Glycyrrhetinic Acid

“ 点击蓝字 关注我们 孙丽新 药理学博士，中国药科大学副研究员，硕士生导师。主要从事分子药理学和药物毒理学研究。主要研究方向为：药源性肝肠损伤及肝脏、肠道疾病的分子机制研究；药物对肝脏毒性作用机制和物质基础研究；炎症性肠病的分子机制研究及内源性代谢物对肠道免疫的影响。曾主持国家自然科学基金项目 4 项、江苏省自然基金项目 1 项，发表 SCI 收录论文数十篇。 中性粒细胞在药物性肝损伤中的作用研究进展 PPS  文晴 1，杨梦娇 1，原玉柱 1，赵永睿 1，肖莉 2，孙丽新 1* （1. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009；2. 湖州师范学院生命科学学院，浙江 湖州 313000） [ 摘要 ] 在药物性肝损伤（DILI）的疾病发展过程中，被募集到肝脏中的中性粒细胞通过多种途径加重肝损伤的作用受到广泛关注。然而，中性粒细胞在不同种类药物导致的直接型、间接型、特异质型 DILI 中的作用机制不同，尚待进一步研究。综述中性粒细胞在 DILI 中发挥加重肝损伤作用以及中性粒细胞分别在乙酰氨基酚、雷公藤甲素和吡咯里西啶生物碱导致的直接型 DILI，氟烷诱导的特异质型 DILI，免疫检查点抑制剂引起的间接型 DILI 中的作用机制，为探究 DILI 的内在机制和治疗手段提供参考。 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是一种严重的药物不良反应，轻症可致血清转氨酶浓度升高，重症可致肝衰竭甚至死亡 [1]。DILI 是临床上急性肝衰竭的常见病因，引起人们广泛关注。然而，DILI 内在机制复杂，目前尚未被完全阐明，仍需大量研究。研究表明，多种药物导致的 DILI 中，均存在中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化的现象。中性粒细胞在 DILI 的疾病进程中起重要作用。本文重点阐述中性粒细胞在 DILI 中的作用，探讨中性粒细胞作为 DILI 治疗靶点的潜在作用。 1 药物性肝损伤概述 DILI 是一种常见药物不良反应，是多种新药开发受阻和上市药物撤市的原因。导致 DILI 的药物主要包括化学药物、中草药和膳食补充剂。导致 DILI的药物类别存在地区差异。在欧美国家，膳食补充剂导致的肝损伤病例逐渐增多，但其所占比重较小，以抗生素为首的化学药物仍是导致 DILI 的主要药物 [2-5]。在亚洲地区，尤其是东亚地区，中草药导致的 DILI 所占比重较大 [6-8]。在中国人群中导致 DILI的主要药物为中草药，占比为 26.81%，其次是抗结核药物，占比为 21.99%，而抗肿瘤药物、抗感染药物、抗精神病药物的占比均不超过 10%[9]。 DILI 表现为肝功能障碍，可能伴有黄疸，严重时可致急性肝衰竭甚至死亡 [10-12]。根据药物导致肝损伤的不同方式，DILI 可分为直接型 DILI、特异质型 DILI 和间接型 DILI[10]。其中，直接型 DILI 由具有肝毒性的药物直接引起，具有剂量依赖性、重复性和可预测性。引起特异质型 DILI 的药物一般只有极小的直接毒性或无直接毒性。特异质型 DILI 具有不可预测性，动物实验难以复制，个体差异显著，通常与药物剂量无相关性。间接型 DILI 与以上 2 种不同，继发于药物的药理作用，而不是由药物固有的毒性或免疫原性引起，表现为诱发或加重肝脏疾病 [11,13]。 2 中性粒细胞对药物性肝损伤的调节过程 2.1 中性粒细胞的分化和成熟 中性粒细胞是哺乳动物体内数量最多的白细胞，具有强大的抗菌作用，是体内抵御病原体入侵的第一道防线 [14]。然而，中性粒细胞的抗菌活性也使其具有生物毒性，可导致组织损伤和自身免疫性疾病 [15-17]。成熟中性粒细胞以约 1 011 个/d 的速率在骨髓中生成，但在血管内停留的时间平均只有 6 ~8 h。当病原体感染机体时，骨髓中的中性粒细胞将加速生成 [15]。成熟中性粒细胞的形成过程分为 2 个阶段，即分化和成熟。其中，分化是指造血干细胞分化和发育为髓系祖细胞，再分化为中性粒细胞前体的过程。成熟则是指中性粒细胞前体依次生成初级颗粒、次级颗粒、三级颗粒和分泌囊泡，并形成分叶核，成为成熟中性粒细胞的过程 [18-19]。 