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前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年6月28日【抑制剂】J. Med. Chem. | 具有有效抗白血病疗效的口服生物利用FTO抑制剂的开发2025年6月27日【配体】ACS Bio Med Chem Au | 基于片段设计的YTHDF2配体的发现2025年6月26日【图神经网络】J. Chem. Inf. Model.| AffiGrapher：用于 RNA - 小分子结合亲和力预测的具有芳香虚拟节点的对比异质图学习2025年6月26日【蛋白质相互作用】J. Phys. Chem. B | 内在无序蛋白质力场中的疏水性：对构象集成和蛋白质-蛋白质相互作用的影响2025年6月25日【靶点】J. Med. Chem. | 用于全蛋白质组配体和靶点发现的偶氮乙炔亲电试剂：助力靶向蛋白质降解2025年6月25日【虚拟筛选】ACS Omega | 通过虚拟筛选的药物再利用：鉴定新的已批准的ROCK抑制剂作为靶向神经变性的有希望的药物具体信息，请滑动下方文字1.【抑制剂】N6 -甲基腺苷（m6A）是最常见的mRNA修饰，受去甲基化酶脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）介导的动态调控，该蛋白在急性髓性白血病（AML）中异常过表达并驱动白血病发生。基于我们之前报道的FTO抑制剂Dac85和荧光素的结构导向优化，我们开发了Dac590，这是一种三环苯甲酸衍生物，具有有效的FTO抑制活性和改善的药代动力学性质。Dac590通过抑制致癌性FTO信号传导对AML细胞发挥强大的抗增殖作用。在AML小鼠模型中，口服Dac590可显著抑制异种移植物肿瘤生长并延长生存期，且未观察到毒性。值得注意的是，Dac590与地西他滨协同作用可增强DNA低甲基化，进一步提高生存率。我们的研究确定Dac590是一种有效的口服生物可利用的FTO抑制剂，并通过双表观遗传调节证明了一种增强AML治疗的组合策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00566DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c005662.【配体】N6 -腺苷甲基化是mRNA最丰富的修饰。YTH结构域家族蛋白的三个成员（YTHDF1-3）在细胞质中识别m6A-RNA修饰。我们通过与YTHDF2对接，筛选了约50万个片段（即含有11-20个非氢原子的分子），在体外测试的47个片段中鉴定出6个活性化合物（命中率为13%）。获得对接命中的28个类似物，提供了额外的10个活性化合物（IC50 < 100 μM）。在蛋白质晶体学指导下，通过合成32个衍生物对配体高效片段进行优化，最终得到一系列YTHDF2配体，通过荧光偏振（FP）测定和均匀时间分辨荧光（htf）测定，这些配体具有低微摩尔亲和力。该系列具有非常好的配体效率（每个非氢原子约0.3-0.4千卡/摩尔）。该系列的一些化合物与三种YTHDF蛋白结合具有相似的低微摩尔亲和力，而它们对YTHDC1和YTHDC2的作用较弱。相比之下，化合物17和30也与YTHDC2结合，Kd分别为6.3和4.9 μM。我们还通过对接鉴定的片段揭示了YTHDF2复合物中的6个晶体结构。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomedchemau.5c00099DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.5c000993.【图神经网络】RNA分子具有多种结构和功能，使其成为有希望的药物靶点。然而，由于有限的实验数据和多种RNA构象引入的结构变异性，预测RNA-小分子结合亲和力仍然具有挑战性。为了解决这些挑战，我们提出了AffiGrapher，这是一个物理驱动的图神经网络，它将物理信息图架构与对比学习集成在一起。结合多种RNA构象使该模型能够捕获广泛的结构信息，增强预测稳健性。AffiGrapher在结合亲和预测方面实现了最先进的性能，这在随机分裂的10倍交叉验证和序列同源分裂的10倍交叉验证中都得到了证明。