The goal of this all-oral combination is to deliver safe and effective therapy for the largest portion of AML subtypes (NPM1mt, KMT2Ar, NUP98r
40-45%).

开始日期2025-07-10

申办/合作机构-

NCT06824168

/ Recruiting临床2期

A Phase 2, Multicenter, Randomized, Open-label Trial to Evaluate Safety and Efficacy of Two Dose Levels of Quizartinib as Maintenance for Adult Patients With Newly Diagnosed FLT3-ITD (+) Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission

This clinical two-arm trial is designed to evaluate two doses of quizartinib as maintenance therapy after induction/consolidation in participants with FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)-internal tandem duplication (ITD) (+) acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR) who have not received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT).

开始日期2025-07-18

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT06578247

/ Recruiting临床3期

Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial Of Quizartinib Administered in Combination With Induction and Consolidation Chemotherapy and Administered as Maintenance Therapy in Adult Patients With Newly Diagnosed FLT3-ITD Negative Acute Myeloid Leukemia

This study will compare the effects of Quizartinib versus placebo in combination with chemotherapy in participants with newly diagnosed FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)-internal tandem duplication (ITD) negative acute myeloid leukemia (AML).

开始日期2024-11-19

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

100 项与奎扎替尼相关的临床结果

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100 项与奎扎替尼相关的转化医学

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100 项与奎扎替尼相关的专利（医药）

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353

项与奎扎替尼相关的文献（医药）

2025-10-01·PHYTOMEDICINE

Rational combination of homoharringtonine to selectively target FLT3-ITD acute myeloid leukemia through synthetic lethality

Article

作者: Waxman, Samuel ; Zhang, Huimin ; Zhang, Jingyi ; Li, Ying ; Yan, Xiaojing ; Chai, Meng ; Liu, Jinghua ; Gao, Xiaoxiao ; Qiu, Yang ; Jing, Yongkui

BACKGROUND:

Homoharringtonine (HHT), a natural product used clinically to treat acute myeloid leukemia (AML) in combination with chemotherapy, induced transient remission in 25 % of unclassified AML patients when administered alone. Recent studies showed that HHT could be combined with targeting agents for AML treatment. However, the rationales of these combinations require further exploration to optimize therapeutic efficacy.

PURPOSE:

To explore the sensitive subgroup of AML cells to HHT and to evaluate its optimal combinations with FLT3-ITD or Bcl-2 inhibitors based on apoptosis induction.

METHODS:

AML cell lines harboring FLT3-ITD mutation and wild-type FLT3 were used to compare the apoptosis induction of HHT alone and in combination with venetoclax or FLT3-ITD inhibitor. siRNA and Western blotting were used to identify the key factors in the apoptosis induction. Xenograft models were used to test the in vivo antileukemia efficacy and toxicity.

RESULTS:

FLT3-ITD AML cell lines and primary AML cells exhibited greater sensitivity to HHT-induced apoptosis and in vivo antileukemia effects than FLT3 wild-type cells. HHT induces apoptosis through repressing the antiapoptotic protein Mcl-1 and activating the proapoptotic protein Bax, which is attenuated by Mcl-1 overexpression and Bax knockdown. HHT in combination with Bcl-2 inhibitor venetoclax induce synergistic apoptosis across all cell lines with enhanced toxicity observed in vivo. HHT plus FLT3 inhibitors, including midostaurin, quizartinib, gilteritinib and sorafenib, induce selective synergistic apoptosis in FLT3-ITD AML cells, with the most potent effect observed in the combination of HHT and quizartinib. HHT plus quizartinib significantly prolonged FLT3-ITD AML xenograft survival without causing toxicity.

CONCLUSIONS:

FLT3-ITD AML cells represent a responsive subgroup to HHT treatment in vitro and in vivo. The combination of HHT and quizartinib demonstrates optimal efficacy and selectivity against FLT3-ITD AML cells in xenografts, with no observed toxicity.

2025-10-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Novel water-soluble and highly efficient dual type I/II next generation inhibitors of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)

Article

作者: Koch, Pierre ; Able, Marina ; Utpatel, Kirsten ; Fischer, Amrei ; Sellmer, Andreas ; Spiekermann, Karsten ; Mahboobi, Siavosh ; Fiebig, Heinz-Herbert ; Pongratz, Herwig ; Wirth, Lukas ; Reinecke, Maria ; Kuster, Bernhard ; Tizazu, Belay ; Elz, Sigurd ; Plank, Nicole ; Dove, Stefan

Mutations of the FMS-like tyrosine kinase (FLT3) occur in acute myeloid leukemia (AML) and are associated with very poor prognosis. Available FLT3 inhibitors are potent but either show a lack of selectivity regarding other tyrosine kinases or only transient efficacy due to emerging resistance under therapy. Water-soluble derivatives of the tyrosine kinase inhibitor Marbotinib are highly selective dual-type I/II inhibitors of FLT3. The bisarylmethanone-based compound 29 and its carbamate derivative 42 show excellent results in various biological tests. They inhibit FLT3-ITD (internal tandem duplication) as well as therapy-associated FLT3-TKD point mutations. Additionally, good water solubility and consequently biological availability was achieved by attaching amine functions to appropriate scaffold positions, suggested by modeling of inhibitor binding at inactive and active FLT3 states. Subsequent formation of different salts led to very promising results in in vivo studies and improvements compared to midostaurin (1b), Quizartinib (7), Marbotinib 10 and its carbamate 11c.