2.2 中性粒细胞的募集 循环中的中性粒细胞受到损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）、促炎因子和趋化因子等因素诱导，向肝脏趋化，黏附在内皮上，通过迁移抵达损伤部位，这一过程被称为中性粒细胞的募集（见图 1）。当中性粒细胞被招募时，其在骨髓中的分化和生成速度也加快。在DILI 中，肝细胞释放 DAMPs，如热休克蛋白 60（heat shock protein 60，HSP60）、 高 迁 移 率 族 蛋 白 1（high mobility group proteins，HMGB1）和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP）等，与相应受体结合，介导中性粒细胞的趋化 [20-21]。肝脏中的枯否细胞（Kupffer cell，KC）释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子，诱导中性粒细胞的趋化。同时，CXC 趋化因子配体 1（C-X-C chemokine ligand 1，CXCL1）、CXC 趋化因子配体2/8（C-X-C chemokine ligand 2/8，CXCL2/8）与 CXC趋化因子受体 2（C-X-C chemokine receptor type 2，CXCR2）结合，甲酰肽与甲酰肽受体 1（formyl peptide receptor 1，FPR1）结合，协同招募中性粒细胞至肝坏死部位 [22]。中性粒细胞的黏附和迁移过程由中性粒细胞表达的 β2 整合素（integrin β2，ITGβ2）和内皮细胞表达的黏附因子 [ 细胞间黏附分子 -1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子 -1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子 -1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）] 共同调控 [23]。 2.3 中性粒细胞加重肝损伤 中性粒细胞在组织损伤部位，被环境信号激活，表现为在胞内合成颗粒蛋白和分泌囊泡，并转录趋化因子 [24]。在 DILI 的肝脏损伤部位，活化的中性粒细胞产生多种效应：1）脱颗粒，释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）等颗粒蛋白，对肝细胞产生毒性作用；2）分泌 TNF-α、IL-1β 等炎症因子，加剧肝脏炎症；3）诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，引起氧化应激，从而损伤肝脏；4）形成中性粒细胞胞外诱捕网，直接杀伤肝细胞，或介导肝血窦中微血栓的形成 [15]。 3 中性粒细胞在药物性肝损伤中的作用 3.1 中性粒细胞在直接型药物性肝损伤中的作用 阿司匹林、对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）等非甾体抗炎药是造成直接型 DILI 的常见药物。APAP 诱导的急性肝损伤模型广泛应用于直接型 DILI 的机制研究。近年来，不仅在中国，在日本、韩国、新加坡等许多国家，因服用中草药而导致 DILI 的病例所占的比重也逐渐增加 [25]。一些中草药中的特定化学成分已被确定为肝毒性成分，对人体具有内在肝毒性，直接损伤肝脏，例如雷公藤中的雷公藤多苷和雷公藤甲素、蓖麻子中的蓖麻毒素、常山中的常山碱、合欢皮中的合欢皮皂苷、商陆中的商陆碱等 [26]。同时，多种肝毒性中草药（如菊三七、千里光等）中均含有不饱和吡咯里西啶生物碱，其诱导的 DILI 引起广泛关注 [27]。 3.1.1 中性粒细胞在对乙酰氨基酚导致的药物性肝损伤中的作用 APAP 是一种具有解热镇痛作用的非甾体抗炎药，服用过量时可导致急性肝损伤。APAP诱导的急性肝损伤已成为肝衰竭的主要原因之一，严重威胁人类健康。因此，APAP 导致 DILI 的毒理机制和治疗靶点研究引起广泛关注，其诱导的肝损伤动物模型也被大量研究。APAP 诱导的肝损伤发生早期，中性粒细胞迁移到小鼠肝组织中，大多数位于肝脏的健康部位；在肝损伤逐渐加重直至最高峰期间，大部分中性粒细胞迁移至坏死区域；然而在肝损伤恢复期，肝脏中中性粒细胞的数量则降低 [28]。 