此外，我们在冷启动设置下评估模型，其中测试集中的rna和小分子在训练过程中都是不可见的，并在结构不确定性下进行多场景评估。这些实验证明了该模型在预测的对接姿态上具有很强的泛化能力。此外，该方法在虚拟筛选任务中显示出卓越的潜力，突出了其在rna靶向药物发现中的实用性。这项研究表明，将基于物理的架构与对比学习相结合可能有助于解决rna -小分子亲和预测中的关键挑战。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00798DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c007984.【蛋白质相互作用】内在无序蛋白（IDPs）在生理条件下缺乏稳定的三维结构，这使得它们的研究和模拟具有挑战性。在本研究中，我们比较了三种常用的全原子分子动力学（MD）力场：amber03ws （a03ws）、CHARMM36m （C36m）和a99SB-disp中氨基酸的疏水性和水-蛋白相互作用。采用间接伞式采样（INDUS）技术，定量测定了各氨基酸在力场中的脱湿自由能。此外，我们利用水三重态角分布分析了氨基酸周围的水结构，并测量了水在水化壳中的扩散。结果表明，CHARMM36m的脱湿自由能最低，表明其具有较高的氨基酸疏水性，而a99SB-disp的脱湿自由能最高，表明其疏水性较低。这些发现强调了准确模拟水-蛋白质相互作用和蛋白质-蛋白质相互作用的重要性，以及这些相互作用对潜在力场的敏感性。我们的研究表明，脱湿自由能和水结构指标，如水三重态角分布，对未来力场的发展和预测与水-蛋白质相互作用相关的现象有价值。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpcb.5c02360DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.5c023605.【靶点】与化学蛋白质组学相结合的共价探针是发现新的药物靶点和支持靶向蛋白质降解的E3泛素连接酶的有效方法。然而，包括E3连接酶在内的大部分蛋白质组仍然无法与现有的亲电试剂接触。在这项工作中，我们开发了一种新的反应性战斗部，末端偶氮乙炔，它可以在细胞条件下通过原位脱硅产生蛋白质组分析。一系列未鉴定的靶标与E3泛素连接酶共价结合。基于片段的配体发现（Fragment-based ligand discovery， FBLD）表明，含偶氮乙炔的片段可以在TUFM的C130等活性位点上共价结合一系列必需的蛋白点，可能调节了蛋白的功能。将该战斗部掺入BRD4靶向抑制剂JQ1中，产生了新的小分子降解剂，可以降解BRD4而不引起钩效应。这为发现配体和靶标以及开发新型小分子降解剂提供了一种新的方法。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00229DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c002296.【虚拟筛选】ROCK激酶是阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的关键参与者，使其成为有吸引力的治疗靶点。在这项研究中，我们开发了ROCK抑制剂的药效图谱，并通过分子建模突出了ROCK1/2中的关键亲和位点。虚拟筛选导致6种获批的药物被确定为ROCK抑制剂：ruxolitinib（36）、baricitinib（37）、ponatinib（38）、tivozanib（39）、nialamide（40）和tucatinib（41）。Ruxolitinib (36) (hROCK1 IC50 = 0.025 μM；hROCK2 IC50 = 0.007 μM)和baricitinib (37) (hROCK1 IC50 = 0.019 μM；hROCK2 IC50 = 0.011 μM)的效价最高，而tivozanib（39）对ROCK2的选择性是ROCK1的15倍。分子动力学表明ruxolitinib（36）与ROCK铰链区形成稳定的双齿氢键，并在AGC激酶家族中具有选择性。这些发现不仅突出了ruxolitinib（36）作为AD的有希望的候选药物，而且为设计新的双JAK-ROCK抑制剂提供了结构基础，并为进一步的体外和体内研究铺平了道路。