Quizartinib Hydrochloride

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强、进展迅速且复发率高的癌症，凸显了对有效治疗方法的迫切需求。尽管近期药物疗法和联合方案的进展改善了预后，但复发/难治性（R/R）AML的缓解率仍然很低，预后差，生存期有限。缺乏有效的免疫疗法使R/R AML的治疗更加复杂。骨髓肿瘤微环境（TME）构成了重大障碍，需要多方面的联合治疗策略才能取得临床成功。这种TME创造了一个免疫抑制和代谢挑战性的环境，限制了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的扩增、持久性、细胞毒性和存活。与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的CD19不同，AML缺乏真正的白血病特异性抗原。尽管临床试验正在进行中，但尚无CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗AML。本文探讨了这些持续挑战背后的原因。 1. 引言 急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓（BM）、外周血或其他组织中髓系母细胞的克隆性扩增。AML是成人中最常见的急性白血病（AL）形式，并导致全球最高的AL相关死亡率。诊断时的中位年龄为68岁，大约60%的患者在65岁或以上时被诊断，33%在75岁或以上时被诊断。虽然多药诱导化疗可以实现完全缓解（CR），但异基因干细胞移植（allo-SCT）仍然是唯一确定的治愈性治疗方法。尽管近期治疗策略有所进展，但预后仍然较差，尤其是在老年患者群体中。 嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法代表了治疗血液系统恶性肿瘤的一种有前景的创新方法。根据欧盟法规，这些疗法被归类为先进治疗药物产品（ATMP），具体而言是基于细胞的基因治疗产品。在美国，CAR-T细胞由美国食品药品管理局生物制品评价和研究中心作为生物制品进行监管。该监管框架将其定义为由自体或异体细胞组成的药物产品，这些细胞经过基因改造以表达嵌合抗原受体。ATMP的指定在开发、制造和临床应用过程中施加了特定的监管要求，包括严格的药品生产质量管理规范（GMP）标准、全面的质量控制以及广泛的安全监测程序，这些使这些疗法区别于传统治疗。 鉴于AML，特别是老年患者和复发（R）或难治性（R）疾病患者的治愈性选择有限，并考虑到CAR-T细胞疗法作为一种ATMP所面临的独特监管和临床挑战，有必要对CAR-T疗法在AML中的最新进展、靶抗原、临床结果和实施策略进行全面综述，以为未来的研究和临床实践提供信息。 2. 诱导治疗 AML的初始治疗策略取决于几个因素，包括患者体能状态和功能状态（决定对标准诱导治疗的耐受性）、既往是否接触过放疗或化疗，以及是否存在特定的细胞遗传学和分子标志物。对于适合强化治疗的患者，阿糖胞苷（Ara-C）联合蒽环类药物仍是标准的化疗方案。替代方案包括伊达比星、氟达拉滨、阿糖胞苷和米托蒽醌为基础的阿糖胞苷联合方案。此外，根据QUANTUM研究，对于年龄在18至75岁、携带FLT3-ITD突变且接受标准“7 + 3”诱导治疗的患者，应使用奎扎替尼治疗。当怀疑急性早幼粒细胞白血病（APL）时，建议使用全反式维甲酸（ATRA）治疗。 对于老年患者（通常指70岁及以上）以及身体状况适合的个体，标准方案包括一种去甲基化药物（如阿扎胞苷或地西他滨）联合Bcl-2抑制剂和BH3模拟物维奈克拉。此外，地西他滨与西达尿苷的口服制剂拓宽了AML的治疗选择，并提高了给药的便利性。 近年来，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准多种药物和药物组合用于治疗AML。这些监管批准为具有不同疾病特征的患者提供了额外的治疗选择（见表1）。 3. 巩固治疗 即使在最佳诱导治疗后达到CR，微小残留病（MRD）通常仍然存在。需要巩固治疗以清除残留疾病并降低复发风险。对于接受“7 + 3”诱导治疗的患者，巩固治疗从高剂量阿糖胞苷方案开始。那些在诱导期间接受FLAG方案的患者应在巩固治疗期间继续接受相同方案的额外周期。 所有符合条件的伴有中危或高风险疾病的患者都应接受allo-SCT，无论其治疗方案如何。AML是allo-SCT最常见的适应症。在首次缓解期进行allo-SCT的决定取决于风险-获益比，这需要考虑非复发死亡率和复发率降低。该评估基于诊断时的细胞遗传学和分子特征、对初始治疗的反应以及患者、供者和移植相关因素。 4. 维持治疗 维持治疗是指患者在达到缓解后为预防复发而进行的长期治疗。与ALL不同（其中维持治疗是标准方案），维持治疗在AML中的作用更为有限且取决于具体情况。 5. 如何治疗复发或难治性（R/R）AML 对于R/R AML患者，有几种药物可用。FLT3抑制剂，如吉瑞替尼和奎扎替尼，在该人群中显示出比挽救性化疗更高的CR率。携带IDH1突变、年龄较大且不适合诱导治疗的患者，应考虑使用艾伏尼布或奥卢他替尼。携带IDH2突变的患者可考虑使用恩西地平。近期，zifotenib和revumenib获得FDA批准，用于治疗携带敏感NPM1突变或KMT2A基因重排的R/R AML，标志着这些遗传亚型的治疗取得了重大进展。 尽管取得了显著进展，但与新诊断的AML相比，R/R AML仍然与预后不良、缓解率较低和生存期较短相关。初始治疗后复发或对标准疗法难治的患者的单位总生存期（OS）通常为六至十二个月。预后不良与高龄、不良细胞遗传学、既往allo-SCT以及未能再次达到CR有关。 6. CAR-T 在复发或难治性 AML 中的应用 R/R AML 仍然具有挑战性，因为缺乏有效的免疫疗法。尽管有临床试验正在评估CAR-T疗法治疗AML，但尚未有获得FDA批准的疗法。 Lin 等人评估了12名移植后复发的患者接受CD33 CAR-T细胞治疗的情况。他们报告的CR率为41.67%，没有出现3-4级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 Naik 等人研究了使用达沙替尼制造的CD123 CAR-T细胞（CD123-CAR.dasa T细胞）在六名患者（包括五名AML和一名ALL）中的应用。虽然CD123-CAR.dasa T细胞显示出有效的扩增，但与常规CD123 CAR-T细胞相比，它们并未显示出改善的疗效。此外，所有六名患者均出现了2级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），这引发了关于毒性的重大担忧。 Zhao 等人报告了47名R/R AML患者（包括20名伴有髓外浸润的患者）接受CLL1 CAR-T细胞治疗的结果。有和没有髓外浸润的患者表现出相似的OS和无白血病生存（LFS）率，以及相同的并发症发生率。此外，三名患者接受了修饰过的、包含KDEL标签和抗CD3的CLL1-CAR（Tis-CART371）治疗。其中两名患者达到了CR，但最终所有患者均死亡。感染仍然是CAR-T细胞治疗后的一个重大问题。作者报告了28天内细菌、真菌和病毒感染的累积发生率为56.9%（95% CI 50.4 - 61.3%）。 一项关于新型CD371-SAVVYz-IL18 CAR-T细胞的I期试验在五名患者中的三名中实现了MRD阴性的CR。这种CAR-T细胞包含一个修饰过的CD28共刺激结构域以减少T细胞耗竭，并组成型分泌IL-18，从而增强细胞毒性。然而，观察到了高级别CRS和ICANS。 一项针对十名t(8;21) AML患者进行的CD19 CAR-T细胞试验显示出良好的安全性特征，无严重的非血液学毒性，且缓解率为100%。60%的患者达到了MRD阴性的完全缓解。12个月OS和LFS分别为45.0%和46.7%。 7. 未解决的问题与解决方案 CAR-T疗法在AML中的成功受到克隆异质性、高度免疫抑制的骨髓微环境以及缺乏肿瘤特异性靶抗原的限制。 AML中的骨髓肿瘤微环境显著损害T细胞功能。髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）导致这种免疫抑制，影响内源性和过继转移的T细胞。AML细胞通常会降低或丢失主要组织相容性复合体（MHC）的表达，这对于将抗原呈递给T细胞至关重要。这会损害白血病细胞的免疫清除，使癌细胞能够逃避检测，并可能限制工程化T细胞疗法的有效性。 为了提高T细胞的持久性，可以对T细胞进行改造，使其能够抵抗免疫抑制微环境。AML微环境含有高水平的免疫抑制细胞因子（如TGF-β）、调节性细胞（Treg和MDSC）和免疫检查点（如PD-1/PD-L1轴），所有这些都可使T细胞失活。克服这些障碍的策略包括：改造T细胞使其在肿瘤部位分泌激活性细胞因子如IL-12或IL-18；修饰T细胞使其表达显性阴性受体以阻断免疫抑制信号；以及将T细胞疗法与全身性免疫检查点抑制剂（ICI）或去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨联合使用。ICI可以通过减少抑制性细胞因子的分泌和部分逆转肿瘤微环境的抑制效应来增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。它们还可以激活肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）并改善其抗肿瘤功能。 将CAR-T细胞疗法与HMA联合使用是一种有前景的方法，因为HMA可以通过减少启动子甲基化来增加AML细胞上靶抗原（如CD70和CD123）的表达。这使得白血病细胞更容易受到CAR-T细胞的靶向攻击。