研究表明，中性粒细胞可加重 APAP 诱导的肝损伤，耗竭小鼠体内的中性粒细胞则可明显减轻APAP 诱导的肝损伤。在 APAP 导致的 DILI 中，中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化，分泌 IL-1α 等炎症因子以加剧炎症，并释放髓过氧化物酶、一氧化氮和硝基酪氨酸，从而损伤肝细胞 [29]。研究表明，抑制中性粒细胞的肝脏浸润可减轻 APAP 导致的肝损伤，例如巨噬细胞迁移抑制因子抑制剂 [30]、溶解素 [21]、甘草次酸 [31]、胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）拮抗剂均可通过抑制中性粒细胞的浸润，从而减轻肝损伤 [32]。激活白三烯 B4 受 体 1 型（leukotriene B4 receptor 1，BLT1）信号通路和肝线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrial DNA，mtDNA）/Toll 样受体 9（Toll-like receptor 9，TLR9）/微小核糖核酸-223（microribonucleic acid-233，miRNA-233）通路也抑制中性粒细胞在肝脏中蓄积，从而保护肝脏免受APAP 肝毒性的影响 [33-34]。综上所述，在 APAP 诱导的 DILI 中，中性粒细胞向肝脏募集，释放炎症因子和颗粒蛋白，从而加重肝损伤。 3.1.2 中性粒细胞在雷公藤甲素导致的药物性肝损伤中的作用 雷公藤甲素是从雷公藤中提取出的主要活性成分，具有抗癌、抗类风湿、抗炎、抗阿尔茨海默病等药理作用 [35]。然而由于雷公藤甲素具有肝毒性、肾毒性和生殖毒性等多种毒性，可导致严重不良反应，其在临床上的应用受到限制。研究表明，在雷公藤甲素诱导的小鼠肝损伤模型中，随着肝损伤的发展，中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化。肝脏中 CXCL1、TLR4、TLR9 和单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达增加，介导中性粒细胞向肝脏募集。肝脏中的中性粒细胞被激活后，释放髓过氧化物酶，分泌炎症因子，从而对肝细胞造成损伤。耗竭小鼠体内的中性粒细胞可使雷公藤甲素导致的肝损伤减轻 [36]。 3.1.3 中性粒细胞在吡咯里西啶生物碱导致的药物性肝损伤中的作用 吡咯里西啶生物碱诱导的肝损伤主要表现为肝窦内皮细胞损伤，肝组织淤血，形成微血栓阻塞肝窦，导致肝窦阻塞综合征 [25, 37]。野百合碱诱导的动物模型是目前研究吡咯里西啶生物碱导致的 DILI 的机制和治疗药物的常用模型 [38]。研究表明，在野百合碱诱导的 C57BL/6 小鼠模型中，肝脏中 HSP60 和 HMGB1 的释放增加，TLR4 的表达也增加，从而诱导中性粒细胞的募集，加剧炎症反应 [39]。肝窦内皮细胞与中性粒细胞之间存在相互作用，一方面肝窦内皮细胞参与中性粒细胞的趋化、黏附、迁移和活化过程，另一方面中性粒细胞也可损伤肝窦内皮细胞以加重肝损伤 [23, 40]。此外，中性粒细胞形成的中性粒细胞胞外诱捕网可促进凝血和抑制纤溶，从而导致血管内微血栓的形成 [41-42]。因此，靶向中性粒细胞可能成为研究吡咯里西啶生物碱导致的 DILI 的内在机制和治疗手段的新思路。 3.2 中性粒细胞在特异质型药物性肝损伤中的作用 特异质型 DILI 的不可预测性和不可重复性，是探究 DILI 的毒性机制和治疗靶点的难题。导致特异质型 DILI 的主要药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药和头孢菌素、氟喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素等抗生素以及氟烷等 [11, 43-44]。氟烷是一种吸入性全身麻醉剂，可导致急性肝损伤，氟烷诱导的 DILI 模型是研究特异质型 DILI 的重要模型之一 [44]。不同品系的小鼠对氟烷肝毒性的易感程度不同，其中 BALB/c 小鼠最敏感，DBA/1 小鼠次之，C57BL/6J 小鼠无明显肝毒性。