此外，经过验证的ROCK抑制药效图谱强调了一个亲和力口袋的识别，这对设计新的ROCK抑制剂很有用。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c04340DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.5c04340上下滚动查看更多药企动态2025年6月27日【信达生物】信达生物「玛仕度肽」国内获批上市，针对成人肥胖或超重2025年6月27日【Opus Genetics】1小时见效！老花眼眼药水关键3期试验亮眼结果公布2025年6月26日【迈威生物】5.96亿美元：迈威生物IL-11疗法授权出海2025年6月26日【荣昌生物】超40亿美元！荣昌生物「泰它西普」授权至Vor Biopharma2025年6月25日【Kymera】17.25亿美元！Kymera获吉利德、赛诺菲青睐，授权两个降解剂项目2025年6月25日【科济药业】断层领先！全球首款实体瘤CAR-T，科济药业提交上市申请各动态具体信息，请滑动下方文字1.【信达生物】2025年6月27日，NMPA 官网显示，信达/礼来的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂「玛仕度肽」（IBI362）获批上市，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。链接网址请戳我2.【Opus Genetics】Opus Genetics与Viatris今日宣布，其用于治疗老花眼的眼药水MR-141（phentolamine ophthalmic solution 0.75%）在第二项关键性3期临床试验VEGA-3中取得积极顶线结果。分析显示，该试验达到了主要终点和关键次要疗效终点，接受治疗的患者视力显著改善。值得关注的是，部分患者在用药后1小时内即出现明显视力提升，展现出该疗法的快速起效潜力。链接网址请戳我3.【迈威生物】6月26日，迈威生物宣布与Calico Life Sciences达成独家许可协议，将IL-11靶向疗法（包括9MW3811）在除大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）以外所有区域内的独家开发、生产和商业化权利授予后者。链接网址请戳我4.【荣昌生物】2025年6月26日，荣昌生物宣布与Vor Biopharma订立许可协议，将具有自主知识产权的泰它西普在除大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）以外的全球范围内开发和商业化的独家权利授予后者。链接网址请戳我5.【Kymera】6月25日，Kymera Therapeutics宣布分别与吉利德和赛诺菲达成一项许可协议，总金额为17.25亿美元。授权CDK2分子胶降解剂（MGD）项目。吉利德将向Kymera Therapeutics支付7.5亿美元总付款，其中包括8500万美元的预付款和潜在的期权行权付款，并且未来将基于产品净销售额支付从高个位数到双十位数的分层特许权使用费。链接网址请戳我6.【科济药业】2025年6月25日，科济药业（02171.HK）宣布全球首款靶向实体瘤的CAR-T疗法CT041（舒瑞基奥仑赛注射液）新药上市申请（NDA）正式提交至中国国家药监局（NMPA），拟用于Claudin18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的三线治疗。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年7月4-5日 浙江省药品MAH转化平台举办双抗·核药研发与注册实践大会2025年9月17-18日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字双抗·核药研发与注册实践大会主办方：浙江省药品MAH转化平台会议时间：2025年7月4-5日会议地点：杭州会议主旨：围绕ADC药物、双抗药物以及放射性药物等热点领域展开，会深入探讨其药学、临床以及注册申报的要点和难点，注重经验分享和案例分析。链接网址请戳我SIT 2025第七届小分子药物创新峰会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2025年9月17-18日会议地点：上海会议主旨：深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