预处理使用HMA也已被证明可以减少输注后T细胞的耗竭，可能改善CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性。AML中靶抗原的异质性对CAR-T细胞疗法的有效性构成了重大挑战。在AML中常见的靶抗原，如CD33、CD123和CLL-1，并非在所有白血病细胞上均匀表达。此外，许多潜在的AML相关抗原，如CD33和CD123，也在健康的造血干细胞和祖细胞上表达，增加了“靶向肿瘤，误伤正常组织”毒性的风险。 以下AML特异性靶点已被确定为有前景并正在研究中（表2）：CD33、CD123、CLL-1、NKG2D配体、CD43、CD96、白细胞介素-3受体α链、TIM-3、CD38、CD157、CD44v6和CD47等。CD64导向的CAR-T细胞疗法已被证明可有效治疗对维奈克拉/阿扎胞苷耐药的单核细胞性AML。诸如FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A等突变促进了AML的发病机制，并影响对基于CAR的治疗的反应，强调了需要基于分子指导的治疗策略。最后，Knorr等人描述了一种靶向AML相关抗原U5 snRNP200的治疗性抗体，他们已证明该抗原仅限于恶性细胞，在正常的HSPC上不表达。 单靶点CAR-T疗法可能无法清除所有白血病细胞，因为AML母细胞表达不同的抗原，增加了复发风险。使用“装甲型”或多特异性CAR-T细胞靶向多个抗原可以改善预后。或者，适配器CAR利用可溶性分子将CAR-T细胞与靶抗原连接起来，提供了更大的灵活性和控制力。 T细胞的持久性——它们在输注后存活、增殖并保持活性的能力——对于长期缓解至关重要。策略包括优化制造和实验室培养条件，以输注分化程度更低、更具弹性的细胞，使其持久性更长。也使用基因修饰来增强T细胞代谢和抵抗耗竭的能力。 “现货型”CAR-T细胞疗法使用来自健康供体的T细胞，大批量制造。这种方法解决了传统CAR-T疗法的局限性，包括高成本、长制造周期以及患者自身细胞质量差。关键挑战在于预防移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物排斥反应。 8. 嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞 CAR-NK细胞疗法是CAR-T细胞的一种有前景的替代方案。自然杀伤（NK）细胞是先天免疫效应细胞，无需预先抗原致敏即可直接杀死肿瘤细胞。CAR-NK细胞可来源于外周血、脐带血或NK细胞系，如NK-92。它们提供了更有利的安全性特征，由于细胞因子分泌更具调节性，CRS和ICANS的风险显著降低。CAR-NK细胞作为“现货型”产品也提供了制造优势，并且可以从通用供体生产。 临床前和早期临床数据显示，靶向CD19、BCMA和其他肿瘤相关抗原的CAR-NK细胞具有良好的抗肿瘤疗效，且GVHD发生率较低。然而，由于CAR-NK试验是近期的，关于AML突变对CAR-NK细胞疗法影响的文献有限。 9. 专家意见 开发针对AML的CAR-T疗法是当前免疫疗法中最复杂的挑战之一。虽然CAR-T疗法已经改变了B细胞恶性肿瘤的治疗，CR率达到60-90%，但AML的结果仍然有限，缓解率通常低于50%且持久性有限。这种差距源于AML与淋系恶性肿瘤之间的关键生物学差异，包括抗原异质性、缺乏AML特异性靶点、免疫抑制性肿瘤微环境以及独特的制造挑战（表3）。 一个关键挑战是，AML中的骨髓TME创造了一个复杂、免疫抑制和代谢不利的环境，损害了CAR-T细胞的扩增、持久性、细胞毒性和存活。传统的CAR-T构建体无法克服AML骨髓中免疫抑制、代谢应激和物理隔离的联合障碍。这一限制解释了为什么B-ALL中约90%的高缓解率，而早期AML试验中仅为20-40%（表4）。CAR-T细胞疗法在AML中疗效有限的原因是CAR-T细胞生物学（针对循环B细胞恶性肿瘤进行了优化）与AML骨髓独特的免疫代谢条件之间的不匹配。成功将需要针对骨髓环境对CAR-T细胞进行全面重新设计，并结合针对性的TME调理策略。 与B-ALL不同，B-ALL中的CD19是可靠的靶点，而AML缺乏白血病特异性抗原，并且CAR-T细胞在髓系白血病中易于耗竭。MDSC和Treg轴是主要的细胞抑制机制。耗竭MDSCs或抑制Tregs应在CAR-T细胞输注前进行。在这种情况下，检查点阻断应预防性使用，而不是作为挽救策略，并且将其与去甲基化药物联合使用具有协同效应。还需要进一步干预。AML复发的一个关键驱动因素是白血病干细胞（LSC）龛的保护。即使在达到MRD阴性后也可能发生复发，因为LSC存在于CXCR4/CXCL12介导的CAR-T细胞无法进入的骨内膜龛中。 AML中的“细胞因子汇”现象仍知之甚少。AML母细胞和基质细胞消耗对CAR-T细胞扩增至关重要的白细胞介素如IL-2、IL-7和IL-15，同时分泌拮抗性细胞因子，如IL-10和TGF-β。这凸显了局部细胞因子递送的必要性。从AML患者体内生产自体CAR-T细胞常常受到损害，因为他们的T细胞由于既往化疗、疾病相关的免疫抑制和衰老而经常表现出内在功能障碍。目前AML中的CAR-T构建体过早达到峰值活性，然后迅速耗竭。药代动力学分析显示，AML CAR-T细胞在7到10天之间达到峰值（相比之下，ALL为14到21天），并在第21天下降。这个短暂的时间窗口可能不足以清除慢周期的白血病干细胞。CAR-T疗效的治疗窗口在输注后迅速关闭。考虑到AML的倍增时间为10到30天，快速而深度的反应至关重要。此外，2到4周的自体产品制造周期可能导致生产期间疾病进展。 制造和GMP合规性对AML CAR-T细胞疗法构成了重大挑战。该过程在开发的多个阶段面临监管障碍。自体生产需要个体化的、多步骤的程序，并对运输、储存和加工进行严格控制，这可能导致产品质量的可变性，包括细胞活力、效力和特性。从单采和T细胞分离到基因修饰、扩增、最终配方和冷冻保存，每个阶段都必须符合GMP标准并进行彻底验证。生产还受到成本、原材料可用性、设备和环境控制的进一步限制，而培养基和试剂仍未标准化。制备的复杂性和对先进基因修饰技术的需求造成了巨大的财务障碍，每个患者的治疗费用超过50万美元。在AML中，进一步的并发症包括自体产品中母细胞污染的风险，以及由于既往强化化疗导致的T细胞适应性降低。 监管机构要求在首次人体试验之前提供全面的临床前安全性和有效性数据。然而，临床前模型通常不能反映人类毒性的全部范围，特别是AML特异的毒性，如CRS和ICANS。AML CAR-T产品的自体性质增加了监管复杂性。现场培训、偏差方案和运输验证通常需要风险评估和减轻策略（REMS）计划。FDA最近已取消了某些已批准的自体CAR-T疗法的REMS要求。尽管如此，3到6周的静脉到静脉时间对于侵袭性AML患者来说仍会造成危及生命的延误。 大多数CAR-T临床试验是小型、单中心研究，长期随访有限。监管机构现在要求标准化的试验设计以验证安全性和有效性。由于CAR-T细胞的长期持久性和插入突变发生的潜在风险，开发者必须进行延长随访，通常治疗后长达15年，以监测迟发性不良事件和免疫原性。对于持久性低的产品，这些要求可能会降低，但此类更改需要强有力的理由并与FDA尽早达成一致。只有35%的CAR-T试验进展到II期以后，反映了重大的监管和科学障碍。缺乏FDA批准的AML CAR-T产品进一步强调了这些挑战。 CAR-T治疗需要具有重症监护能力的专门临床环境，以处理危及生命的毒性。医疗专业人员必须接受CAR-T给药和毒性管理两方面的培训。持续重症监护、专业药学支持和长期监测的需求限制了能够安全提供CAR-T治疗的医疗中心数量。 同种异体“现货型”CAR-T产品可以解决自体制造的几个挑战。它们将生产时间缩短六周以上，提供更优越的细胞来源，能够在GMP条件下更容易地进行规模化和标准化，并允许储存多个治疗剂量。然而，这些产品引发了新的监管问题，包括移植物抗宿主病（GvHD）和同种异体排斥的风险。需要先进的基因编辑策略，如CRISPR/Cas9，来消除T细胞受体（TCR）和人白细胞抗原（HLA）分子。 临床前研究在AML中的效用和局限性仍然是一个重要问题。动物模型通常无法预测CAR-T细胞的临床行为，并且细胞疗法的应用在毒理学和作用机制方面比其他生物制剂更不符合监管预期。虽然异种移植模型是最常见的临床前平台，但它们对于AML CAR-T研究有明显的局限性。这些模型为选择首次人体试验的CAR-T细胞剂量提供的指导有限，因为临床前剂量通常远高于临床安全水平。免疫缺陷小鼠需要更高的CAR-T剂量才能显示抗肿瘤效果。物种间抗原特异性、密度和表达的差异进一步使转化复杂化。来自原始T细胞受体库的异种反应性也限制了实验的持续时间。此外，异种移植模型不能复制免疫抑制性AML微环境，包括MDSC、调节性T细胞和抑制性细胞因子，这些因素在患者中会显著影响CAR-T功能。 AML提出了独特的体外挑战。许多AML细胞抗原与健康造血细胞共享，并且它们的可变表达使肿瘤靶向复杂化。最近的研究表明，细胞治疗期间释放的髓系支持细胞因子通过激酶信号通路促进AML母细胞存活，导致CAR-T细胞耗竭。这种耐药机制不同于B细胞恶性肿瘤中的机制，并且无法在标准异种移植系统中有效建模。此外，AML通过MDSC、调节性T细胞、增加的检查点分子和其他免疫抑制因子创造了一个敌对的微环境，这些在免疫缺陷小鼠模型中未能充分体现。 主要组织相容性复合体（MHC）限制仍然是一个重大挑战。传统的基于T细胞受体（TCR）的疗法依赖于通过MHC分子的抗原呈递，这将其使用限制在特定的人白细胞抗原（HLA）类型，并使其易受通过MHC下调导致的免疫逃逸影响。CAR技术通过使用抗体衍生的结合域克服了这一点，允许T细胞在无MHC呈递的情况下进行识别和激活，并能够靶向任何有可用抗体的抗原。然而，在AML中，MHC独立性本身并不能解决所有生物学障碍。