Decitabine

长期以来，R-CHOP 是初诊 DLBCL 的金标准，但 30%~40% 患者原发耐药或远期复发，ABC 亚型、双打击、高龄体弱人群的治疗短板始终难以突破。随着 POLARIX 研究确立 pola-R-CHP 新标准，靶向、双抗、CAR-T、表观药物大量涌入一线临床，DLBCL 正式迈入个体化精准治疗时代。 本篇基于 2026 年《International Journal of Clinical Oncology》重磅综述，系统梳理当前全球 III 期临床研究进展：覆盖 ADC、BTK 抑制剂、免疫调节药物、PD-1/PD-L1 抑制剂、多款 CD20/CD3 双抗、一线 CAR-T 等全品类新药，区分细胞起源、LymphGen 六大分子亚型分层策略，同时整合老年衰弱人群无化疗 / 减量化疗方案、PET 引导局限期短程治疗、中枢复发高危人群预防策略。 大量正在开展的全球多中心临床试验数据、客观缓解率、生存获益、不良反应管理要点全部汇总成文，为临床制定分层、个体化一线诱导方案提供前沿参考。 初诊弥漫大 B 细胞淋巴瘤新兴治疗策略 摘要 尽管近年来患者生存预后得到改善，但约 40% 的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗结局仍不理想。多年来，利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松方案（R-CHOP）一直是 DLBCL 的一线标准治疗；而维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松方案（pola-R-CHP）近期成为全新治疗选择。与此同时，一批针对高危 DLBCL 相关信号通路、细胞抗原、表观调控因子的新型分子靶向药物正处于研发阶段。研究者也在探索基于细胞起源或特定分子亚型、搭配亚型特异性靶向药物的个体化治疗方案。除此之外，既往用于复发 / 难治性 DLBCL 且疗效确切的药物，如抗 CD19 单克隆抗体坦昔妥单抗、免疫调节药物golcadomide戈可度胺，目前均开展初诊患者相关临床试验。免疫治疗领域，抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法、CD20×CD3 双特异性抗体（BsAb）大幅改善了复发 / 难治性患者的生存，如今正推进至一线治疗阶段开展评估。双特异性抗体可实现更灵活的治疗方案，包括联合细胞毒性药物，或是无化疗治疗模式。本文综述当前初诊 DLBCL 新型治疗策略的最新进展与正在开展的临床试验，这类方案或将很快纳入临床常规诊疗。 引言 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）属于侵袭性淋巴瘤，占所有恶性淋巴瘤的约 40%。DLBCL 是一组异质性疾病，各亚型在病理生理、基因、临床特征上存在显著差异。临床诊疗中，治疗方案的制定还需综合分期、年龄、大包块病变、国际预后指数（IPI）、美国国家综合癌症网络国际预后指数等多重因素。R-CHOP 方案长期作为 DLBCL 标准治疗，可实现大量患者治愈，但仍有 30%~40% 患者出现原发耐药或疾病复发。分子遗传学领域的进展加深了人类对 DLBCL 发病机制的理解，推动各类新型靶向药与免疫治疗药物问世。近期 POLARIX 研究证实维泊妥珠单抗联合 pola-R-CHP 方案疗效优异，该方案已成为未经治疗 CD20 阳性 DLBCL 的全新标准治疗。此外，艾可瑞妥单抗、格菲妥单抗、莫妥珠单抗、odronextamab 等 CD20×CD3 双特异性抗体，以及抗 CD19 CAR-T 等免疫治疗，彻底改写了复发 / 难治性 DLBCL 的治疗格局。目前大量临床试验将上述药物纳入一线诱导方案，同时针对无法耐受高强度细胞毒性化疗的老年、体弱患者，无化疗方案的探索也在持续推进。本文梳理初诊 DLBCL 治疗领域的最新进展，重点介绍正在开展的临床试验与新兴疗法，这类方案或将重塑未来标准诊疗体系。 基于细胞起源的治疗策略 基因表达谱检测可依据细胞起源将 DLBCL 分为活化 B 细胞型（ABC）与生发中心 B 细胞型（GCB）两类。相较于 GCB 型 DLBCL，ABC 型 DLBCL 存在核因子 κB（NF-κB）通路持续激活，患者生存预后更差。为开发更有效的治疗手段，多项随机临床试验对比 R-CHOP 与靶向 ABC 型 DLBCL 关键通路分子的联合方案，旨在通过改善 ABC 亚型患者预后，全面提升 DLBCL 整体治疗效果。 多项 III 期随机临床试验评估在 R-CHOP 基础上加用新型药物，均未能获得整体人群生存获益：REMoDL-B 研究探索硼替佐米联合 R-CHOP；PHOENIX 研究评估布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼；ROBUST 研究探究来那度胺联合 R-CHOP。但亚组分析提示，上述新型药物联合 R-CHOP 可能为 ABC 型 DLBCL 患者带来获益。REMoDL-B 研究长期随访数据显示，硼替佐米联合 R-CHOP 可延长 ABC 亚型、分子高级别亚组患者的无进展生存期（PFS），且 ABC 亚型患者总生存期（OS）同步获益；ABC 型 DLBCL 患者加用硼替佐米后，5 年无进展生存期、总生存期分别提升 15%、13%。PHOENIX 研究亚组分析表明，60 岁以下 ABC 型 DLBCL 患者采用伊布替尼联合 R-CHOP，相较单纯 R-CHOP，无事件生存期（EFS）、无进展生存期、总生存期均显著延长。 针对特定 DLBCL 分子亚型的靶向治疗策略正在广泛开展临床试验。第二代高选择性 BTK 抑制剂阿卡替尼正在开展 III 期 ESCALADE 试验（NCT04529772），评估其联合 R-CHOP 用于初诊非 GCB 型 DLBCL 患者。另一款高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼，开展 III 期临床试验（NCT06468943）探索其联合 pola-R-CHP 用于伴结外病变的初诊非 GCB 型 DLBCL。此外，泽布替尼联合来那度胺、利妥昔单抗（ZR2 方案）在 75 岁及以上初诊 DLBCL 老年患者中展现可观疗效，完全缓解率（CR）达 65.0%，2 年无进展生存期、总生存期分别为 67.1%、82.4%。 ABC 型 DLBCL 发病率随年龄升高而上升，80 岁以上 DLBCL 患者中 60%~70% 为 ABC 亚型。III 期 ARCHED 试验（NCT05820841）对比阿卡替尼联合减量 R-miniCHOP 方案与单纯 R-miniCHOP，入组人群为 80 岁以上，或 61~80 岁无法耐受标准剂量 R-CHOP 的患者。