IMSA-101

2025年4月23日，由哈尔滨医科大学郑桐森教授团队在《The Innovation》（中科院一区，IF：25.7）杂志上发表一篇题为“Precision targeting of STING: Challenges, innovations, and clinical outlook for cancer therapy”文献综述，阐述STING在癌症治疗中的研究进展。 图形摘要如下： 摘要： 干扰素基因刺激因子（STING）通路在固有免疫应答中发挥关键作用，已成为癌症治疗中极具吸引力的靶点。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但STING激动剂的临床试验在很大程度上未能实现持久疗效，目前尚无药物进入III期试验。本综述探讨了癌症治疗中限制STING通路激活的生物学、药理学和临床障碍，分析了STING激动剂的内在局限性，以及由肿瘤异质性、免疫抑制和STING慢性激活引发的宿主相关耐药机制，同时还综述了获得性耐药的相关机制，如免疫检查点上调和效应免疫细胞抑制。药物递送平台、小分子设计和联合治疗策略的最新进展为后续研究提供了潜在方向。本研究重点关注基于人类STING变异体、表观遗传调控和生物标志物驱动的患者分层等精准治疗方法，以改善临床结局。这些研究结果表明，需要优化特定情境下的STING激活策略，从而充分发挥该通路在肿瘤治疗中的全部治疗潜力。 Abstract The stimulator of interferon genes (STING) pathway plays a crucial role in immune responses and has emerged as a compelling target in cancer therapy. Despite promising preclinical studies, clinical trials of STING agonists have largely failed to deliver durable efficacy, with no agents progressing to phase III trials. This review examines the biological, pharmacological, and clinical barriers limiting STING pathway activation in cancer treatment. We discuss the inherent limitations of STING agonists as well as host-related resistance driven by tumor heterogeneity, immune suppression, and chronic STING activation. Mechanisms of acquired resistance, such as immune checkpoint upregulation and suppression of effector immune cells, are also reviewed. Recent advances in delivery platforms, small-molecule design, and combination treatment strategies offer promising paths forward. We highlight precision approaches based on human STING variants, epigenetic modulation, and biomarker-driven patient stratification to improve clinical outcomes. These insights underscore the need for refined, context-specific STING activation strategies to unlock the full therapeutic potential of this pathway in oncology. 引言 干扰素基因刺激因子（STING）是细胞质病原DNA固有免疫应答中的关键蛋白，由环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）合成的环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）激活。激活后，STING磷酸化TANK结合激酶1（TBK1），进而激活干扰素调节因子3（IRF3），最终诱导I型干扰素（IFNs）和趋化因子的表达。该信号级联反应可促进树突状细胞（DC）活化并增强抗原呈递，进一步刺激CD8+T细胞募集和活化，以增强抗肿瘤免疫。由于这些作用，STING日益被认为是癌症免疫治疗中极具潜力的靶点。STING激动剂已得到广泛研发，并在多种恶性肿瘤临床前模型中显示出显著的肿瘤抑制作用，部分甚至实现了肿瘤消退。 近年来，关于STING的研究取得了重大进展，产生了大量突破性发现，为新型STING激动剂的研发提供了强有力的动力。2019年，尚领导的研究团队首次公布了全长STING的冷冻电镜结构。三年后，该团队发现STING跨膜区存在第二个激动剂结合位点，为新型STING靶向药物的研发提供了结构基础。王等人利用自主研发的STING激活纳米颗粒证实，STING激动剂可促进肿瘤血管正常化，改善缺氧微环境，增强内皮细胞黏附分子的表达，并募集更多免疫效应细胞，从而发挥肿瘤生长抑制作用（图1）。 图1 STING开发的时间轴 时间轴描述了自2008年识别以来STING发现的简史以及关于STING生物学和激动剂应用的关键事件。 尽管临床前研究结果令人振奋，但STING激动剂的临床疗效仍有限，其潜在机制尚不明确，这已成为研究成功的主要障碍。此外，STING激动剂的耐药性问题也日益受到关注。探究耐药机制并确定增敏策略，对于解决转化医学面临的挑战至关重要。本综述分析了STING激动剂临床疗效有限的相关因素，既包括STING激动剂的固有特性，也涉及肿瘤的特异性特征（原发性和获得性耐药），同时进一步探讨了旨在克服这些治疗障碍的现有解决方案和未来研究方向。 STING激动剂疗效的限制因素 药物相关挑战 膜通透性有限：STING是一种主要定位于内质网（ER）的跨膜蛋白。天然STING激动剂环二核苷酸（CDNs）由于带有负电荷、极性强且水溶性高，难以穿透细胞膜与STING结合，从而限制了其生物活性。先前的研究已发现特定转运蛋白（如SLC19A1、SLC46A和P2X7R）可促进cGAMP进入细胞内。此外，缝隙连接、容积调节阴离子通道（VRAC）、病毒颗粒和细胞内吞作用等机制也可协助cGAMP穿过脂质双分子层。张及其同事进一步证实，人类宿主防御肽LL-37可作为cGAMP转运蛋白，增强STING介导的固有免疫。然而，cGAMP的摄取效率仍然较低，且cGAMP转运蛋白的表达可能受细胞类型、细胞状态和环境因素的影响。因此，克服膜通透性障碍对于充分发挥STING激动剂的生物学潜力至关重要（图2A）。 图2 限制STING激动剂功效的因素 （A）由于膜渗透性屏障，CDN难以与STING结合，特定的转运蛋白和病毒颗粒等机制可以帮助克服这些屏障，但仍然存在许多限制。 （B）CDN表现出差的稳定性并且容易被ENPP 1水解成免疫抑制代谢物。 （C）DMXAA表现出物种特异性并且不能结合hSTING。STING的构象变化和激活机制仍需进一步探讨。 （D）肿瘤内注射和静脉内施用都缺乏肿瘤和细胞特异性靶向。肿瘤内给药面临着肿瘤内浓度差异的问题，并且肿瘤位置、大小和形态的异质性构成了重大挑战。静脉给药容易引发炎症反应和其他副作用。 稳定性差且代谢产物具有免疫抑制作用：除细胞通透性有限外，CDNs的代谢稳定性较差，静脉给药后半衰期极短。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶I（ENPP1）可直接水解cGAMP，生成AMP和GMP，同时也可将ATP水解为AMP。两条通路产生的AMP均会被CD73迅速脱磷酸化为腺苷，而腺苷会抑制免疫细胞功能并促进肿瘤转移。这表明ENPP1可将STING激动剂的免疫刺激作用转变为免疫抑制作用（图2B）。 STING激动剂的物种特异性：5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸（DMXAA，ASA404）是首批非CDN小分子STING激动剂之一，在小鼠模型中显示出抗肿瘤和免疫调节作用。然而，后续临床研究发现，DMXAA可选择性结合小鼠STING（mSTING），但无法结合人类STING（hSTING）。这一发现强调，在STING激动剂的研发过程中，需谨慎考虑物种特异性，并通过临床试验严格验证其结合和激活hSTING的能力（图2C）。 STING激动剂的激活机制具有多样性：目前普遍认为，STING在激活后会从“开放”构象转变为“闭合”构象，这一结构变化与CDN结合相关。然而，另一种STING激动剂diABZI在激活STING时，可使其维持开放构象。这种独特的构象可能代表了一种新型的STING激活机制。进一步研究STING的结构动力学和激活机制，可为STING激动剂的研发提供新的方向（图2C）。 肿瘤内递送面临挑战：尽管STING激动剂的全身给药可能引发细胞因子风暴风险，但肿瘤内注射可实现靶向给药，降低全身暴露。尽管肿瘤内注射在实体瘤治疗中具有潜在应用前景，但CDNs的肿瘤内递送仍面临多项挑战：首先，不同癌症类型和个体患者的肿瘤异质性，导致给药方案难以标准化；其次，肿瘤位置、大小、形态、血管分布和机械特性的差异，以及注射后CDNs的快速扩散，会导致肿瘤内浓度和分布存在显著差异，进而引发不同肿瘤区域的异质性应答，使剂量优化变得复杂；此外，肿瘤内注射需要先进的成像技术进行精准引导，而这并非总能实现；且由于ADU-S100等STING激动剂的半衰期较短（10-20分钟），通常需要多次注射才能达到治疗效果，这在临床实践中面临额外挑战；最后，肿瘤内递送无法解决肿瘤常见的复发和转移问题。因此，要实现STING激动剂肿瘤内给药的临床应用，必须克服重大的技术和生物学障碍（图2D）。 缺乏肿瘤和细胞靶向性：STING的最佳激活理想情况下应发生在肿瘤内，形成局部炎症环境，释放趋化因子以募集T细胞进入肿瘤微环境（TME），同时限制其在血液和其他组织中的激活。STING激动剂全身给药的主要挑战在于缺乏肿瘤和细胞特异性靶向性。全身递送不可避免地会导致正常组织中的脱靶效应，引发全身性炎症反应，可能导致严重的细胞因子释放综合征（CRS），出现疲劳、发热、头痛和多器官功能衰竭等症状。此外，全身激活还可能引发自身免疫性疾病、组织毒性，甚至形成促肿瘤炎症微环境。因此，研发可靶向递送至肿瘤的STING激动剂迫在眉睫，以增强免疫激活并最大限度地减少副作用（图2D）。 