同，作用于细胞膜的药物可直接从外部发挥作用，规避了药物进入和外排泵抵抗机制的挑战。更重要的是，细菌细胞膜中含有许多独特的非蛋白质靶点（如脂多糖和异戊二烯化肽聚糖前体），这些靶点由于不直接由基因组编码，细菌难以通过突变快速产生耐药性，从而降低了交叉耐药风险。 近日，荷兰乌得勒支大学MarkusWeingarth团队在《Nature Reviews Microbiolology》期刊上发表了一篇题目为：Bacterial cell envelope-targeting antibiotics的综述文章，系统回顾了近年来针对细菌细胞膜的新型抗生素研发进展，涵盖了从革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌到分枝杆菌的不同靶向策略，为这一仍处于临床开发初期的关键治疗领域提供了重要见解。 革兰氏阳性菌细胞膜：经典靶点的新突破 革兰氏阳性菌的包膜由厚厚的肽聚糖层和一层细胞质膜构成。其肽聚糖合成前体，特别是脂质II，是众多高效抗生素的经典靶点。 糖肽类的进化：以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，通过结合脂质II末端的D-Ala-D-Ala来发挥作用。为应对耐药性（如VRE将末端改为D-Ala-D-Lac），研究人员开发了脂化糖肽类似物，如EVG7。通过在万古霉素分子上连接一个脂质尾，EVG7不仅能更好地锚定在细胞膜上，增强药效，还能有效结合D-Ala-D-Lac变体，从而克服耐药。 超分子机制的兴起：近年来发现的Teixobactin和Clovibactin等新型抗生素，采用了革命性的“超分子”杀菌机制。它们不像传统药物那样与靶点“一对一”结合，而是在膜表面自组装成稳定的纤维或“地毯”，将多个脂质II分子像捕获在“蜘蛛网”中一样牢牢困住。这种机制极大地降低了药物从靶点上脱落的速率，实现了“准永久性”结合，使得耐药性极难产生（Clovibactin的耐药频率低至约10-10）。 膜脂质的精准靶向：达托霉素是治疗严重革兰氏阳性菌感染的“最后防线”药物。它是一种钙依赖性脂肽，能特异性识别并结合细胞膜中的磷脂酰甘油。研究表明，达托霉素对其靶点的立体化学构型具有高度精确的选择性，这确保了其对细菌的高效杀伤和对人体细胞的低毒性。 图1：细菌细胞包膜结构 图2：作为抗生素靶点的革兰氏阳性菌包膜 革兰氏阴性菌细胞膜：攻克“坚固堡垒” 革兰氏阴性菌拥有更复杂的包膜结构，包括内膜、薄层肽聚糖和一道由脂多糖（LPS）构成的不对称外膜。这层外膜是许多抗生素无法穿透的强大屏障。 直接攻击LPS：多粘菌素类（如粘菌素）能直接与LPS的脂质A部分结合，破坏外膜完整性，是治疗多重耐药革兰氏阴性菌的“最后手段”药物。为克服其肾毒性和日益严重的耐药性（如MCR基因），研究人员开发了Macaocin等新型类似物，并对现有多粘菌素进行结构优化，产生了数个进入临床试验的候选药物（如SPR206,QPX9003,MRX-8），旨在改善其安全性。 破坏LPS的合成与运输：这是当前研究的热点。通过抑制LPS的合成（如靶向LpxC,LpxH,MsbA）或运输（靶向Lpt系统），可以从根源上瓦解这层屏障。 Zosurabalpin：一种新型大环肽，能结合LptB2FGC转运体，将LPS“困”在转运蛋白内部，从而阻断其向外的输送，导致细菌死亡。 Murepavadin和Thanatin：分别靶向LptD和LptA蛋白，破坏LPS穿越周质空间的转运桥。 抑制外膜蛋白组装：外膜蛋白的正确折叠和插入需要BAM复合物的参与。Darobactin和Dynobactin等肽类抗生素能模拟β-链结构，与BAM复合物的核心蛋白BamA结合，从而“卡住”其功能，抑制外膜蛋白的生成，削弱细菌。 图3：作为抗生素靶点的革兰氏阴性菌包膜 分枝杆菌细胞膜：穿透“蜡质盔甲” 分枝杆菌（如结核分枝杆菌）的包膜是所有细菌中最坚固的之一，其特点是含有由超长链分枝菌酸构成的分枝菌酸外膜（MOM），通透性极低。 靶向阿拉伯半乳聚糖合成：阿拉伯半乳聚糖是连接肽聚糖和分枝菌酸的关键多糖。 DprE1抑制剂：DprE1酶是合成关键前体DPA所必需的。