在氟烷诱导的 BALB/c 小鼠模型中，CXCL2 表达增加以招募中性粒细胞，促炎介质 IL-6、IL-1β、TNF-α、诱导型 一 氧 化 氮 合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达量增加，引发炎症反应 [45]。研究表明，在 BALB/c 的亚系 BALB/cJ 小鼠中，耗竭自然杀伤T 细胞以抑制中性粒细胞的募集，可降低对氟烷导致的 DILI 的易感性 [46]。在 C57BL/6J 小鼠中，敲除IL-10 以增加 CXCL2 的表达，从而诱导中性粒细胞的募集，则可增加对氟烷导致的 DILI 的易感性 [47]。值得关注的是，性别是氟烷引起 DILI 的风险因素之一，女性更易发生氟烷引起的 DILI。研究表明，在氟烷诱导的 BALB/c 小鼠模型中，雌二醇可使CXCL1、CXCL2 和 ICAM-1 在肝脏中高表达，诱导大量中性粒细胞浸润至肝脏，从而加重氟烷对肝脏的损伤，而黄体酮则可抑制中性粒细胞的募集，减轻氟烷对肝脏的损伤 [48]。女性体内雌二醇和黄体酮的平衡失调导致中性粒细胞向肝脏募集，可能是氟烷在女性中易感程度更高的重要原因。 氟喹诺酮类抗生素曲伐沙星导致的特异质型DILI 也与中性粒细胞相关 [49]。曲伐沙星因导致肝损伤发病率高而于 2001 年退市，距离其上市仅 3 年。研究显示，在中性粒细胞弹性蛋白酶缺陷小鼠中，曲伐沙星对肝脏的损伤作用减轻 [49]。这表明，中性粒细胞在损伤部位释放中性粒细胞弹性蛋白酶，参与曲伐沙星导致的肝损伤。 3.3 中性粒细胞在间接型药物性肝损伤中的作用 间接型 DILI 继发于药物的治疗作用，与药物的固有肝毒性或免疫原性无关，表现为诱发或加重肝脏疾病。其中，免疫检查点抑制剂导致的间接型 DILI 引起广泛关注。靶向的免疫检查点分子主要是程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）[50]。随着免疫检查点抑制剂越来越多地用于癌症的治疗，免疫相关不良事件的发生逐渐增多。免疫检查点抑制剂导致的肝损伤主要表现为胆汁淤积、胆管炎和肝功能障碍 [50]。 免疫检查点抑制剂诱导的间接型 DILI，主要是由 T 细胞过度活化引起的细胞毒性导致 [51-52]。临床病例的肝活检结果显示，在抗 CTLA-4 治疗诱导的DILI 中，肝脏浸润的炎性细胞主要是 CD8+ T 细胞，而在抗 PD-1/PD-L1 治疗导致的 DILI 中，肝脏中CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞的数量相当 [53]。研究表明，抗 PD-1 致 DILI 临床病例的肝脏中也存在中性粒细胞浸润 [54]。在用 B6/lpr 小鼠建立的抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体共同诱导的肝损伤模型中也观察到CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的肝脏浸润[55]。研究显示，中性粒细胞在流感病毒感染动物模型中介导 CD8+ T细胞的反应，在分支杆菌感染动物模型中促进CD4+ T细胞的活化和增殖 [56]。中性粒细胞可以分泌趋化因子以促进 T 细胞迁移到炎症部位，也可作为抗原呈递细胞，表达主要组织相容性复合体Ⅱ类、CD80和 CD86，从而驱动 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞活化 [56]。综上可见，在免疫检查点抑制剂导致的肝损伤中，中性粒细胞可能促进 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活化，从而加重肝损伤。 4 结语与展望 综上所述，中性粒细胞在骨髓中分化和成熟，受到 DAMPs、趋化因子和炎症因子等环境信号的刺激，从骨髓释放至血液循环，通过肝血窦进入肝脏，抵达损伤部位并活化。活化后的中性粒细胞脱颗粒、促进炎症、生成 ROS 和形成中性粒细胞胞外诱捕网，从而损伤肝细胞。在多种 DILI 中，中性粒细胞均具有加重肝损伤作用。 目前在 APAP 诱导的急性肝损伤中，中性粒细胞对肝损伤的作用仍存在争议，可能与实验观察的时间点差异相关。