Recaticimab

▎药明康德内容团队编辑 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性（HR+/HER2-）亚型在所有乳腺癌中占比达70%，对于这部分患者，内分泌治疗是基石，但部分患者在一线治疗后会产生耐药，影响治疗效果。这种耐药通常由多种机制驱动，一种常见的机制是ERα编码基因ESR1突变。 目前获批的内分泌治疗药物中，选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群是HR+/HER2-乳腺癌患者的重要治疗选择之一，尤其在一线治疗失败后作为二线治疗应用。然而，氟维司群需通过肌肉注射，且月剂量限制在500 mg，不能完全降解雌激素受体（ER），其疗效受到一定限制。因此，开发更有效且具有口服生物利用度的SERD成为迫切需求。Camizestrant作为新一代口服SERD，也是ERα拮抗剂，既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解。既往研究已证实camizestrant单药或联合治疗在HR+/HER2-乳腺癌中的有效性和安全性，目前正处于3期临床研究阶段。 近日，肿瘤领域权威期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了SERENA-2的2期研究结果，结果显示，在既往接受过内分泌治疗的绝经后雌激素受体（ER）+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与氟维司群（500 mg/月）相比，camizestrant（75 mg/天和150 mg/天，两种剂量）显著改善无进展生存期（PFS）。这些研究结果支持进一步开发camizestrant作为这部分患者的新治疗选择，改变其治疗结局。 论文指出，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的二线内分泌治疗中，camizestrant优于氟维司群，且解决了由ESR1突变引起的内分泌耐药问题。该研究结果显示，camizestrant有望成为ER+乳腺癌患者的内分泌二线治疗新标准，无论患者是否携带ESR1突变。 截图来源：The Lancet Oncology SERENA-2是一项开放标签、多剂量、随机的2期临床研究，于2020年5月至2021年8月在亚洲、欧洲等多个国家和地区的74个医学中心开展，纳入了240例年龄≥18岁（中位年龄为60岁）、绝经后、经组织学或细胞学检查确诊为转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者，评估旨在评估不同剂量的camizestrant与氟维司群相比的疗效和安全性。 入组患者被按照1:1:1:1的比例随机分配。分别接受口服camizestrant，每日一次，剂量分别为75 mg（74例）、150 mg（73例）或300 mg（20例，由于其他研究中表明150 mg以上的剂量无明显疗效改善，该剂量组提前关闭且不纳入正式的疗效分析），可按需减少剂量；或肌肉注射氟维司群组500 mg（第1天、第15天和第29天进行注射，之后每4周注射一次；73例）。治疗以4周为一个周期，直至疾病进展。 在2022年8月30日主要分析的数据截止统计时，camizestrant 75 mg组和150 mg组的中位随访时间分别为16.6个月和16.3个月，氟维司群500 mg组则为14.7个月。该研究的主要终点为研究者评估的PFS，分析结果显示： 与氟维司群组相比，不同剂量的camizestrant经研究者评估的中位PFS均得到显著改善，近乎翻倍，camizestrant 75 mg组和150 mg组的患者疾病进展和死亡风险可分别降低41%（HR：0.59，90% CI：0.42-0.82；P=0.017，中位PFS：7.2个月VS 3.7个月）和36%（HR：0.64，90% CI：0.46-0.89；P=0.0090，中位PFS：7.7个月 VS 3.7个月）。 与氟维司群相比，不同剂量组的camizestrant在各个疗效次要终点上也展现出优势。具体来看： camizestrant 75 mg组、150 mg组与氟维司群组的客观缓解率（ORR）分别为16%、17%和12%； 在第24周时，75 mg组、150 mg组与氟维司群组的24周临床获益率（CBR）分别为47%、49%和38%； 在数据截止时，camizestrant组的中位OS数据尚不成熟，有待更长期的随访揭示生存获益。 在预设的探索性分析中发现，在多个亚组中都观察到一致的PFS的获益，包括先前使用过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的患者、存在肝和/或肺转移的患者，以及在基线时循环肿瘤DNA中检测到ESR1突变的患者。 从安全性来看，不同剂量的camizestrant的安全性与既往研究中观察到的结果一致，在治疗中剂量调整较少，且未发现新的安全性问题。在任何一组中，发生常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs）的患者均未超过2例。严重TRAEs在camizestrant组（75 mg、150 mg、300 mg）和氟维司群组发生的比例分别为8%、10%、10%和5%。未发生与治疗相关的死亡。 