与之类似，III 期 PEARL 试验（NCT05179733）纳入老年、体弱初诊 DLBCL 患者，对比 6 周期 ZR2 方案与 6 周期 R-miniCHOP 方案；284 例受试者初步数据显示两组完全缓解率相近（54.9% vs 52.1%）。 基于分子亚型的治疗策略 淋巴基因分型（LymphGen）将 DLBCL 划分为六大遗传亚型：MCD 型（伴 MYD88 L265P 与 CD79B 突变）、BN2 型（伴 BCL6 融合与 NOTCH2 突变）、N1 型（伴 NOTCH1 突变）、EZB 型（伴 EZH2 突变与 BCL2 易位）、A53 型（伴 TP53 突变）、ST2 型（伴 JAK/STAT 通路异常，包含 TET2、SGK1 突变）。其中 ST2、EZB、BN2 亚型患者预后相对良好，MCD、N1 亚型预后较差。 II 期 GUIDANCE-01 试验开展基因分型指导的个体化治疗（R-CHOP-X 方案），依据分子亚型匹配靶向药物：MCD/BN2 亚型选用伊布替尼，N1 / 非特指型 DLBCL 选用来那度胺，EZB 亚型选用西达本胺，TP53 突变患者选用地西他滨。与单纯 R-CHOP 相比，R-CHOP-X 方案显著提升完全缓解率（88% vs 66%）、客观缓解率（ORR）（92% vs 73%），2 年无进展生存期（88% vs 63%）与总生存期（94% vs 77%）同步改善。上述结果证实基因分型指导个体化治疗在 DLBCL 中的应用潜力，确证性 III 期 GUIDANCE-02 试验（NCT05351346）正在中国开展。 能够透过血脑屏障、高选择性共价结合 BTK 的奥布替尼，纳入 III 期 BELIEVE-01 试验（NCT05234684），对比奥布替尼联合 R-CHOP 与单纯 R-CHOP 用于初诊 DLBCL。口服 PKC-β、PI3K/AKT 通路抑制剂恩扎妥林，既往作为 R-CHOP 巩固维持治疗未能改善无进展生存期；III 期 ENGINE-1 试验（NCT03263026）评估恩扎妥林联合 R-CHOP 用于 IPI 3~5 分高危 DLBCL，以携带 DGM1 生物标志物患者的总生存期作为主要研究终点。 抗体药物偶联物 维泊妥珠单抗是靶向 CD79b 的抗体药物偶联物，可释放单甲基奥瑞他汀 E（MMAE）。该药作为一线治疗 DLBCL 展现明确临床获益。III 期 POLARIX 研究显示，针对 18~80 岁、IPI 2~5 分 DLBCL 患者，pola-R-CHP 相较 R-CHOP 显著延长无进展生存期，长期随访获益持续存在（5 年无进展生存期 64.9% vs 59.1%），由此确立 pola-R-CHP 为该人群标准治疗。POLARIX 研究亚组分析显示，相较于 GCB 型 DLBCL，ABC 型 DLBCL 患者从 pola-R-CHP 方案中获益幅度更大。北欧淋巴瘤工作组开展 III 期 POLAR BEAR 随机试验（NCT04332822），针对 80 岁以上、75~80 岁体弱初诊 DLBCL 患者，对比 6 周期 R-miniCHOP 与 pola-R-miniCHP 方案。中位随访 11.4 个月安全性数据显示，两组 3~4 级血液毒性、周围神经病变发生率无差异，但 pola-R-miniCHP 组胃肠道不良事件发生率更高。 Zilovertamab vedotin（ZV）是靶向酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1）的抗体药物偶联物，淋巴瘤细胞表面常高表达 ROR1，药物偶联 MMAE。ZV 结合肿瘤细胞 ROR1 后可快速内化，转运至溶酶体发生裂解并释放 MMAE。该药在复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤（含 DLBCL）中耐受性良好、抗肿瘤活性可观。II 期 waveLINE-07 试验（NCT05406401）评估 6~8 周期 ZV 联合 R-CHP 用于初诊 DLBCL 患者。中位随访 26.6 个月初步数据显示，总体完全缓解率达 97.2%（35/36），24 个月持续完全缓解率 84%，中位缓解持续时间尚未达到。随机 II 期 waveLINE-011 试验（NCT06890884）正在开展，纳入体能状态 0~2 分、IPI 2~5 分初诊 GCB 型 DLBCL，对比 ZV 联合 R-CHP 与 pola-R-CHP 方案。此外，III 期随机 waveLINE-010 试验（NCT06717347）正式启动，对比 ZV 联合 R-CHP 与单纯 R-CHOP 用于体能状态 0~2 分、IPI 2~5 分初诊 DLBCL。 坦昔妥单抗联合来那度胺 坦昔妥单抗是经 Fc 区改造的人源化抗 CD19 单克隆抗体，可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、抗体依赖细胞吞噬作用与直接细胞杀伤效应，已在欧美获批用于复发 / 难治性 DLBCL。III 期 FrontMIND 随机试验（NCT04824092）评估坦昔妥单抗联合来那度胺 + R-CHOP 对比单纯 R-CHOP 用于初诊 DLBCL 患者。该研究证实，坦昔妥单抗 + 来那度胺联合 R-CHOP 可显著延长无进展生存期，该联合方案有望解决 R-CHOP 治疗后 40% 复发率的临床痛点。 免疫调节药物 新一代免疫调节药物研发工作持续推进。golcadomide戈可度胺与 Cereblon E3 泛素连接酶的结合亲和力高于来那度胺，可促进伊卡洛斯 / 艾奥洛斯复合物募集至泛素连接酶复合体，进而发生泛素化并经蛋白酶体降解。III 期 GOLSEEK-1 随机试验（NCT06356129）纳入约 850 例初诊大 B 细胞淋巴瘤（含非特指型 DLBCL、伴 MYC/BCL2 重排高级别 B 细胞淋巴瘤），对比golcadomide戈可度胺联合 R-CHOP 与单纯 R-CHOP 方案。 免疫检查点抑制剂 PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗单药用于复发 / 难治性 DLBCL 疗效有限。一项单臂 II 期试验评估纳武利尤单抗用于不适合自体造血干细胞移植（AHSCT）或移植后复发的复发 / 难治性 DLBCL：不适合移植人群客观缓解率仅 3%，移植后复发人群客观缓解率 10%。另一项 II 期试验将帕博利珠单抗作为自体造血干细胞移植后巩固治疗，尽管 18 个月无进展生存期达 59%，但未达到主要研究终点。 研究者也开展免疫检查点抑制剂联合免疫化疗的探索。单臂 II 期 HOVON152 试验纳入伴 MYC、BCL2 和 / 或 BCL6 重排初诊高级别 B 细胞淋巴瘤，采用 1 周期 R-CHOP 序贯 5 周期 DA-EPOCH-R 诱导，后续纳武利尤单抗巩固治疗，完全缓解率 61%（20/33）。