为了进一步提高CAR-T疗效，已经开发了先进策略，包括使用γδ T细胞，这代表了MHC非依赖性细胞疗法的范式转变。γδ T细胞可以靶向胞外结构域，并在无MHC呈递的情况下诱导细胞毒性和细胞因子产生；它们只占外周血细胞毒性T细胞的一小部分。由于γδ T细胞缺乏MHC依赖性的TCR，它们尚未与GvHD相关联，因此有望用于同种异体“现货型”CAR-T疗法，解决制造和可及性问题，并消除HLA配型的需要。NK细胞是另一种MHC非依赖性平台。NK细胞和γδ T细胞都桥接先天性和适应性免疫，并且可以在无MHC的情况下靶向肿瘤，使其适用于同种异体细胞疗法。NK细胞通过抑制性和激活性受体之间的平衡来识别靶标。肿瘤细胞经常下调MHC-I，从而实现“自我缺失”识别，并上调激活NK细胞受体的应激配体。CAR-NK细胞具有几个优势，包括细胞因子释放综合征风险较低、寿命较短、长期安全性问题较少，以及适用于现货型产品。多种细胞来源正在研究中，例如外周血NK细胞、脐带血NK细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK细胞。 新诊断AML患者的最佳治疗策略仍不确定。强化化疗实现了50-70%的初始完全缓解率，但成人五年总生存率低于30%，复发是治疗失败的主要原因。这种高复发风险支持考虑CAR-T疗法，尽管最佳时机和细胞来源需要进一步评估。在自体CAR-T制造中，患者T细胞质量至关重要。疾病因素和既往治疗可能损害T细胞适应性，自体方法还面临额外挑战，包括制造延迟、对T细胞质量的依赖性以及母细胞污染的风险。尽管一项研究显示自体CAR-T制造在AML中是可行的，生产成功率达到90.4%，但治疗与高比率的细胞因子释放综合征和有限的临床获益相关。早期收集T细胞并冷冻保存，可以根据疾病状态和微小残留病（MRD）监测灵活安排CAR-T输注时机。近期数据支持使用CAR-T疗法作为通往allo-SCT的桥梁以实现持续的疾病控制。CD7 CAR-T疗法在大多数AML患者（主要是既往allo-SCT后复发的患者）中诱导了缓解，但仅在随后接受了allo-SCT的的患者中观察到持久反应。 成本是采用CAR-T疗法治疗AML及其他适应症的重大障碍。已获批的CAR-T产品价格范围在373，000至475，000美元之间。患者必须在治疗后至少四周内居住在距离治疗中心两小时以内的范围内，导致患者和护理人员在住宿、交通和收入损失方面产生大量自付费用。医疗机构也面临招聘专业人员、获得REMS认证以及对患者和护理人员进行教育的成本。CAR-T给药期间每月费用最高，还有处理并发症的进一步费用。 目前尚无CAR-T疗法获得FDA批准用于AML，因此所有治疗仍处于研究阶段。尽管已有针对ALL和淋巴瘤中获批CAR-T产品的成本效益分析发表，但由于其研究性质，尚无针对AML的已发表研究。需要制造、研究、长期随访、比较有效性研究和头对头临床试验方面的进步，以减少经济评估中的不确定性。还需要来自大型前瞻性登记处的真实世界证据，以更好地估计长期有效性和不良事件，支持支付模式创新，并提高可及性。 10. 结论 AML预后不良，尤其是在复发或难治性病例中，凸显了对新疗法的迫切需求。CAR-T疗法在其他血液系统恶性肿瘤中已显示出显著成功，并可能在R/R AML中提供类似益处。然而，其有效性受到识别合适靶抗原和开发能够安全有效清除AML细胞的受体的挑战的限制。靶向替代抗原并采用创新CAR设计的新型CAR-T策略即将进入临床评估阶段。诸如多靶点靶向、逻辑门控和新型细胞工程等进展可以增强T细胞对AML的特异性和敏感性。为了改善预后，CAR策略必须通过多方面的方法来解决AML复杂的生物学问题。没有单一的修饰能够克服所有障碍。最佳的AML CAR-T细胞可能需要逻辑门控的抗原识别、检查点抵抗、代谢装甲、细胞因子自主性、增强归巢和破坏微环境龛位。这些修饰的复杂性正达到当前载体包装的极限，强调了对新型递送平台的需求。 参考文献：Alati, C., Pitea, M., Molica, M., Rossi, M., Alvaro, M. E., Porto, G., Bilardi, E., Utano, G., Policastro, G., Micò, M. C., Marafioti, V., & Martino, M. (2025). Is There a Future for CAR-T Therapy in Acute Myeloid Leukemia?. Cancers, 18(1), 107. https://doi.org/10.3390/cancers18010107 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）

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Immunosuppressive-responsive hydrogel for self-regulated drug release and tumor microenvironment reprogramming. 免疫抑制响应型水凝胶重塑肿瘤微环境。肿瘤免疫抑制微环境导致治疗耐药，全身性阻断TGF-β常伴随副作用。研究开发了一种响应PGE2水平自主释放TGF-β抑制剂的智能水凝胶，能有效抑制三阴性乳腺癌生长与转移。该平台实现了免疫调节剂的精准递送与生物标志物的实时监测，为精准免疫治疗提供了新范式。 三阴性乳腺癌 | TGF-β, 肿瘤免疫抑制微环境 | 智能水凝胶, 响应性释放 Wang Yuxin · … · Han Lingfei · · 2026/02/13 该研究由药剂学中国药科大学韩凌飞团队完成 Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114698 5. Effect of clinically relevant iron oxide nanoparticles on macrophage polarization, tumor growth and tumor microenvironment modulation. 氧化铁纳米颗粒对肿瘤微环境调节作用有限。SPION被认为能通过促进巨噬细胞促炎极化来抑制肿瘤，但其在体内的实际效果仍存争议。研究发现临床相关剂量的SPION虽能增加瘤内铁含量，但未能显著改变巨噬细胞极化或抑制肿瘤生长。该结果建议SPION更适合作为成像示踪剂而非抗肿瘤治疗剂。 肿瘤微环境调节 | 巨噬细胞极化, 铁代谢 | 氧化铁纳米颗粒 Roemhild Karolin · … · Lammers Twan · · 2026/02/13 该研究由实验分子成像亚琛工业大学Twan Lammers团队完成 Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114726 6. Glucose-hijacked nanobots: Enabling deep tumor penetration via a self-enhanced permeability cascade. 葡萄糖驱动纳米机器人增强肿瘤渗透。纳米药物因渗透性差限制了疗效，且传统动力源在肿瘤内分布不均。研究开发了利用内源性葡萄糖作为燃料的纳米机器人，通过“移动-锚定-松动”策略深入肿瘤内部并实现高效消融。该工作为利用内源代谢物驱动纳米材料进行精准癌症治疗提供了范例，实现了热疗与动力疗法的协同。 肿瘤渗透 | 葡萄糖燃料, 级联催化 | 纳米机器人 Wang Dongdong · … · Meng Xianwei · · 2026/02/13 该研究由纳米材料中国科学院理化技术研究所孟宪伟团队完成 Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114725 7. Spermine Oxidase Serves as a Key Functional Node in Microbial Dysbiosis-Induced Breast Carcinogenesis. 精胺氧化酶（SMOX）是微生物失调诱发乳腺癌发生的关键节点。肠道微生物失调被认为是乳腺癌的风险因素，但其背后的分子机制尚待阐明。研究发现致病菌通过IL6/TNFα上调SMOX，诱导DNA损伤反应，促进乳腺肿瘤生长和转移。抑制SMOX可阻断致病菌的促癌作用，为微生物失调型乳腺癌提供了干预策略。 乳腺癌, 微生物失调 | SMOX, DNA损伤反应 | 药理学抑制 Nandi Deeptashree · … · Sharma Dipali · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学约翰霍普金斯大学Sharma Dipali团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2086 8. Talimogene laherparepvec and atezolizumab in HER2-negative breast cancer following neoadjuvant chemotherapy: a window-of-opportunity phase II trial (SOLTI-1503 PROMETEO) 溶瘤病毒联合免疫疗法治疗HER2阴性乳腺癌。新辅助化疗后的残留病灶限制了乳腺癌患者的预后，亟需探索更有效的术前免疫治疗策略。二期临床试验显示，T-VEC溶瘤病毒联合阿替利珠单抗具有良好的安全性和初步疗效，能诱导肿瘤免疫调节。该研究为管理化疗后残留病灶提供了可行的新型术前免疫治疗方案。 