总体而言，该研究表明，对于绝经后转移性或局部复发的ER+/HER2-乳腺癌患者来说，每日75 mg和150 mg剂量的camizestrant单药治疗在PFS方面优于每月500 mg肌肉注射的氟维司群，这种改善具有统计学意义和临床意义。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Oncology官网阅读完整论文。 相关阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.035. [2] Santos, R, Nasir, K, Shapiro, M. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.019. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

近日，由首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授牵头开展、全国62家中心共同参与的一项“瑞卡西单抗联合他汀类药物治疗非家族性高胆固醇血症”的全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（REMAIN-2）结果重磅发表在国际心血管领域权威期刊《美国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）（JACC，IF=21.7，Q1）1。这是REMAIN-2研究继入选2023年美国心脏协会（AHA）大会重磅摘要（LBA）后，再次获国际医学界认可，也是瑞卡西单抗继上个月REMAIN-1研究（单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的Ⅲ期研究）问鼎JACC后，再次荣登该期刊。 REMAIN-2研究结果显示1，在稳定接受他汀类药物治疗的非家族性高胆固醇血症患者中，与安慰剂相比，经瑞卡西单抗150mg每4周1次（Q4W）、300mg每8周1次（Q8W）和450mg每12周1次（Q12W）治疗24周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均可显著降低达53.4%~62.2%（P均<0.0001），治疗48周后，LDL-C降幅仍保持稳定，达48.4%~64.0%（P均<0.0001）。研究期间安全性良好，无特殊安全性信号。 图1. REMAIN-2研究发表于《Journal of the American College of Cardiology》 01 研究背景 LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）发生和发展的主要危险因素。研究证实LDL-C每降低1.0mmol/L，重大心血管事件的风险降低约29%2。国内外指南均推荐LDL-C作为评估ASCVD危险性的重要指标和防控的首要干预靶点3-5。然而在目前的治疗手段下，我国已患ASCVD人群中LDL-C控制达标率仅为6.8%5。2023年《中国血脂管理指南》推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或（和）人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）抑制剂的达标策略5。 在此背景下，恒瑞医药自主研发了抗PCSK9人源化单克隆抗体——瑞卡西单抗。既往在高脂血症人群多次给药的研究已初步证实，在他汀作为背景治疗下瑞卡西单抗具有良好的有效性和安全性6。REMAIN-2研究旨在探讨瑞卡西单抗联合他汀类药物稳定治疗在非家族性高胆固醇血症患者的有效性和安全性。 02 研究方法 REMAIN-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（NCT04885218）。经至少4周稳定种类和剂量他汀（伴或不伴其他降脂药）治疗后，研究纳入有明确ASCVD病史且空腹LDL-C≥1.8mmol/L、或无明确ASCVD病史且空腹LDL-C≥2.6mmol/L、且空腹TG≤5.6mmol/L的非家族性高胆固醇血症患者，随机接受皮下注射瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或对应安慰剂治疗48周。 研究主要终点为与安慰剂相比，瑞卡西单抗治疗24周后，非家族性高胆固醇血症患者LDL-C相对于基线变化的百分比。研究关键次要终点包括与安慰剂相比，瑞卡西单抗治疗48周后LDL-C相对于基线变化的百分比、治疗24周和48周后其他关键血脂指标相对于基线变化的百分比、以及治疗24周和48周后LDL-C的达标率（达标定义为：随机时有明确ASCVD病史者LDL-C<1.8mmol/L，随机时无明确ASCVD病史者LDL-C<2.6mmol/L）。 图2. REMAIN-2研究设计 03 研究结果 在2021年7月至2023年5月期间，共有689例患者接受了研究用药（瑞卡西单抗组456例，安慰剂组233例），各治疗组完成52周研究的患者比例为87.2%~93.5%。患者的基线特征在各治疗组之间平衡良好（表1）。 表1. 