研究表明，在 APAP 诱导的急性肝损伤修复期，中性粒细胞可通过生成 ROS，介导促炎性巨噬细胞向修复性巨噬细胞转化，从而促进肝脏修复 [57-58]。在 APAP 诱导的 DILI 病理生理过程的不同阶段，中性粒细胞发挥的效能可能不同，以单一时间点作为实验观察点得到的实验结果可能存在片面性。为更深入地探究中性粒细胞在 APAP 诱导的 DILI 的不同阶段中的作用，还需在肝损伤加重期和修复期内设置多个实验观察时间点，考察肝脏损伤和修复情况 [59]。 中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由活化的中性粒细胞分泌的颗粒蛋白，其抑制剂西维来司和 N-乙酰半胱氨酸联合治疗可显著减轻肝损伤，比 N-乙酰半胱氨酸单药治疗更有效，为 APAP 诱导的 DILI 的治疗提供新的选择。另外，研究表明，一些小分子物质也可通过抑制中性粒细胞的招募和浸润以减轻APAP 诱导的 DILI，如小檗碱 [60]、栀子苷 [61]、柠檬醛 [62] 等。中性粒细胞可能是预防和治疗 APAP 诱导的急性肝衰竭的潜在靶点。抑制中性粒细胞向肝脏募集，降低其对肝脏的损伤作用可作为 DILI 的潜在治疗方案，也为避免新药肝毒性提供思路。虽然中性粒细胞在 DILI 中的作用机制研究已取得一定进展，但其在 DILI 治疗中的作用仍须进一步探索，与其他损伤相关成分之间的相互作用尚须进一步研究。 参考文献 ： [1] 肇丽梅 , 缪丽燕 . 药物性肝损伤研究进展及展望 [J]. 药学进展 , 2023, 47(2): 81-83. 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DOI: 10.1155/ 2017/1796209. 美编排版：陈鑫茹 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第 10 期。 《药学进展》杂志由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

✦ ✦ ✦ 随着中国经济的快速增长和科技实力的提升，国内新药研发蓬勃发展，为出海打下良好基础。一直以来，中国医药、原料药出口贸易在东南亚市场占有举足轻重的份额。其中，印度尼西亚、泰国、越南、菲律宾和马来西亚五个国家占据了东南亚医药市场的90%以上。未来这些国家将会成为国内企业转战的重要市场，包括投资建厂等深度合作开发。 为助力中国药企加速布局东南亚医药市场，9月11日，东南亚医药市场开拓机遇与挑战主题会议将于CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）展会期间在深圳会展中心（福田）举办。会议将从当下市场的最新国际形势出发，结合案例与报告，与上下游企业共同探讨东南亚市场的发展机遇。 ✦ ✦ ✦ 东南亚医药市场开拓机遇与挑战主题会议 会议时间 9月11日 会议地点 深圳会展中心（福田） 论坛区A（展位：9A56） 主办单位 上海博华国际展览有限公司 承办单位 北京东方比特科技有限公司 协办单位 E药经理人 扫描太阳码 0元领票并报名听会 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 SHENZHEN 会议议程 09:30 主持人致辞 09:40-10:20  东南亚国家医药国际贸易报告 嘉宾介绍 吴惠芳 北京东方比特（健康网）总经理兼首席研究员，北京玉德未来控股有限公司副总裁 吴女士在军事医学科学院药物分析专业获理学硕士学位，1980年起从事药学相关工作，2000年前在部队医疗、科研机构从事临床药学、科研管理等工作，技术职务副主任药师。2000年退役后从事医药信息研究工作，专注于医药行业研究、市场研究、产业链结构研究等领域。在医药原料药、医药商品进出口、医药产业数据等信息方面有发布了大量文献资料和报告发表。为国内外企业、政府和科研机构提供咨询服务。连续多年为“中国化学制药工业协会”所著《医药发展蓝皮书》、《中国医药手册》作者之一；是《中国医药报》、《医药经济报》的特约撰稿人，在国内重要医药报刊发表大量文章。多次被邀请在中国医药行业大型会议和展览上做有关中国医药市场专题演讲。