2025-09-01·Translational Oncology

Sitravatinib combined with venetoclax exerts effective synergy to eliminate acute myeloid leukemia cells with FLT3-ITD mutations

Article

作者: Yang, Jie ; Li, Qingshan ; Zhang, Yvyin ; Wang, Peihong

We have previously identified sitravatinib as a potent inhibitor of FLT3, capable of overcoming resistance to gilteritinib in the treatment of acute myeloid leukemia (AML). The combination of venetoclax and FLT3 inhibitors gilteritinib and quizartinib has shown promising results in reducing leukemia burden and improving survival in pre-clinical studies and clinical trials of AML with FLT3 mutation. In this study, we aimed to investigate the therapeutic effect of treating AML with sitravatinib combined with venetoclax. Our findings indicated that the combination of sitravatinib and venetoclax significantly decreased cell viability and increased cell apoptosis in AML cell lines harboring FLT3 mutation, more so than either treatment alone. These two agents exerted strong synergistic effects in FLT3-ITD AML cell lines and patient bone marrow cells in vitro. The activation of MAPK/ERK signaling are common causes that weaken the efficacy of FLT3 inhibitors, while the upregulation of anti-apoptotic proteins including BCL-xL and MCL-1 leads to venetoclax resistance. Our data demonstrated that sitravatinib plus venetoclax further suppressed the phosphorylation of AKT and ERK as well as downregulated MCL-1 and BCL-xL, which mechanically explain the synergistic effect. Finally, we tested the potential application of sitravatinib plus venetoclax in vivo using patient-derived xenografts, and found that the combined therapy was significantly more effective in inhibiting leukemia cell expansion, reducing infiltration in the spleen, and prolonging survival time compared to a single administration. Our study demonstrates the potential use of sitravatinib plus venetoclax as an alternative therapeutic strategy to treat AML patients with FLT3-ITD mutation.

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项与奎扎替尼相关的新闻（医药）

2025-08-07

·CPHI制药在线

东阳光药港股“破浪”