肿瘤或宿主相关耐药 hSTING变异体对STING激动剂的应答存在差异：hSTING存在单核苷酸多态性，主要有五种变异体：R232（57.9%）、HAQ（20.4%）、H232（13.7%）、AQ（5.2%）和R293Q（1.5%）。这些变异体对STING激动剂的敏感性各不相同。例如，STING-H232可响应内源性2',3'-cGAMP，但对某些外源性CDNs无应答，而STING-HAQ对外源性和内源性CDNs的应答均降低（图3A）。此外，这些变异体的分布具有地域差异，HAQ变异体在东亚人群中较为常见，但在非洲人群中罕见。这强调在临床试验招募参与者时，需考虑hSTING变异体及其地理分布，以提高研究结果的科学性和普适性。 图3 驱动对STING激动剂的原发性抗性的宿主因素 （A）hSTING存在于对STING激动剂具有不同响应性的五种主要变体中。 （B）肿瘤中的CIN导致慢性STING激活，这可能导致免疫逃避和更差的临床结果。 （C）肿瘤细胞通常抑制cGAS-STING途径以逃避具有表观遗传机制的免疫监视。 （D）STING表达在肿瘤转移期间波动，并且STING激动剂可以在早期转移期间增强免疫应答。 （E）来自TCGA数据库的肿瘤样品和配对正常组织中TMEM 173基因的表达谱。 染色体不稳定性（CIN）高的肿瘤中STING慢性激活降低对STING激动剂的应答：肿瘤内在STING激活在癌症进展中的作用仍存在争议。虽然STING激活通常与抗肿瘤免疫和细胞凋亡相关，但肿瘤中STING的高表达往往预示着多种癌症的预后较好。然而，在接受辅助化疗的乳腺癌和卵巢癌患者中，STING的高表达（尤其是在增殖细胞中）与复发风险增加相关。在晚期和转移性肿瘤中，随着肿瘤进展，染色体不稳定性（CIN）会加剧，导致STING慢性激活，进而驱动IL-6-STAT3信号传导，促进CIN阳性肿瘤细胞存活。小鼠高CIN肿瘤模型显示，通过非经典STING通路激活NF-κB，可促进免疫逃逸和转移，导致更严重的转移和更低的存活率。研究表明，细胞中反复的STING激动剂刺激最初会引发强烈的IFN应答，但随着时间推移，会抑制IFN信号传导，并激活内质网应激和NF-κB相关基因，从而有助于免疫逃逸。因此，STING慢性激活可能导致STING激动剂在晚期或转移性肿瘤患者中的应用效果不佳（图3B）。 肿瘤细胞中cGAS-STING通路受到抑制：肿瘤细胞的DNA损伤应答（DDR）系统通常存在异常，且CIN会增强。DDR是一种高度保守的机制，可保护基因组免受损伤。在肿瘤细胞中，编码DDR成分的基因突变会导致DNA修复缺陷和CIN，包括染色体分离错误，产生非整倍体细胞和微核。在高CIN肿瘤中，微核可能破裂，释放DNA并激活cGAS-STING通路。为了逃避STING介导的免疫监视，肿瘤细胞通常采用表观遗传机制阻断STING激活，以此作为生存策略。 例如，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中STING表达受到抑制，导致免疫冷肿瘤微环境的形成。在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞中STING表达下调，但在肿瘤相关免疫细胞和基质细胞中保持稳定。同样，肝细胞癌（HCC）细胞的STING表达低于非肿瘤组织，这可能与免疫监视功能受损相关。黑色素瘤细胞通过表观遗传沉默cGAS或STING，从而在细胞质DNA暴露后避免产生I型IFN和免疫细胞因子。 从机制上讲，肿瘤细胞中的STING信号传导常因cGAS和STING的启动子突变或高甲基化而受到抑制。STING表达也受组蛋白修饰调控，组蛋白H3Lys4去甲基化酶KDM6B和KDM5C可抑制STING表达。此外，TMEM173基因的内源性启动子区域存在转录因子MYC的结合位点，三阴性乳腺癌中MYC敲除可导致TMEM173上调，增加CXCL10和CCL5的产生，并增强CD8+T细胞浸润。肿瘤细胞还可能通过上调某些稳定基因组并防止微核形成的基因（如单极纺锤体1（MPS1））来抑制STING激活，MPS1在有丝分裂中起关键作用，与多种癌症相关。抑制MPS1可诱导微核形成并直接激活STING。此外，IDH1突变的肿瘤表现出选择性cGAS高甲基化和沉默，抑制mIDH1可重新激活cGAS表达和某些转座元件（图3C）。 肿瘤转移不同阶段STING表达的变化：在肿瘤转移过程中，STING表达会动态波动。在转移的早期休眠阶段，低STING活性使癌细胞能够逃避免疫监视。当休眠细胞脱离休眠状态并开始增殖时，STING活性会增加，使这些细胞更容易受到免疫攻击。存活的癌细胞形成更大的转移灶，再次表现出低STING水平和增强的免疫逃逸能力。从机制上讲，休眠期间高TGF-β表达会抑制STING表达，而在转移爆发时，启动子和增强子甲基化会下调STING表达。 因此，在转移早期增殖的癌细胞中，STING上调可能使这些细胞被免疫识别和抑制，从而限制从休眠到复发的进展（图3D）。临床前研究表明，在转移早期使用STING激动剂可促进自然杀伤（NK）细胞和T细胞募集，增强对转移性癌细胞的细胞毒性，并抑制转移灶的生长。 不同癌症类型中STING表达的差异：STING表达在不同癌症类型中存在显著差异。例如，编码STING的TMEM173基因在结直肠癌、肾透明细胞癌、甲状腺癌和胃腺癌中上调，而在子宫内膜癌、前列腺癌、肺鳞状细胞癌和肺腺癌中下调。这些差异可能意味着不同癌症类型和亚型对STING激动剂的敏感性不同（图3E）。此外，肿瘤内细胞组成和STING表达的异质性使STING激动剂的疗效评估变得复杂。 获得性耐药机制 次级免疫检查点分子过表达：cGAS-STING通路的持续激活与吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的上调相关，IDO是免疫逃逸和抑制T细胞增殖的关键因素。在Lewis肺癌（LLC）STING敲除小鼠模型中，肿瘤微环境中IDO和髓源性抑制细胞（MDSCs）的水平显著降低。此外，研究表明STING激活可通过上调程序性死亡配体1（PD-L1）促进口腔鳞状细胞癌和肝细胞癌（HCC）等癌症的进展。同样，在子宫内膜癌细胞中，线粒体DNA释放和STING激活会导致PD-L1表达增加，诱导T细胞凋亡。肿瘤内注射STING激动剂后，肿瘤微环境中PD-L1、IDO和COX2的表达会升高，从而降低STING激动剂的抗肿瘤疗效。在用STING激活纳米颗粒治疗的肿瘤中，另一种与免疫逃逸相关的免疫检查点分子B7同源物3（B7-H3/CD276）的表达会增加。STING激动剂ADU-S100可增强小鼠和人类2型常规树突状细胞（cDC2）中T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（Tim-3）的表达，抑制CD4+T细胞功能，削弱CD4+T细胞驱动的抗肿瘤应答。在Renca肺转移小鼠模型中，使用负载STING激动剂的脂质纳米颗粒治疗可显著增加免疫细胞中淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）的表达。这些发现表明，STING激动剂可通过上调IDO、PD-L1、COX2、B7-H3、Tim-3和LAG-3等免疫检查点分子诱导获得性耐药，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸（图4A）。 图4 cGAS-STING途径激活介导的获得性耐药机制 （A）cGAS-STING途径激活可导致免疫检查点分子上调。 （B）STING活化可增强TME中免疫抑制细胞的存在。 （C）过度的STING活化可通过减少T和B细胞的增殖、浸润和促进细胞凋亡而导致T和B细胞功能的抑制。 （D）ER应激导致错误折叠蛋白质的积累。 次级免疫抑制细胞和因子的激活：评估STING激动剂的治疗潜力，需要确定是否能够建立富含T细胞的肿瘤微环境以支持cGAS-STING通路激活，因为富含T细胞的肿瘤微环境与STING激动剂的阳性应答和预后改善相关。此外，BATF3依赖性树突状细胞在STING介导的抗肿瘤免疫中起关键作用。值得注意的是，STING在肿瘤微环境中的免疫细胞和非免疫细胞（包括肿瘤细胞和血管内皮细胞）中均有表达。肿瘤微环境中不同细胞类型的STING激活可能产生相反的效果：既可能募集免疫支持细胞以抑制肿瘤生长和转移，也可能吸引免疫抑制细胞，促进肿瘤进展。cGAS-STING通路的激活可增强肿瘤微环境中免疫抑制细胞的表达，包括调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞（Bregs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），形成免疫抑制性肿瘤微环境，促进癌症进展。在人乳头瘤病毒（HPV）阳性的舌鳞状细胞癌中，STING激活可促进IL-10等免疫抑制细胞因子的产生，从而促进Treg浸润。在胰腺癌小鼠模型中，STING激动剂的全身给药通过STING-IRF3轴诱导Breg扩增，Bregs分泌IL-35和IL-10，抑制NK细胞活性和肿瘤内浸润。阿韦特及其同事发现，CAFs中STING-IRF3通路的激活会降低溶瘤病毒对肿瘤细胞的细胞毒性，影响溶瘤病毒疗法的疗效。辐射暴露后，MC38小鼠结直肠癌中STING依赖性髓源性抑制细胞（MDSCs）的激活会促进巨噬细胞M2极化和Treg增殖。在1型神经纤维瘤病中，STING激活会募集1型常规树突状细胞和T细胞，矛盾的是，这些细胞会促进肿瘤形成，尤其是通过CD8+T细胞。STING激活可上调IL-10和IL-35等免疫调节因子，抑制抗肿瘤免疫细胞活性，形成免疫抑制性肿瘤微环境（图4B）。STING激活的免疫调节作用仍不明确，且目前的STING激动剂对肿瘤内特定细胞类型缺乏特异性。 效应免疫细胞受到抑制：STING过度激活可能抑制T细胞和B细胞增殖，减少其浸润，并促进细胞凋亡。莱莫斯等人发现，STING通过减少肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润并增加髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润，促进LLC生长。此外，在Sting1S3654/S3654小鼠的肿瘤中，大量T细胞发生STING介导的、不依赖IFN的细胞死亡，加速肿瘤进展和免疫逃逸。拉金等人发现，DMXAA激活T细胞中的应激通路，并上调促凋亡基因（如BAX）的表达，导致T细胞凋亡。在混合骨髓嵌合体模型中，与对照组相比，STING缺陷条件下Ki-67+CD8+记忆T细胞的数量更多。从机制上讲，T细胞表达高水平的STING，但I型IFN应答较低。虽然树突状细胞中STING激活对于肿瘤中T细胞的募集和激活至关重要，但T细胞中STING激活会触发依赖NF-κB而非IFN的转录变化，最终导致T细胞凋亡。此外，T细胞中的LRRC8C转运蛋白可将cGAMP转运至细胞内，激活STING-p53通路，抑制Ca2+内流和细胞因子产生，并抑制T细胞介导的适应性免疫应答。STING激活还会降低B细胞对B细胞受体信号传导的敏感性，并可能诱导凋亡，从而削弱抗体应答（图4C）。 