I 期试验探索帕博利珠单抗联合 R-CHOP 用于初诊 DLBCL 或 3B 级滤泡性淋巴瘤，安全性可控，缓解持续时间长久（5 年无进展生存期 71%，总生存期 83%）。PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗联合 R-CHOP 用于初诊滤泡淋巴瘤或 DLBCL 的 Ib/II 期研究，同样展现可观抗肿瘤活性。 双特异性抗体 双特异性抗体包含两个抗原结合域，可同时结合肿瘤细胞与免疫细胞，通常靶向 T 细胞表面 CD3 与肿瘤相关抗原。二者结合后激活 T 细胞增殖、释放颗粒酶与穿孔素介导肿瘤细胞凋亡。新一代 IgG 样双特异性抗体保留 Fc 段，半衰期优于无 Fc 段的贝林妥欧单抗；多数产品引入 Fc 沉默突变，降低非特异性免疫激活与效应功能。多款 CD3×CD20 双特异性抗体已在复发 / 难治性 DLBCL 中取得优异疗效并投入临床，目前多项临床试验评估其联合化疗用于初诊 DLBCL。 艾可瑞妥单抗为皮下注射型 CD3×CD20 双特异性抗体，在复发 / 难治性 DLBCL 中疗效与安全性良好，已获批用于经至少两线治疗后的患者。Ib/II 期 EPCORE NHL-2 试验（1 组，NCT04663347）纳入 IPI 3~5 分高危初诊 CD20 阳性 DLBCL，评估艾可瑞妥单抗联合 6 周期 R-CHOP，后续 1 年艾可瑞妥单抗维持治疗。中位随访 38.8 个月，客观缓解率 98%，完全缓解率 85%；4% 患者发生 3 级细胞因子释放综合征（CRS），2 例出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。基于上述结果，III 期 EPCORE DLBCL-2 试验（NCT05578976）正在开展，对比艾可瑞妥单抗联合 R-CHOP 与单纯 R-CHOP 用于初诊 DLBCL。Ib/II 期 EPCORE NHL-5 试验（3 组，NCT05283720）纳入体能状态 0~2 分、IPI 2~5 分初诊 CD20 阳性 DLBCL，采用艾可瑞妥单抗联合 6 周期 pola-R-CHP，追加 2 周期艾可瑞妥单抗，客观缓解率 100%（27/27），完全缓解率 89%（24/27），35% 患者出现 1~2 级细胞因子释放综合征。 针对老年、体弱患者的相关临床试验同步开展。Ib/II 期 EPCORE NHL-2 试验 8 组（NCT04663347）纳入 75 岁以上，或 65 岁以上合并基础疾病、无法耐受标准剂量 R-CHOP 的患者，固定疗程艾可瑞妥单抗联合 R-miniCHOP，客观缓解率 89%（25/28），完全缓解率 82%（23/28），1 年无进展生存期 88%，1 年总生存期 96%。II 期随机 EPCORE NHL-3 试验（A 组，NCT05660967）对比最长 1 年艾可瑞妥单抗单药治疗，用于 80 岁以上，或 75 岁以上合并基础疾病、无法耐受蒽环类药物的初诊 CD20 阳性大 B 细胞淋巴瘤。客观缓解率 74%（29/39），完全缓解率 64%（25/39），细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率可控。 格菲妥单抗是二价 CD3×CD20 双特异性抗体，在复发 / 难治性 DLBCL 中疗效突出。早期研究探索其一线联合化疗方案。II 期 GO43075 试验（NCT04980222）纳入循环肿瘤 DNA 提示高危初诊大 B 细胞淋巴瘤，采用格菲妥单抗联合 R-CHOP，客观缓解率 93.3%（14/15），完全缓解率 80%（12/15）；20.8% 患者出现细胞因子释放综合征，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生。II 期 COALITION 试验（NCT04914741）纳入≤65 岁、至少一项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4、伴 MYC/BCL2 和 / 或 BCL6 重排）初诊大 B 细胞淋巴瘤，分为格菲妥单抗联合 R-CHOP 组、格菲妥单抗联合 pola-R-CHP 组。两组方案均可安全给药，缓解率持久；两组客观缓解率均为 98%，格菲妥单抗联合 pola-R-CHP 组完全缓解率更高（80% vs 68%）。正在开展的 III 期 SKYGLO 试验（NCT06047080），纳入 18~80 岁、IPI 2~5 分初诊大 B 细胞淋巴瘤，对比 1 周期 pola-R-CHP 序贯 5 周期格菲妥单抗 + pola-R-CHP，再加 2 周期格菲妥单抗，与 6 周期 pola-R-CHP 联合 2 周期利妥昔单抗方案。该方案采用先减瘤再使用格菲妥单抗的阶梯给药策略，依据 Ib 期研究结果，可降低细胞因子释放综合征发生率。针对老年、体弱患者的格菲妥单抗联合方案临床试验同样推进中。奥地利肿瘤治疗协作组与德国淋巴瘤联盟开展 II 期试验（AGMT-NHL-16/GLA2022-10/IKF062），纳入 60 岁以上、无法耐受标准剂量 R-CHOP 的初诊 DLBCL 老年 / 体弱患者，采用利妥昔单抗 + 维泊妥珠单抗 + 格菲妥单抗三药联合。前 10 例受试者安全性良好，仅 3 例出现 1 级细胞因子释放综合征，无神经毒性；中位随访 15 个月，预估 1 年无进展生存期 85%、无事件生存期 82%、总生存期 90%。 odronextamab 是 CD20×CD3 双特异性抗体，单药用于复发 / 难治性 DLBCL 疗效可观。III 期 OLYMPIA-3 试验（NCT06091865）正在开展，验证 odronextamab 联合 CHOP 对比 R-CHOP 用于初诊 DLBCL 的优势。OLYMPIA-3 试验 1A 剂量爬坡阶段数据显示，odronextamab 联合 CHOP 诱导治疗整体安全性良好。 莫妥珠单抗为现货型 CD20×CD3 T 细胞衔接双特异性抗体，可重定向 T 细胞清除 B 细胞。III 期 SUNMO 试验纳入适合移植复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤，2:1 随机分至莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗组与利妥昔单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂组；中位随访 23.2 个月，莫妥珠单抗联合组中位无进展生存期显著更长（11.5 个月 vs 3.8 个月）。