HER2阴性乳腺癌, 残留病灶 | PD-L1, 溶瘤病毒 | 临床试验, 联合免疫治疗 Pascual, Tomás · … · Prat, Aleix · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学巴塞罗那大学Prat, Aleix团队完成 Nature Communications 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-69222-5 血液肿瘤 1. FLT3-ITD measurable residual disease from the QuANTUM-First trial. Quizartinib显著改善FLT3-ITD突变AML患者预后。评估FLT3抑制剂在急性髓系白血病治疗中对微小残留病（MRD）的影响至关重要。QuANTUM-First试验分析显示，Quizartinib能诱导更深的MRD阴性缓解，且MRD水平与复发和生存率密切相关。该研究确立了MRD作为FLT3-ITD突变AML的重要预后指标。 急性髓系白血病 (AML) | FLT3-ITD | 微小残留病 (MRD) 检测, 临床试验 Levis Mark J · … · Perl Alexander E · · 2026/02/10 该研究由血液肿瘤学宾夕法尼亚大学Alexander E Perl团队完成 Blood advances 原文链接：https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016444 2. Catalytic Inhibition of p300 Preferentially Targets IRF4 Oncogenic Activity and Tumor Growth in Multiple Myeloma. p300催化抑制精准打击多发性骨髓瘤IRF4致癌活性。致癌转录因子IRF4是多发性骨髓瘤的关键依赖项，但目前尚无直接靶向药物。研究通过多组学鉴定出p300是IRF4的核心伙伴，开发的新型KAT抑制剂能特异性调节其转录网络并抑制肿瘤生长。该发现推动了p300抑制剂在骨髓瘤临床治疗中的应用。 多发性骨髓瘤 | IRF4, p300 KAT抑制 | 转录调控网络映射 Lenoir W Frank · … · Rahl Peter B · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学Kronos Bio的Peter B Rahl团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3440 3. Discovery of a Potent, Selective, and In Vivo Efficacious Covalent Inhibitor for Lysine Methyltransferase SETD8. 开发出高效选择性SETD8共价抑制剂MS2928。SETD8信号失调与多种肿瘤发生密切相关，但现有抑制剂的细胞效力普遍有限。本研究通过质谱和晶体学证实了MS2928的共价结合机制，并证明其能显著抑制多发性骨髓瘤细胞增殖及体内肿瘤生长。该化合物为探索SETD8生物学功能提供了重要化学工具，并为多发性骨髓瘤的表观遗传治疗奠定了基础。 多发性骨髓瘤 | SETD8, H4K20me1 | 共价抑制剂, X射线晶体学 Chen He · … · Jin Jian · · 2026/02/15 该研究由药物化学西奈山中心Jian Jin团队完成 Journal of medicinal chemistry 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02958 4. Modeling the evolutionary dynamics of clonal hematopoiesis 建模分析克隆性造血的进化动力学。克隆性造血（CH）是多种血液疾病和心血管病的前兆，但其在人体内的长期扩张动态仍缺乏深入理解。本文综述并比较了预测CH进展的数学模型，探讨了化疗等因素对克隆适应度的影响。该研究为CH的临床管理和血液肿瘤的早期预警提供了重要的理论框架。 克隆性造血 (CH), 血液肿瘤风险 | 克隆进化, 突变扩张 | 数学建模, 纵向数据分析 Marzban, Sadegh · … · West, Jeffrey · Nature Genetics · 2026/02/16 ⭐ 该研究由数学肿瘤学莫菲特癌症中心West, Jeffrey团队完成 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41588-026-02504-2 消化肿瘤 1. The Aging Microenvironment Is a Determinant of Immune Exclusion and Metastatic Fate in Pancreatic Cancer. 衰老微环境决定胰腺癌免疫排除与转移命运。衰老是胰腺癌的关键风险因素，但传统模型难以模拟老年机体的基质复杂性。研究发现衰老肿瘤基质中的成纤维细胞通过分泌组重塑促进免疫抑制和转移，而年轻基质可恢复免疫浸润。该发现揭示了针对基质衰老改善老年患者预后的潜力。 胰腺癌 | 衰老微环境, 癌症相关成纤维细胞 (CAF) | 转录组学, 骨科模型 Gupta Priyanka · … · Commisso Cosimo · · 2026/02/16 该研究由癌症代谢与微环境Sanford Burnham Prebys的Cosimo Commisso团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1904 2. CRISPR-Cas9 Screening Identifies Resistance Mechanisms to KRAS Inhibition in Pancreatic Cancer. CRISPR筛选揭示胰腺癌对KRAS抑制剂的耐药机制。尽管KRAS抑制剂已进入临床，但固有和获得性耐药仍是限制其疗效的主要障碍。通过对多种突变亚型进行全基因组筛选，研究鉴定了EGFR等关键耐药基因，并发现联合EGFR抑制剂可产生协同抗肿瘤效应。该研究为开发KRAS抑制剂联合疗法提供了遗传学依据。 胰腺癌 (PDAC) | KRAS突变, 耐药机制 | CRISPR-Cas9 筛选 Long Szu-Aun · … · Waters Andrew M · · 2026/02/16 该研究由外科学辛辛那提大学Andrew M Waters团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1835 3. Cancer-Associated Fibroblasts Promote Imatinib Resistance in Gastrointestinal Stromal Tumors through PGK1-Mediated Metabolic Reprogramming. 成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进GIST耐药。胃肠道间质瘤对伊马替尼的耐药机制多聚焦于遗传因素，忽略了微环境的作用。研究发现CAF分泌的TGFβ1通过CCN2/Rack1轴诱导PGK1磷酸化，引发代谢重编程以支持肿瘤存活。靶向CAF与肿瘤细胞的相互作用为克服GIST耐药提供了新途径。 胃肠道间质瘤 (GIST) | 代谢重编程, PGK1 | 单细胞RNA测序 Li Chao · … · Shen Kuntang · · 2026/02/16 该研究由普通外科学复旦大学附属中山医院沈坤堂团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1404 4. PINCH-1-dependent regulation on tumor matrix microenvironment in pancreatic cancer. PINCH-1调节胰腺癌肿瘤基质微环境。成纤维细胞在胰腺癌进展中起关键作用，但其调控基质重塑的具体机制不明。研究发现PINCH-1通过稳定Notch1促进胶原蛋白产生，并通过AKT通路增强癌细胞增殖。靶向PINCH-1/Notch1/AKT轴为阻断胰腺癌纤维化和生长提供了新策略。 胰腺癌 | PINCH-1, Notch1信号通路 | 肿瘤微环境重塑 Wang Rong · … · Chan Barbara Pui · · 2026/02/10 该研究由组织工程香港大学Barbara Pui Chan团队完成 Biomaterials 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124074 5. Novel bacterium Enterocloster sp. M3 promotes colorectal tumorigenesis via the production of the carcinogen styrene. 新型肠道细菌M3通过产生致癌物苯乙烯促进结直肠癌。细菌标记物m3与结直肠癌相关，但其致病机制及菌株特性此前尚未明确。研究成功分离出M3菌株，证实其能通过新型酶类将苯丙氨酸转化为苯乙烯，并在小鼠模型中显著促进肿瘤生长。该研究揭示了肠道菌群致癌的新机制，为结直肠癌防治提供了新靶点。 结直肠癌, 肠道菌群 | 苯乙烯, 苯丙氨酸代谢 | 代谢组学, 厌氧培养 Zeng Yao · … · Liang Jessie Qiaoyi · · 2026/02/16 该研究由内科学香港中文大学Jessie Qiaoyi Liang团队完成 Gut microbes 原文链接：https://doi.org/10.1080/19490976.2026.2630481 6. Aminopeptidase N: the glucocorticoid gateway linking chronic stress to ferroptosis resistance in liver cancer. 