内质网应激：多种遗传和环境因素会损害内质网的蛋白质折叠和修饰功能，导致错误折叠蛋白质积累，这种情况被称为内质网应激。内质网应激是STING激动剂抗肿瘤疗效的已知障碍。在T细胞中，STING的激活（直接激活或通过Ca2+内流激活）会导致未折叠蛋白反应相关基因（尤其是Bip/HSPA5和GADD34）的显著上调。内质网中未折叠或错误折叠蛋白质的积累会引发内质网应激，阻碍蛋白质翻译，增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力，使其能够在应激条件下存活并逃避免疫监视（图4D）。 通过药物修饰增强STING激动剂的疗效 提高CDNs的代谢稳定性 合成CDN类似物具有良好的生产潜力，但由于膜通透性有限和代谢不稳定，其药代动力学特性仍有待优化。为了解决这些局限性，研究人员通过核苷酸取代、核糖替换和引入硫代磷酸酯键等策略，开发了具有增强降解抗性的修饰合成CDNs。核苷酸修饰和核糖替换显著提高了I型IFN的产生，而硫代磷酸酯键修饰使CDN类似物对磷酸二酯酶、核酸酶、ENPP1和蛇毒磷酸二酯酶等水解酶具有抗性（图5A）。例如，利奇等人开发了一种带正电荷的多结构域肽水凝胶，能够在15小时内持续释放CDNs，与游离CDNs相比，注射部位的CDN浓度更高。这种方法在MOC2-E6E7口腔癌小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，为CDNs的临床应用提供了潜在策略。 图5 通过药理学修饰增强STING激动剂的功效 器增强STING激动剂的功效涉及解决药代动力学、肿瘤特异性和免疫激活方面的挑战。诸如修饰CDN、开发非CDN激动剂、利用Mn2+佐剂、通过纳米载体和ADC改善靶向递送以及开发ENPP 1抑制剂等策略代表了优化STING激动剂疗法的关键方法，使其在癌症治疗中更有效。 非CDN STING激动剂和cGAS激动剂的研发 第二代STING激动剂主要为非CDN小分子，旨在克服核苷酸类药物的药代动力学局限性。值得关注的例子包括diABZI、MSA-2和SR-717，每种药物都具有独特的优势。静脉给药的diABZI比cGAMP具有更强的固有免疫激活作用，而MSA-2和SR-717由于具有口服生物利用度，因此极具应用前景。MSA-2设计有质子化羧基，在酸性肿瘤微环境中可增强细胞膜通透性，有效促进IFN-β分泌，并在小鼠模型中诱导肿瘤消退。当与抗PD-1疗法联合使用时，MSA-2可显著提高治疗效果，且副作用最小。然而，MSA-2的全身给药可能导致其他组织中STING的脱靶激活，因此需要进一步进行安全性评估。 为了更清晰地说明CDN类与非CDN类STING激动剂的优缺点，表1比较了肿瘤选择性、细胞因子释放谱以及血浆半衰期和hSTING变异体的EC50等临床疗效指标。该对比分析为评估各类药物和指导治疗策略的制定提供了全面框架。 同样，cGAS激动剂因其能够模拟内源性cGAMP激活STING的能力而受到关注。诱导有丝分裂应激或细胞内递送双链DNA等技术为模拟这种自然激活过程提供了潜在途径，为STING通路激活研究提供了新的思路（图5B）。 激活佐剂的应用 Mn2+和Mg2+等金属离子已被证实具有作为STING通路激活佐剂的潜力。这些离子可局部应用，或通过药物平台与STING激动剂一起递送，以增强STING通路激活。其中，Mn2+在cGAS-STING通路激活和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。研究表明，小鼠体内Mn2+缺乏会加速肿瘤生长和转移，同时肿瘤浸润CD8+T细胞数量显著减少。在细胞内，Mn2+被隔离在高尔基体和线粒体等膜结合细胞器中，病毒感染后释放到细胞质中。在细胞质中，Mn2+在STING激活中具有多种作用：可独立激活单体cGAS（无需双链DNA）；通过变构相互作用增强cGAS-双链DNA结合；提高cGAS的催化活性以产生更多cGAMP；并可能提高cGAMP对STING的亲和力。此外，Mn2+可独立于STING诱导TBK1磷酸化，促进IFN-β产生。这些特性使Mn2+成为STING激活的重要佐剂。例如，陈及其同事报道，Mn2+-cGAMP纳米疫苗（Mn2+-cGAMPNV）在小鼠黑色素瘤模型中显著增强了抗肿瘤免疫，与抗PD-L1抗体联合使用时，对原发性和远端肿瘤的控制效果更佳（图5C）。 增强STING激动剂的靶向性和递送效率 尽管STING激动剂具有全身给药的潜力，但其缺乏肿瘤特异性可能导致广泛的炎症反应。为了实现最佳治疗效果，STING激动剂必须特异性靶向肿瘤组织，最大限度地提高抗肿瘤疗效，同时最大限度地减少对正常组织的不良影响。这促使研究人员探索肿瘤靶向、稳定的STING激动剂和先进的药物递送系统，以优化STING激动剂的药理学特性和与载体材料的相容性，实现对肿瘤的可控、靶向递送，增强肿瘤内滞留，并减少脱靶效应（图5D）。 通过生化信号靶向肿瘤微环境：肿瘤微环境独特的生化特征（如缺氧、低pH和膜电位改变）为STING激动剂的靶向递送提供了途径。例如，MSA-2在酸性肿瘤微环境中具有更高的细胞膜通透性，有助于在肿瘤内积累并激活STING。 抗体-药物偶联物（ADCs）：抗体-药物偶联物（ADCs）为STING激动剂的靶向递送提供了巨大潜力。通过将生物活性药物与肿瘤特异性单克隆抗体偶联，ADCs能够在肿瘤部位精准释放药物，降低对正常组织的毒性。XMT-2056是一种将diABZI与抗HER2抗体结合的ADC，在体内成功诱导了强大的抗肿瘤免疫，其疗效是diABZI单独使用的100倍。尽管全身细胞因子水平仅轻微升高，但XMT-2056的I期试验在发生5级（致命）严重不良事件后暂停，这强调了创新药物研发中确保安全性的重要性。 纳米载体递送策略：纳米载体已成为极具前景的递送平台，通过细胞吞噬等机制促进STING激动剂的肿瘤靶向递送。其小尺寸和大表面积使其能够高效载药，并通过增强渗透和滞留效应延长循环时间。经过特殊修饰的纳米载体可进一步增强靶向性，甚至能够穿越血脑屏障等生物屏障。例如，戴恩等人巧妙设计了携带CDN-PEG化脂质的脂质纳米盘（LND-CDNs），以增强CDNs的膜通透性和细胞摄取。静脉注射后，LND-CDNs有效激活了肿瘤中的STING通路，引发了强烈的免疫应答。汉森等人利用PEG化脂质纳米颗粒将CDNs递送至引流淋巴结，其效果优于30倍剂量的可溶性CDNs。黄等人设计了一种肿瘤靶向脂质-树状大分子-磷酸钙纳米载体，该载体不仅具有出色的质粒DNA递送能力，还能有效激活STING通路。一种由Mn、STING激动剂（ABZI）和萘酞菁（ONc）配位的纳米颗粒（ONc-Mn-A）与马来酰亚胺修饰的普朗尼克F127（malF127）胶束组成的金属胶束纳米疫苗（ONc-Mn-A-malF），可有效激活STING通路，促进树突状细胞成熟，并最终通过CD8+T细胞和NK细胞清除肿瘤细胞。麦克安德鲁斯等人还设计了外泌体（iExoSTINGa），用于将cGAMP递送至抗原呈递细胞（APCs），与单一STING激动剂相比，其肿瘤抑制效果更优。其他例子包括：纳米颗粒-cGAMP，可增强cGAMP的细胞质释放；纳米颗粒PC7ANP，可引发强烈的细胞毒性T细胞应答，同时最大限度地减少全身细胞因子表达；ZnS@BSA（牛血清白蛋白），可在酸性肿瘤微环境中释放锌离子，显著增强cGAS/STING信号传导；以及cGAS-STING纳米激动剂（BSA-Man@Mn2+-Ft@Lap），可增强体内针对低免疫原性实体瘤的肿瘤特异性T细胞介导的免疫应答。 选择STING激动剂纳米载体递送系统的主要目标包括：最大限度地提高肿瘤特异性靶向性、延长半衰期、确保高效的细胞摄取和细胞质递送，最终在最小化脱靶效应的前提下，在内质网实现有效的STING激活。 ENPP1抑制剂的研发 为了应对CDN的不稳定性，研究人员开发了ENPP1抑制剂，以在肿瘤内局部抑制ENPP1，有效提高细胞外cGAMP浓度，同时减少免疫抑制性腺苷的产生。ENPP1抑制剂通常分为核苷酸类和非核苷酸类。前者虽然合成相对容易，但选择性有限，口服生物利用度低，且由于其与天然底物结构相似，存在脱靶效应风险。相比之下，非核苷酸ENPP1抑制剂（包括聚磺酸盐、多金属化合物、多糖和杂环化合物）正在探索中。尽管非核苷酸ENPP1抑制剂的早期研究面临挑战，但这些化合物为增强癌症治疗中的抗肿瘤免疫提供了一种有前景的新方法（图5E）。 优化STING激动剂的给药剂量和研发策略以改善治疗效果 探索STING激活的分子机制 郑团队最近发现了一种新型质膜结合STING异构体，称为“质膜STING（pmSTING）”。与经典的内质网结合STING（erSTING）不同，pmSTING的C末端位于细胞外，使其能够直接感知细胞外cGAMP，诱导TBK1和IRF3磷酸化，并触发免疫应答。这一发现表明pmSTING的进化在物种间可能具有保守性。传统上，研究主要集中在erSTING上，针对pmSTING的抗肿瘤治疗探索较少。这一研究重点的转变有助于降低药物剂量，提高治疗指数，并最大限度地减少全身毒性和副作用（图6A）。 图6 优化基于STING的免疫疗法的战略框架 （A）分子机制：pmSTING介导的免疫激活的示意图。pmSTING独特的拓扑结构和激活机制突出了其作为替代免疫靶标的潜力。 （B）药物开发：正在研究包括相分离调节和VRAC介导的递送在内的各种策略以增强STING激动剂性能。 （C）剂量-效应关系：钟形剂量-反应曲线表明，剂量不足和过量都会损害治疗效果，强调需要精确优化的给药方案。 （四）临床试验：扩大高质量试验证据对支持系统评价、指导合理临床应用至关重要。 研发STING相分离抑制剂和VRAC通道激动剂 在cGAMP浓度升高时，STING会发生液-液相分离，形成STING相分离器，隔离STING和TBK1，限制I型IFN产生并防止免疫过度激活。微管破坏剂可抑制STING凝聚物的凝胶状转变，为增强STING激活提供了一种新方法。除了传统的STING激动剂外，其他药物（如VRAC通道激动剂）在增强STING信号传导方面显示出潜力，尽管其在癌症免疫治疗中的应用仍有待进一步探索（图6B）。 优化STING激动剂的剂量和给药方式 为了最大限度地提高STING激动剂的抗肿瘤疗效，必须监测其在肿瘤微环境中的半衰期，以便精确控制给药剂量和给药方案。改进现有的纳米颗粒递送系统也可能有益，特别是如果这些载体能够同时递送STING激动剂和其他药物，以发挥协同抗肿瘤作用。简化制备步骤将进一步提高临床可行性。然而，值得注意的是，长时间暴露于高浓度的STING激动剂可能导致T细胞凋亡，从而抵消预期的免疫激活效果。因此，在临床开发之前，必须进行全面的安全性评估，确保治疗效果，同时最大限度地减少免疫毒性，以保护患者安全（图6C）。需要注意的是，优化STING激动剂的剂量和创新给药方式不仅可以提高抗肿瘤疗效，还可以降低与这些药物全身应用相关的细胞因子释放综合征（CRS）风险。此外，监测IL-10、IL-6和铁蛋白等CRS生物标志物，有助于发现CRS的发生。 推进STING激动剂的临床试验 目前已有多种STING激动剂正在进行临床试验，为优化剂量、递送方式和联合治疗提供了宝贵见解。