Quizartinib Hydrochloride

●DESTINY-Breast09和DESTINY-Gastric04二项3期研究最新突破性数据公布，德曲妥珠单抗将有可能重新定义HER2阳性转移性乳腺癌一线及HER2阳性转移性胃癌二线的标准治疗●举行投资者会议，讨论ASCO会议中的报告以及肿瘤开发最新进展新泽西州巴斯金里奇-（2025年5月22日）-第一三共（TSE：4568）将在2025年美国临床肿瘤学会年会（#ASCO25）上发布其肿瘤产品线的最新临床研究进展，覆盖多个瘤种超过20份摘要。二篇最新口头报告，为癌症患者创建新的标准治疗。DESTINY-Breast09（LBA#1008）：3期研究结果证明德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗，其无进展生存期优于紫杉类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）联合治疗。DESTINY-Gastric04（LBA#4002）：3期研究结果证明德曲妥珠单抗作为HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的二线治疗，其总生存期优于雷莫西尤单抗与紫杉醇联合治疗。DESTINY-Breast09和DESTINY-Gastric04的数据将在ASCO新闻简报上发布。Ken Takeshita 博士第一三共全球研发负责人今年的ASCO会议将连续第四年公布德曲妥珠单抗有望改变临床实践的研究数据。随着DESTINY-Breast09和DESTINY-Gastric04的研究结果的公布，我们现在有6项乳腺癌和2项胃癌随机研究证明，德曲妥珠单抗可显著改善患者生存期。这些数据以及肿瘤领域其他创新产品的更新数据一同凸显了我们的承诺，“致力于突破科学边界，开发可改善癌症患者结局的新药或联合治疗策略。”ASCO会议还将公布德曲妥珠单抗另一项口头报告：DESTINY-Breast06（#1013）：3期研究中针对循环肿瘤DNA探索性分析，该研究在激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）转移性乳腺癌中对比了德曲妥珠单抗与医生所选化疗的疗效。以及海报介绍PRO-DUCE研究（#1545）：在接受德曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者中，对比生命体征监测与常规护理的最新结果。进行中研究的海报展示DESTINY-Gastric05（TPS4207）：既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃癌或胃食管结合部（GEJ）癌患者中评估德曲妥珠单抗联合含氟嘧啶化疗和帕博利珠单抗对比曲妥珠单抗联合含铂类化疗和帕博利珠单抗治疗的一项3期研究。第一三共DXd平台的ADC管线产品在肺癌领域取得的进展会议中将更新德达博妥单抗联合方案治疗早期或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三项早期研究的最新数据。TROPION-Lung02（#8501）：1b期研究主要评估德达博妥单抗和帕博利珠单抗联合或不联合含铂化疗用于既往未接受治疗的晚期NSCLC患者，是截止目前评估抗体偶联药物（ADC）联合抗PD-1/L1药物作为一线治疗的最大数据，研究结果将以口头报告形式公布。此外，基于TROP2-QCS（定量连续评分）-NMR生物标记物的探索性分析也将报告。海报展示将首次重点介绍TROPION-Lung04（#8521）：1b期研究队列中评估德达博妥单抗与rilvegostomig（阿斯利康的PD-1和TIGIT双特异性抗体）联合治疗未携带驱动基因改变的晚期或转移性NSCLC患者的数据；以及NeoCOAST-2（#8046）2期研究：在可切除的早期（IIA至IIIB期）NSCLC患者中，评估德达博妥单抗联合度伐利尤单抗（阿斯利康的抗PD-L1疗法）和化疗作为新辅助治疗序贯度伐利尤单抗辅助治疗的的最终完全病理学缓解和主要病理学缓解数据。ASCO会议上肺癌相关数据还包括一篇口头报告，HERTHENA-Lung02（#8506）3期研究的主要分析结果，在EGFR（TKI）治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中比较HER3-DXd（patritumab deruxtecan）与含铂化疗的疗效。DXd ADC产品组合在肺癌领域进行中的研究海报展示将包括TROPION-Lung14（TPS8647）3期研究评估德达博妥单抗联合阿斯利康的EGFR TKI奥希替尼对比奥希替尼单药治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，以及KEYMAKER-U01（TPS8652）：1/2期研究的子研究评估帕博利珠单抗与I-DXd（ifinatamab deruxtecan）或HER3-DXd联合或不联合化疗治疗晚期NSCLC的初治患者。