II 期研究（NCT03677141）纳入 40 例体能状态 0~2 分、IPI 2~5 分初诊 DLBCL，评估 6 周期莫妥珠单抗联合 CHOP 方案；中位随访 32.0 个月，预估 2 年无进展生存期 65.4%，无事件生存期 60.4%；60.0% 患者发生细胞因子释放综合征，但均为 1~2 级。另一项 II 期研究对比莫妥珠单抗联合 pola-CHP（pola-M-CHP）与 pola-R-CHP 用于初诊 DLBCL，结果显示 pola-M-CHP 未展现临床获益，严重不良事件（63.2% vs 13.6%）、因不良事件停药比例（13.2% vs 0%）显著更高。莫妥珠单抗同样用于老年人群探索。II 期 MorningSun 试验（NCT05207670）中期数据，纳入 80 岁以上，或 65~79 岁无法耐受免疫化疗的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，固定疗程皮下注射莫妥珠单抗单药，1 年无进展生存期 68.8%，1 年总生存期 77.2%。Ib/II 期试验（NCT03677154）纳入 80 岁以上，或 65~79 岁无法耐受标准剂量免疫化疗的初诊 DLBCL，评估莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗；中位随访 7.5 个月，客观缓解率 55%（31/56），完全缓解率 45%（25/56），安全性可控。 抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法 多项临床试验证实抗 CD19 CAR-T 疗法用于复发 / 难治性 DLBCL 疗效优异、安全性可控，目前已作为复发 / 难治性 DLBCL 三线治疗方案。阿基仑赛、利基迈仑赛已成为一线治疗 1 年内复发或原发耐药 DLBCL 患者的标准治疗。将 CAR-T 疗法前移至初诊一线的相关研究近期快速开展。单臂 II 期 ZUMA-12 试验（NCT03761056）纳入 40 例高危大 B 细胞淋巴瘤：2 周期免疫化疗后中期 PET 提示阳性（多维尔 4~5 分），同时合并双打击 / 三打击淋巴瘤或 IPI 3~5 分，接受阿基仑赛治疗。完全缓解率 86%，客观缓解率 92%；36 个月无事件生存期 73.0%、无进展生存期 75.1%、总生存期 81.1%；仅 3 例（8%）发生≥3 级细胞因子释放综合征，9 例（23%）出现≥3 级神经系统不良事件。ZUMA-12 试验 3 年随访数据更新，中位随访 47.0 个月，完全缓解率仍维持 86%，客观缓解率 92%；预估 36 个月缓解持续时间 81.8%，无事件生存期 73.0%，无进展生存期 75.1%，总生存期 81.1%。基于 ZUMA-12 的阳性结果，III 期 ZUMA-23 试验（NCT05605899）正式启动，纳入约 300 例 IPI 4~5 分大 B 细胞淋巴瘤（含 DLBCL、高级别 B 细胞淋巴瘤、转化滤泡 / 边缘区淋巴瘤），随机对比阿基仑赛与标准 R-CHOP/DA-EPOCH-R 方案。阿基仑赛组患者先行白细胞分离术，采用 R-CHOP 或 DA-EPOCH-R 桥接治疗，随后接受淋巴细胞清除化疗再输注 CAR-T 细胞。一线 CAR-T 疗法的临床价值仍需等待 ZUMA-23 试验最终数据，但细胞免疫治疗前移至早期治疗阶段的研发进程已大幅提速。 中枢神经系统复发高危人群的治疗策略 目前已明确初诊 DLBCL 中枢复发多项高危因素：高中枢 IPI 评分、特定结外器官受累（睾丸、乳腺、肾脏、肾上腺、骨髓）、≥3 处结外病变；分子层面 ABC / 未分型、CD5 阳性、双表达淋巴瘤同样升高中枢复发风险。但目前尚无公认最优中枢预防方案。临床常规采用鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷进行中枢预防，但缺乏强有力证据证实鞘内注射可降低中枢复发。多项大型系统综述、回顾性分析显示，鞘内给药并非中枢复发保护独立因素。原发中枢淋巴瘤常规使用大剂量甲氨蝶呤，也被纳入强化方案开展评估，但获益仍存争议。日本多项前瞻性 II 期试验采用大剂量甲氨蝶呤三明治联合化疗模式，使 CD5 阳性 DLBCL（PEARL5）、血管内大 B 细胞淋巴瘤（PRIMEUR-IVL）高危人群中枢复发率显著降低，但证据仅局限于 II 期研究。一项随机 III 期 JCOG2201 试验正在开展，针对中枢复发高危 DLBCL，对比 pola-R-CHP 联合单纯鞘内治疗，与 pola-R-CHP 联合大剂量甲氨蝶呤 + 鞘内治疗的疗效差异。 局限期弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗策略 局限期 DLBCL 综合放化疗方案已开展大量研究。SWOG S8736 试验对比 8 周期 CHOP 与 3 周期 CHOP 序贯受累野放疗（IFRT），针对 I~II 期非大包块侵袭性淋巴瘤，后者无进展生存期、总生存期更优，但长期随访两组生存无明显差异。II 期 S0014 试验纳入低危局限期患者，采用 3 周期 R-CHOP 联合 1 周期利妥昔单抗，后续 40~46Gy 受累野放疗，疗效理想。但放疗在结外、大包块病变中的价值仍存在争议。UNFOLDER 试验证实巩固放疗可延长无事件生存期，但无进展生存期、总生存期无获益。 局限期 DLBCL 患者整体生存预后极佳，当前治疗研究重心逐步转向降低治疗毒性。III 期 FLYER 试验纳入 18~60 岁、I~II 期非大包块（＜7.5cm）、年龄校正 IPI 0 分低危患者，对比 6 周期 R-CHOP 与 4 周期 R-CHOP 追加 2 周期利妥昔单抗；中位随访 66 个月，4 周期组 3 年无进展生存期 96%，6 周期组 94%，证实短程方案非劣效且毒性更低。该结果确立 4 周期 R-CHOP 联合 2 周期利妥昔单抗为年轻低危局限期 DLBCL 标准治疗。 研究者探索 PET 引导减毒方案，减少局限期患者化疗暴露。SWOG II 期 S1001 试验纳入 I~II 期非大包块（＜10cm）患者，3 周期 R-CHOP 后依据中期 PET 分层：PET 阴性者追加 1 周期 R-CHOP，PET 阳性者接受受累野放疗联合替伊莫单抗巩固，两组远期预后相近。中国一项 III 期研究证实，4 周期 R-CHOP 联合 4 周期利妥昔单抗，相较 6 周期 R-CHOP 联合 2 周期利妥昔单抗，在 4 周期化疗后达 PET 确认完全缓解人群中具备非劣效性，且毒性更低。与之类似，LYSA 牵头 III 期 LNH2009-1B 试验证实，中期 PET 阴性患者仅 4 周期 R-CHOP，疗效不劣于标准 6 周期方案，重度不良事件更少。上述研究支持低危局限期 DLBCL 采用 PET 引导、缩短化疗周期的治疗模式作为常规方案。 总结 初诊弥漫大 B 细胞淋巴瘤新型治疗领域已取得长足进展。