一项临床研究表明，一线免疫治疗患者的客观缓解率（ORR）为16.2%，高于先前接受过免疫治疗的患者（7.2%），这表明在PD-1抑制剂之前使用STING激动剂可以更有效地激活免疫系统。值得注意的是，一名先前未接受过PD-1治疗的三阴性乳腺癌患者，接受200μgMIW815与spartalizumab联合治疗后，经过五个周期的治疗实现了完全缓解，这表明先前未接受过免疫治疗的患者可能特别受益于STING激动剂与PD-1抑制剂的联合治疗。 这些研究正在加速新一代靶向性更强、副作用更小的药物的研发。尽管已有多种STING激动剂进入临床试验，但已发表的临床数据有限，阻碍了对其疗效和安全性的全面了解。扩大临床试验数据将有助于更系统地评估其治疗价值，并指导未来的临床应用，以实现更安全、更有效的治疗（图6D）。 个性化治疗方案：增强STING激动剂疗效的策略和研究方向 不适用于STING激动剂的高CIN肿瘤患者的新策略 由于STING下游通路的快速适应可导致免疫逃逸，因此STING激动剂和抑制剂的分层使用至关重要。必须根据肿瘤分期、基因表达和CIN评分对患者进行分层。确定哪些患者将从STING激活中受益，以及哪些患者可能因肿瘤微环境诱导的应激而需要STING抑制，将有助于优化治疗效果。此外，在STING激动剂治疗期间，监测经典和非经典STING通路中的关键分子至关重要。应密切监测IRF3和NF-κB的激活，可使用荧光素酶报告系统（如ISRE-荧光素酶）反映IRF3活性，而双报告系统（THP-1-dual）可用于评估IRF3和NF-κB的激活（图7A）。 图7量身定制的方法：增强STING激动剂疗效的策略和研究方向 通过个性化的STING激动剂治疗，结合肿瘤特征和微环境因素，可以最大限度地提高抗肿瘤疗效。 （A）用于不适合STING激动剂的CIN高肿瘤患者的新策略。 （B）基于hSTING变体选择STING激动剂以提高功效。 （C）基于肿瘤和微环境生物标志物的分层治疗。 （D）逆转肿瘤细胞cGAS-STING信号传导的抑制。 （E）基于转移阶段优化STING激动剂时机。 （F）基于癌症类型和STING表达的间隔选择方法。 （G）用组合疗法克服对STING激动剂的继发性抗性。 （H）设计基于生物标志物的临床试验。 根据hSTING变异体选择STING激动剂以提高疗效 基于hSTING突变选择STING激动剂，需要通过基因测序鉴定癌症患者的特定hSTING突变，从而选择对这些变异体具有高活性的STING激动剂。然而，hSTING基因变异体的多样性和分布不均给选择带来了挑战。为了解决这一问题，研究人员正在开发广谱STING激动剂，例如新型环二核苷酸类似物c[G(2',5')U(2',5')]，其能够激活所有已知的hSTING变异体，且疗效与cGAMP相当（图7B(1)）。尽管其体内抗肿瘤作用尚未得到验证，但为设计通用STING激动剂提供了重要参考。SR-717的结合模式不受STING等位基因差异的影响，这进一步支持了在不同患者群体中探索此类药物的可能性（图7B(2)）。除了广谱激动剂外，设计特定STING激动剂可选择性调节STING活性。例如，酸响应纳米颗粒（PC7A）可非竞争性结合并激活STING，有效靶向对cGAMP不敏感的hSTING变异体，并产生快速且持续的生物学效应（图7B(3)）。 基于肿瘤和微环境生物标志物的分层治疗 预测STING激动剂疗效的生物标志物对于患者选择至关重要。STING通路中的关键分子（如pTBK1和pIRF3）在pIRF3核转位前的信号转导中必不可少，可作为预测STING激动剂疗效的生物标志物。结合肿瘤微环境中T细胞和BATF3谱系树突状细胞的分析，这些标志物能够更精确地选择患者（图7C(1)）。此外，探索不同肿瘤微环境细胞类型对STING激动剂的应答，对于开发更有效的细胞靶向治疗至关重要。研究不同肿瘤微环境细胞类型对STING激动剂应答的影响及相关因素，可为细胞靶向STING激动剂的研发提供参考（图7C(2)）。 逆转肿瘤细胞cGAS-STING信号传导的抑制 与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）联合使用，可通过抑制DNA甲基转移酶活性、重编程表观遗传谱以恢复STING信号传导并提高肿瘤免疫原性，从而增强STING激动剂的疗效（图7D(1)）。同样，研究表明与KDM5抑制剂联合使用可恢复乳腺癌细胞系中的STING蛋白水平，支持IFN应答，其效果与DNMTis相似（图7D(2)）。此外，与MPS1抑制剂（如BAY-1217389）联合使用，可诱导CIN和微核形成，激活STING信号传导。这种重新激活可恢复KRAS-LKB1突变肺癌中的T细胞浸润，克服由于线粒体功能障碍导致的STING沉默（图7D(3)）。 根据转移阶段优化STING激动剂的使用时机 研究人员旨在利用STING通路激活，在转移发生前清除癌细胞或将其维持在休眠状态。在肝内胆管癌小鼠模型中，MSA-2治疗对早期肿瘤具有特异性抑制作用，但对晚期癌症无抑制作用。尽管目前STING激动剂正在晚期癌症患者中进行评估，但由于早期转移阶段STING表达更高，且免疫逃逸肿瘤微环境尚未完全形成，因此在该阶段进行治疗可能更有效（图7E）。 根据癌症类型和STING表达情况选择治疗方案 在临床实践中，考虑不同癌症类型之间的差异至关重要。这种方法包括根据肿瘤微环境中STING和cGAS的表达水平以及CIN评分对患者进行分层，实现STING激动剂的个性化治疗，同时避免对不敏感肿瘤类型进行不必要的治疗（图7F）。 通过联合治疗克服STING激动剂的获得性耐药 为了应对免疫检查点分子上调、免疫抑制细胞激活和免疫效应细胞活性降低等获得性耐药机制，STING激动剂正越来越多地与各种疗法联合使用。这些联合治疗在手术、化疗、放疗、光动力疗法（PDT）、CAR-T和免疫检查点抑制剂（ICIs）等领域均显示出增强的治疗效果。例如，石等人发现，STING激动剂diABZI与IDO抑制剂1-MT的联合治疗显著促进了CD8+T细胞和树突状细胞的募集，同时减少了髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，产生了显著的抗肿瘤效果。莱莫斯等人发现，STING激动剂环二腺苷酸单磷酸（CDA）与IDO1抑制剂lindrostat的联合治疗在小鼠LLC模型中显著增强了抗肿瘤疗效，从而延长了小鼠的存活时间。宋等人证实，STING激动剂与Toll样受体2激动剂的联合使用降低了肿瘤单核细胞中PD-L1的表达，重塑了肿瘤微环境，并增强了抗肿瘤免疫应答。在头颈部鳞状细胞癌模型中，STING激动剂的局部递送降低了手术切除后的复发风险。此外，在小鼠模型中，5-FU与cGAMP联合使用在增强抗肿瘤效果的同时，最大限度地减少了胃肠道副作用。值得注意的是，电针与抗PD-1疗法的联合治疗也通过激活STING通路，增强了微卫星稳定结直肠癌的抗肿瘤免疫应答（图7G）。 基于生物标志物的临床试验设计 推进STING激动剂治疗的精准性，需要将生物标志物引导的临床试验设计纳入其中。通过利用pTBK1和pIRF3等指示STING通路激活状态的生物标志物，研究人员可以更准确地预测哪些患者可能对STING激动剂产生阳性应答。将这些生物标志物整合到临床试验设计中，有助于最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少治疗相关不良事件。随着该领域的发展，生物标志物鉴定与临床试验设计之间的协作对于充分发挥STING激动剂在癌症免疫治疗中的潜力至关重要，从而制定出更有效、更安全的治疗方案（图7H）。 临床开发中的STING相关药物 DMXAA mSTING激动剂DMXAA是首个进入临床试验的药物，多项I期和II期临床试验证实了其在多种实体瘤中的安全性和活性（表2）。在日本患者中进行了一项I期临床试验，评估ASA404与多西他赛联合治疗晚期或复发性实体瘤的安全性、耐受性和初步疗效（NCT01285453）。该研究招募了9名患者，结果显示ASA404与多西他赛的联合治疗具有可接受的耐受性，但疗效有限，1名患者（11.1%）达到部分缓解（PR），5名患者（55.6%）达到疾病稳定（SD）。在一项II期临床研究（NCT01057342）中，与单独使用卡铂和紫杉醇相比，添加DMXAA在晚期非小细胞肺癌患者中显示出意想不到的效果。此外，在III期临床试验（NCT00662597）中，由于物种特异性差异，DMXAA在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中未能显示出疗效，导致试验终止。这一治疗失败凸显了STING蛋白多态性的重要性，并强调了深入了解人类药物-靶点相互作用的必要性。最近，特米佐兹及其同事提出，DMXAA在早期临床结果中的疗效可能与其对STING介导的免疫应答的有益拮抗作用有关，这值得进一步探索。尽管如此，STING激动剂的临床探索已进入hSTING激活剂的研发阶段（图8）。 图8 STING激动剂的临床开发：治疗策略和试验结果 一个时间轴总结了各种STING激动剂的临床开发，每种化合物根据其各自的临床试验阶段进行定位。颜色编码用于指示当前试验状态（例如，已终止、已完成或正在进行中），提供治疗策略和试验结局的清晰概述。 CDN类STING激动剂 由AduroBiotech开发的ADU-S100在过去十年中与诺华合作，积极开展了多项临床试验。尽管该化合物在临床前模型中显示出令人振奋的疗效，但无论是作为单药治疗（NCT02675439）还是与ICIs联合治疗（NCT03172936和NCT03937141），其临床活性均有限。因此，在ADU-S100单药治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤的I期试验（NCT02675439）中，该药物通过肿瘤内给药具有良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性。然而，受益于该治疗的患者数量较少，仅2.1%的患者（n=1/47）达到PR，38%的患者（n=18/47）达到SD。随后，在一项Ib期研究（NCT03172936）中，ADU-S100与PD-1抑制剂spartalizumab联合使用，与单药治疗相比，应答略有改善。中期数据显示，在23名入组的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，17名可评估疗效，其中1名（4.3%）达到完全缓解，3名（13%）达到PR。 38名黑色素瘤患者中，35名可通过影像学评估疗效，其中3名（7.9%）达到PR，12名（31.6%）达到SD。同样，ADU-S100与抗CTLA4抗体pembrolizumab联合治疗的II期临床试验（NCT03937141）显示出较弱的临床数据，由于AduroBiotech与诺华之间的合作终止，该试验已停止。截至目前，基于令人失望的临床疗效，所有ADU-S100临床试验均已终止（表2）。可能导致这一结果的因素有很多。首先，ADU-S100的药代动力学特性不佳，肿瘤内给药后吸收迅速且半衰期短，这可能限制了药物在靶点部位维持有效浓度的能力。其次，给药途径和给药方案可能未得到优化，无法最大限度地发挥药物的治疗潜力。