氨肽酶N（ANPEP）作为糖皮质激素网关连接慢性压力与肝癌铁死亡耐药。慢性压力通过失调免疫和代谢促进疾病，但其与肝癌进展的具体代谢桥梁尚不明确。研究发现压力诱导的糖皮质激素促进ANPEP表达，通过稳定Xc-系统增强抗氧化能力，从而抑制铁死亡。ANPEP是干预慢性压力背景下肝癌进展的有价值靶点。 肝癌, 慢性压力 | ANPEP, 铁死亡 | 联合治疗 (索拉非尼) Luo Maowu · Luo Weibo · · 2026/02/16 该研究由病理学德克萨斯大学西南医学中心Luo Weibo团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI202410 7. Uncovering a novel treatment strategy: sodium butyrate overcomes cisplatin resistance in the oral squamous cell carcinoma by inducing ferroptosis 丁酸钠通过诱导铁死亡克服口腔鳞癌顺铂耐药。顺铂耐药是晚期口腔鳞癌治疗的主要障碍，其机制仍待阐明。研究发现耐药细胞中铁死亡被显著抑制，而组蛋白脱乙酰酶抑制剂丁酸钠能通过HDAC9/EGR1/POR轴恢复铁死亡敏感性。体内外实验均证实丁酸钠能有效逆转耐药并抑制肿瘤生长，为复发性实体瘤的治疗提供了基于氧化还原生物学的新策略。 口腔鳞状细胞癌, 顺铂耐药 | 铁死亡, HDAC9/EGR1/POR轴 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Wang, Bing · … · Tao, Xiaoan · · 2026/02/16 该研究由口腔医学中山大学陶晓安团队完成 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 原文链接：http://dx.doi.org/10.1186/s13046-026-03663-0 8. IKBKE downregulation increases chemosensitivity through pyroptosis mediated by the caspase-3/GSDME pathway in pancreatic cancer 下调IKBKE通过诱导细胞焦亡增强胰腺癌化疗敏感性。胰腺癌对吉西他滨极易产生耐药，寻找能提高化疗敏感性的分子靶点至关重要。研究发现IKBKE通过磷酸化GSDME抑制其剪切，抑制IKBKE可激活caspase-3/GSDME途径诱导焦亡。该发现确定了IKBKE是克服胰腺癌耐药的关键靶点，具有重要临床价值。 胰腺癌, 化疗耐药 | IKBKE, GSDME, 细胞焦亡 | 药理学抑制, 磷酸化质谱 Ren, Ting · … · Shao, Na · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学中山大学邵娜团队完成 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 原文链接：http://dx.doi.org/10.1186/s13046-026-03670-1 妇科肿瘤 1. Dynamic and Ongoing De Novo L1 Retrotransposition Contributes to Genome Plasticity and Intrapatient Heterogeneity in Ovarian Cancer. L1逆转录转座驱动卵巢癌基因组可塑性与异质性。L1转座子在正常细胞中沉默但在癌细胞中活跃，其对肿瘤内异质性的贡献需深入量化。研究发现高L1负荷与肿瘤高增殖相关，且L1插入谱在不同病灶间高度分化，显著增加了基因组不稳定性。L1活性可作为卵巢癌精准医疗的潜在分子漏洞。 高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) | L1逆转录转座, 基因组不稳定性 | 基因组测序 Pradhan Barun · … · Kauppi Liisa · · 2026/02/16 该研究由系统肿瘤学赫尔辛基大学Liisa Kauppi团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4419 神经肿瘤 1. Tumor-derived S100A14 targeted astrocytes via TLR4 to Recruit myeloid-derived suppressor cells promoting brain metastasis and Curdione reversal effect. S100A14介导星形胶质细胞重塑促进脑转移。肿瘤脑转移死亡率极高，其免疫抑制微环境的构建机制亟待阐明。研究发现肿瘤分泌的S100A14通过TLR4激活星形胶质细胞，招募髓系抑制细胞构建免疫抑制生态位，而姜黄二酮可有效抑制此过程。该研究为脑转移的早期检测和治疗提供了新靶点。 脑转移 | S100A14, TLR4, 星形胶质细胞 | 蛋白质组学, 动物模型 Feng Qian · … · Zhang Rong-Rong · · 2026/02/11 该研究由中药药理学广州中医药大学张荣蓉团队完成 Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.157965 2. Platinum-based therapeutics as emerging multi-modal radiosensitizers in glioblastoma treatment. 铂类药物作为多模态增敏剂助力胶质母细胞瘤治疗。胶质母细胞瘤极具致死性，且标准放疗常因内在耐药性导致疗效受限。本文探讨了铂类药物通过增强DNA损伤及诱导免疫原性死亡来提高放疗敏感性的多重机制。新型给药策略有望克服铂类药物的临床局限，为脑肿瘤治疗开辟新路径。 胶质母细胞瘤 | 放射增敏, DNA双链断裂 | 纳米药物递送, 铂类化疗 Elati Ananya H · … · Kim Anthony J · · 2026/02/13 该研究由生物工程学马里兰大学Kim Anthony J团队完成 Advanced drug delivery reviews 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.addr.2026.115811 3. STING-induced blood-brain barrier opening combined with radiotherapy potentiates antitumor response in a high-grade glioma model. STING诱导的血脑屏障开放联合放疗增强高级别胶质瘤抗肿瘤反应。胶质母细胞瘤的标准治疗效果有限，亟需开发能突破血脑屏障并激活免疫的新策略。研究发现STING激动剂8803能重塑内皮细胞并诱导血脑屏障开放，与放疗联用显著延长了小鼠生存期。该组合疗法具有临床转化潜力，且治疗效果可通过PET成像进行监测。 胶质母细胞瘤 | STING通路, 血脑屏障 | 联合放疗, PET成像 Tripathi Shashwat · … · Heimberger Amy B · · 2026/02/16 该研究由神经外科西北大学Heimberger Amy B团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI198843 罕见癌种 1. Dissection of Gαs and Hedgehog Signaling Cross-talk Reveals Therapeutic Opportunities to Target Hedgehog-Dependent Tumors. Gαs/PKA通路失活驱动基底细胞癌发生。基底细胞癌主要由Hedgehog通路激活驱动，探索其替代调节途径对治疗耐药肿瘤至关重要。研究发现Gαs通路失活诱导的肿瘤与典型Hedgehog驱动肿瘤高度相似，激活Gαs偶联受体可显著抑制肿瘤生长。该发现为Hedgehog依赖性肿瘤提供了新的治疗策略。 基底细胞癌 (BCC) | Hedgehog信号通路, Gαs/PKA | 单细胞RNA测序 Krantz Sarah · … · Iglesias-Bartolome Ramiro · · 2026/02/16 该研究由细胞与分子生物学美国国立卫生研究院Ramiro Iglesias-Bartolome团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1109 2. Epigenetics and Disease Progression in Neuroendocrine Neoplasms. 表观遗传学研究重塑神经内分泌肿瘤的诊疗前景。神经内分泌肿瘤具有高度异质性，亟需寻找有效的预后和预测生物标志物以优化临床管理。本文综述了DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA在多种NENs中的改变，及其在风险分层和治疗耐药中的作用。表观遗传生物标志物和靶向疗法有望转化神经内分泌肿瘤的精准医疗模式。 