基础研究突破推动各类靶向药物整合进传统化疗方案；同时，CAR-T 细胞疗法、双特异性抗体等免疫治疗在复发 / 难治人群中取得突破后，逐步进入一线临床试验。无化疗治疗方案也在积极研发中。但一线无化疗方案的确切疗效仍有待验证，即便最终取得阳性结果，短期内也难以完全替代成熟的细胞毒性化疗方案。仍需长期随访数据明确各类新型方案能否实现治愈。未来 DLBCL 治疗将全面向分子、亚型分层的个体化模式转型。目前临床仍缺乏标准化分子分层手段；若要在常规临床广泛落地，亟需普及可及、低成本、快速的分子亚型与靶点检测技术 声明 本资讯所发表文章仅为提供相关进展，不构成投资以及诊疗建议。 若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，将尽快处理。 如该信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。 尽管译者对文章进行了审校，以尽力确保内容的准确，但仍可能存在翻译或理解不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 往 期推荐 1. 2025/2024 CSCO 指南合集，内附下载链接  2.全网独一份，2025EHA Poster全下载 3.【共识】血液肿瘤诊断“金标准”再升级！中国65位专家联手制定血液肿瘤核型分析“操作手册”，从标本采集到报告解读，最新共识划重点了 4. 【重磅综述】：全球首个皮下CD20/CD3双抗艾可瑞妥单抗Epcoritamab获批盘点 5. 盘点：双抗获批概览—FDA加速批准Epcoritamab治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤 6. 2023 BLOOD综述丨CD20/CD3双特异性抗体概览 7. 【OncoImmunology】T 细胞衔接器在滤泡性淋巴瘤的治疗全景

过去十年间，骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPNs）的治疗选择数量与多样性均显著提升。尽管多数疗法仍处于临床试验阶段，但临床医师与患者群体已见证更多获批药物进入临床应用，这要求学界重新思考此类疾病的最佳管理策略。与此同时，MPN临床试验设计的终点评估范式亟需转变，除传统的血液学应答、症状及脾脏改善目标外，应更重视长期疾病稳定性与修饰作用、分子应答、组织形态学改变、并发症（如血栓事件或疾病转化）减少及生存获益。鉴于MPN的高度异质性及患者内变异特征，需更深入考量优化序贯治疗策略与合理联合方案，尤其应关注患者特异性疾病轨迹。本综述将评估MPN全谱的当代治疗武器库，并探讨这些进展如何在不断演变的复杂治疗格局中促进个体化诊疗的深化。引言 骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类生物学与临床特征高度异质的克隆性造血干细胞疾病，以髓系增殖失调、慢性炎症及血栓形成、疾病进展、急性白血病转化的可变风险为核心特征。传统分类将其分为真性红细胞增多症（polycythaemia vera, PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythaemia, ET）与骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）三类，但MPN的疾病生物学与临床表现实则为连续谱系。这种异质性由突变谱差异、促炎信号通路及尚未明确的宿主因素共同驱动，导致症状负荷、生活质量（quality of life, QoL）受损及临床结局的显著变异，而传统诊断分类仅能部分涵盖这些特征。传统MPN疗效评估聚焦于预防血栓、出血及理论上的转化风险降低，而非生存延长。近年研究证实，症状负荷与QoL是独立于经典疾病风险分层的核心特征，患者报告结局指标（patient-reported outcome measures, PROMs）纳入临床试验与实践，进一步强调治疗策略需兼顾症状控制与血栓风险防控的双重目标，这也增加了新药评估的复杂性。MPN相对惰性的自然病程为试验设计与临床转化带来挑战，传统终点如血液学与脾脏/症状应答可能无法充分反映长期获益，尤其在疾病进展与生存层面。目前亟需验证替代终点，如分子应答、组织学改变或炎症生物标志物，以提升新兴疗法的评估效率。当前疾病分类与治疗范式是否适用于现代临床实践引发学界讨论，分子导向框架、骨髓组织学等维度可能比传统刚性分类更能反映治疗脆弱性与预后，有望识别新的治疗目标，包括微小疾病状态达成及选择性患者的无治疗缓解――这些概念在MPN领域仍待突破。值得注意的是，这并非意味着统一强化治疗，新兴数据显示部分亚组（如“三阴”ET）可能无法从减细胞治疗中获益。此外，新兴治疗格局需置于真实世界医疗系统中考量，在以英国为代表的公共资助医疗体系中，新药整合需审慎评估成本效益、报销路径与长期价值，平衡临床获益、QoL改善与经济可持续性将是复杂高成本治疗策略常规应用的核心前提。本综述基于英国血液学会指南的临床实践路径，围绕经典MPN实体、加速期管理、异基因造血干细胞移植（allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）展开，旨在为新兴疗法的批判性评估与现有标准治疗的连贯整合提供实践框架。 原发性血小板增多症 ET是经典MPN中异质性最高的亚型，管理策略需依据个体化风险因素与突变谱制定。国际血栓风险评分（International Prognostic Score of thrombosis in ET, IPSET-thrombosis）虽将JAK2 V617F突变列为高风险权重，但临床实践中仍以年龄>60岁、持续血小板计数>1500×109/L或疾病相关血栓/出血作为减细胞治疗指征（“高风险”）。其余“低风险”患者的减细胞治疗决策通常基于心血管风险因素或症状负荷进行个案评估。一线治疗包括羟基脲（hydroxycarbamide, HC）、聚乙二醇干扰素（pegylated interferon, IFN），二线治疗可选阿那格雷或白消安。ET领域未满足的临床需求集中于一线标准治疗难治或不耐受人群，需注意的是，HC耐药/不耐受已有明确判定标准，而IFN相关标准尚待建立，且两种药物的耐药机制可能存在不同的生物学与预后意义。阿那格雷与白消安虽可作为替代治疗，但不良反应限制了其广泛应用。ET二线及后线治疗选择包括Janus激酶抑制剂（Janus Kinase inhibitors, JAKi）、突变特异性药物、干扰素新剂型、溴结构域和外末端结构域抑制剂（bromodomain and extra-terminal domain inhibitors, BETi）、赖氨酸特异性去甲基化酶-1抑制剂（lysine-specific demethylase-1 inhibitors, LSD1i）、三磷酸胞苷合酶1抑制剂（cytidine triphosphate synthase 1 inhibitors, CTPS1i）及CALR靶向免疫治疗。