第一三共肿瘤管线产品的研究数据和进行中研究介绍口头报告：UXEDO-3（#2005）：2期研究评估HER3-DXd治疗转移性乳腺癌或晚期NSCLC的活动性脑转移患者以及晚期恶性实体瘤软脑膜转移/疾病患者的初步结果，以及1期研究（#10003）：EZH1和EZH2双重抑制剂伐美妥司他治疗恶性实体瘤儿童患者的结果。其他DXd ADC进行中研究的海报展示：REJOICE-PanTumor01（TPS3158）2期研究：R-DXd（raludotatug deruxtecan）治疗局部晚期或转移性妇科或泌尿生殖系统肿瘤患者IDeate-PanTumor02（TPS3157）1b/2期研究：I-DXd（ifinatamab deruxtecan）治疗复发性或转移性实体瘤患者KEYMAKER-U06（TPS4209）1/2期子研究：I-DXd与帕博利珠单抗联合或不联合化疗治疗晚期食管鳞癌患者QuANTUM-Wild（TPS6580）3期研究：评估奎扎替尼联合化疗治疗FLT3-ITD阴性急性髓系白血病患者1期首次人体研究（TPS2668）：靶向HLA-A*02/NY-ESO的潜在首创双特异性T细胞衔接器DS-2243治疗晚期实体瘤患者第一三共将于北美中部夏令时间（CDT）2025年6月2日星期一下午6:00-7:15（日本标准时间2025年6月3日星期二上午8:00-9:15）召开投资者虚拟电话会议。第一三共高管将在ASCO会上概述研究数据并回答问题。在2025年的ASCO会议上德曲妥珠单抗的两篇最新口头报告第一三共肿瘤管线产品的其他临床数据和进行中研究的报告关于第一三共ADC产品组合第一三共的ADC产品组合包括7款处于临床开发阶段的ADC，这些ADC基于第一三共内部开发的两个不同的ADC技术平台。临床开发进展最为领先的ADC平台当属第一三共的DXd ADC技术平台，每款ADC由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。DXd ADC产品组合目前包括靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗和靶向TROP2的ADC 德达博妥单抗，上述两款产品目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，靶向HER3的ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd，靶向B7-H3的ADC）、raludotatug deruxtecan（R-DXd，靶向CDH6的ADC）目前正由第一三共与Merck & Co., Inc（Rahway, NJ, USA）共同开发并在全球范围内商业化。DS-3939是一款靶向TA-MUC1的ADC，目前正由第一三共开发。第一三共的第二个ADC平台由单克隆抗体与改良pyrrolobenzodiazepine（PBD）有效载荷连接组成。DS-9606是一款靶向CLDN6的PBD ADC，是计划利用该平台进行临床开发的几款ADC中的第一款。Ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan、DS-3939和DS-9606均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。安全性和有效性尚未确定。            关于第一三共            第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业125余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。如欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。

近日，东阳光药业团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“发现FLT3-ITD抑制剂Clifutinib：一种新型双苯乙炔脲衍生物及其在复发/难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病治疗中的临床试验研究”的研究论文。Clifutinib作为一种新型的FLT3-ITD抑制剂，通过抑制FLT3-ITD激酶活性，显著抑制了携带FLT3-ITD突变的AML细胞系MV-4-11和MOLM-13的增殖，其IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也展现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），有望为复发/难治性FLT3-ITD阳性AML患者提供新的治疗选择。