她的演讲以实际数据和案例阐明问题、总结变化规律，在中国制药企业中广为流传，受到医药界的好评。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 10:20-10:50  中国制药企业出海东南亚国家的案例分享 嘉宾介绍 王亚锋 上海医药国际业务事业部东南亚区域负责人、上药泰国总经理 中国药科大学本科，中欧国际工商学院Global EMBA。 从事医药国际营销工作十余年，深厚的医药行业知识和专业能力。拥有丰富的海外子公司运营和营销团队管理经验。深度参与海外工厂立项，写字楼，仓库等绿地项目建设。 海外常驻包括非洲加纳，尼日利亚，乌干达，科特迪瓦，东南亚泰国，菲律宾等多个国家。熟悉多个市场药政法规以及行业准入要求。多次在海外国家从零开始设立全资公司、合资公司，组建销售团队，实现业绩从零突破，运作药品进入国家用药指南和国家医保。所在团队曾实现单品种中国制剂出口第一。 历任复星医药集团桂林南药国际商务代表，销售经理，海外国家经理，大区经理等，现任上海医药国际业务事业部东南亚区域负责人，上药泰国总经理。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 10:50-11:20  印度尼西亚制药业的机遇和市场开拓实践 嘉宾介绍 张君丽 成都市一诺医药化工有限公司总经理采购总监 公司团队深耕印尼市场十年，专注医药API等产品出口； 聘请多名印尼本地员工，长期穿梭在印尼各个制剂工厂，拜访客户，与当地前十大药企均有超级深度的合作与链接！ 11:20-11:45  印尼清真医药产品市场情况更新 嘉宾介绍 Dr. Ir. Muslich, M.Si Halal Partnership  and Audit Services Director, LPPOM 获得IPB大学学士(S1)、研究生(S2)和博士(S3)学位;此前曾在多家私营公司工作(1991年至1993年)，PT TELKOM WITEL IX Jayapura农业和农用工业发展中心经理(1993年至1994年)，LPPOM MUI清真保证体系负责人(2010年至2015年)，QA和LPPOM MUI标准负责人(2015年至2019年)，LPPOM MUI高级顾问(2020年)，MUI清真认证要求开发团队负责人(2010年至2011年);现为IPB大学农业技术学院农业工业工程系讲师(自1994年起)，清真审核员(自1995年起)，清真管理体系标准制定技术委员会(SNI 99 001)成员，清真家禽屠宰场(SNI 99 002)，家庭切清真反刍(SNI 99 003)，清真食品(SNI 99 004)国家标准化机构(自2015年起)，SKKNI主管能力测试设备开发团队负责人Halal & SKKNI清真审核员(自2017年起)，国家认证机构能力评估员职业(BNSP)(自2015年起)，食品安全能力评估员，机构专业认证(LSP)食品质量保证与安全(JMKP)(自2015年起);于2020-2022年被任命为LPPOM MUI清真合作与审计服务总监。 ☝🏿☝🏿上下滑动了解嘉宾完整简介 11:20-12:00  圆桌讨论：寻找东南亚市场的机会 讨论嘉宾 深圳市远邦医药有限公司 湖南尔康制药股份有限公司 成都倍特药业有限公司 广州康臣药业有限公司 ...... 扫描太阳码 0元领票并报名听会 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 把握东南亚市场发展机遇 加速融入全球制药供应链 随着东南亚医药市场的发展潜能进一步释放，中国医药企业将迎来更多发展机遇。作为中国药企链接国际市场的重要纽带，CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）将携手400余家优质展商，共同探索企业在东南亚乃至全球市场的发展路径。 下面就请跟随小编的步伐，一起走近本期的优选展商吧！ 浙江瑞邦药业股份有限公司 展位：9F08 浙江瑞邦药业股份有限公司成立于1956年，具有60多年生产医药原料药和食品添加剂的生产经验。公司以药品生产质量管理规范（GMP) 标准组织生产和销售。本公司的产品获得了美国FDA，欧洲CEP和中国GMP的认证。主要产品有葡萄糖酸盐系列，莫匹罗星，莫匹罗星钙，环孢菌素，夫西地酸等。浙江瑞邦药业股份有限公司在国内外都享有良好的声誉。