代表性药物包括：聚乙二醇干扰素α-2b（Ropeginterferon alpha-2b, Besremi）在ROP-ET试验中显示，12个月时48%患者达到欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）标准的持久血液学应答，CALR突变负荷降低68.8%，JAK2突变负荷降低64.3%，安全性良好；LSD1抑制剂Bomedemstat（MK-3543）的II期研究显示，24周时79%患者实现血小板持续降至≤400×109/L，主要不良事件为味觉障碍、疲劳等；靶向突变CALR的免疫球蛋白G1单克隆抗体INCA033989的I期数据显示，68%患者达到ELN标准完全血液学应答，94%患者突变CALR变异等位基因频率（variant allelic frequency, VAF）降低，31%患者降低幅度>50%；抗突变CALR/抗CD3双特异性抗体JNJ-88549968正处于I/II期临床试验阶段。SURPASS-ET与ROP-ET等里程碑试验确立了Ropeginterferon alpha-2b在ET治疗中的地位，前者显示其持久血液学应答率显著高于阿那格雷（43% vs. 6.0%），且可降低JAK2 V617F VAF，后者验证了其在减细胞治疗不耐受/难治人群中的疗效与分子应答优势。ET的临床试验终点设定尤为复杂，2013年发布的ELN应答标准虽涵盖多维疾病特征，但组织学与分子应答尚未成为试验核心终点。CALR靶向免疫治疗的试验数据提示，分子与组织学应答可与减细胞效果、症状改善同步实现，功能性治愈不再是遥不可及的目标，这类疗法的评估模式需与传统治疗区分。鉴于ET病程漫长，正式的成本-获益分析证据构建难度较高，新型疗法大概率首先获批用于二线治疗，若证实其疾病修饰作用与安全性，有望前移至一线，并拓展至选择性经典“低风险”ET的早期干预。 真性红细胞增多症 PV的同质性高于ET，绝大多数患者携带JAK2突变，过去15年中芦可替尼（ruxolitinib）与Ropeginterferon alpha-2b相继获得监管批准，但后者在英国尚未纳入常规应用，芦可替尼的获批基于英国MAJIC-PV研究结果，证实其可改善无事件生存期（event-free survival, EFS）。研究数据显示，JAK2 V617F VAF降低≥50%与生存获益相关，完全血液学应答（complete haematological response, CHR）与EFS正相关，这为将上述终点整合入PV治疗路径提供了依据，也引发了针对传统“低风险PV”强化治疗的讨论。新型PV治疗药物包括：JAK2抑制剂芦可替尼，RESPONSE试验显示其32周时血细胞比容（haematocrit, Hct）<45%且脾脏体积缩小≥35%的比例显著高于标准治疗（21% vs. 1%），MAJIC-PV试验证实其总应答率达97%，JAK2 VAF降低>50%的患者比例高于最佳可用治疗（56% vs. 25%）；铁调素模拟物Rusfertide（PTG-300）在REVIVE试验中，62%患者实现无需放血的Hct<45%控制，静脉放血率降至<1.0/年，VERIFY试验进一步验证了其52周内持续控Hct的疗效，同时改善疲劳等症状，铁参数趋于正常；靶向TMPRSS6基因的铁调素模拟物Divesiran（SLN124）I期研究显示，治疗16周时基线Hct>50%的患者仍需多次放血，而Hct<50%患者无需放血，铁蛋白逐渐升高，转铁蛋白饱和度降低；TMPRSS6调节剂Sapablursen（ISIS 702843）的II期IMPRSSION试验中，高剂量组53%、低剂量组35%患者在17-37周实现Hct<45%控制，MPN总症状评分（MPN-SAF TSS）分别降低32%与11%；I类和II类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone-deacetylase inhibitor, HDACi）Givinostat的II期研究显示，55%-50%患者达到ELN标准CHR或部分应答，64%-67%患者瘙痒减轻，4年时73%患者维持部分应答，89%无瘙痒，56%脾脏大小恢复正常，JAK2 VAF中位降低22%；LSD1抑制剂Bomedemstat的II期研究中，超过50%患者52周时实现Hct<45%且无放血维持≥12周，85%患者任意时间点白细胞降至<10×109/L。 JAKi在PV中的应用 芦可替尼获批用于羟基脲不耐受/耐药的PV二线治疗，III期RESPONSE试验证实其在Hct控制、脾脏体积缩小（spleen volume reduction, SVR）及症状改善方面优于标准治疗。英国MAJIC-PV试验进一步显示其可提升完全应答率、分子应答率与EFS，提示芦可替尼在长期结局上的优势，支持其作为PV一线药物的潜在价值，但需权衡长期安全性。正在进行的MITHRIDATE III期试验（NCT04116560）比较芦可替尼与羟基脲或IFN作为高风险PV一线治疗的疗效，主要终点为EFS，次要终点包括症状/脾脏改善及JAK2 V617F VAF变化，其结果可能重塑PV一线治疗格局。 铁调素模拟物的角色 铁调素是铁代谢的关键调节因子，通过结合膜铁转运蛋白减少铁吸收与可利用性。Rusfertide作为铁调素模拟物，在REVIVE、PACIFIC等II期试验中显示出对放血控制不佳PV患者的持久Hct控制效果，单药或联合减细胞治疗均可维持Hct<45%，4周内即可纠正铁储备，改善症状，安全性良好。III期VERIFY试验中期结果进一步支持其疗效，62%频繁放血患者实现持续应答，铁参数与PROMs同步改善。其他铁调素通路靶向药物也取得进展：Sapablursen在IMPRSSION试验中实现剂量依赖性Hct控制与症状减轻；Divesiran在SANRECO I/II期试验中减少放血需求，耐受性良好。铁调素导向疗法有望改善PV患者Hct控制，减少放血依赖，进而提升QoL，减少液体转移相关症状与铁缺乏相关不适，降低医疗时间成本。其定位可能为：用于依赖放血的“低风险”PV以维持Hct<45%，避免反复放血导致的进行性铁缺乏；在“高风险”PV中，可作为羟基脲或IFN最大耐受剂量仍未实现放血独立时的辅助治疗，目前尚无足够证据支持其与芦可替尼联用。 骨髓纤维化 低危MF的治疗时机考量 MF预后评分系统不断发展，包括动态国际预后评分系统（Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS）、突变增强国际预后评分系统Plus（Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System Plus, MIPSS70+）及机器学习预后工具。