神经内分泌肿瘤 | DNA甲基化, 组蛋白修饰 | 高通量谱系分析 Lobato Eduardo C · … · Almeida Madson Q · Endocrine reviews · 2026/02/16 ⭐ 该研究由内分泌学圣保罗大学Madson Q Almeida团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1210/endrev/bnag005 3. HSP90AB1-Mediated Ubiquitin-Proteasome Degradation of ITGBL1 Promotes Osteosarcoma Progression by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Autophagy. HSP90AB1介导的ITGBL1降解通过抑制内质网应激诱导的自噬促进骨肉瘤进展。骨肉瘤是青少年常见的恶性肿瘤，其进展的分子机制仍不完全清楚。研究发现ITGBL1在骨肉瘤中下调，其通过ROS激活内质网应激触发自噬，而HSP90AB1促进其泛素化降解。该研究揭示了骨肉瘤进展的新机制，并发现伊维菌素是潜在的治疗药物。 骨肉瘤 | ITGBL1, HSP90AB1, 自噬 | 泛素化分析, 虚拟筛选 Wang Zhen · … · Xu Meng · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学解放军医学院Xu Meng团队完成 Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515651 4. Functional characterization of SDHB variants: Advancing succinate dehydrogenase biology and variant curation in hereditary paraganglioma. 功能表征研究助力遗传性副神经节瘤SDHB变异的临床解读。SDHB生殖细胞变异显著增加肿瘤风险，但错义变异的功能影响难以判定，阻碍了精准诊断。研究描述了一种新型细胞互补实验，用于评估SDHB变异的生物学功能，从而辅助临床变异分类。该方法有助于优化患者监测并改善遗传性癌症风险人群的预后。 副神经节瘤, 嗜铬细胞瘤 | SDHB | 细胞互补实验, 变异解读 Clifton-Bligh Roderick · · 2026/02/16 该研究由内分泌学悉尼大学Clifton-Bligh Roderick团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI202727 泛癌种 1. Microbial medicines: Unlocking the therapeutic potential of the microbiome in cancer treatment 微生物疗法在癌症治疗中展现巨大潜力。尽管微生物与人类健康关系密切，但如何利用合成生物学开发精准治疗癌症的工程化微生物仍是挑战。本研究综述了工程化微生物通过检测疾病标志物并精准递送药物，在胰腺癌和乳腺癌等治疗中的应用。该研究为复杂疾病的精准治疗提供了新思路。 肿瘤治疗 | 肿瘤微环境, 免疫增强 | 工程化微生物, 合成生物学 Canowitz, Abram · … · Kotagiri, Nalinikanth · Journal of Controlled Release · 2026/02/17 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365926001227?dgcid=rss_sd_all 2. Response to Immune Checkpoint Blockade Is Enhanced in the Presence of Hematopoietic TET2 Inactivation. 造血系统TET2失活增强免疫检查点阻断疗效。克隆性造血驱动因子TET2如何影响实体瘤的免疫治疗反应尚不完全清楚。研究表明TET2突变通过重塑白细胞状态，增强抗肿瘤记忆并减少耗竭，显著提升黑色素瘤等患者的ICB获益。TET2突变有望成为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。 免疫治疗反应 | TET2突变, 克隆性造血 | 免疫检查点阻断 (ICB) Rondeau Vincent · … · Vanner Robert J · · 2026/02/16 该研究由肿瘤学玛格丽特公主癌症中心Robert J Vanner团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3329 3. EZH2 Suppression Diversifies Prostate Cancer Lineage Variant Evolution and Lacks Efficacy in Inhibiting Disease Progression. 抑制EZH2会增加前列腺癌谱系变异多样性并失效。谱系塑性是前列腺癌产生耐药的关键机制，EZH2抑制剂在其中的作用亟待明确。研究发现抑制EZH2会改变染色质状态并扩展转录程序，反而增加了谱系变异的多样性，且未能阻止疾病进展。这提示EZH2抑制剂在易发生谱系塑性的前列腺癌治疗中需谨慎使用。 前列腺癌 | EZH2, 谱系塑性 | 染色质重塑分析 Jacobi Justine J · … · Goodrich David W · · 2026/02/16 该研究由泌尿外科学Roswell Park癌症中心David W Goodrich团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2747 4. Deep-Learning Tool ScVital Enables Species-Agnostic Integration of Cancer Cell States. 深度学习工具scVital实现跨物种癌症细胞状态整合。跨物种单细胞数据比较常受生物批次效应干扰，限制了小鼠模型向临床的转化。scVital利用变分自编码器将数据嵌入物种无关空间，成功识别了胰腺癌和肺癌中跨物种共享的细胞状态。该工具显著增强了小鼠模型在肿瘤转化研究中的应用价值。 细胞状态异质性 | 跨物种生物学保守性 | 深度学习, 单细胞数据整合 Rub Jonathan · … · Betel Doron · · 2026/02/16 该研究由生物信息学威尔康奈尔医学院Doron Betel团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4889 5. CanSig Benchmarks Methods for Reproducible Cancer Cell State Discovery from Single-Cell Transcriptomic Data. CanSig为单细胞转录组发现癌症细胞状态建立基准。缺乏标准化的计算方法阻碍了癌症基因表达特征检测的可重复性。CanSig整合了多种指标评估13种方法，发现Harmony等在识别具有临床相关性的共享转录状态方面表现最优。该框架为发现可靠的癌症临床生物标志物提供了标准化工具。 癌症细胞状态 | 转录特征重复性 | 基准测试, 单细胞转录组学 Barkmann Florian · … · Boeva Valentina · · 2026/02/16 该研究由机器学习苏黎世联邦理工学院Valentina Boeva团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0940 6. Mitochondrial Transfer Rescues Respiration to Support De Novo Pyrimidine Biosynthesis and Tumor Progression. 线粒体转移恢复呼吸作用支持肿瘤嘧啶合成与进展。线粒体DNA缺陷的癌细胞如何恢复呼吸以维持生长是研究难点。研究发现癌细胞通过从微环境中的间充质干细胞获取线粒体，恢复DHODH依赖的嘧啶合成，从而推动肿瘤形成。阻断嘧啶合成途径为治疗线粒体功能受损的肿瘤提供了新策略。 肿瘤代谢 | 线粒体转移, 嘧啶从头合成 | 细胞共培养, 小鼠模型 Dubisova Maria · … · Neuzil Jiri · · 2026/02/16 该研究由生物技术捷克科学院Jiri Neuzil团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0737 7. The Diverse Roles of Lipid Metabolism Reprogramming in Shaping the Tumor Immune Microenvironment. 脂代谢重编程深刻塑造肿瘤免疫微环境。脂质代谢如何调节肿瘤浸润淋巴细胞及其他免疫细胞的功能是当前免疫治疗的研究热点。本综述探讨了脂质对T细胞活性的双重影响，以及其在调节树突状细胞和巨噬细胞跨通讯中的作用。该研究为开发针对脂代谢的癌症联合免疫疗法奠定了理论基础。 肿瘤免疫微环境 | 脂代谢重编程 | 免疫代谢研究 Lee Jiin · … · Wong Carmen Chak-Lui · · 2026/02/16 该研究由病理学香港大学Carmen Chak-Lui Wong团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2568 8. Practical Trade-Offs in 3D Cancer Imaging. 三维癌症成像在捕捉肿瘤复杂架构中展现独特价值。