产品远销美国，欧洲，日本，印度及其他南美和东南亚地区。 主推产品 环孢菌素、莫匹罗星、莫匹罗星钙、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸钠、多粘菌素B、夫西地酸、夫西地酸钠、米尔贝肟、葡萄糖酸内酯、非达霉素、甘草次酸、原儿茶酸。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 河北华晨药业集团有限公司 展位：9D46 河北华晨药业集团有限公司，始建于1991年，坐落于黄骅经济开发区。是一家集研发、生产、销售药用包装材料、原料药、制剂、医疗器械，开展国内外贸易为一体的医药企业。集团公司现下设河北华晨药业有限公司、黄骅华宾生物科技有限公司、河北华迪药业有限公司、华晨吉海（北京）药物研究院。目前华晨药业拥有通过GMP认证的药用氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾及新增制剂包括片剂、硬胶囊制剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、凝胶贴膏剂、口服液等数十种，同时生产药用PE袋、膜、包装桶、瓶等药用包装材料等。 主推产品 氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵、依地酸二钠、重酒石酸胆碱、富马酸（辅料、富马酸亚铁、醋酸钙、醋酸钠、硫酸镁、碘化钾、氯化镁、富马酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖二酸钙、双乙酸钠、树脂再生剂、碳酸镧、硫酸钾、利多卡因、氟比洛芬、氯化镁、麝香草粉、盐酸利多卡因、葡萄糖酸钙、洛索洛芬钠、磷酸奥司他韦、无水硫酸钠、氨苯蝶啶、托匹司特、硫酸亚铁、西甲硅油、硫酸双肼屈嗪、甘羟鋁、葡萄糖酸亚铁、叔丁醇镁、异丙醇镁、二甲硅油、碳酸钙、亚硫酸镁（六水）、硫酸钾、乳酸钙、乳酸钠、乳果糖、丙胺卡因、喷托维林、丁卡因、双氯芬酸依泊胺、克立硼罗、阿达帕林、盐酸异丙嗪、高岭土、克罗米通、盐酸异丙嗪、氨苯蝶啶、叔丁醇镁、异丙醇镁、亚硫酸镁知名。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 山西阳和药业有限公司 展位号：9A13 山西阳和药业有限公司成立于2017年，坐落于山西省大同市阳高县龙泉工业园区。公司注册资本5100万元，总占地面积100亩。阳和药业作为化学原料药的商业化生产基地，专业从事特色化学原料药的研发、生产、销售。公司现拥有多条原料药生产线，产品涉及呼吸系统、消化系统等多个领域。目前公司可大批量生产乙酰半胱氨酸、间苯三酚、间苯三酚三甲醚、聚乙烯醇等原料药。 主推产品 乙酰半胱氨酸、间苯三酚、聚乙烯醇、间苯三酚三甲醚。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 浙江荣耀生物科技股份有限公司 展位：9C51 浙江荣耀生物科技股份有限公司创立于1999年，位于台州湾经济技术开发区，是一家集研发、生产、销售于一体的创新型医药企业，是国家高新技术企业、浙江省专精特新中小企业、浙江省科技型中小企业。业务涵盖医药原料药及中间体、兽药原料药及中间体、CDMO等。 主推产品 二硝托胺148-01-6、甲砜霉素15318-45-3、氟苯尼考73231-34-2、非班太尔58306-30-2、芬苯达唑43210-67-9、莫昔克丁113507-06-5、赛拉菌素220119-17-5、氟雷拉纳864731-61-3、奥拉替尼1208319-26-9、2-氨基-N-(2、2、2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐1171331-39-7、三氯苯达唑68786-66-3、癸氧喹酯18507-89-6、尼卡巴嗪330-95-0、3′、5′-二氯-2、2、2-三氟苯乙酮130336-16-2、4-氯吡咯并嘧啶3680-69-1、反式-N-甲基-[4-(甲氨基)环己基]甲磺酰胺1809995-95-6、依帕司他82159-09-9、盐酸氨溴索23828-92-4、盐酸金刚乙胺1501-84-4、盐酸溴己新611-75-6、西司他丁82009-34