JAKi注册试验聚焦于中危-2与高危疾病，但症状、QoL问题与脾肿大同样显著影响低危或中危-1患者。JUMP、ROBUST与RUX-MF研究纳入了中危-1患者，24周时50%-57%实现脾脏体积缩小≥35%（SVR35），血液学毒性与停药率低于COMFORT系列试验，但延迟进展或延长总生存期（overall survival, OS）的获益尚未证实。ReTHINK试验因入组不足未能评估该人群的PFS，在当代治疗背景下，类似试验值得重新设计。Ropeginterferon alpha-2b在P1101MF试验中显示，对纤维化前期、低危及中危-1 MF患者，24周时64%实现脾脏长度缩短，43%达到总症状评分改善≥50%（TSS50），53%患者驱动突变VAF降低；正在进行的HOPE-PMF III期试验将进一步评估其疾病修饰潜力与延缓进展的作用。 当前JAKi：进展、挑战与未满足需求 芦可替尼于2011年获FDA批准、2012年获EMA批准用于中危-2/高危MF治疗，COMFORT-1与COMFORT-2试验证实其24周时SVR35与TSS50率优于安慰剂或最佳可用治疗（best available therapy, BAT），事后分析显示其中位OS较对照组延长（5.3年vs. 3.8年），诊断12个月内启动治疗的患者OS获益更显著。但芦可替尼常见血细胞减少不良反应，导致剂量调整，中位治疗时长约3年，真实世界数据显示血细胞减少会降低症状与OS终点的达成率。为此，新型JAKi应运而生，如莫洛替尼（momelotinib，JAK1/2及激活素A受体1型[ACVR1]抑制剂）、fedratinib、pacritinib（仅获FDA批准），旨在规避血液学毒性，兼顾脾脏、症状控制与贫血改善。2026年5月，FDA基于I期试验（NCT06555081）的生物等效性与安全性数据，批准了芦可替尼每日一次缓释制剂。JAKi是MF治疗的基石，但诱导纤维化逆转或突变负荷持续降低的疾病修饰能力有限，因此亟需联合其他新型疗法。现有联合试验（芦可替尼联合navitoclax、pelabresib或selinexor）在症状控制上未超越芦可替尼单药，可能与终点设定有关，但SENTRY试验III期部分显示selinexor-芦可替尼组合有潜在的OS获益。目前尚无其他MF疗法获批，但联合治疗应用于一线及后线治疗指日可待。鉴于MF治疗格局的快速演变，本综述纳入了会议摘要与新闻稿数据以保持时效性，但仍需长期随访进一步明确疗效与安全性。 相关研究终点定义 SVR35与TSS50因数据可及性快，长期作为MF新药研发的主要终点，但脾脏缩小未必反映潜在疾病修饰，受到学界批评。近期联合试验虽有效缩小脾脏，但未改善症状，可能与“天花板效应”有关――JAKi单药已使症状获益最大化，导致联合策略的真实获益被低估。因此，终点设定需转向优先关注脾脏体积缩小之外的新型指标，如驱动突变VAF降低、骨髓纤维化改善、骨髓拓扑结构恢复、炎症细胞因子下调，并探索这些指标与生存结局的相关性。 新型JAKi 处于I期临床试验的新型JAKi包括gecacitinib（JAK及ACVR1抑制剂）、flonoltinib（JAK2及Fms样酪氨酸激酶3[FLT3]抑制剂）、AJX-101（II型特异性JAK2抑制剂）及INCB160058（JAK2假激酶结构域结合剂）。现有获批JAKi均为I型，靶向活性构象，但JAK2可通过下游信号再激活持续发挥作用，II型抑制剂有望克服这一局限。AJX-101在小鼠模型中显示出更优的驱动突变VAF降低效果，其针对I型JAKi失败PMF及post-ET/PV MF患者的I期试验（NCT06343805）初步结果显示，12周时SVR35达65%，首个周期结束时TSS50达74%。 MF治疗失败与次优应答的定义 真实世界中，治疗失败与次优应答的识别标准尚不统一。近期专家共识将芦可替尼最大耐受剂量治疗≥3个月后SVR降低≤20%、中重度症状患者症状缓解≤20%定义为难治；初始应答后1个月内脾脏体积增加≥25%或3个月内TSS增加≥30%定义为复发。RR6预后模型显示，治疗前6个月的脾脏次优应答、持续输血依赖及芦可替尼耐受性差可预测OS，但在低危患者中可靠性较低，后续开发的iRR6模型专门针对中危-1患者。III期POIESIS试验（NCT06479135）采用了更宽松的次优应答定义（24周后SVR<35%且TSS<50%），以评估添加MDM2抑制剂navtemadlin的获益。 新型疗法 表观遗传学药物：包括BET抑制剂（如pelabresib）与LSD1抑制剂（如bomedemstat）。Pelabresib作为口服BETi，在MANIFEST-2 III期试验（JAKi初治患者）中达到主要终点，24周时SVR35率显著高于安慰剂联合组（66% vs. 35%），但绝对TSS变化与TSS50率无统计学差异，可能与症状“天花板效应”有关。96周分析结果证实疗效持久，且可更显著降低炎症细胞因子与骨髓纤维化，有降低驱动突变VAF的趋势，安全性方面，早期观察到的向加速/母细胞期转化信号在延长随访中未再现，计划开展的MANIFEST-3试验将聚焦基线TSS≥15的症状负荷更高患者，进一步评估疗效与安全性。Bomedemstat的II期研究显示，单药或联合芦可替尼均可改善症状，联合治疗在前线与复发/难治队列中24周SVR35/TSS50率分别为39%/31%与7%/26%，主要不良事件为腹泻与味觉障碍，无剂量限制性毒性，需III期试验进一步验证其与芦可替尼单药的优劣。 凋亡通路及其他新型靶点：包括MDM2抑制剂（如navtemadlin）、XPO1抑制剂（如selinexor）、PIM1激酶抑制剂（如nuvisertib）、Bcl-2抑制剂（如navitoclax）及端粒酶抑制剂（如imetelstat）。Navtemadlin在BOREAS III期试验（复发/难治MF）中，24周SVR35与TSS50率虽有高于BAT的趋势（15% vs. 5%，24% vs. 12%），但未达统计学显著性，研究因样本量不足提前终止，但其降低突变VAF与骨髓纤维化的作用提示潜在价值，目前正在POIESIS试验中进一步评估。Selinexor通过阻断核输出蛋白XPO1，将抑癌蛋白滞留于细胞核内诱导凋亡，I期XPORT-MF-034研究显示，前线联合芦可替尼24周SVR35与TSS50率分别达79%与58%，可快速降低驱动突变VAF；III期SENTRY试验顶线结果显示，联合组24周SVR35率近乎翻倍，更多患者实现驱动突变VAF降低≥20%，OS呈现早期获益信号（风险比0.43，95%CI 0.19-1.00，p=0.0222），症状终点未达优势可能与“天花板效应”有关，后续SENTRY-2试验将评估selinexor作为前线 backbone，对初始应答不佳者添加芦可替尼或莫洛替尼的策略。