此外，髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的诱导可能抵消了STING激动剂的预期免疫激活作用。这些发现强调了在人类中全面评估药物的药代动力学和药效学特性，并相应优化治疗方案的重要性。 默克公司正在开发药物候选物ulevostinag（MK-1454），并在两项人类癌症免疫治疗临床试验中对其进行了测试（表2）。在MK1454单独使用或与pembrolizumab联合使用的I期临床试验（NCT03010176）中，MK-1454单药治疗未显示出疗效，而联合治疗在皮肤或皮下病变患者中的客观缓解率（ORR）高达16.1%。所有入组患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），10.6%的患者（n=18/170）因严重TRAEs而退出试验。这表明联合治疗虽然显示出一定的潜力，但可能未针对患者的安全性和耐受性进行优化。未来的试验应侧重于优化给药方案，并确定更有可能从治疗中受益的患者亚组，同时最大限度地减少不良事件。在其与pembrolizumab联合使用的II期研究（NCT04220866）中，联合治疗组作为转移性或不可切除、复发性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗，客观缓解率（ORR）达到50%（n=4/8），而pembrolizumab单独治疗组为10%（n=1/10）。 另一种小分子cGAMP类似物IMSA-101由ImmuneSensorTherapeutics研发，在临床前研究中显示出强大的免疫刺激活性和抗肿瘤疗效（表2）。IMSA-101单独使用或与ICI联合使用的IIa期研究（NCT04020185）最近已完成，I期研究已证实其安全性和耐受性。虽然在单药治疗队列中未观察到实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的应答，但在注射和未注射病变中均观察到显著的肿瘤消退。在联合治疗队列中，1名（5.6%）难治性葡萄膜黑色素瘤患者达到了持久的PR（肿瘤大小减少66%）。目前，IMSA-101正在与PULSAR放疗和ICI免疫治疗联合使用的II期研究中进行积极探索，用于治疗转移性恶性肿瘤患者（NCT05846659和NCT06601296）。迄今为止，IMSA-101的确切化学结构尚未公开。 武田制药公司设计的dazostinag（TAK-676）是一种合成的新型CDNSTING刺激剂，在同源小鼠肿瘤模型中静脉给药后，表现出强烈的STING依赖性抗肿瘤作用，可刺激细胞因子应答并有效激活肿瘤微环境中的免疫细胞。临床前研究已证实TAK-676是一种有前景的治疗候选物，多项临床试验已启动以评估其临床疗效（表2）。TAK-676联合放疗后pembrolizumab的I期研究（NCT04879849）最近已完成，结果有待发表，预计通过增强STING-IFN信号传导，可增强免疫应答以抵抗ICI药物耐药性。另一项正在进行的TAK-676单独使用或与pembrolizumab联合使用的I期和II期研究（NCT04420884）目前正在招募晚期实体瘤患者，预计于2026年完成。目前，中国已注册一项I期临床试验（CTR20234291），以评估TAK-676单独使用或与pembrolizumab联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，但尚未开始招募。 MK-2118是默克公司开发的另一种CDN类似物，其结构尚未公开（表2）。2017年，其I期研究启动，旨在评估MK-2118单独使用或与pembrolizumab联合使用的安全性、耐受性和推荐的2期剂量（RP2D），MK-2118采用肿瘤内给药或皮下给药（NCT03249792）。公布的结果显示，在晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中，4.9%的患者（n=7/140）报告出现剂量限制性毒性（DLT），11名患者报告因治疗相关不良事件（TRAEs）而停药。目前，该研究已因商业原因终止。这表明未来的试验必须根据药代动力学和药效学研究结果优化剂量和给药频率，以提高治疗的安全性和有效性。 BMS-986301是下一代CDNSTING激动剂，最初由IFMTherapeutics设计，随后被百时美施贵宝收购（表2）。在小鼠结直肠癌肿瘤模型中，无论是单独使用还是与ICIs联合使用，该药物都能显著抑制肿瘤复发，同时在CT26小鼠模型中诱导免疫记忆。最近，研究人员发现，在PDAC小鼠模型中，肌内注射BMS-986301与肿瘤内给药相比，可实现相当的效应T细胞激活和抗肿瘤疗效，同时有效减轻T细胞耗竭和免疫抑制信号。在小鼠胰腺和肝脏原位模型中也观察到了相同的远隔抗肿瘤活性，这进一步支持了该药物全身给药的临床开发。目前，BMS-986301单独使用或与nivolumab和ipilimumab联合使用的I期研究（NCT03956680）刚刚完成，其目的是评估BMS-986301多种给药途径（肌内注射、肿瘤内注射或静脉注射）的安全性、耐受性和剂量限制性毒性（DLTs）。 BI-1387446（也称为BI-STING）是勃林格殷格翰设计的一种优化CDNSTING激动剂，据报道与STING蛋白的天然配体具有相似性（表2）。其对所有主要hSTING基因型均表现出优异的活性和选择性，即使在低剂量肿瘤内给药后，也能诱导持久的肿瘤抑制和免疫记忆。BI-1387446单独使用或与ezabenlimab（BI-754091）联合使用的I期首次人体研究刚刚在实体瘤患者中完成，结果有待发表（NCT04147234）。 E7766是一种新型大环桥联STING激动剂，是一种泛基因型STING激动剂，对四种主要hSTING变异体具有强大的结合亲和力。在小鼠CT26肝转移肿瘤模型中，肿瘤内给药E7766表现出高疗效和持久的免疫记忆应答（表2）。此外，在对BCG不敏感且对抗PD-1药物耐药的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）模型中，膀胱内灌注E7766显示出强大的抗肿瘤活性，同时伴有STING-IFN通路的有效激活和下游细胞因子的诱导。这些令人鼓舞的结果推动了E7766作为单药在BCG无应答NMIBC患者中进行膀胱内给药的I期研究（NCT04109092），但该研究在未招募参与者的情况下撤回。另一项E7766单独使用在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中进行肿瘤内给药的I期研究（NCT04144140）由于申办者的战略决策（与安全性无关）而终止，因此剂量扩展部分未招募参与者。根据剂量递增部分公布的部分结果，600μg和780μg组的剂量限制性毒性（DLTs）发生率分别为18.2%（n=2/11）和16.7%（n=1/6）。所有参与者均至少经历了一次治疗相关不良事件（TRAEs），并报告了8起严重不良事件。E7766的临床试验必须进一步研究最佳剂量和给药方案，以提高治疗的安全性和有效性。 此外，SB11285（NCT04096638）、DN-015089（CTR20212462）、TSN222（NCT05842785）和ONM-501（NCT06022029）等CDN类STING激动剂也已进入晚期实体瘤患者的临床试验（表2）（图8）。 工程细菌载体 基于细菌的STING激活剂SYNB1891是一种工程化的大肠杆菌Nissle菌株，能够在缺氧条件下将ATP转化为CDA，从而激活STING。利用APC对细菌的主动吞噬作用，SYNB-1891可精确减少“脱靶”效应，并有效驱动肿瘤微环境中吞噬性APC的STING-IFN通路激活，同时通过模式识别受体激活互补的固有免疫通路。临床前研究已证实其在B16.F10荷瘤小鼠中具有有效的抗肿瘤活性和建立免疫记忆的能力。此外，体外研究证实，这种新型激动剂可触发多种hSTING等位基因的激活。令人信服的初步结果推动了SYNB1891在难治性晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的I期临床试验（NCT04167137）的开展（表2）。根据公布的结果，SYNB1891单独使用或与atezolizumab联合使用通过肿瘤内给药具有安全性和耐受性，并观察到血清细胞因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ和IL1RA）的剂量依赖性诱导。所有患者均观察到治疗相关不良事件（TRAEs），32名患者中仅报告了1起剂量限制性毒性（DLT）。36%的患者（n=9/25）达到疾病稳定（SD），其中4名患者先前对抗PD-1/L1治疗无效，其余64%可评估的参与者出现疾病进展（PD）。尽管32名患者中有11名报告了严重不良事件，但未观察到与EcN相关的感染性毒性。然而，由于研究申办者的公司重心转向非肿瘤领域，其首次人体研究已提前终止，因此该试验在招募完成前被申办者终止（图8）。 ADC类STING激动剂 ADC已被广泛探索用于STING激动剂的全身靶向递送。利用针对肿瘤特异性抗原的抗体，STING激动剂ADC可将STING激动剂精确导向癌细胞，降低毒性和脱靶效应。与未偶联（游离）激动剂相比，STING激动剂ADC在体外试验中诱导的细胞因子和IFN水平高出100倍，并增强了肿瘤细胞死亡。多项临床前小鼠研究也证实了其依赖靶点的抗肿瘤免疫，肿瘤局部炎症细胞因子和免疫细胞浸润显著增加，而全身细胞因子水平出人意料地保持较低（图8）。 XMT-2056是Mersana Therapeutics开发的一种优化STING激动剂ADC，基于专门设计的Immunosynthen平台，靶向新型HER2表位。初步数据证实，无论是单独使用还是与其他HER2靶向药物和ICIs联合使用，其在体内均具有抗肿瘤活性。此外，XMT-2056在非人灵长类动物中即使在高剂量下也表现出良好的药代动力学和耐受性。此外，XMT-2056还显示出抗体依赖性细胞介导的细胞毒性功能，与STING激活协同作用，增强癌细胞杀伤效果（表2）。基于这些临床前结果，Mersana Therapeutics启动了XMT-2056单独使用在HER2阳性复发或转移性实体瘤患者中的I期临床试验（NCT05514717）。不幸的是，2023年3月，在剂量递增部分发生了一起5级（致命）严重不良事件，第二名入组患者（初始剂量水平）死亡，导致研究暂时暂停。其根本原因尚未公开，这引起了人们对ADC激动剂靶向STING的安全性和生物学平衡的关注。2023年底，美国食品和药物管理局同意继续进行该试验，但起始剂量较低。目前，该研究正在积极招募患者，预计于2027年完成。 另一种免疫刺激抗体偶联物（ISAC）STING激动剂TAK-500由武田基于TAK-676和IgG1抗半胱氨酸-半胱氨酸趋化因子受体2（CCR2）抗体开发。这种新型ISAC旨在通过将STING激动剂靶向递送至肿瘤浸润性CCR2表达髓系细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）），克服肿瘤对ICIs的耐药性（表2）。