克立福替尼（Clifutinib，苯磺酸克立福替尼）是东阳光药业自主研发的一款高选择性FLT3抑制剂，克立福替尼是国内首个进入III期临床试验的国产FLT3抑制剂，标志着其在AML治疗领域的领先地位。一分钟速览研究背景急性髓系白血病（AML）是一种常见且预后极差的恶性血液疾病，其中FLT3-ITD（FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变）是AML中最常见的基因突变之一，与疾病进展和不良预后密切相关。尽管已有多种FLT3抑制剂进入临床，但仍有部分患者对治疗产生耐药性，且现有药物存在一定的副作用。因此，开发更有效、更安全的FLT3-ITD抑制剂是当前研究的热点。重点内容东阳光药业团队通过合理药物设计，开发了一系列双苯乙炔脲衍生物作为新型FLT3-ITD抑制剂。其中，化合物9e（命名为Clifutinib）表现出优异的活性和药物特性。研究结果表明，Clifutinib对FLT3-ITD激酶的抑制活性极强，IC50值仅为15.1 nM，并且在MV-4-11和MOLM-13两种携带FLT3-ITD突变的AML细胞系中展现出显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也表现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。研究总结Clifutinib作为一种新型的双苯乙炔脲衍生物，具有高选择性、高活性和良好的药物特性，有望成为治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML的有效药物。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），其临床数据将进一步验证其在AML治疗中的潜力。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种跨膜酪氨酸激酶，属于III型分裂激酶域家族，与KIT、FMS和PDGFR等激酶密切相关。FLT3通过与细胞外配体结合促进二聚化和自身磷酸化，激活下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT5信号通路，从而调节造血干细胞的增殖、分化和存活等细胞过程。然而，FLT3的激活突变，尤其是内部串联重复（ITD）突变，在急性髓系白血病（AML）中频繁出现，并与不良预后相关。AML是一种常见且具有侵袭性的致命恶性肿瘤，全球每年约有超过250,000人死于AML相关的癌症。FLT3-ITD突变在AML患者中占比约25%，这些突变通过促进配体非依赖性二聚化，持续激活FLT3信号通路，导致白血病细胞的异常增殖和分化。因此，FLT3-ITD突变已成为AML治疗的一个重要靶点。过去几十年中，虽然已有多种FLT3抑制剂被研究作为潜在的治疗药物，但这些抑制剂在特异性、亲和力和结合位点上存在差异，且部分患者在接受治疗后仍会复发。此外，一些抑制剂还存在如QTc间期延长、发热性中性粒细胞减少和全血细胞减少等非靶向效应引起的副作用。鉴于此，研究团队致力于探索更有效、更具选择性且更安全的FLT3-ITD抑制剂，以期为FLT3-ITD阳性AML的临床治疗提供新的选择。图片来源：ACS02Drug Design药物设计与评价①药物设计在本研究中，研究团队采用了一种非经典的生物电子等排策略，用苯乙炔基团替换Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分。这种替换有望减少因三杂环化合物的电子富集性质所导致的hERG毒性，主要目标是发现新的、更具选择性和更安全的FLT3-ITD抑制剂。图片来源：ACS②构效关系探究新合成的化合物通过CTG实验评估了它们对携带FLT3-ITD突变的人类急性髓系白血病（AML）细胞系MV-4-11的抗增殖活性。已获批准的化合物6（Quizartinib）作为阳性对照，显示出平均IC50值为0.9 nM的强抗增殖活性，与先前报道的数据相当。令人鼓舞的是，新合成的双苯乙炔脲衍生物9a也显示出显著的抗增殖活性，其IC50值为1.4 nM，与Quizartinib相当。这一发现表明，苯乙炔基团可以作为有效的片段替代Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分，提供了一类具有卓越抗增殖活性的新型高效FLT3-ITD抑制剂，这与我们的设计策略一致。基于这一发现，化合物9a被选为先导化合物，并首先研究了其R1取代基的构效关系（SAR），因为该取代基的位置延伸至溶剂可及区域。化合物9a、9b和9d对MV-4-11细胞的抗增殖活性相当（IC50值分别为1.4、1.6和1.1 nM），证实了9a中的2-吗啉乙氧基可以被9b中的4-甲基哌嗪-1-乙氧基和9d中的六氢-6H-[1,4]二氧杂环庚烷-6-乙氧基所替代。