Nuvisertib作为选择性PIM1激酶抑制剂，I/II期试验在复发/难治MF中显示23% SVR35率与54% TSS50率，血红蛋白与血小板计数稳定，仅15%患者出现3级血小板减少，目前正开展联合芦可替尼或莫洛替尼的队列研究。Navitoclax作为pan-BCL-2/BCL-XL抑制剂，在TRANSFORM-1 III期试验中联合芦可替尼的SVR35率显著优于安慰剂联合组（63% vs. 32%），但TSS50率无差异，因剂量限制性毒性（90%血小板减少、部分肝毒性信号）已终止MF领域开发，但小鼠模型提示Bcl-XL抑制可增强干扰素对MPN干细胞的凋亡诱导作用，序贯治疗策略值得探索。Imetelstat作为端粒酶抑制剂，IMbark II期试验显示9.4mg/kg剂量组24周SVR35率10.2%、TSS50率32.2%，41%患者骨髓纤维化改善，42%驱动突变VAF降低，中位OS 30个月，优于历史对照，且可剂量依赖性降低IL-8与TNF-α水平，低基线IL-8患者OS更长，提示其疾病修饰潜力；目前IMproveMF I期试验正在评估其与芦可替尼联合的安全性，IMpactMF III期试验以OS为主要终点，将进一步明确其疗效与安全性。 骨髓微环境靶向治疗：包括转化生长因子β（TGF-β）抑制剂（如elritercept）、泛赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂（如amsulostat）及CD123抑制剂（如tagraxofusp）。Elritercept作为修饰的ActRIIA配体陷阱，靶向TGF-β家族恢复骨髓造血，RESTORE试验显示其单药或联合芦可替尼可使60%患者输血负担降低，联合组中30%输血依赖性贫血患者实现输血独立，19%达到TSS50，为芦可替尼相关性贫血提供了新治疗思路，III期试验即将启动。Amsulostat作为LOX抑制剂，I/IIa期试验显示62%患者TSS降低≥20%，15%达到TSS50，42%患者胶原纤维化改善≥1级，血红蛋白与血小板水平稳定，目前正开展联合治疗队列研究。Tagraxofusp作为靶向CD123的白喉毒素融合蛋白，I/II期试验显示40%复发/难治MF患者达到TSS50，中位OS 19.3个月，优于历史数据，但11%患者首个周期出现毛细血管渗漏综合征，其开发仍在推进，可能作为allo-HSCT后维持治疗的候选药物。 突变CALR靶向治疗：CALR靶向免疫治疗发展迅速，单克隆抗体INCA033989在I期试验中，单药与联合芦可替尼组24周SVR35率分别为31%与38%，TSS50率分别为37%与31%，>90%患者突变CALR VAF降低，耐受性良好。此外，CALR突变MF的双特异性T细胞衔接器（如INCA035784、JNJ-88549968）及CAR-T疗法也在探索中，临床前研究显示CAR-T可有效清除CALR突变细胞系与小鼠模型肿瘤细胞，相关I期试验结果值得期待。 异基因造血干细胞移植 适用人群 Allo-HSCT是目前唯一可治愈MF的手段，传统上适用于年龄≤70岁、DIPSS或MIPSS70+评分为中危-2/高危的患者。MF移植评分系统（MTSS）纳入功能状态与移植/供者信息预测结局，但基于小样本队列构建，西班牙队列验证显示其预测效能有限。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）与ELN推荐，MIPSS70+高危或DIPSS中危-2/高危且MTSS评估为低/中危移植风险的患者接受前线移植。EBMT近期采用机器学习构建了MF移植生存模型，整合患者疾病特征、预处理方案与移植物抗宿主病（GVHD）预防策略，可预测OS与非复发死亡率（NRM），识别出移植预后极差的人群，辅助筛选最优移植候选者。MF预处理强度需平衡疗效与毒性，EBMT大样本回顾性研究显示，清髓性预处理（MAC）与减低强度预处理（RIC）的OS相似，但MAC组无GVHD复发生存（GRFS）更高，复发率呈降低趋势，因此推荐MF患者首选RIC，年轻体能状态好者可考虑非全身照射（TBI）的MAC方案。移植条件指数（TCI）应用于MF移植显示，TCI中/高危组累积复发率低于低危组，但代价是更高的NRM。 围移植期JAKi应用 JAKi在allo-HSCT前、中、后作为维持治疗的经验日益丰富，初步结果积极。一项III期试验显示，移植前14天至移植后12个月持续应用芦可替尼，1年GRFS率达71%，2年OS率达82%；真实世界研究证实，持续用药至植入的患者1年GRFS率显著高于预处理前停药者（43% vs. 15%，p=0.03）。未来有望探索JAKi联合新型药物作为移植前后维持策略，以降低高复发风险，这些药物对移植后微小残留病（MRD）清除动力学的影响及在移植路径中的最佳序贯位置，是未来的重要研究方向。 加速期与母细胞期MPN 新型治疗 MPN加速期（外周血或骨髓原始细胞10%-19%）与母细胞期（≥20%）预后极差，中位OS分别<12个月与6个月，不受治疗方案影响。一项回顾性研究显示，一线接受强化疗、去甲基化药物±JAKi或去甲基化药物联合维奈克拉治疗的母细胞期与加速期患者OS无差异；65例符合条件接受allo-HSCT的患者中位OS延长至3.1年，移植时完全缓解患者的OS与部分缓解或无形态学白血病状态患者相似（2.85年vs. 2.30年），显著优于疾病稳定患者的0.74年。移植前外周血原始细胞比例升高与OS降低、复发风险增加相关，凸显了移植前新型治疗的未满足需求。当前临床试验正在探索fedratinib联合口服阿扎胞苷、芦可替尼联合地西他滨、芦可替尼联合CPX-351及芦可替尼联合IDH1/2抑制剂在加速期/母细胞期MPN中的疗效，英国也计划开展全国性的加速期与母细胞期MPN平台试验。 预测进展为加速期或母细胞期的预后评分：未满足需求 慢性期MF向加速期/母细胞期转化是重大临床挑战，需早期识别。现有预后评分（如DIPSS、MIPSS70+）主要预测OS，无法精准识别进展为加速期/母细胞期的独特人群，亟需动态预测标志物。研究发现外周血原始细胞比例具有重要价值，慢性期MF伴4%循环原始细胞者的临床与预后特征与加速期患者相似，提示需完善预后评分体系，以实现高危人群的早识别与早干预。 结论 综上，MPN是一组复杂且不断演变的疾病谱系，传统疾病分类与终点已不足以全面涵盖其生物学特征、患者体验与治疗影响。分子认知的深入与靶向/联合治疗选择的拓展正在重塑ET、PV与MF的管理策略，症状负荷、生活质量与潜在疾病修饰的重要性日益凸显。然而，领域内仍面临诸多挑战：需验证更具临床意义的替代终点，完善疾病进展的风险分层，明确治疗应答与失败的定义。真实世界医疗系统中，新药整合需平衡疗效、安全性与经济可持续性。未来进展依赖于更贴合生物学的治疗策略、优化的临床试验设计及个体化诊疗路径，使治疗强度与患者风险及疾病轨迹相匹配。