临床前小鼠模型已证实其通过诱导肿瘤微环境中CD8+效应T细胞的积累和激活，增强抗肿瘤免疫，从而提高存活率。TAK-500的作用机制包括三个方面：激活IFN信号传导、将表达CCR2的髓系细胞重编程为炎症表型，以及阻断抑制性TAM募集。TAK-500单独使用或与pembrolizumab联合使用在成人选择性局部晚期或转移性实体瘤患者中的I期研究（NCT05070247）目前正在招募患者，预计于2026年完成。 聚ADP核糖聚合酶7抑制剂RBN-2397 RBN-2397是一种选择性聚ADP核糖聚合酶7（PARP7）抑制剂，通过逆转PARP7对I型IFN应答的负调控，间接激活STING，从而恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫并抑制肿瘤免疫逃逸。临床前小鼠肿瘤模型已证实，口服RBN-2397通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导持久免疫，以I型IFN依赖性方式诱导肿瘤特异性适应性免疫记忆和完全肿瘤消退（表2）。此外，另一种PARP7抑制剂JAB-26766在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了临床前研究数据，阐明其与STING激动剂联合使用可协同激活STING通路。佩德雷蒂等人研究了STING激动剂diABZI与PARP抑制剂奥拉帕利在同源重组缺陷乳腺癌中的联合抗肿瘤作用，发现该联合治疗显著增强了免疫细胞浸润（尤其是NK细胞），并显示出优异的抗肿瘤疗效。RBN-2397单药治疗实体瘤患者的I期研究显示出良好的耐受性和临床活性，1名HR+HER2乳腺癌患者在100mg剂量下达到确认的PR，8名患者观察到SD持续超过18周（NCT04053673）。2022年启动了另一项RBN-2397与pembrolizumab联合使用在肺鳞状细胞癌（SCCL）患者中的Ib/II期试验，旨在探索RBN-2397在先前接受过PD-1/L1抑制剂治疗且观察到应答后疾病进展的SCCL患者中恢复对ICIs应答的能力（NCT05127590）（图8）。 SNX281 SNX281是一种新型小分子STING激动剂，具有良好的药代动力学特性，可通过静脉注射进行全身给药。在临床前研究中，SNX281在小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性，能够有效根除某些肿瘤并诱导免疫记忆（表2）。目前，SNX281正在进行I期临床试验（NCT04609579），以评估其在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中作为单药治疗和与pembrolizumab联合治疗的安全性和有效性。最终结果尚未发表（图8）。 STING抑制剂 虽然STING激动剂已进入癌症免疫治疗的临床试验，但STING抑制剂的作用主要集中在自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗中。这些抑制剂主要通过三种机制发挥作用：阻断棕榈酰化、与内源性配体竞争结合位点，或促进STING降解。Cys88和Cys91的棕榈酰化对于STING激活至关重要。C-176、C-178和H-151等共价抑制剂通过不可逆地修饰这些残基来阻止激活。内源性硝基脂肪酸（如10-NO2-OA）和衣康酸衍生物（如4-OI）通过烷基化Cys-91发挥类似作用。10-硝基油酸（CXA-10）是一种硝基脂肪酸，可与STING的半胱氨酸残基反应，阻止STING的棕榈酰化。CXA-10的临床试验已进入II期，其中三项已终止，一项已完成。其他化合物（包括AstinC、化合物18和SN-011）靶向C末端配体结合口袋，竞争性抑制cGAMP诱导的信号传导。最近开发的抑制剂（如BB-Cl-amidine和LB244）通过共价结合其他半胱氨酸（Cys-148或Cys-292），阻断寡聚化。此外，钩吻素甲等天然产物通过K48连接的泛素化促进STING降解。 值得注意的是，最近的研究发现，CDK4/6抑制剂哌柏西利也具有STING抑制剂的功能。其作用机制独特，可直接靶向STING的Y167位点，阻止二聚化，从而抑制其激活。此外，哌柏西利还可通过G166位点阻断STING-TBK1复合物的形成，进一步阻碍其激活。在DSS诱导的结肠炎和Trex1−/−介导的自身炎症性疾病模型中，哌柏西利已被证实可减少STING介导的炎症和组织损伤。这表明哌柏西利在STING抑制方面具有潜在的治疗应用价值，为自身炎症性疾病的治疗提供了新的见解和可能的药物选择。 尽管大多数STING抑制剂仍处于临床前开发阶段，但这些抑制剂具有令人信服的治疗潜力，值得进一步开展临床研究。 未来展望 作为癌症免疫治疗中一个新兴靶点，STING在抗肿瘤免疫周期的每个阶段都发挥着关键作用。最近，徐及其同事证实，cGAS-STING通路可独立于蛋白激酶TBK1激活转录因子EB，增加溶酶体生物发生并改善病原体清除。这一发现表明，STING激活不仅可增强免疫应答，还可影响自噬过程，这可能对癌症治疗具有重要意义。尽管STING激动剂在多种肿瘤的临床前模型中显示出显著疗效，但作为单药治疗的临床疗效仍然有限，且其机制尚不明确，这给临床应用带来了巨大挑战。本综述深入分析了STING激动剂临床应用面临的挑战及潜在解决方案。 首先，针对STING激动剂存在的细胞摄取不足、代谢稳定性差、靶向能力有限和肿瘤内递送困难等固有问题，研究人员提出了多种策略。目前的研究进展包括提高CDNs的代谢稳定性、开发非CDN类STING激动剂和ENPP1抑制剂、加入佐剂，以及采用ADC和纳米颗粒等靶向递送平台，以提高靶向特异性和递送效率。展望未来，临床试验将优先优化现有STING激动剂的给药方案和给药途径、开发新型稳定的STING激动剂，以及完善递送策略。同时，新的研究方向（如开发STING相分离抑制剂和VRAC通道激动剂）也在探索中。值得注意的是，进一步探索STING构象变化与激活之间的关系，以及pmSTING的机制作用，有望为STING激动剂的优化策略提供新的思路。 其次，肿瘤细胞的原发性耐药是导致STING激动剂无效的重要原因。目前，研究人员正在开发广谱STING激动剂，以适应不同的hSTING突变。此外，不同癌症类型的STING表达水平、肿瘤微环境的细胞组成、肿瘤细胞的STING抑制、表达水平的改变以及慢性激活导致的免疫逃逸等因素，均会影响治疗效果。这些因素强调了在使用STING激动剂时，需仔细评估治疗的适用性。研究人员还在研究DNMTis和MPS1抑制剂等药物，以恢复STING表达，并探索基于肿瘤生物学特征、分期、基因表达、CIN评分和STING下游分子激活状态的患者分层策略。 最后，获得性耐药是另一个重大障碍，涉及多个因素，如次级免疫检查点分子上调、免疫抑制细胞激活、免疫效应细胞抑制和免疫抑制因子增加。为了应对这些机制，STING激动剂正与其他疗法联合使用，包括手术、化疗、放疗、PDT、CAR-T、ICIs和靶向免疫抑制因子的抗体，旨在克服耐药性。 总之，下一代STING靶向策略的发展需要复杂且多方面的方法。这包括利用先进的筛选方法、基于基因组变异的精准选择、基于肿瘤和微环境生物标志物的分层，以及逆转抑制机制。展望未来，优化STING激动剂给药的时机和间隔、通过协同联合治疗克服耐药性，以及设计基于生物标志物的临床试验，将至关重要。这些协调一致的努力不仅将加深我们对STING激动剂的理解，还将为癌症治疗开辟更加个性化和有效的道路。通过将这些策略与正在进行的研究工作和临床试验和谐整合，我们可以展望STING基疗法成为癌症患者希望的灯塔。 临床前模型中机制研究的不断推进、临床试验的持续开展，以及激活STING的物理、化学和分子策略的发展，正在加速我们对STING激动剂原理和应用的理解。我们有信心，这些努力将带来更有效的STING基疗法，为癌症患者带来新的希望。 来源： Jiaqi Shi, Yingying Zhang, Na Zhao, Ekihiro Seki, Li Ma, Gordana Kocic, Xiaobo Li, Janoš Terzić, Tongsen Zheng,.Precision targeting of STING: Challenges, innovations, and clinical outlook for cancer therapy,The Innovation,2025,101074,https://doi.org/10.1016/j.xinn.2025.101074. PS：该文著作权归文章作者所有，如有不当请在留言处敬请指出，如有侵权联系我们删除，谢谢！

王琛中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），国务院政府特殊津贴获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主任、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature，Cell，Immunity，Nature Immunol，PNAS，Autophagy，Cell Rep，PLOS Pathog等期刊发表研究论文100余篇，他引8 000余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》等著作。靶向STING药物的研究进展 PPS 石雪松1，朱娟娟1，王琛1,2*（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198；2. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009）[摘要]固有免疫反应构成了宿主抵御病原体入侵的首道防线，在此过程中，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路发挥着核心作用。该通路不仅能够识别胞质中的双链DNA，进而触发固有免疫反应，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发展存在紧密关联。综述近年来STING调控剂的研究进展，以及其在抗肿瘤疗法和自身免疫病治疗中的应用情况；探讨其在延缓衰老、治疗神经退行性疾病以及作为疫苗佐剂等方面的应用前景，旨在为靶向STING的药物研发提供参考依据。固有免疫反应作为宿主抵御病原体入侵的首道防线，在机体免疫防御体系中扮演着至关重要的角色。它能够有效限制病原体在宿主体内的增殖与扩散，同时通过抗原呈递以及释放细胞因子等关键机制，激活适应性免疫反应，为机体构筑起更为全面、精准的免疫防护网络。宿主主要借助模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），从而触发固有免疫反应。