然而，用9c中的甲氧乙基-N,N-二甲基哌啶-4-氨基替代则导致抗增殖活性降低了24.5倍（IC50值为34.4 nM）。这些结果表明，9e中的2-吗啉乙氧基可以被不同的亲水基团替代，同时保持对MV-4-11 AML细胞的抗增殖活性。考虑到苯乙炔基团与Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑基团的长度差异，尝试通过延长亲水R1取代基的（CH2）n链来匹配Quizartinib的几何长度。通过系统地将（CH2）2链延长至（CH2）3，合成了化合物9e至9h，以研究连接链长度对抗增殖活性的影响。如预期所示，化合物9e至9h对MV-4-11细胞的抗增殖活性与化合物9a至9d相当，其IC50值分别为1.5、2.4、8和3.1 nM。然而，用9i中的3-甲氧基丙基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基团替代9e中的3-吗啉丙氧基，导致抗增殖活性降低了9.52倍，IC50值为13.8 nM。令人困惑的是，吡啶衍生物9j无活性，而将9e中的苯乙炔基团替换为9k中的3-（丙-1-炔-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶基团则显示出相当的抗增殖活性，IC50值为1.9 nM。结果表明，苯乙炔基团可以被双杂环乙炔基团替代，同时保持强大的抗增殖活性，尽管药物特性可能不太理想。SAR研究表明，R1位置可以耐受广泛的亲水基团替代。表2展示了化合物中R2、R3和R4位置的结构关系对活性的影响。在化合物9e的R2位置引入氟原子得到化合物9l，其抗增殖活性略有下降，IC50值为4.8 nM。然而，当引入更大的取代基，如化合物9m中的甲氧基和化合物9n中的氰基时，抗增殖活性显著降低。这种活性下降归因于这些取代基（尤其是氰基）的位阻效应，以及它们的吸电子效应进一步降低了邻近脲基团的碱性，削弱了与FLT3残基Glu661的氢键作用，最终降低了抗增殖活性。在R3位置也观察到了类似的趋势，如化合物9p和9q所示，它们的IC50值分别为426.4 nM和25.5 nM，表明在R3位置引入大取代基是不被允许的。相比之下，R4位置对不同取代基的耐受性更强，如化合物9r至9v所示，它们均表现出较强的抗增殖活性。总结来说，对R2、R3和R4位置的优化研究表明，在R2和R3位置引入不同的取代基会导致抗增殖活性降低，而R4位置则能够耐受多种不同的取代基。随后，研究者对几种具有良好抗增殖活性的化合物进行了药代动力学（PK）性质的评估，这些化合物在大鼠中口服给药（5 mg/kg）后，其血浆中的半衰期（T1/2）、清除率（CL）、曲线下面积（AUClast）和生物利用度（F%）等参数被测定（见表3）。其中，化合物9e和9o表现出了相似的血浆半衰期（分别为4.45小时和5.86小时），较低的清除率（分别为6.67 mL/min/kg和4.83 mL/min/kg），更好的曲线下面积（分别为8313 h•ng/mL和11346 h•ng/mL），以及更高的生物利用度（分别为67.9%和69.3%），这些参数与Quizartinib（T1/2 = 5.22小时，CL = 7.33 mL/min/kg，AUClast = 6321 h•ng/mL，F% = 57.6%）相比，显示出更优异的药代动力学特性。特别值得注意的是，在30 μM的浓度下，化合物9e对hERG离子通道的阻断作用较弱（抑制率为22.78%），低于化合物9o（抑制率为36.3%）。综合这些结果，表明化合物9e在大鼠中具有出色的药代动力学特性，并且具有较低的hERG毒性潜在风险。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性研究研究者还对化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性进行了研究，这些动物分别通过静脉注射（IV）和口服（PO）的方式给药。如表4所示，化合物9e在这些动物体内表现出低清除率（CL分别为18.9、11.3和1.35 mL/min/kg）、适中的半衰期（T1/2分别为1.73、7.41和8.94小时）、相对较低的分布容积（Vss分别为1.36、5.08和0.996 L/kg），以及较高的口服生物利用度（F%分别为50.3%、71.91%和20.05%）。这些结果表明，化合物9e具有良好的药代动力学特性，支持对其进一步开展体内外研究。图片来源：ACS②在多种人类肿瘤细胞系中评估化合物9e的选择性基于上述结果，研究者进一步在多种人类肿瘤细胞系中评估了化合物9e的选择性（见表5）。结果显示，化合物9e对内源性表达FLT3-ITD的MV-4-11和MOLM-13细胞表现出显著的选择性和抗增殖活性；然而，对于不表达FLT3-ITD的细胞系（如RS4;11、HL-60、MOLT-4、RPMI8226和K562），其抗增殖效果极小或不存在。