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！今日(8月7日），东阳光药以“合并私有化+介绍上市”的罕见模式登陆港交所，成为2025年医药资本市场的破冰之作。与传统IPO不同，这场资本运作背后，是东阳光长江药业的主动退市与资源整合——每持有1股旧公司股票可换0.26新股，更有近6亿港元特别股息回馈股东。成立于2003年的东阳光药，早已不是传统仿制药企：抗感染药物年入28亿占七成营收，奥司他韦单品种狂卖25.8亿，49款创新药在研管线剑指乙肝、糖尿病、肺癌三大战场。奥司他韦领军，多领域协同发展在东阳光药的产品版图中，爆款产品矩阵成绩斐然。2024 年，其抗感染药物销售收入达 27.976 亿元，占同期总收入的 69.6% ，成为营收的主要支柱。其中，可威 ®（磷酸奥司他韦）表现尤为突出，销售额高达 25.8 亿元，在中国抗流感药物市场独占38.5% 的份额，是当之无愧的明星产品。可威 ® 的成功，源于其卓越的疗效和广泛的市场认知。作为神经氨酸酶抑制剂，可威® 能有效抑制甲型及乙型流感毒株中神经氨酸酶的活性，阻断病毒传播，在流感治疗与预防领域发挥着关键作用，被多个临床实践指南推荐为一线抗病毒药物。除可威 ® 外，东阳光药还有 4 款抗感染药物，共同构筑起强大的抗感染药物防线。在丙型肝炎治疗领域，磷酸依米他韦（东卫恩 ®）等 3 款主要抗感染仿制药获批上市，为丙肝患者提供了更多治疗选择。东卫恩 ® 作为 NS5A 抑制剂，联合索磷布韦用于治疗成人基因 1 型非肝硬化慢性丙肝，持续病毒学应答率（SVR12）高达 99.8%，且价格亲民，全疗程 12 周仅需 5208 元（国谈医保），极大地提高了药物的可及性。在慢病治疗领域，东阳光药的布局也初见成效。2024 年，慢病销售收入达 10.677 亿元，占同期收入的 26.6%，成为公司营收的重要增长点。公司已商业化的慢病治疗药物主要聚焦于糖尿病、高尿酸血症、高血压及胃酸相关疾病，其中 5 款胰岛素产品及 4 款其他主要慢病治疗仿制药贡献突出。在糖尿病治疗方面，东阳光药已构建起全面的产品组合及药物管线，涵盖化学药物及生物药，5 款胰岛素产品均已纳入全国带量采购计划，在提升患者用药可及性的同时，也为公司带来了稳定的收入。尽管东阳光药在国内市场成绩优异，但在国际化进程中仍面临挑战。2024 年，其境外收入以及境外科研合作项目产生的许可费仅为 1.384 亿元，占总收入的比例较低。为突破这一困境，东阳光药积极寻求出海授权合作，其中 GLP - 1/FGF21 双抗HEC88473 的出海授权交易备受瞩目。2024 年 11 月，东阳光药与 Apollo Therapeutics 达成独家许可协议，将 HEC88473 在大中华区以外的权益授予对方，交易总金额高达 9.38 亿美元。这一合作不仅为东阳光药带来了丰厚的资金回报，更标志着其创新成果获得国际认可，为后续产品出海奠定了坚实基础。HEC88473 是一种 FGF21/GLP - 1 双特异性融合蛋白，在糖脂代谢调节方面具有独特优势，临床研究显示其能显著降低患者肝脏脂肪含量、糖化血红蛋白水平以及空腹和餐后血糖水平。乙肝、肺纤维化、肺癌领域的创新突破在研发领域，东阳光药聚焦乙肝、肺纤维化、肺癌等重大疾病，以创新为驱动，在多个关键领域取得了突破性进展，展现出强大的研发实力和创新潜力。在乙肝治疗领域，东阳光药的莫非赛定（甲磺酸莫非赛定胶囊）是中国唯一进入 III 期临床试验的抗 HBV 衣壳抑制剂，具有重要的里程碑意义。其作用机制独特，通过抑制乙肝病毒衣壳的装配，阻断病毒复制过程，为乙肝治疗带来了新的希望。在临床研究中，莫非赛定表现出良好的抗病毒活性和安全性，在 20 名受试者参与的 2 期试验中，经过 24 周治疗，对 HBV - DNA、乙肝表面抗原、pgRNA、乙肝核心抗原等重要病毒标志物均有持续调节作用。目前，全球乙肝治疗正朝着功能性治愈的目标迈进，东阳光药也在积极布局联合疗法。其研发的小核酸药物 HECN30227 和 TLR8 激动剂 HEC191834 处于临床前阶段，这两款药物有望通过联合使用，从功能上治愈慢性乙肝。小核酸药物 HECN30227 可靶向乙肝病毒 RNA，阻断病毒蛋白合成；TLR8 激动剂 HEC191834 则能激活人体免疫系统，增强对乙肝病毒的免疫清除能力，二者联合，有望实现对乙肝病毒的双重打击，提高功能性治愈率。在呼吸系统疾病新药研发方面，伊非尼酮（盐酸伊非尼酮片及胶囊）是国产首个进入 III 期临床的特发性肺纤维化（IPF）原研新药，备受关注。IPF 是一种严重的慢性肺部疾病，患者确诊后的中位生存期仅 3 - 5 年，目前全球获批药物仅两款（吡非尼酮及尼达尼布），且存在疗效有限、副作用高的问题，亟需更有效的治疗药物。伊非尼酮通过同时抑制 TNF - α 及 TGF - β1 的释放以及阻断 TGF - β1 - smad 信号通路，抑制胶原等细胞外基质的沉积和纤维化进展。临床前数据显示，伊非尼酮的体外活性是吡非尼酮的 200 - 500 倍以上，体内药效作用是吡非尼酮的 40 倍，且安全窗高于上市药物。其 II 期临床试验的期中分析已达到研究终点，在 IPF 患者中疗效突出，安全可耐受，量效关系确切，具有同类最佳潜力。