近日，上海药物所杨财广/黄悦&南京中医药大学于小轩团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“开发具有强效抗白血病活性的口服生物可利用FTO抑制剂”的研究论文。该研究聚焦于急性髓系白血病（AML）治疗领域，成功开发出一种名为Dac590的新型口服FTO抑制剂，其在抑制FTO活性、抗白血病细胞增殖以及改善AML小鼠模型生存率等方面展现出卓越效果，为AML治疗提供了新的有力策略。一分钟速览研究背景急性髓系白血病（AML）是一种以未成熟髓系细胞异常增殖为特征的恶性血液疾病，尽管化疗和靶向治疗手段不断进步，但因高复发率和治疗耐药性，其预后依然严峻。FTO（脂肪质量和肥胖相关蛋白）作为一种RNA去甲基化酶，在AML发生发展中扮演关键角色，其通过调控m6A（N6-甲基腺苷）修饰影响多种关键癌基因表达，成为极具潜力的AML治疗靶点。然而，早期FTO抑制剂存在代谢稳定性差、药代动力学性质不佳等问题，限制了临床应用。重点内容Dac590的FTO抑制活性与选择性：Dac590在体外细胞自由点杂交实验中展现出对FTO去甲基化活性的强效抑制，IC50值低至6.06 ± 0.5 nM，且对同家族蛋白ALKBH5和ALKBH3几乎无抑制作用，显示出高度选择性。晶体结构分析揭示了Dac590与FTO关键残基的氢键相互作用，与FTO/ FB23和FTO/Dac51的结合模式高度相似。抗白血病效果：Dac590对多种AML细胞系具有显著的抗增殖活性，IC50值在327.7 ± 2.5 nM至1405 ± 3.1 nM之间。它通过增加细胞内m6A水平，上调RARA和ASB2基因表达，下调c-MYC和CEBPA基因表达，进而抑制AML细胞生长，诱导细胞分化、G1期细胞周期阻滞和凋亡。药代动力学性质优化：Dac590在生理pH条件下溶解度最佳，在人和小鼠肝微粒体中半衰期分别大于145分钟和107分钟，内在清除率低，口服生物利用度高达61.1%，相较于Dac85，其药代动力学性质显著改善，更适合口服给药。体内疗效与安全性：在NSG小鼠AML模型中，Dac590（40 mg/kg）口服给药显著延长小鼠生存期，且未观察到体重下降等不良反应，表明其良好的耐受性。此外，Dac590与DNA低甲基化剂地西他滨（DAC）联合使用时，展现出协同抗白血病效果，不仅增强DAC的抗增殖活性，还进一步降低DNMT1蛋白水平和基因组5mC含量，为AML治疗提供了新的联合用药思路。研究总结该研究不仅成功开发出新型口服FTO抑制剂Dac590，解决了现有FTO抑制剂的药代动力学缺陷，还通过深入的机制研究和联合用药探索，为AML治疗提供了新的靶点和策略。Dac590的发现为后续的临床前和临床研究奠定了坚实基础，有望推动AML治疗领域的进一步发展，改善AML患者的预后和生存质量。未来，研究团队将继续优化Dac590的结构，提高其FTO选择性和抑制活性，同时深入探索其在其他FTO相关肿瘤中的治疗潜力。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景FTO在AML中的关键作用及靶向治疗进展急性髓系白血病（AML）是一种以未成熟髓系细胞异常增殖为特征的恶性血液疾病，尽管化疗和靶向治疗手段不断进步，但因高复发率和治疗耐药性，其预后依然严峻。近年来，FTO（脂肪质量和肥胖相关蛋白）作为RNA去甲基化酶在AML发生发展中的关键作用逐渐被揭示。FTO通过调控m6A（N6-甲基腺苷）修饰影响多种关键癌基因表达，进而推动白血病的发生。FTO的去甲基化活性主要针对m6A修饰，调节关键白血病驱动基因（如ASB2、RARA、MYC和CEBPA）的表达，使其成为阻断多条癌症通路的潜在靶点。基于FTO在病理过程中的关键作用，靶向FTO的治疗策略成为研究热点。早期研究发现了第一代FTO抑制剂（如FB23/FB23-2和Dac51），但其代谢稳定性差，限制了临床应用。后续研究通过结构优化，开发出Dac85等新一代抑制剂，进一步提高了抑制活性和抗白血病效果。然而，现有抑制剂仍存在一些限制，如药代动力学性质不佳等，影响了其临床开发。