为了进一步研究化合物9e的细胞活性及其对携带FLT3-ITD-TKD二次突变细胞的抗增殖活性，研究者使用了经过基因工程改造的亲本Ba/F3细胞系以及一系列FLT3突变转化的Ba/F3细胞。如表6所示，化合物9e对Ba/F3-FLT3-ITD细胞（IC50 = 0.9 nM）以及其他携带FLT3-ITD-TKD二次突变的Ba/F3细胞（IC50 = 2.9−302 nM）表现出显著的抗增殖活性，但对亲本Ba/F3细胞无活性。这些数据表明，化合物9e是一种强效的选择性FLT3-ITD抑制剂，能够克服FLT3-ITD-TKD二次突变。此外，化合物9e还对由最常见的FLT3-TKD突变（D835Y、D835H和D835V）驱动的BaF3细胞表现出显著的抗增殖活性，其IC50值分别为5.4 nM、10.9 nM和37.4 nM。图片来源：ACS③机制探究化合物9e对FLT3-ITD突变的白血病细胞表现出良好的抗增殖活性，但对FLT3野生型细胞没有这种活性。从机制上讲，化合物9e能够诱导FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）细胞发生凋亡。为了研究这一现象，研究者用不同浓度的化合物9e（1−100 nM）处理MV-4-11细胞，并通过Annexin V/碘化丙啶（PI）染色来评估细胞凋亡情况。如图3A和B所示，化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡。此外，化合物9e还能有效阻断FLT3信号通路。这一现象通过用化合物9e处理MV-4-11细胞2小时，并利用Western blotting分析FLT3及其下游信号蛋白（ERK、AKT和STAT5）的磷酸化状态来研究。如图3C所示，化合物9e以剂量依赖的方式抑制了FLT3、ERK、AKT和STAT5的磷酸化，而没有影响它们的总蛋白水平。综合这些结果表明，化合物9e能够强烈诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡，并抑制FLT3激酶活性及其下游信号蛋白。结果表明，化合物9e在MV-4-11细胞中诱导的凋亡效应是通过抑制FLT3信号通路介导的。图片来源：ACS④激酶家族选择性鉴于化合物9e在体外展现出的特性，包括对FLT3-ITD激酶的强效抑制、对FLT3-ITD阳性AML细胞的显著抗增殖活性以及良好的药代动力学（PK）特性，研究者进一步对其激酶选择性进行了评估。在对414种人类激酶的单浓度（1 μM）测试中，结果显示化合物9e仅对其中12种激酶表现出超过80%的抑制率（见图4A和表S1），对FLT3-ITD激酶的抑制尤为显著，其IC50值为15.1 nM（见图4B）。值得注意的是，与其它FLT3抑制剂常见的非靶标激酶KIT相比，化合物9e对其抑制活性极低，IC50值高达1790 nM。这些结果凸显了化合物9e作为一种高选择性、强效的FLT3-ITD抑制剂的潜力。图片来源：ACS⑤结合模式探究通过分子对接模拟研究了化合物9e与FLT3激酶的结合情况。结果显示，化合物9e与FLT3激酶在DFG-out状态下具有与Quizartinib相似的ATP结合口袋（见图5）。研究发现，化合物9e与FLT3激酶之间的关键结合相互作用包括：化合物9e的脲基团的NH和C=O分别与FLT3激酶的Glu661和Asp829残基形成的两个氢键。此外，化合物9e的苯基团与FLT3激酶的芳香残基Phe691和Phe830之间发生了π-π堆积作用。化合物9e的叔丁基团与FLT3激酶的疏水口袋（包括Met665、Leu802、His809和Ile827残基）相互作用，而其3-吗啉丙氧基团则与FLT3激酶的溶剂可及区域相互作用。值得注意的是，化合物9e的苯基团并未与铰链区的Cys694残基形成经典的氢键，这表明其不太可能与其他激酶的铰链区形成氢键相互作用，这也与化合物9e相比其他FLT3抑制剂具有更少的非靶向效应以及更高的选择性相一致。图片来源：ACS⑥体内药效学与药动学化合物9e对主要的CYP450酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）没有显著的抑制作用，其IC50值均大于33.3 μM。此外，研究还考察了化合物9e在三位供体的人类肝细胞中诱导CYP亚型mRNA表达和活性的潜力，结果显示诱导因子小于2，且未观察到浓度依赖性，这表明化合物9e可能不会因代谢酶引起显著的药物相互作用，从而限制其临床应用。为了探究化合物9e在体内的抗肿瘤效果，研究者将人类MV-4-11 AML细胞（携带FLT3-ITD）植入NOD/SCID小鼠体内，并让这些小鼠口服20 mg/kg/天的化合物9e（见图6A）。经过8天的治疗，小鼠的肿瘤显著缩小了85.4%，而接受阳性对照药物Quizartinib（相同剂量）的小鼠肿瘤缩小了88.6%，且两组小鼠的体重没有显著变化（见图6A）。在治疗停止后的7天内，未观察到肿瘤反弹。