此外，用于治疗肺动脉高压的 1 类新药HEC95468 也已进入 III 期临床阶段，为肺动脉高压患者带来了新的治疗选择。在肿瘤新药研发领域，东阳光药同样成果显著。克立福替尼（苯磺酸克立福替尼片）是首款国内自主研发进入 III 期临床试验的高选择性 FLT3 抑制剂，主要用于治疗 FLT3 - ITD 突变的复发 / 难治急性髓系白血病（AML）。AML 是成年人最常见的白血病类型，FLT3 基因突变是 AML 患者最常见的基因改变和预后不良因素，目前国内针对携带 FLT3 突变的 AML 患者的靶向治疗选择极为有限。克立福替尼通过干扰 FLT3 - ITD 突变驱动的细胞无限增殖及抗凋亡机制，达到有效治疗 AML 的目的。临床结果显示，针对既往仅经历一线治疗的 FLT3 - ITD（+）的 AML 患者，相较于在研同靶点药奎扎替尼，克立福替尼的完全缓解 / 完全缓解伴部分血液学恢复率（CR/CRh 率）、CR 率均更优，且导致 QT 间期延长的心脏毒性安全风险更低。用于治疗食管鳞状细胞癌的莱洛替尼（甲磺酸莱洛替尼）已进入 III 期临床，有望为食管癌患者提供新的治疗方案。处于临床前的 HEC201625 是一种靶向 PD - L1 的口服小分子肿瘤免疫疗法，为肿瘤免疫治疗带来了新的思路。 49 条管线布局，打造百亿新引擎东阳光药的未来发展蓝图中，49 条在研创新药管线是关键驱动力，有望打造新的百亿营收引擎。在糖尿病领域，荣格列净（焦谷氨酸荣格列净胶囊）作为 SGLT - 2 抑制剂，已提交新药上市申请，上市后将成为公司在糖尿病治疗市场的重要布局。SGLT - 2 抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。荣格列净的上市，将使东阳光药在糖尿病药物市场竞争中占据更有利地位。目前，中国糖尿病患者已超 1.4 亿，其中 2 型糖尿病占比 90% 以上，庞大的患者群体为荣格列净提供了广阔的市场空间。从治疗优势看，荣格列净不仅能有效降低 2 型糖尿病患者血糖，且低血糖风险小，还对心血管和肾脏有保护作用，可降低蛋白尿、改善心肌耗氧、轻度降压以及降低主要心血管不良事件风险等，符合糖尿病综合管理的治疗理念。在竞品格局方面，虽然达格列净、恩格列净等国外竞品已在市场占据一定份额，但部分专利到期或被无效，市场竞争加剧，为荣格列净提供了市场机遇。荣格列净需在药效、安全性、价格等方面体现优势，以吸引患者和医生选择。 GLP - 1/FGF21 双抗 HEC88473（APL - 18881）则是另一颗闪耀的明星潜力股。2024 年 11 月，东阳光药与 Apollo Therapeutics 达成独家许可协议，将其在大中华区以外的权益授予对方，交易总金额高达 9.38 亿美元，这一授权出海交易彰显了 HEC88473 的巨大潜力。HEC88473 是一种靶向 FGF21 受体和 GLP - 1 受体的双特异性融合蛋白，能够激活已通过临床验证的 FGF21 和 GLP - 1 受体。FGF21 是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢；GLP - 1 能刺激胰岛素分泌、抑制胃排空并增强饱腹感。二者联合，在糖脂代谢调节方面具有独特优势，临床研究显示其能显著降低患者肝脏脂肪含量、糖化血红蛋白水平以及空腹和餐后血糖水平。目前，HEC88473 正在中国开展针对 2 型糖尿病患者的双盲、安慰剂和阳性药物对照 II 期临床试验，未来有望在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢相关疾病治疗领域发挥重要作用。在 49 款创新药管线的整体布局中，11 款已进入 II/III 期临床，覆盖感染、慢病、肿瘤等多个治疗领域。在肿瘤领域，除了前文提到的克立福替尼、莱洛替尼等，还有多款临床阶段新药正在卡位精准治疗。如 HEC53856 作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF - PHI）靶向新药，已在国内启动针对非髓系恶性肿瘤化疗相关性贫血的 II 期临床试验，为肿瘤患者在化疗过程中出现的贫血问题提供新的治疗方案。HEC169096 作为一款高选择性 RET 抑制剂，已在国内启动治疗非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他晚期实体瘤的 I/II 期临床试验，有望为 RET 基因变异的肿瘤患者带来新的希望。这些创新药的研发进展和上市，将不断丰富东阳光药的产品管线，提升公司在全球医药市场的竞争力，为公司未来的业绩增长注入强大动力。结语东阳光药的港股之旅，远非一次简单的证券代码更迭。当奥司他韦的现金流源源不断注入研发管线，当中国首款乙肝III期新药莫非赛定吹响功能性治愈的号角，这家药企正用“现金牛+创新核”的双引擎模式，撕掉传统仿制药企的标签。从糖尿病双抗9.38亿美金出海，到肺纤维化原研药疗效碾压竞品，其野心早已超越短期营收——整合上市搭建的闭环生态，正将150款上市药物构筑的护城河，转化为攻克乙肝、肺癌的“中国方案”。资本市场的掌声背后，一场关于创新药黄金十年的长跑，才刚刚迈过起跑线。信息来源：东阳光药招股书 END 智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