-5、3-甲基-6-硝基-1H-吲唑6494-19-5、2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯198904-85-7、2-氨基-1-(2、5-二甲氧基苯基)乙醇3600-87-1、3-(三氟甲基)-5、6、7、8-四氢-[1、2、4]三唑并[4、3-a]吡嗪盐酸盐762240-92-6、(3S、4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-哌啶甲醇105812-81-5、1-(4-氨基苯基)环戊甲腈115279-73-7、3-氨基-1-金刚烷醇702-82-9、1-金刚烷甲酸828-51-3、2-金刚烷酮700-58-3、1-金刚烷胺768-94-5、1-金刚烷甲醇770-71-8、2-金刚烷醇700-57-2、1-金刚烷醇768-95-6。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 江苏宇田医药有限公司 展位：9E31 江苏宇田医药有限公司是一家从事现代医药研发、生产、销售为一体的新型特色API及CDMO制药企业，致力于为国内各大制药企业提供高质量的原料药与中间体，公司产品同时远销欧洲、日韩、印度等数十个国家，为国家重点高新技术企业、市科技小巨人企业、中华药港新医药产业基地骨干企业之一。 宇田医药始终把科研开发作为企业可持续发展的支撑力量，是国内科研投入较多的药企之一，公司以连云港研发中心为科研载体，配合杭州科巢生物科技、连云港万科生物科技、黑龙江迪诺医药，自主创新能力不断增强。形成了“以一带三”的良性格局。宇田医药在江苏连云港、黑龙江佳木斯建有两个生产基地，获得国家高新技术企业、省级工程技术研究中心、江苏省瞪羚企业、江苏省科技型中小企业、安全标准化二级企业、省两化融合示范试点企业，同时也获得了原料药品种的GMP和注册现场核查的二合一认证，先后承担省/市级成果转换等多个省/市级科技项目；获得授权专利与商标数十项；通过ISO9000、ISO14000认证。这些荣誉的取得标志着企业药品生产质量和管理水平走在了全国医药行业前列。 主推产品 原料药：碘克沙醇、碘海醇、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、盐酸伊伐布雷定、利奈唑胺、西洛多辛、盐酸厄洛替尼、盐酸莫西沙星及各中间体。 中间体：造影剂系列中间体、多尼培南侧链、比阿培南侧链、1,4-丁二磺酸。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 江苏同禾药业有限公司 展位：9D26 江苏同禾药业有限公司是江苏万兴创业投资有限公司的全资子公司，是一家集制剂药、原料药和保健食品的研发、生产、销售为一体的国家高新技术企业。连续8年，跻身于常熟市百强企业前50 名。 公司拥有原料药、片剂、胶囊剂和颗粒剂的GMP证书。硫辛酸、6.8-二氯辛酸乙酯、右旋硫辛酸钠、环丙贝特、10-甲氧基亚氨基芪等多个产品被评为江苏省高新技术产品；硫辛酸、盐酸二甲双胍等取得了原料药品批件，厄多司坦片、氨酚伪麻分散片和新雪胶囊等取得药品注册批件和新药证书；硫辛酸片和胶囊即将取得新药证书，另有10多个新药正在SFDA审批中。调节血糖和控制并发症的保健食品唐苹片正在全国热销中。 主推产品 硫辛酸系列、右旋硫辛酸、右旋硫辛酸钠盐、右旋硫辛酸氨基丁三醇盐。 ☝🏿☝🏿上下滑动查看完整展商介绍 CPHI & PMEC 制药工业展（深圳）致力于打造国际化制药产业生态圈，汇集产业链上下游实力企业，以技术驱动产业提升，助推更多中国药企扬帆“出海”，聚势共赢！ 扫描二维码 0元领票 8月30日前完成预登记 现场可领取电子会刊一份 金秋九月·不见不散！ 联系我们 参观咨询 林女士 电话：021-33392105 邮箱：ashley.lin@imsinoexpo.com 张女士 电话：010-58036315 邮箱：zhangyuanyuan@cccmhpie.org.cn 参展咨询 茅女士 电话：021-33392250 邮箱：chris.mao@imsinoexpo.com 吴女士 电话：010-58036296 邮箱：wuyushuang@cccmhpie.org.cn 👇点击“阅读原文”，免费领取展会参观门票！！