此外，研究还发现FTO抑制剂与现有的表观遗传学调节剂（如DNA低甲基化剂地西他滨）联合使用，可通过双重表观遗传学调控增强抗白血病效果，为AML治疗提供了新的联合用药策略。02Drug Design药物设计①FTO抑制剂的5位取代结构设计基于FTO与FB23复合物的结构分析，研究团队发现FB23的苯甲酸A环的5位和6位在溶剂中暴露，这为结构优化提供了空间。此前的研究通过在6位引入柔性大侧链，虽然取得了一定的FTO抑制活性，但也揭示了该区域对取代基的耐受性。进一步的位点取代研究表明，当相同的取代基从6位转移到5位时，FTO抑制活性显著下降。然而，荧光素衍生物FL1在5位带有氨基时，仍保持了抑制活性，并且其结合姿态与FB23和Dac85在FTO口袋中的结合方式相似。这些观察结果表明，5位可以耐受适度极性的取代基，只要与适当的疏水互补性相平衡。因此，研究团队提出了对Dac85骨架的A环5位进行系统取代的策略，通过引入不同极性、立体体积和电子特性的取代基，同时优化靶点结合和化合物的成药性。图片来源：ACS②5位取代对FTO抑制剂活性的影响研究团队通过合成一系列在A环5位带有不同取代基的Dac85类似物，探讨了这些取代基对FTO抑制活性的影响。实验结果表明，带有氟（F）、氯（Cl）和溴（Br）等卤素取代基的化合物（DQ221−DQ223）保持了较强的FTO抑制活性，这可能是因为这些取代基的适度电负性有助于稳定极性相互作用，且其较小的原子半径不会引入显著的空间位阻。而带有羟基（-OH）的DQ224活性降低，这表明其高极性与FTO活性位点周围的疏水环境不兼容。此外，4位或6位的甲氧基取代（DQ225和DQ226）显著降低了FTO抑制活性，这证实了5位的独特几何适应性。相比之下，5位甲氧基取代的Dac590表现出最大的抑制活性（100%），其甲基的适度疏水性增强了与疏水口袋的结合。而乙氧基取代的DQ227活性降低，可能是由于较大的乙基团引起的立体位阻。在药代动力学优化过程中，优先考虑了Clog P值，以确保膜通透性与水溶性之间的最佳平衡。尽管DQ222也显示出较强的抑制活性，但Dac590因其适中的Clog P值而被选为领先候选化合物，它在保持关键疏水相互作用以结合靶点的同时，通过极性-疏水性平衡增强了成药性。这种策略优化为后续开发阶段改善药代动力学特性奠定了基础。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①Dac590对FTO的直接靶向作用Dac590能够直接靶向FTO蛋白，抑制其去甲基化活性。通过细胞外点杂交实验，Dac590显示出对FTO去甲基化活性的强效抑制，其半数抑制浓度（IC50）为6.06 ± 0.5 nM。此外，Dac590对同源蛋白ALKBH5和ALKBH3的抑制作用极小，表明其具有高度的选择性。差示扫描荧光（DSF）分析显示，Dac590能够显著提高FTO蛋白的热稳定性，使其熔点（Tm）升高2.2°C。晶体结构分析进一步揭示了Dac590与FTO之间的氢键相互作用，这些相互作用与FTO/FB23和FTO/Dac51的结合模式相似。细胞热位移实验（CETSA）也证实了Dac590在NB4和MOLM-13 AML细胞系中增强了FTO蛋白的热稳定性。这些结果共同证明了Dac590能够直接与FTO结合，无论是在体外还是在细胞环境中。图片来源：ACS②Dac590抑制AML细胞生长并诱导凋亡和细胞周期阻滞Dac590在多种急性髓系白血病（AML）细胞系中展现出显著的抗增殖活性，其半数抑制浓度（IC50）范围在327.7 ± 2.5 nM至1405 ± 3.1 nM之间。研究发现，Dac590通过增加细胞内m6A水平，上调RARA和ASB2基因表达，同时下调c-MYC和CEBPA基因表达，从而抑制AML细胞的生长。此外，Dac590还诱导AML细胞分化，表现为CD11b表达增加，引发G1期细胞周期阻滞，并促进细胞凋亡。这些结果表明，Dac590通过抑制FTO活性，调节其下游靶基因的表达，进而抑制AML细胞的增殖并诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。图片来源：ACS③Dac590在体内展现出强大的抗白血病活性在体内实验中，Dac590通过口服给药在AML小鼠模型中显著延长了生存期，且未观察到明显的体重变化或病理学改变，表明其具有良好的耐受性。