患者基线特征 ● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗显著降低LDL-C 研究结果表明，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg  Q12W治疗24周后，LDL-C相对于基线分别降低62.2%（95%CI:-65.7, -58.7）、59.2%（95%CI:-63.4,-55.1）和51.4%（95%CI:-55.4, -47.4）；与安慰剂组的差值分别为-62.2%（95%CI:-67.0, -57.4）、-59.7%（95%CI:-65.0,-54.4）和-53.4%（95%CI: -58.7,-48.2），具有统计学显著差异（p＜0.0001）（图3）。 瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W持续治疗48周后，LDL-C相对基线的降幅依然保持稳定，与安慰剂组的差值分别为-60.1%（95% CI:-67.7,-52.5）、-64.0%（95% CI:-71.0,-57.1）和-48.4%（95% CI:-55.1,-41.7），具有统计学显著差异（p＜0.0001）（图3）。 对年龄（＜65岁 vs ≥65岁）、BMI（＜24kg/m2 vs ≥24kg/m2）、基线LDL-C水平（＜2.6mmol/L vs ≥2.6mmol/L）、是否伴随依折麦布治疗、基线时是否患有2型糖尿病、基线时是否有ASCVD病史等进行亚组分析，结果显示，与对应安慰剂组比较，瑞卡西单抗治疗24周后各亚组LDL-C相对于基线变化百分比降幅更大，结果与主要分析一致（图4）。 瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治疗24周后，各组LDL-C达标率为85.8%~94.5%，随机时有或无明确ASCVD病史者达标率相似（分别为84.4%~94.3%和87.8%~95.0%），而各安慰剂组LDL-C达标率仅为13.9%~15.9%。瑞卡西单抗各组治疗48周后，LDL-C达标率仍保持在82.1%~85.1%的水平，各安慰剂组达标率为12.3%~17.2%。（表2） 图3. 瑞卡西单抗治疗48周LDL-C下降水平 图4 瑞卡西单抗治疗24周后 不同亚组患者LDL-C下降水平 表2 瑞卡西单抗治疗后LDL-C达标百分比 ● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗有效降低ApoB、non-HDL-C、Lp(a)等关键血脂指标 与安慰剂治疗相比，瑞卡西单抗治疗24周和48周后，其他次要终点指标相对于基线的降低幅度也更为明显，包括non-HDL-C（非高密度脂蛋白胆固醇）、ApoB（载脂蛋白B）、TC/HDL-C（总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇）、ApoB/ApoA1（载脂蛋白B/载脂蛋白A）、Lp(a)（脂蛋白a）（表3）。 表3. 瑞卡西单抗治疗24周和48周后各血脂指标变化 ● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗安全性、耐受性良好 安全性方面，瑞卡西单抗组治疗相关的不良事件发生率较低，与安慰剂组相当。整体耐受性良好且安全性可控。 04 总结 REMAIN-2研究结果证实，在长达48周的治疗期内，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W联合稳定他汀类药物治疗在血脂控制不佳的非家族性高胆固醇血症患者中均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，整体安全性、耐受性良好。 患者有望从更低的给药频次和更高的依从性中获益，实现LDL-C的长期、稳定的控制。瑞卡西单抗联合降脂药治疗有助于提升LDL-C的控制达标率，有望实现ASCVD的有效预防，为患者提供新的治疗选择。 参考文献： [1] Sun, Y, Lv, Q, Guo, Y. et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. JACC. 2024 Nov, 84 (20) 2037–2047. [2] Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681. [3] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the managementof blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e1082–e1143. [4] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188. [5] Joint Committee on the Chinese Guidelines for Lipid Management. Chinese guidelines for lipid management (2023). Chin Circ J. 2023;38:237–271. [6] Xu M, Zhu X, Wu J, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022;20:13. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：非肿瘤医学部郭雨菡 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”