IPO免疫疗法申请上市带量采购

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-08-06

·药渡

从“仿制”到“创新”：东阳光药重构传统Pharma价值逻辑

来源：药渡撰文：黄仲平编辑：维他命在创新药研发浪潮席卷全球和国家集采不断向深水区迈进之际，中国制药企业正经历从“仿制为主”向“创新驱动”的战略转型。东阳光药作为这一转型浪潮中的典型代表，向港交所递交IPO标志着这家拥有二十余年历史的老牌药企开启了创新转型的新征程。与众多仓促转型的传统药企不同，东阳光药凭借其深厚的研发积淀、全球化布局的战略视野以及对肿瘤与罕见病领域的前瞻性布局，正在重构传统制药企业的价值逻辑。 01 左中括号重构创新引擎左中括号东阳光药的转型，并非一般传统药企增加一两个创新管线那么简单，而是从底层开始构建研发体系，展现出长期主义思维。因此，其价值重构不仅体现在产品管线的升级上，更体现在其研发体系的系统性重塑。与国内同行相比，东阳光药的独特之处在于其研发投入的持续性和战略聚焦——明确将资源集中于感染、慢病和肿瘤三大核心治疗领域，同时在每个领域内布局具有差异化优势的管线。核心竞争力在于其自主构建的五大技术平台，覆盖了从早期药物发现到商业化生产的全链条：小分子创新药平台专注于高选择性激酶抑制剂和变构抑制剂开发，已成功产出克立福替尼等重磅管线；生物药平台，涵盖单抗、双抗、ADC等领域，代表性产品包括HEC921（4-1BB×LY6G6D双抗）；小核酸药物平台致力于开发靶向RNA的疗法，针对传统“不可成药”靶点；PROTAC平台利用蛋白降解技术开发靶向蛋白降解剂；新型制剂平台重点开发包括口服多肽制剂、缓控释制剂等，解决药物递送难题。经过二十余年的积累，东阳光药已构建了多元化、多层次的产品管线。截至2025年，东阳光药在全球拥有150款获批药物，其中中国销售48款，海外市场销售23款。在创新药管线方面，公司在研有49款1类创新药，3款新药已经上市，1款新药申请上市，10款处于临床Ⅱ/Ⅲ期阶段，适应症覆盖肿瘤、化疗性贫血、肺纤维化、消化系统及代谢性疾病等关键治疗领域，涵盖小分子、抗体、XDC（抗体偶联药物）、小核酸、PROTAC等多种药物形式。图1. 东阳光药研发管线，来源：东阳光药招股书这种“多层次、阶梯式”的管线布局既保证了短期现金流，又为长期增长储备了动力。在专利布局方面，东阳光药已在全球40多个国家和地区建立起系统的知识产权保护体系，累计提交发明专利申请超2400项，其中PCT国际专利申请超380项，授权专利达1400余项，覆盖核心化合物、晶型、制剂工艺及用途专利。以伊非尼酮为例，该药不仅在中国获得专利保护，还在美国获得FDA孤儿药资格认定，为其国际化铺平道路。2022至2024年，东阳光药境外收入及许可费分别为6040万元、4970万元和1.38亿元，占总收入的1.6%、0.8%和3.4%，国际化步伐稳步推进。 AI时代的到来，正在加速东阳光药的创新步伐。东阳光药将人工智能技术深度整合，构建了从靶点发现，到分子设计阶段，再到临床研究阶段的药物研发全流程AI赋能体系。这种AI研发模式使东阳光药能够以更低的成本、更快的速度推进管线。经过一系列的超前布局，东阳光药已构建起多元化且极具竞争力的产品管线。在肿瘤及罕见病领域，多个项目已取得阶段性成果。 02 左中括号潜力重磅产品左中括号 01 伊非尼酮伊非尼酮被看作是特发性肺纤维化（IPF）领域的潜在重磅炸弹。 IPF作为一种病因不明的致命性罕见病，被称为“不是癌症的癌症”，患者诊断后中位生存期仅2-3年。这种疾病的特点是肺组织进行性瘢痕化，最终导致呼吸衰竭。流行病学数据显示，中国IPF患者数量从2018年的23.7万增至2022年的26.4万，预计2030年将达到34万例；全球患者总数约300万，且发病率持续上升。这一领域存在巨大的未满足临床需求，现有治疗手段仅有两款药物吡非尼酮和尼达尼布获批上市，且存在疗效有限、副作用显著（约20%-30%患者因无法耐受而停药）、需频繁给药（每日2-3次）等痛点。市场格局与商业价值方面，IPF领域呈现“双寡头垄断”的特征。2023年尼达尼布全球销售额达37.6亿美元，吡非尼酮因专利到期及仿制药冲击销售额下滑至2.2亿美元，两者合计仍占据近40亿美元市场。然而，这一领域已有近十年无突破性新药问世，直到2025年初勃林格殷格翰的PDE4B抑制剂那米司特III期临床达到主要终点，才打破僵局。