相比传统二维成像，3D成像能更全面地揭示肿瘤的异质性和空间结构。本文讨论了3D成像的技术考量、多组学整合及虚拟染色工作流，并提出了平衡2D与3D的杂交策略。该综述为研究者选择合适的成像手段以深化肿瘤异质性理解提供了指导。 肿瘤异质性 | 空间架构 | 3D成像, 多组学整合 Dequiedt Lucie · Kiemen Ashley L · · 2026/02/16 该研究由化学与生物分子工程约翰霍普金斯大学Ashley L Kiemen团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3336 9. Kitasamycin overcomes ferroptosis and immunotherapy resistance by targeting the HUWE1-NCOA4-FTH1 axis. 吉他霉素通过靶向HUWE1-NCOA4轴克服免疫治疗耐药。临床上常因担心抗生素降低免疫治疗疗效而限制使用，寻找能增强疗效的抗生素具有重要意义。研究鉴定出吉他霉素为铁死亡敏感剂，通过激活铁蛋白吞噬重塑T细胞免疫，有效克服黑色素瘤的ICB耐药。该研究为需要抗生素治疗的癌症患者提供了理想的辅助方案。 免疫治疗耐药 | 铁死亡, HUWE1-NCOA4 | 抗生素筛选, 单细胞转录组学 Li Daishi · … · Deng Guangtong · · 2026/02/15 该研究由皮肤病学中南大学湘雅医院邓光童团队完成 Autophagy 原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2623986 10. eccDNA2Ca: an ensemble deep learning framework for interpretable prediction of cancer-associated extrachromosomal circular DNA. eccDNA2Ca实现癌症相关染色体外环状DNA的精准预测。eccDNA是驱动癌症异质性和耐药的关键，但缺乏评估其功能和临床意义的计算工具。该框架整合深度学习与集成学习，能从原始序列预测癌症相关eccDNA，并揭示了重复序列和转录因子结合位点的贡献。该工具为eccDNA功能研究和生物标志物发现提供了重要资源。 肿瘤异质性 | 染色体外环状DNA (eccDNA) | 深度学习, 集成学习 Zhou Lina · … · Zou Lingyun · · 2026/02/12 该研究由临床数据研究重庆大学附属中心医院邹凌云团队完成 Journal of advanced research 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.02.014 11. Artificial intelligence in biomaterials for oral oncology. 人工智能赋能口腔肿瘤生物材料研究。口腔癌的早期检测与功能修复仍面临挑战，传统生物材料缺乏个性化设计。本文综述了AI在优化生物材料设计、提高诊断准确性及指导支架制造方面的应用。AI与生物材料的结合将为口腔癌管理提供更精准、个性化的方案，具有显著的临床转化潜力。 口腔癌 | 早期诊断, 靶向治疗 | 人工智能, 生物材料 Miao Xiao-Yu · … · Niu Li-Na · · 2026/02/10 该研究由口腔医学空军军医大学牛丽娜团队完成 Biomaterials 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124067 12. Lipid droplet-regulated multipathway-induced type I interferon tempest for ferroptosis-immune synergistic therapy of tumors. 脂滴调节的多通路干扰素风暴助力肿瘤治疗。诱导I型干扰素产生是肿瘤免疫治疗的关键，但需平衡其潜在的炎症副作用。研究开发了iTempest纳米颗粒，通过多通路触发铁死亡与干扰素风暴，并利用脂滴调节机制控制后期炎症。该策略实现了强效的抗肿瘤转移及免疫记忆构建，且具有良好的生物安全性。 肿瘤免疫治疗 | 铁死亡, I型干扰素, STING通路 | 纳米医学 Ren Bin · … · Ning Shipeng · · 2026/02/13 该研究由纳米医学广西医科大学宁世鹏团队完成 Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114724 13. Associations of tumour somatic mutations with cancer-associated venous thromboembolism. 肿瘤体细胞突变影响癌症相关血栓风险。癌症患者易发静脉血栓（VTE），肿瘤生物学与凝血系统的相互作用机制复杂。研究通过分析1.2万余名患者数据，发现CDKN2A、KRAS等基因突变与VTE风险升高显著相关。这些发现有助于深入理解癌症相关血栓的病理并优化临床风险预测，为精准医疗提供依据。 癌症相关血栓 | CDKN2A, KRAS, TP53 | 全基因组测序 Cornish Naomi · … · Haycock Philip C · · 2026/02/13 该研究由流行病学布里斯托大学Philip C Haycock团队完成 Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jtha.2026.01.019 14. Targeting class I HDACs suppresses oncogenic vulnerabilities and potentiates KRAS/MAPK pathway inhibitors in KRAS-mutant cancers. 靶向I类HDAC抑制剂协同增效KRAS突变癌症治疗。KRAS突变癌症预后差且易产生耐药，亟需开发能克服抑制剂耐药的新策略。研究发现I类HDAC抑制剂通过调节p53和c-Myc乙酰化，与MAPK抑制剂协同抑制肿瘤生长。该表观遗传与致癌通路联合干预策略为治疗KRAS突变癌症提供了临床新方向。 KRAS突变癌症 | HDAC抑制剂, p53乙酰化 | 联合用药, 异种移植模型 Yang Kexin · … · Xie Chengying · · 2026/02/13 该研究由免疫化学临港实验室谢承英团队完成 Journal of advanced research 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.02.013 15. From Development to Cancer: Wnt/β-Catenin Signaling in Cell Fusion and Polyploid Giant Cancer Cell Formation. Wnt/β-catenin信号通路调控多倍体巨型癌细胞形成。多倍体巨型癌细胞（PGCC）与肿瘤耐药及复发密切相关，其形成机制涉及细胞融合。本文探讨了Wnt/β-catenin通路在生理性及病理性细胞融合中的多重作用及其对PGCC的影响。靶向该信号通路有望通过调节PGCC生物学特性来遏制癌症进展。 多倍体巨型癌细胞 | Wnt/β-catenin通路 | 细胞融合 Casalino Francesca · … · Cohen Marie · · 2026/02/13 该研究由妇产科学日内瓦大学Marie Cohen团队完成 Cancer letters 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218323 16. Unlocking the promise of innate biology through the HLA-G/ILT2/ILT4 pathway. HLA-G/ILT2/ILT4通路成为癌症免疫治疗新靶点。尽管PD-1抑制剂取得成功，但非经典免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中的作用日益凸显。本文综述了HLA-G轴通过调节NK细胞和髓系细胞促进免疫逃逸的独特生物学机制。深入研究该通路有望为克服现有免疫疗法耐药提供新的治疗策略。 肿瘤免疫逃逸 | HLA-G/ILT2/ILT4轴 | 免疫检查点抑制 Beers Courtney · … · Luke Jason J · · 2026/02/15 该研究由肿瘤免疫学匹兹堡大学Jason J Luke团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013313 17. A SERS-based biosensor for optical monitoring of PARP1 trapping dynamics and high-throughput screening of modulators. SERS生物传感器助力PARP1抑制剂高通量筛选。PARP1捕获是抗癌药效的关键，但缺乏能实时量化该动态过程的高通量筛选策略。研究开发了基于表面增强拉曼散射（SERS）的传感器，成功筛选出新型非模拟类调节剂。该光学策略为发现下一代PARP1靶向药物提供了灵敏且低成本的工具。 