随后，研究者在MV-4-11异种移植肿瘤模型中对化合物9e进行了剂量递增研究（见图6B）。荷瘤小鼠每天口服一次化合物9e，连续21天，并在之后的31天内监测肿瘤大小。结果显示，接受1.5 mg/kg或4.5 mg/kg剂量的化合物9e治疗的小鼠，肿瘤迅速且几乎完全消失，在31天的后续观察期内未发现肿瘤反弹（见图6B）。此外，未观察到体重减轻或其他毒性迹象。4.5 mg/kg和20 mg/kg的高剂量与1.5 mg/kg剂量方案相比，显示出相似的治疗效果，表明在MV-4-11异种移植肿瘤模型中，1.5 mg/kg剂量方案即可达到最佳治疗效果。在MOLM-13异种移植肿瘤模型中，化合物9e在0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg剂量下分别实现了39%、52%和94%的肿瘤生长抑制（TGI）（见图6C）。当化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C，50 mg/kg）联合使用时，在同一MOLM-13异种移植肿瘤模型中，单独使用Ara-C的TGI为36%，而Ara-C与化合物9e（1.5 mg/kg/天）联合使用的TGI为80%，这进一步证实了化合物9e作为联合治疗药物的显著疗效。这些结果进一步支持了化合物9e的强抗肿瘤效果和低毒性。随后，研究者对接受化合物9e治疗、携带MV-4-11异种移植肿瘤的小鼠的血浆和肿瘤组织进行了检查，以探索化合物9e在体内的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。在PK特性方面，化合物9e在所有剂量下均在1小时内被吸收至血浆中。在单次口服0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg的化合物9e后，血浆中的Cmax和AUC0−t值分别为20.5 ng/mL、52.8 ng/mL和199 ng/mL，以及58.9 ng·h/mL、208 ng·h/mL和908 ng·h/mL，血浆和肿瘤组织显示出相似的特性（见图6D、E，表7）。值得注意的是，化合物9e在肿瘤组织中富集。结果表明，接受化合物9e治疗的小鼠血浆和肿瘤组织中的化合物9e浓度呈剂量依赖性，并且彼此之间有很好的相关性。在PD特性方面，以4.5 mg/kg的剂量给药3小时后，化合物9e实现了对FLT3和STAT5磷酸化的完全抑制，并且这种抑制效果可持续长达7小时（见图6F）。图片来源：ACS总结代表性化合物9e在激酶实验中展现出对FLT3-ITD的高抑制活性，IC50值为15.1 nM，并且对携带FLT3-ITD突变的MV-4-11和MOLM-13 AML细胞具有显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。这些抑制活性与MV-4-11细胞中FLT3及其下游信号蛋白磷酸化的抑制密切相关。此外，化合物9e对其他非FLT3-ITD突变细胞无抗增殖活性，表明其具有较宽的安全窗口。化合物9e还表现出显著的激酶选择性，并能有效抑制由FLT3-ITD-TKD二次突变驱动的各种Ba/F3细胞的增殖，IC50值在2.9−302 nM之间。通过Annexin V/PI染色和Western blotting实验，研究者发现化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡，并通过抑制FLT3信号通路实现这一效果。分子对接模拟结果表明，化合物9e与FLT3激酶的结合模式与Quizartinib相似。此外，化合物9e在小鼠、大鼠、猴和犬中展现出良好的药代动力学特性，具有低清除率和分布容积。在NOD/SCID小鼠的MV-4-11（1.5 mg/kg，每日一次，肿瘤生长抑制[TGI] = 193.5%）和MOLM-13（4.5 mg/kg，每日一次，TGI = 94%）异种移植肿瘤模型中，化合物9e显示出显著的体内抗肿瘤效果。化合物9e的抗肿瘤效果呈剂量依赖性，且在血浆和肿瘤组织中的浓度与剂量密切相关。此外，化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C）联合使用在MOLM-13异种移植肿瘤模型中增强了抗肿瘤活性。综合体外和体内研究结果，化合物9e被认为是一种有潜力的FLT3-ITD阳性AML治疗药物。化合物9e（Clifutinib）已在I期临床试验（NCT04827069）中显示出可管理的安全性，并已进入III期临床试验（NCT05586074），用于治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML，相关数据即将公布。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03023 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