这一研发困局为具备真正创新机制的药物提供了巨大的市场机遇，尤其是考虑到尼达尼布海外专利将于2026年到期，市场对新一代IPF治疗药物的渴求更加强烈。伊非尼酮是东阳光药在研的IPF治疗新药，通过同时抑制TNF-α及TGF-β1的释放以及阻断TGF-β1-Smad信号通路，抑制胶原等细胞外基质的沉积和纤维化进展。伊非尼酮II期临床试验（以吡非尼酮为阳性对照）期中分析已达到研究终点。结果显示，伊非尼酮在IPF患者中疗效突出，皮肤及皮下不良反应发生率显著低于吡非尼酮，另凭借较长的药物半衰期实现每日1次的用药频率，服用次数少且剂量更低，远优于现有药物（每日2-3次），具有同类最佳潜力。值得关注的是，东阳光药的伊非尼酮是国产首个进入III期临床的IPF原研新药。此前，伊非尼酮已在美国完成I期临床试验，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定。另外，伊非尼酮针对‌进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）适应症的治疗也在探索中，研发进度靠前，充分展现了该药物在纤维化肺部疾病治疗领域的广阔应用前景和临床开发潜力。图2. 2018年至2030年中国肺纤维化药物市场规模，来源：东阳光药招股书 02 克立福替尼首款国内自主研发的高选择性FLT3抑制剂克立福替尼，是东阳光药管线中的重磅候选药物之一。急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病亚型，占成人急性白血病的80%，每年新发病例约2-4万例。作为一种高度恶性的血液肿瘤，AML患者的生存率极低：60岁以下患者5年生存率为35-40%，60岁以上患者仅为5-15%。FLT3突变是AML中最常见的基因突变类型之一，约30%的患者携带此类突变，与高复发风险和不良预后密切相关。尽管全球医药产业在AML治疗领域投入大量研发资源，但该领域仍存在显著的未满足需求。以FLT3突变AML为例，第一代FLT3抑制剂如吉瑞替尼虽能改善预后，但存在耐药性问题，且对复合突变型患者效果有限。市场格局中，FLT3抑制剂全球市场规模已超过20亿美元，但第二代抑制剂研发竞争激烈，诺华、阿斯利康等跨国药企均有布局。中国在该领域相对滞后，国产药物研发进度缓慢，东阳光药的克立福替尼作为首个进入III期临床的国产FLT3抑制剂，有望填补国产空白。与第一代FLT3抑制剂相比，克立福替尼具有三大核心优势：对FLT3激酶的高选择性显著高于其他激酶，降低了脱靶毒性风险；对常见的耐药突变（如FLT3-F691L）保持强效抑制活性；半衰期长，可实现每日一次给药，提高患者依从性。根据已经披露的临床研究数据，克立福替尼相对同类药物，已经展现出更优的治疗潜力。针对既往仅经历一线治疗的FLT3-ITD（+）的AML患者，在与在研同靶点药物奎扎替尼的非头对头数据比较中，克立福替尼的治疗效果都更加出色，其40mg完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复率（CR/CRh率）（30.8% vs 11%）、CR率（7.7% vs 4.1%）均超过奎扎替尼。特别值得注意的是，该药对既往接受过FLT3抑制剂治疗的患者仍显示出抗肿瘤活性，提示其可能克服一代药物的耐药问题。图3. 2018年至2030年中国AML药物市场规模，来源：东阳光药招股书 03 HEC53856 HEC53856，有望成为肿瘤化疗性贫血的革新性疗法。肿瘤化疗相关性贫血（CIA）是恶性肿瘤治疗中最常见的并发症之一，约70%-90%的化疗患者会因化疗引发或加重贫血症状。CIA不仅导致患者生活质量下降，还会降低患者对治疗的耐受性和敏感性，是导致化疗剂量减少或延迟的重要原因。现有治疗方案包括输血、促红细胞生成素（EPO）类药物、铁剂补充等都存在显著局限性：输血面临血源紧张和感染风险；EPO类药物存在血栓风险及潜在促进肿瘤进展的争议；口服铁剂则因吸收率低、胃肠道副作用明显而疗效有限。 HEC53856是东阳光药自主研发的一种HIF-PHD抑制剂，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），稳定低氧诱导因子（HIF-α），激活人体对缺氧的自然反应通路。不仅可以上调EPO表达，促进EPO生成；还能改善铁代谢，解决传统铁剂吸收率低的问题；又能多靶点协同，综合改善贫血微环境。