双链DNA（double-stranded DNA ，dsDNA）兼具PAMP和DAMP的双重属性，可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路精准识别。这一识别过程对于生物体应对病原体感染等诸多挑战具有不可或缺的意义，能够及时启动免疫应答，抵御外界侵害。值得注意的是，cGAS/STING通路不仅在免疫防御中发挥关键作用，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发生发展密切相关。鉴于此，cGAS/STING通路的调控剂，尤其是作为枢纽分子的STING的调控剂，已成为当前药物研发领域的研究热点。目前，众多靶向该通路的先导化合物在临床前试验中已展现出令人瞩目的活性，为药物研发带来了新的希望。然而，截至目前，尚未有相关药物成功上市。基于此，本文旨在对近年来靶向STING的调控剂的研发进展进行系统综述，并深入探讨此类药物的研究方向，期望能为新药研发以及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。1cGAS/STING通路介导固有免疫反应dsDNA与cGAS相结合时，能够诱导cGAS活性位点发生特定的构象变化。这种构象变化使得cGAS能够高效催化腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），进而生成2'，3'-环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate，cGAMP），最终实现对STING的激活。STING是一种定位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的跨膜蛋白，其结构主要由跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）、配体结合结构域（ligand-binding domain，LBD）和羧基端尾巴（C-terminal tail，CTT）构成。值得注意的是，STING单体的LBD无法形成完整的配体结合口袋，因此，STING需以同源二聚体的形式存在才能发挥其生物学功能。STING二聚体呈现出独特的蝴蝶状结构，其中2个LBD形成“V”字形口袋，用于特异性结合配体[1]。配体与STING的结合是激活STING并促使其发生细胞内转移的关键步骤。当STING被激活后，它会从ER脱离，随后经ER-高尔基体中间区（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）向高尔基体移动，接着通过再循环内体（recycling endosome，RE），最终在溶酶体中被降解[2-3]。在这一动态过程中，激活后的STING展现出多方面的生物学效应。一方面，它能够招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），进而上调Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN-I）基因的表达水平；另一方面，它会促使κB抑制因子（inhibitor of κB，IκB）发生降解，从而激活NF-κB信号通路，引发促炎因子的释放[3]。2STING与相关疾病2.1 STING与癌症癌症是全球范围内主要的致死病因之一。当前，癌症的主要治疗方法包括放疗、化疗以及免疫检查点抑制剂疗法，这些疗法均依赖于免疫系统介导的抗肿瘤反应。STING作为cGAS/STING通路中的关键分子，在抗肿瘤免疫过程中发挥着至关重要的作用。一方面，激活STING能够增强树突状细胞（dendritic cell，DC）对肿瘤抗原的交叉呈递能力，进而激活CD8+T细胞[4]。另一方面，STING还可增强T细胞的启动（priming）和迁移。肿瘤来源的DNA能够激活抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）中的cGAS/STING/IFN-β轴，从而增强CD8+T细胞的启动。同时，APC产生的IFN-I会增加趋化因子C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9和CXCL10的分泌，促进T细胞向肿瘤组织迁移和浸润[5]。然而，染色体不稳定会致使cGAS/STING通路发生慢性激活，使癌细胞对IFN-I产生耐受，进而促进肿瘤转移[4-5]。由此可见，STING在肿瘤微环境中的作用具有细胞特异性，因此，实现STING调控剂的选择性递送成为肿瘤免疫治疗领域的研究重点。2.2 STING的激活与自身免疫病cGAS/STING通路激活后所产生的IFN-I和促炎细胞因子参与了多种自身免疫病的发病过程。例如，IFN-I是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的主要致病因子之一[6]。在SLE患者的细胞质中，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可激活cGAS/STING通路，导致大量IFN-I产生，进而推动疾病进展[7]。此外，STING的功能获得性突变也会引发自身免疫病，如婴儿期发病的STING相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）。在此类疾病中，STING突变体可自发多聚化，引发下游IFN-I信号和促炎细胞因子的持续激活，致使患者出现冻疮样皮炎和间质性肺病等症状[8]。综上所述，STING在多种自身免疫病的发病机制中扮演着核心角色，STING抑制剂有望成为治疗此类疾病的通用药物，具有重大的临床应用价值。2.3 STING与细胞衰老和神经退行性疾病衰老是细胞因丧失增殖能力而进入的一种不可逆功能衰退状态，其典型特征之一是衰老相关分泌表型（secretory-associated senescence phenotype，SASP）。cGAS/STING通路可通过多种机制加速衰老进程。在衰老细胞中，3'-修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）和脱氧核糖核酸酶 2（deoxyribonuclease 2，DNase2）的表达下调，导致DNA在细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，促进IFN-β分泌，进而驱动SASP的形成[9]。衰老还与内源性逆转录病毒元件的去抑制相关。例如，人内源逆转录病毒K的蛋白和DNA会在多种衰老细胞的细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，推动Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的病情进展[10]。在衰老的小胶质细胞中，线粒体稳态遭到破坏，mtDNA泄漏激活了cGAS/STING通路，引发神经退化和认知功能减退，这表明细胞器损伤可通过激活STING推动疾病进展[11]。神经退行性疾病是一类因神经元和髓鞘丧失而导致的神经元功能障碍性疾病，其共同特征是神经元发生不可逆损伤和丢失，这暗示此类疾病可能存在共同的致病机制。目前，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和共济失调-毛细血管扩张症中，均观察到线粒体稳态失衡、mtDNA泄漏和cGAS/STING通路的激活，这表明mtDNA/cGAS/STING轴可能是治疗此类疾病的一个广泛适用的靶点[12]。然而，cGAS/STING通路在神经退行性疾病发生过程中的作用仍存在争议，尤其是在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中。一方面，Johnson等[13]发现，包封cGAMP的微粒可激活STING通路，增强胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated  kinase，ERK）的磷酸化，抑制T细胞的自身反应性，从而对MS起到治疗作用。另一方面，在进展期和复发期MS患者的神经元中，ER中Ca2+的耗竭解除了基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）对STING的抑制，引发谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4）的自噬降解，导致神经元铁死亡，加速疾病进展[14]。因此，STING在神经退行性疾病中的作用因疾病类型、疾病阶段和细胞类型的不同而有所差异，未来需进一步研究其具体作用机制，以便制定出明确有效的治疗策略。3STING调控剂的现状和研究方向STING作为cGAS/STING通路中的关键枢纽分子，靶向STING的药物在肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗领域展现出巨大的应用潜力。然而截至目前，尚无相关药物获批上市。全面总结STING调控剂的研发现状，有助于深入剖析研发过程中面临的难题，积极探索未来的研发方向，进而加速相关药物的研发进程，或拓展其应用范围。3.1 STING激动剂STING的激动剂主要分为环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类激动剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）抑制剂以及非CDN类激动剂。3.1.1 CDN类激动剂 STING能够被多种CDN激活，然而游离的CDN易被ENPP1等水解酶降解[15]。因此，为克服CDN自身稳定性差的问题，此类激动剂大多采用人工合成的CDN。ADU-S100是首个进入临床试验的CDN类激动剂（临床试验编号：NCT02675439）。在针对晚期/转移型癌症患者的试验中，患者对此药物耐受性良好。但遗憾的是，单一药物治疗的临床疗效极为有限，同时还观察到系统性免疫激活现象[16]。鉴于单一药物治疗效果欠佳，有研究尝试将ADU-S100与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂spartalizumab联合应用于晚期实体瘤或淋巴瘤的治疗（NCT03172936）。尽管患者对该联合治疗方案耐受性良好，但治疗效果仍未达到预期[17]。在核酸碱基之间引入跨环大环桥结构是另一种设计策略。通过锁定CDN具有生物活性的U形构象，成功研制出大环桥连型STING激动剂，如E7766。E7766在小鼠体内实验中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果[18]。然而，由于商业决策因素，其Ⅰ期临床试验（NCT04144140）被提前终止。截至2024年12月，IMSA101（NCT06601296和CTR20211689）正在进行临床研究，以全面评估其安全性和有效性。