BTZ-043和Macozinone(PBTZ169)等抑制剂能高效抑制此酶，已进入临床试验阶段，展现出强大的杀菌活性。 乙胺丁醇：这一经典老药能抑制阿拉伯糖基转移酶（EmbA,EmbB,EmbC），阻断阿拉伯糖链的聚合。 抑制分枝菌酸转运：MmpL3转运蛋白负责将分枝菌酸前体TMM翻运至膜外。SQ109等抑制剂通过阻断MmpL3的质子传导通道，使其失去动力，从而抑制细胞壁的构建。MmpL3是目前抗结核药物研发的一个热门靶点。 图4：作为抗生素靶点的分枝杆菌包膜 结论与展望 本综述系统性地阐明，靶向细菌细胞包膜是一种极具前景的抗耐药菌策略。其核心优势在于： 1.可及性：靶点位于细胞外部或膜上，无需穿越复杂的渗透屏障。 2.低耐药性：针对非蛋白性靶点（如脂质II、LPS、膜脂）的药物，细菌难以通过简单突变产生耐药。 3.机制新颖：许多新发现的化合物作用机制独特（如超分子组装），大大拓展了抗菌药物的作用范式。 未来的发展依赖于多学科的融合：利用人工智能和生物信息学挖掘新化合物；通过冷冻电镜和固态核磁共振等技术在近天然环境下解析药物与膜靶点的相互作用；并基于对包膜物理化学性质的深刻理解，制定类似“eNTRy规则”的设计原则，以理性设计出能有效穿透（如分枝杆菌包膜）并在菌内累积的新药。 总之，细菌细胞包膜仍是一个远未充分开发的“宝库”。对其持续深入的探索，必将为人类对抗日益严峻的抗生素耐药性危机提供一系列全新的、强有力的武器。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41579-025-01247-x 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

2024年12月，CDE发布《肽类药物临床药理学研究技术指导原则》。随着多肽药物从传统的天然序列向非标准氨基酸修饰、PEG化、长效化方向发展，监管机构对药物的结构确证与杂质控制提出了前所未有的高要求。 介于小分子与大分子之间的多肽药物，既要有小分子的“纯度极致”，又要有大分子的“空间构象”。 如何精准控制消旋肽杂质？如何解析复杂的PEG修饰？ 上海爱谱蒂康凭借CNAS认可的实验室体系与特色检测技术，为您提供多肽类药物质量研究整体解决方案 。 核心突破：独家LC-MS氨基酸手性分析 CDE新规强调了对不同抗体类型的差异化考量（如纳米抗体的肾清除、双抗的结构域免疫原性等） 。 爱谱蒂康的检测平台已实现对主流抗体形式的全覆盖，无论是经典的单抗，还是结构复杂的双抗、分子量极小的纳米抗体，乃至偶联药物ADC，我们均有成熟的检测体系 。 在多肽合成过程中，氨基酸消旋化是影响药效和安全性的关键杂质来源。传统的检测方法往往灵敏度不足或难以准确定性。 爱谱蒂康推出“LC-MS氨基酸手性分析”特色服务，直击痛点： 超高灵敏度：检测限度可达0.1%-0.29%，精准捕捉微量消旋杂质 。  全流程监控：采用氘代试剂标记方法，可从氨基酸角度全面监控多肽在样品前处理过程中发生消旋化的可能性，排除假阳性干扰 。  定性定量双保险：结合液相色谱的高效分离与高分辨质谱的精确检测，适用于氨基酸组成复杂的合成多肽药物 。 全景解析：从一级序列到高级结构 根据CDE新规要求，我们构建了多维度的多肽结构表征体系，不留质量盲区 ： 1. 复杂结构深度确证 修饰分析：针对PEG修饰多肽、脂肪链修饰（如利拉鲁肽侧链）进行精准结构解析 。 序列测定：不仅提供常规测序，更具备N端特殊氨基酸（如半胱氨酸）Edman降解法及质谱法全序列分析能力 。 手性与组成：氨基酸手性分析、特殊/非标准氨基酸组成分析 。 2. 高级结构“可视化” 多肽的空间构象直接影响其生物活性与免疫原性。我们引入高端生物物理技术： 空间构象：核磁共振（NMR）、圆二色谱（CD）、红外光谱（FTIR） 。 聚集体分析：分析型超速离心（AUC）、SEC-HPLC，精准评估多肽的聚集状态 。 热稳定性：DSC/DSF 分析，辅助制剂处方筛选 。 3. 严苛的杂质与安全性控制 工艺杂质：反相/疏水层析杂质分析、溶剂残留、元素分析 。 生物安全性：宿主蛋白（HCP）、宿主DNA（HCD）残留分析及HCP专属性验证 。 