PARP1捕获 | 蛋白质-DNA相互作用 | 表面增强拉曼散射(SERS) Xu Shizhi · … · Liang Chongyang · · 2026/02/15 该研究由前沿医学吉林大学梁重阳团队完成 Journal of nanobiotechnology 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04143-5 18. When Coconspirators Avert the Crime: Clonal Hematopoiesis Driven by TET2 Loss Improves Response to Cancer Immunotherapy. TET2缺失驱动的克隆性造血可增强癌症免疫治疗效果。克隆性造血在衰老中常见，但其在肿瘤免疫微环境中的复杂作用此前尚不完全明确。研究发现Tet2失活使T细胞偏向记忆状态并改善骨髓细胞表型，在小鼠模型及结直肠癌和黑色素瘤患者中均显示出更好的免疫检查点阻断疗效。该发现提示TET2-CH可作为免疫治疗反应的潜在生物标志物。 克隆性造血, 肿瘤免疫 | TET2, PD-1 | 免疫检查点阻断 Yuan Qingchen · Guryanova Olga A · · 2026/02/16 该研究由药理学与治疗学佛罗里达大学Olga A Guryanova团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4497 19. Reversing-or Rewiring-Lineage Plasticity? Lessons from EZH2 Loss in Prostate Cancer. EZH2缺失通过重塑转录网络驱动前列腺癌谱系可塑性。EZH2抑制剂被认为能通过逆转谱系可塑性使肿瘤恢复对雄激素受体抑制的敏感性。研究利用基因工程小鼠模型发现，EZH2缺失并未逆转谱系，而是激活KLF家族并重定向雄激素受体结合，从而促进神经内分泌分化。该研究强调了在临床应用EZH2抑制剂时需精准把握其对肿瘤谱系动力学的影响。 前列腺癌, 谱系可塑性 | EZH2, 雄激素受体 (AR) | 基因工程小鼠模型 Thienger Phillip · … · Rubin Mark A · · 2026/02/16 该研究由生物医学研究伯尔尼大学Mark A Rubin团队完成 Cancer research 原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5407 20. Erratum: Mutation of SPINOPHILIN (PPP1R9B) found in human tumors promotes the tumorigenic and stemness properties of cells: Erratum. 勘误：SPINOPHILIN突变促进细胞成瘤性与干性。本文为对先前发表关于PPP1R9B基因突变在人类肿瘤中作用研究的正式更正。原研究探讨了SPINOPHILIN缺失或突变如何增强肿瘤细胞的干细胞特性及生长能力。此勘误旨在确保学术记录的准确性。 肿瘤干性 | SPINOPHILIN (PPP1R9B) | 勘误 Verdugo-Sivianes Eva M · … · Carnero Amancio · · 2026/02/12 该研究由肿瘤学塞维利亚生物医学研究所Amancio Carnero团队完成 Theranostics 原文链接：https://doi.org/10.7150/thno.131824 21. Cotargeting DNA topoisomerase II enhances efficacy of RAS-targeted therapy in KRAS-mutant cancer models. 联合靶向DNA拓扑异构酶II可增强KRAS突变癌症的疗效。KRAS G12C抑制剂虽已获批，但面临响应率低和易产生耐药性的挑战。研究发现KRAS抑制剂诱导Topo IIα降解，而过表达Topo IIα会导致耐药，联合使用Topo II抑制剂可产生协同杀伤效果。该研究为克服RAS靶向治疗耐药提供了强有力的科学依据和联合用药方案。 KRAS突变癌症, 药物耐药 | Topo IIα, KRAS G12C | 联合用药 Xu Rongzhong · … · Sun Shi-Yong · · 2026/02/16 该研究由血液学与肿瘤学埃默里大学Sun Shi-Yong团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI197192 22. Predicting checkpoint inhibitor-associated autoimmune diabetes: prospects and limitations. 预测指标助力识别免疫检查点抑制剂相关糖尿病。CIADM是癌症免疫治疗中危及生命的并发症，且缺乏预测手段。研究发现胰腺体积减小及特定自身抗体等指标在治疗前即可预测发病风险。这些发现对临床治疗决策、患者监测及未来预防策略具有重要意义。 自身免疫性糖尿病, 免疫治疗副作用 | 免疫检查点抑制剂 | 生物标志物预测, 影像学分析 Herold Kevan C · Perdigoto Ana Luisa · · 2026/02/16 该研究由内科学耶鲁大学Perdigoto Ana Luisa团队完成 The Journal of clinical investigation 原文链接：https://doi.org/10.1172/JCI202477 23. 14-3-3ζ interacts with DNA-binding domain of FOXO3a and competitively dissociates DNA by dual-motif tethering 14-3-3ζ通过双基序系留竞争性抑制FOXO3a与DNA结合。FOXO3a磷酸化后与14-3-3ζ结合会抑制细胞凋亡，但其置换机制不明。研究发现14-3-3ζ能直接结合FOXO3a的DNA结合域，通过双磷酸化位点增强竞争能力。该发现揭示了癌症中FOXO3a失活的新机制，为药物设计提供了靶点。 癌症细胞增殖 | FOXO3a, 14-3-3ζ | 核磁共振, 等温滴定热量法 Enomoto, Shota · … · Osawa, Masanori · · 2026/02/16 该研究由结构生物学庆应义塾大学Osawa Masanori团队完成 Nature Communications 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-69203-8 24. T cells engineered against Dickkopf-1-A2 complex can be used to treat HLA-A2^+ solid and hematologic cancers 针对DKK1-A2复合物的CAR-T细胞展现广谱抗肿瘤潜力。CAR-T疗法在实体瘤治疗中面临靶点选择的挑战。研究开发了特异性识别DKK1-A2复合物的CAR-T细胞，能有效杀伤多种HLA-A2阳性的血液及实体肿瘤。该研究为开发针对广泛表达肿瘤抗原的新型免疫疗法提供了有力证据。 实体瘤与血液肿瘤 | DKK1-A2复合物 | CAR-T细胞疗法 Zhang, Yufei · … · Yi, Qing · · 2026/02/16 该研究由肿瘤免疫学休斯顿卫理公会研究所Yi Qing团队完成 Nature Communications 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-69621-8 25. High-throughput ligand diversification to discover chemical inducers of proximity 高通量配体多样化助力发现分子胶降解剂。分子胶降解剂的发现长期依赖偶然性，缺乏理性的设计策略。研究开发了一种基于硫(VI)氟交换的高通量化学方法，通过系统修饰现有配体成功筛选出新型ENL和BRD4降解剂。该方法实现了对以往难以招募的E3连接酶的化学重连，为邻近药理学和新药研发提供了强有力的工具。 癌症治疗, 蛋白质降解 | ENL, BRD4, 分子胶 | 高通量化学(HTC), 硫(VI)氟交换 Shaum, James B. · … · Erb, Michael A. · Nature Chemical Biology · 2026/02/16 ⭐ 该研究由化学生物学斯克里普斯研究所Michael A. Erb团队完成 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41589-025-02137-2 26. PARP1-HPF1 structure and dynamics on nicked DNA suggest a mechanism for acute and localized ADP-ribosylation PARP1-HPF1复合物在DNA损伤处的动态激活机制。PARP1是DNA损伤修复的首要响应蛋白，但其催化激活的完整分子机制尚不明确。研究通过冷冻电镜和单分子动力学分析，揭示了PARP1在结合DNA断裂位点时仍保持高度动态性。这种灵活性允许其催化结构域在损伤位点周围进行局部ADP核糖基化修饰，为理解DNA修复过程及开发PARP抑制剂提供了结构基础。 DNA损伤修复 | PARP1, HPF1, ADP核糖基化 | 冷冻电镜(Cryo-EM), 单分子动力学 Sverzhinsky, Aleksandr · … · Pascal, John M. · · 2026/02/16 该研究由生物化学蒙特利尔大学John M. Pascal团队完成 Nature Communications 原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-69375-3 声明：本文使用了AI进行翻译和总结