3.1.2 ENPP1抑制剂 ENPP1能够降解细胞外的2'，3'-cGAMP。通过抑制ENPP1，可以提高血液中2'，3'-cGAMP的浓度，进而激活STING。因此，抑制ENPP1成为另一种激活STING的药物设计思路。研究发现，在正常细胞和癌细胞中，ENPP1的失能突变能够减缓肿瘤生长并阻止肿瘤转移，这一现象证实了该靶点在抗肿瘤领域具有良好的应用前景[19]。MV-626是一种具有选择性的ENPP1抑制剂。在小鼠胰腺癌模型实验中，单独注射MV-626或将其与放疗联合使用，均增强了机体的抗肿瘤免疫反应，并且提高了小鼠的总体生存率[20]。文献[21]报道的化合物31则是另一种靶向ENPP1催化口袋的抑制剂，在乳腺癌小鼠模型中，该化合物显著减少了小鼠肺转移结节和腹腔内结节的数量，同时小鼠体重未出现明显变化，这表明该抑制剂具备良好的抗肿瘤活性与安全性。目前，已进入Ⅰ期临床试验的ENPP1抑制剂包括SR-8541A（NCT06063681），TXN10128（NCT05978492）和RBS2418（NCT05270213）。3.1.3 非CDN类激动剂 二聚氨基苯并咪唑（linked amidobenzimidazole ，diABZI）是由GSK公司研发的首个非CDN类STING激动剂。在小鼠结肠癌模型实验中，diABZI显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠生存率。在药物处理组中，80%的小鼠在研究结束时体内仍无肿瘤，这一结果表明diABZI具有极好的抗肿瘤活性[22]。GSK3745417是一种含有ABZI二聚体骨架的非CDN类STING激动剂[23]，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT03843359），旨在评估其在难治性/复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效以及静脉注射的最佳剂量。CRD3874-SI是Curradev公司研发的非CDN类STING变构激动剂，它靶向STING的变构中心，通过诱导STING发生构象变化，增加STING对cGAMP的亲和力，同时还能够抑制STING介导的细胞焦亡和自噬。在多种人源化肿瘤模型实验中，CRD3874-SI展现出极佳的抗肿瘤活性，且不会引发系统性免疫激活[24]。目前，该激动剂已进入Ⅰ期临床试验，用于评估其在急性髓系白血病（NCT06626633）或晚期/转移性恶性实体瘤（NCT06021626）患者中的治疗效果。此外，非CDN类STING激动剂KL340399也已进入临床试验阶段（NCT05549804和NCT05387928）。表1总结了上述3类STING激动剂的研究概况。3.2 STING抑制剂STING的异常激活可引发SLE和SAVI等自身免疫病，同时也会加速衰老进展以及神经退行性疾病的发展。因此，研发靶向STING的抑制剂对于治疗上述疾病具有重要意义。目前正在研发的STING抑制剂主要包括靶向LBD的抑制剂以及抑制STING多聚化的抑制剂。3.2.1 靶向LBD的抑制剂 利用靶向LBD的小分子与配体竞争结合位点，是STING抑制剂的药物设计策略之一。例如，文献[25]报道的化合物18能够以2:1的比例与STING二聚体的LBD相结合，占据配体结合口袋，同时稳定STING的开放构象，进而通过竞争性作用抑制STING的激活。SN-011是另一种STING小分子抑制剂，它同样可使STING维持在开放的非活性构象，阻止STING二聚体构象的关闭以及多聚化过程，从而抑制STING的激活。在Trex1-/-小鼠实验中，SN-011展现出良好的耐受性，能够显著改善心脏、舌、肌肉等器官的炎症状态，同时大幅度降低抗核抗体水平[26]。3.2.2 多聚化抑制剂 STING在激活过程中的多聚化以及转移，是下游信号传导的必要前提。Mukai等[27]和Kemmoku等[28]研究发现，STING的激活高度依赖Cys88/91位点的棕榈酰化，抑制该位点的棕榈酰化可显著削弱STING的激活和IFN-I信号传导。基于此，多聚化抑制剂的设计思路聚焦于抑制这些关键氨基酸残基的棕榈酰化。H-151是一种硝基呋喃衍生物，它可通过共价修饰Cys91位点，抑制人STING的棕榈酰化。尽管H-151的半衰期较短，但腹腔注射该抑制剂后，仍能显著降低Trex1-/-小鼠体内IFN-β的水平[29]。Su等[30]发现4-辛基顺乌酸（4-octyl itaconate，4-OI）能够直接烷基化Cys91，从而抑制cGAS/STING信号通路的激活。靶向其他半胱氨酸残基的化合物也表现出抑制STING的活性。例如，BB-Cl-脒通过共价修饰Cys148抑制STING的棕榈酰化，进而减弱STING的多聚化、IFN-I信号以及自噬过程[31]。随后，通过进一步筛选BB-Cl-脒的类似物，发现了活性更高、选择性更优的LB244。腹腔注射LB244可显著削弱diABZI诱导的细胞因子分泌。然而，口服LB244时，其生物利用度较低，且清除率较高，这种不稳定性限制了其药物递送方式[32]。表2总结了上述2类STING抑制剂的临床前研究情况。3.3 STING调控剂的研发方向多数CDN类激动剂因稳定性欠佳，常采用瘤内注射给药方式。对于体积较大、位置浅表且难以切除的肿瘤而言，瘤内注射往往是较为适宜的选择。然而，这种给药途径在一定程度上限制了STING激动剂的临床广泛应用。故而，研发能够实现全身静脉给药且具备靶向性的稳定型STING激动剂，成为当下主要的研发方向之一。例如，TAK-676作为一种可静脉给药的CDN类抑制剂，目前已进入临床研究阶段（NCT04420884）。此外，鉴于STING在各类细胞中普遍表达，在进行全身给药时，递送系统的特异性问题必须予以充分考量，否则极易引发系统性不良反应。将STING调控剂与抗体连接，制备成抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），能够有效增强递送的靶向性，从而避免上述弊端。XMT-2056和TAK-500是目前已进入临床试验阶段的2种ADC。尽管XMT-2056在临床前研究中展现出极高的抗肿瘤活性，但在Ⅰ期临床试验中却出现了5级严重不良事件，这一情况表明ADC类药物存在较大毒性，也是该类药物未来亟待攻克的难题之一。利用外泌体实现特异性递送，是另一种颇具潜力的靶向性递送策略。exoSTING借助外泌体装载STING激动剂。瘤内注射后，exoSTING能够在肿瘤组织内驻留，最大限度降低全身暴露风险。同时，exoSTING能够选择性激活肿瘤驻留的APC，展现出良好的抗肿瘤活性[33]。将非致病性细菌作为载体，将STING激动剂靶向输送至癌细胞，同样是一种创新策略。SYNB1891作为一种工程化细菌菌株，不仅能够产生环二腺苷酸以激活吞噬性APC，发挥抗肿瘤作用，还能严格定殖于肿瘤内部，具有极好的生物安全性[34]。然而，由于商业因素，该药物的Ⅰ期临床试验（NCT04167137）被提前终止。ONM-501是近期刚进入Ⅰ期临床试验的新型STING激动剂（NCT06022029），其核心系统为PC7A胶束。这种胶束既能作为容器装载2'，3'-cGAMP，又能够诱导STING的多聚化，从而延长免疫激活时间[35]。再者，STING的激活能够促进抗原呈递细胞（如DC）的成熟，这一特性揭示了STING激动剂作为疫苗佐剂的巨大潜力[36]。SABER是一类基于diABZI的衍生物。通过偶联抗原肽，SABER能够将抗原肽靶向运输至ER，促进抗原的加工与呈递。与此同时，SABER保留了diABZI的活性，能够激活STING下游通路，上调抗原呈递所需的共刺激因子和细胞因子的表达。这2种功能的协同作用，显著增强了DC的激活以及抗原交叉呈递，高效激发了CD8+T细胞免疫反应[37]。尽管如此，STING激动剂作为佐剂的功能目前尚未得到广泛深入研究，SABER所展现出的免疫增强作用，充分表明这一领域具有广阔的发展前景。从当前药品研发格局来看，STING激动剂的布局相对更早，已有大量STING激动剂进入临床试验阶段；而STING抑制剂的研发起步较晚，目前该类抑制剂均为人造小分子化合物。事实上，从药用植物中筛选天然抗炎活性物质不失为一种可行思路。AstinC是从紫菀（Aster tataricus）中分离获得的环肽，它通过竞争性结合STING的配体结合口袋，削弱了IFN-I的分泌。尾静脉注射AstinC能够显著抑制Trex1-/-小鼠体内炎症基因的表达，有效缓解多组织炎症[38]。除抑制CDN的结合以及多聚化之外，促进STING的降解同样能够削弱STING介导的免疫反应。例如，Mutlu等[39]发现小分子化合物AK59能够通过劫持E3连接酶HERC4降解STING。此外，目前STING抑制剂的适应证主要集中于STING异常激活所引发的自身免疫病。实际上，STING抑制剂已在神经退行性疾病、神经损伤和衰老等模型中显示出治疗效果。比如，H-151和C-176显著缓解了小鼠MS模型中的神经元退化[14]，SN-011促进了小鼠缺血性卒中后的髓鞘再生[40]，H-151显著削弱了衰老小鼠多种免疫特征基因的表达以及衰老表型[11]。尽管靶向cGAS/STING通路中的其他分子，如TBK1[41]，也能取得一定治疗效果，但是STING传递的信号分别通过TBK1和IκB激酶ε（IκB kinase ε,IKKε)独立向下游传递，这表明STING的信号传递存在一定程度的功能冗余[42]。另外，当STIM1对STING的抑制作用被解除，或者STING自抑制构象被解除时，STING会出现不依赖配体的激活现象，说明配体结合与STING激活并非必然偶联[15]。因此，靶向STING的抑制剂，尤其是多聚化抑制剂或STING降解剂，依旧应当作为未来的研究重点。上述提及的新型STING调控剂相关信息见表3。4总结与展望近年来，STING调控剂作为一类能够精准调控cGAS/STING通路的药物，在抗肿瘤免疫、自身免疫病、衰老相关病症以及神经退行性疾病等多个医学前沿领域取得了令人瞩目的显著进展。目前，已有多种STING调控剂于临床前研究中崭露头角，展现出良好的应用前景，并顺利进入临床试验阶段。这一系列成果充分表明，STING通路在疾病治疗领域蕴藏着巨大的潜力，有望成为攻克多种疑难病症的关键靶点。然而，尽管研究成绩斐然，截至目前，尚无STING调控剂正式获批上市。这一现状说明STING调控剂的研发仍面临诸多严峻挑战。为进一步推进STING调控剂的研究与开发，未来的科研工作可聚焦于以下几个关键方向：1）提高STING调控剂的靶向性和稳定性；2）更加重视对STING多聚化调控剂的研发；3）进一步挖掘传统中医药宝库，发现更多具有潜在STING调控活性的天然产物；4）拓展STING调控剂的应用范围，挖掘其在更多疾病治疗与预防方面的可能性。随着相关研究的持续深入与技术的不断突破，STING调控剂有望在多种疾病的治疗以及创新疫苗的开发中发挥重要作用，为人类健康事业带来新的曙光与希望。参考文献 ：[1] Hopfner K P, Hornung V. 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