实战背书：覆盖30+种热门多肽品种 我们的技术平台已在大量实战项目中得到验证，服务经验覆盖代谢、抗感染、生殖等多个领域的重磅品种 ： GLP-1及代谢类：索马鲁肽（Semaglutide）、利拉鲁肽、艾塞那肽、洛塞那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽。 胰岛素家族：人胰岛素、门冬/赖脯/甘精/地特/德谷胰岛素等全系列。 合成多肽：特立帕肽、奥曲肽、比伐卢定、胸腺法新、卡贝缩宫素、阿托西班。 抗感染/其他：万古霉素、达托霉素、考博肽、新活素。 灵活服务：速度与深度的完美平衡 面对药企不同的研发阶段需求，爱谱蒂康提供三种灵活的服务模式 ： 快速检测：7天周期，极速交付，价格优惠，适合早期筛选。 标准化检测：标准方法、流程与操作，适合IND申报阶段。 定制化检测：针对疑难杂症，利用尖端仪器进行个性化方案设计。 爱谱蒂康深耕生物医药研发与检测领域多年，现推出全模态生物制品分析技术服务体系，以四大核心突破直击药物研发痛点： 1、多肽与代谢药物全谱覆盖——针对索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽等热门GLP-1受体激动剂，以及特立帕肽、奥曲肽等复杂合成多肽，建立高灵敏度杂质与结构确认平台。从短肽到长效融合蛋白，从洛塞那肽到贝那鲁肽，精准解析多肽药物的序列完整性与修饰特征，助力代谢类药物研发领跑； 2、抗体药物深度表征——突破传统单一抗体检测局限，检测能力覆盖单抗、双抗、纳米抗体等多种形式。无论是阿达木单抗、贝伐珠单抗等经典品种，还是纳武单抗、依洛尤单抗等创新靶点药物，均可实现从一级结构到高级结构、从亲和力到生物学活性的全维解析，精准捕捉免疫治疗药物的关键质量属性； 3、生物制品广域矩阵——构建了跨越疫苗与重组蛋白的泛模态检测体系。在疫苗领域，支持mRNA新冠疫苗、HPV疫苗、带状疱疹疫苗及RSV疫苗的复杂组分分析；在重组蛋白领域，涵盖促红素、长效G-CSF、重组VIII因子及重组CRISPR-Cas9等高难度品种，实现对多种表达系统产物的深度质量控制； 4、前沿核酸与基因疗法平台——紧跟生物医药技术前沿，建立mRNA、小核苷酸（siRNA和miRNA）专属分析平台。针对核酸药物的不稳定性与递送系统的复杂性，提供加帽率、Poly(A)尾长、包封率及序列准确性的一站式检测方案，精准刻画基因治疗产品的分子表征； 作为生物医药技术服务引领者，爱谱蒂康不仅提供单一模态的药物检测，更擅长多模态、跨领域的综合解决方案。凭借领先的仪器平台、专业的技术团队及丰富的项目实战经验，我们已积累了从抗感染（万古霉素、达托霉素）到肿瘤免疫、从内分泌激素到基因编辑工具酶的广阔服务案例，助力科研与制药团队实现从分子构建到临床申报的快速突破。 选择爱谱蒂康，即选择从技术跟随到创新引领的跨越——我们以全品类药物检测技术为基石，以高标准质量体系为支撑，为您开启药物研发的新篇章，让每一个分子都成为通向成功的关键钥匙。 *实际检测指标与药物分子特性、修饰复杂程度有关，以实际评估为准  *实际分析周期与项目规模及方法开发难度有关，以实际评估为准 *实际服务范围涵盖药学研究、质量控制及稳定性研究等全生命周期，以实际评估为准 更多内容敬请咨询当地销售团队 或 添加专属客服微信 获取最新资料 添加好友请备注 【机构-称谓-需要服务】 market@aipudikang.com END 公司简介 爱谱蒂康生物科技是一家立足大健康产业，立志于搭建全球顶尖生物科技技术平台、填补生命科学细分领域空白的现代生物科技型企业。企业以上海总部为研发中心，向周边乃至全国部署多个队列中心和检测中心，并已在合肥启动建设第一家医检所，将最前沿的生命组学技术成果转化服务于生物医药、科研服务与伴随诊断领域，为实现新时期“健康中国”伟大目标贡献力量。 公司具备完善的产业矩阵，能够提供整合基础科研技术服务、生物医药质量分析服务、伴随诊断服务为一体的全流程解决方案。中心实验室配备了国际公认的先进软硬件科研设备，运用精准医疗产品开发理念，结合行业尖端技术科研团队加持，确保爱谱蒂康产品的精准、高效、创新、便捷。