研究数据显示，HEC53856片具有显著的综合优势：其安全性优于罗沙司他，药代动力学性质较恩那度司他和德度司他更具优势，并在降胆固醇的额外获益方面超越恩那度司他，彰显出成为BIC药物的巨大潜力。东阳光药已于2023年6月启动针对非髓系恶性肿瘤CIA的II期临床试验，为国内第二家进入该适应症临床的HIF-PHI项目。此外，肾性贫血适应症临床试验正同步推进，研发进度居行业前列。从市场格局上看，HEC53856同类药物对标阿斯利康罗沙司他，该药单就肾性贫血这一适应症年销售额就已超30亿元，HEC53856凭借“一药双适应症”（CIA+肾性贫血），市场潜力更大。另外，对比恒瑞医药、三生制药的同类在研，东阳光药的分子兼具活性与安全性优势。因此，HEC53856具备同类最优（BIC）潜力。 04 HEC201625 HEC201625作为PD-L1抑制剂的进化版，或将引领肿瘤免疫治疗的新纪元。全球研发竞争格局中，目前尚无口服PD-L1抑制剂获批上市。截至目前，中国已有7款口服PD-L1抑制剂进入临床研究阶段，包括和誉生物的ABSK-043（II期）、贝达药业的BPI-371153（I期）等。这一领域的临床价值在于其可推动肿瘤治疗向“慢病化管理”模式转变，通过口服给药提高患者生活质量，同时为联合治疗提供更多可能性。与PD-L1单抗相比，HEC201625具有突破性优势。在PD-L1单抗不敏感的肿瘤模型（如人非小细胞肺癌NCI-H358和人三阴性乳腺癌DA-MB-231）中，HEC201625单药疗效优于PD-L1单抗；与化疗药（5-氟尿嘧啶）或抗血管生成药（VEGF单抗）联用显示出协同增效作用；口服给药模式突破PD-L1抗体药物静脉注射限制，大幅提升患者依从性和生活质量。 03 左中括号 IPO重塑增长轨迹左中括号东阳光药的港交所上市方案，在港股市场实践中具有开创性意义。其核心在于构建了“吸收合并子公司+介绍上市”的双重创新组合，通过法律与资本工具的精妙结合，实现了医药资产的高效整合与资本化。具体来看，交易方案包含三个关键环节。首先是对控股子公司的私有化整合。东阳光药此前持有东阳光长江药业51.41%的股权，后者作为集团重要的医药资产平台，拥有丰富的产品管线与生产能力。通过吸收合并方式实现私有化，本质上是将分散的医药资产纳入统一的管理体系。其次是创新性的换股安排。作为私有化的对价支付方式，东阳光药并非采用现金收购，而是向原东阳光长江药业股东发行H股进行换股。这一设计既规避了大规模现金支出对公司流动性的潜在冲击，又通过股权置换实现了股东利益的平稳过渡。最后是“介绍上市”的登陆方式。与传统IPO通过发行新股募集资金不同，介绍上市不涉及首次公开募股环节，仅通过现有股份在交易所挂牌实现公开交易。港交所此模式的核心要求在于发行人需证明其具备持续上市地位的能力，包括充足的公众持股量与健全的公司治理。这种模式的创新价值体现在三个方面：其一，实现了“零融资式上市”，避免了新股发行对原有股权结构的稀释；其二，将资产整合与上市流程合并，大幅缩短了资本化周期；其三，通过股权置换降低了交易成本，较传统现金收购节省财务费用约30%以上。据港交所公开数据，2010年至2023年间采用介绍方式上市的企业占比不足5%，而结合子公司吸收合并的案例更是不足1%，东阳光药的操作因此被业内视为医药资产证券化的教科书案例。从财务视角审视，东阳光药的IPO创新模式在资金管理、股权结构与融资弹性三个层面形成了独特优势，为医药企业在资本运作中平衡风险与收益提供了新思路。结语东阳光药的创新转型路径，为中国传统药企的价值重塑提供了一个极具参考价值的样本。通过重塑研发体系、聚焦核心治疗领域、布局差异化管线以及创新资本运作，公司稳步实现了从仿制药企向创新驱动型药企的转变。这一历程也映射了中国医药产业的升级轨迹，在政策红利、技术迭代等多重驱动下，中国药企正从“fast-follow”模式加速迈向“原始创新”的新阶段。东阳光药未来表现如何，药渡将持续关注。参考资料： 1. 东阳光药招股书 2.《东阳光药，鸟枪换炮》，同写意，2025-7-8 3.《东阳光药港股IPO获中国证监会备案》，疆亘资本，2025-6-18 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！口服GLP-1黑马诞生！石药临床前小分子20.8亿美金出海诺华“天价”基因疗法国内申报上市石药「司美格鲁肽」申报上市：国产GLP-1赛道再添新军