药代动力学研究表明，Dac590在生理pH条件下具有最佳溶解度，在人和小鼠肝微粒体中表现出较长的半衰期和较低的内在清除率，其口服生物利用度高达61.1%，显示出优于Dac85的药代动力学特性。在NSG小鼠的系统性白血病模型中，每日口服给予40 mg/kg的Dac590显著延长了小鼠的生存期，而相同给药方式下Dac85未能展现出抗白血病活性，这进一步凸显了Dac590作为口服FTO抑制剂在AML治疗中的潜力。图片来源：ACS④Dac590与DAC协同抑制AML细胞增殖研究团队进一步探索了Dac590与DNA低甲基化剂地西他滨（DAC）联合使用在抑制急性髓系白血病（AML）细胞增殖方面的协同效应。通过分析癌症依赖图谱（DepMap）数据库，发现AML对DAC的敏感性高于实体瘤，但DAC单药治疗的临床效果受限于AML患者的内在耐药性。实验结果表明，Dac590显著增强了DAC在AML细胞系中的生长抑制效果，尤其是在NB4和MOLM-13细胞中，展现出最高的协同效应评分。此外，Dac590单独使用就能降低DNMT1蛋白水平，且这种降低效果在与DAC联合使用时更为显著。由于DNMT1介导5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）向5-甲基胞嘧啶（5mC）的转化，研究团队检测了DNA甲基化模式，发现Dac590能协同DAC增强5mC的减少，表明两者具有协同的低甲基化活性。为了验证这一发现的临床相关性，研究团队在患者来源的原发性白血病细胞（PDCs）中评估了Dac590和DAC的联合效应，结果表明Dac590增强了PDCs对DAC的敏感性，进一步证实了Dac590与DAC联合使用在AML治疗中的潜力。图片来源：ACS⑤Dac590增强DAC在体内的抗白血病疗效为了进一步验证Dac590与DAC联合治疗在体内的协同效应，研究团队建立了MOLM-13细胞衍生的系统性白血病小鼠模型，并将小鼠随机分为四组，分别接受Dac590单药治疗、DAC单药治疗、联合治疗（Dac590+DAC）以及对照组治疗。研究结果显示，与对照组相比，Dac590单药治疗和DAC单药治疗均能延长小鼠的生存期，而联合治疗组的小鼠生存期延长更为显著，表明Dac590与DAC联合使用具有更强的抗白血病效果。此外，无论是单药治疗还是联合治疗，均未观察到对小鼠体重或健康产生不良影响，这进一步证实了Dac590与DAC联合治疗在AML治疗中的潜力和耐受性。总结本研究通过结构引导设计和简洁合成，成功开发了Dac590这一FTO抑制剂的三环苯甲酸衍生物。Dac590展现出低纳摩尔级别的FTO抑制活性以及对AML细胞系和原代白血病细胞的强效抗增殖作用。机制研究表明，Dac590通过抑制FTO及其下游靶基因的活性发挥抗白血病效果。值得注意的是，Dac590作为一种强效的口服FTO抑制剂，在体内实验中显著抑制了白血病的进展，并延长了生存期，且未引发毒性反应，凸显了其作为AML治疗药物的潜力。Dac590与低甲基化剂DAC的协同作用进一步揭示了其治疗多功能性。通过联合FTO抑制和DNA低甲基化，Dac590增强了DAC的抗增殖效果，并降低了AML细胞中的DNMT1蛋白水平和5mC含量。这种协同作用可能源于FTO抑制通过表观转录组调控与DNMT1抑制通过表观遗传调控相结合，共同破坏白血病信号通路。为了推动这一骨架结构向临床转化，未来的研究将优先进行合理的结构优化，以增强FTO的选择性和活性，从而推动针对AML的靶向治疗药物的开发，并拓展其在其他FTO驱动的恶性肿瘤中的潜在应用。同时，将通过调整logP值、代谢稳定化策略和前药衍生化来系统地优化药代动力学特性，以改善药物的成药性。此外，还将实施严格的毒性评估，以巩固该化合物的转化基础。总体而言，本研究表明，使用口服生物利用度高的Dac590靶向FTO是AML治疗的有前途的策略。Dac590作为单药以及与DAC联合使用的强大抗白血病效果，为后续研究提供了有力的依据。这项工作不仅推进了我们对FTO作为治疗靶点的理解，还为改善AML患者的治疗结果开辟了新途径。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00566w声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