抗体药物偶联物IPO蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	奎扎替尼	L01XE52	DB12874

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肿瘤	加拿大	第一三共制药（上海）有限公司	2025-05-01
急性髓性白血病	英国	Daiichi Sankyo UK Ltd.	2024-03-12
伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2019-06-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	克罗地亚	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	捷克	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	法国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	德国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	中国香港	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01
FLT3阳性急性髓性白血病	临床3期	匈牙利	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2014-05-01

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NCT02668653 (QuANTUM-First, EHA2025)	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病 FLT3-ITD \| NPM1 \| DNMT3A ... 更多	518	Quizartinib	製願繭鑰願獵壓築製餘(衊醖鏇選遞範衊淵壓蓋) = 簾艱願積鹽憲鑰衊鹹襯膚製簾夢獵壓餘獵鬱鏇 (鹽衊鹹鏇鹹觸選簾壓糧 )	积极	2025-05-14
				Placebo	製願繭鑰願獵壓築製餘(衊醖鏇選遞範衊淵壓蓋) = 網構繭簾簾簾窪衊網顧膚製簾夢獵壓餘獵鬱鏇 (鹽衊鹹鏇鹹觸選簾壓糧 )
NCT02668653 (QuANTUM-First, ASH2024)	临床3期	FLT3阳性急性髓性白血病 FLT3-ITD-positive \| NPM1 \| CEBPA ... 更多	518	Quizartinib	窪繭顧艱鏇觸觸糧餘鹽(憲鹽簾鏇蓋壓衊廠繭簾) = 簾築蓋鑰選選願網鹹窪糧鬱鹽襯鹹鹹鹹鹹願積 (簾鬱願鏇窪觸齋簾壓網 ) 更多	积极	2024-12-09
				Placebo	窪繭顧艱鏇觸觸糧餘鹽(憲鹽簾鏇蓋壓衊廠繭簾) = 製鹽網廠獵獵淵衊鏇遞糧鬱鹽襯鹹鹹鹹鹹願積 (簾鬱願鏇窪觸齋簾壓網 ) 更多
ASH2024	N/A	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	-	Quizartinib	鹹積壓憲餘遞鏇齋築範(製糧鹽願淵遞廠製糧鏇) = In the R/R cohort, grade ≥3 non-hematologic toxicities regardless of attribution, in >10% of pts, included pneumonia (73%), neutropenic fever (53%), sepsis (18%), other infections involving the skin (18%)bacteremia (15%), and gastrointestinal tract (13%), with 8% experiencing grade 3 QTcF prolongations. Grade ≥3 non-hematologic toxicities was less common in the frontline cohort, with pneumonia (40%), neutropenic fever (50%), sepsis (10%), bacteremia (20%), and no grade 3 QTcF prolongations observed. 積壓簾夢鏇鹹襯範艱鹽 (鑰膚壓築鬱築膚鬱鏇壓 )	-	2024-12-09
				Venetoclax
ASH2024	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	-	Quizartinib	簾衊憲襯選積蓋憲夢淵(鏇遞網壓膚壓夢簾願襯) = 餘糧簾鏇鹹積襯積齋鑰積獵壓齋築鹹積築艱積 (壓鑰齋構鏇鹽鬱鹹顧繭 ) 更多	-	2024-12-08
				Placebo	簾衊憲襯選積蓋憲夢淵(鏇遞網壓膚壓夢簾願襯) = 觸製築觸鹽鹽遞構襯憲積獵壓齋築鹹積築艱積 (壓鑰齋構鏇鹽鬱鹹顧繭 ) 更多
NCT03135054 (ASH2024)	临床2期	急性髓性白血病 FLT3-ITD突变	40	高三尖杉酯碱+奎扎替尼高三尖杉酯碱+奎扎替尼	遞醖餘齋獵製簾遞鏇淵(鏇衊窪餘願襯顧積襯蓋) = 選蓋淵遞壓醖廠憲觸築齋觸願鏇顧顧簾窪艱窪 (鏇築鹽齋鑰鹹壓製鏇簾 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT04493138 (Pubmed) 人工标引	临床1期	骨髓增生性疾病 \| 骨髓增生异常综合征 CBL Mutation \| FLT3 Mutation	12	Azacitidine + Quizartinib 30mg	獵網網壓獵構積淵糧鹹(膚壓淵製糧獵夢獵築蓋) = thrombocytopenia (n=5, 42 %), anemia (n=4, 33 %), lung infection (n=2, 17 %), skin infection (n=2, 17 %), hyponatremia (n=2, 17 %) and sepsis (n=2, 17 %). 顧選醖衊鹽淵選窪窪範 (窪膚壓簾範網築壓鹽餘 ) 更多	积极	2024-07-01
NCT02668653 (QuANTUM-First, EHA2024) 人工标引	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病一线 \| 诱导 \| 巩固 FLT3-ITD+	533	Quizartinib (Q)	鹹齋鹹簾醖糧鑰簾淵鏇(鬱簾淵憲鏇窪壓遞廠獵) = Infections were the most common serious TEAEs (TESAEs), in all phases 範齋製艱構製糧衊糧鹹 (範顧壓糧範鏇餘廠糧築 ) 更多	积极	2024-05-14
				Placebo (P)
NCT02668653 (QuANTUM-First, EHA2024) 人工标引	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病一线 FLT3-ITD positive	208	Quizartinib (Q)	願餘網鹹觸觸醖鹽憲齋(選餘醖淵鹽選選積鹽夢) = 襯憲簾鏇願積壓鏇繭壓鹹夢繭鹹遞鏇積積構糧 (壓壓齋遞壓願鹽鏇憲範 ) 更多	积极	2024-05-14
				Placebo (P)	願餘網鹹觸觸醖鹽憲齋(選餘醖淵鹽選選積鹽夢) = 齋蓋壓鏇憲製艱齋憲衊鹹夢繭鹹遞鏇積積構糧 (壓壓齋遞壓願鹽鏇憲範 ) 更多
NCT02668653 (QuANTUM-First, EHA2024) 人工标引	临床3期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病一线 \| 诱导 FLT3-ITD+	539	Quizartinib (Q)	膚積顧網壓夢齋網製襯(網繭繭壓範齋廠膚鹹衊) = 製願製夢醖廠遞夢醖醖繭壓鏇齋襯蓋壓鏇憲選 (鹹醖膚繭觸艱鑰艱鹹醖 ) 更多	积极	2024-05-14
				Placebo (P)	膚積顧網壓夢齋網製襯(網繭繭壓範齋廠膚鹹衊) = 繭襯製醖構襯鏇願鑰醖繭壓鏇齋襯蓋壓鏇憲選 (鹹醖膚繭觸艱鑰艱鹹醖 ) 更多