A Phase 2 Proof-of-Concept Study With a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Period, Followed by an Active Treatment Extension Period to Assess the Safety and Efficacy of Seladelpar and Cilofexor in Combination for Primary Biliary Cholangitis

The goal of this clinical study is to learn more about the combination of study drugs seladelpar and cilofexor. The study will assess, the safety, tolerability, and effectiveness of the combination drugs versus both seladelpar alone and placebo, in participants with primary biliary cholangitis (PBC).
The primary objective of this study is to determine whether the combination of seladelpar + cilofexor leads to greater alkaline phosphatase (ALP) reduction than seladelpar alone and describe the safety and tolerability of seladelpar + cilofexor.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT04060147

/ Terminated临床1期

A Proof-of-Concept, Open-Label Study Evaluating the Safety and Tolerability of Cilofexor in Subjects With Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) and Compensated Cirrhosis

The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of escalating doses of cilofexor (CILO) in participants with primary sclerosing cholangitis (PSC) and compensated cirrhosis.

开始日期2019-10-17

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT03987074

/ Completed临床2期

A Proof of Concept, Open-Label Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Monotherapy and Combination Regimens in Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of study drug(s) in participants with nonalcoholic steatohepatitis (NASH).

开始日期2019-07-29

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

[+1]

100 项与 Cilofexor tromethamine 相关的临床结果

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2026-04-01·ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Network Meta‐Analysis: Comparison of Pharmacological Therapies in Compensated Metabolic Dysfunction‐Associated Steatohepatitis Cirrhosis for Fibrosis Regression and MASH Resolution

Review

作者: Al‐Sharif, Lubna ; Antunes, Vanio L. J. ; Huang, Daniel Q. ; Souza, Matheus ; Loomba, Rohit ; Wong, Shi Yin

ABSTRACT:

Background and Aims:

The burden of metabolic dysfunction‐associated steatohepatitis (MASH) cirrhosis is rapidly rising globally. There are several therapeutic agents under clinical development for the treatment of cirrhosis due to MASH; however, their relative efficacy has not been systematically assessed. This systematic review and network meta‐analysis was performed to compare the histological efficacy of available therapeutic agents for compensated MASH cirrhosis.

Methods:

PubMed and Cochrane Library databases were searched from inception to May 25, 2025, for randomised controlled trials (RCTs) evaluating pharmacological treatments in patients with biopsy‐proven compensated MASH cirrhosis (F4c). The primary endpoint was fibrosis regression of at least one stage without MASH worsening, and the secondary endpoint was MASH resolution. Treatment comparisons were conducted via network meta‐analysis, and ranking probabilities were estimated using the surface under the cumulative ranking (SUCRA) curve analysis.

Results:

Nine RCTs with 3266 participants met the eligibility criteria. Efruxifermin was the only intervention significantly superior to placebo for ≥ 1‐stage fibrosis improvement without worsening of MASH. The highest‐ranked interventions for fibrosis improvement were efruxifermin (SUCRA: 77.44), cilofexor + firsocostat (SUCRA: 72.38) and aldafermin (SUCRA: 71.27). For MASH resolution, efruxifermin, semaglutide + cilofexor + firsocostat and semaglutide were significantly superior to placebo. Efruxifermin (SUCRA: 81.38), semaglutide + cilofexor + firsocostat (SUCRA: 74.07) and semaglutide (SUCRA: 63.88) had the highest probability of ranking best for MASH resolution.

Conclusion:

This network meta‐analysis provides relative rank‐order estimates of the histological efficacy of available pharmacological therapies for compensated MASH cirrhosis. These data may have implications for the design of future clinical trials.

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

FXR-targeted drug discovery: Recent advances and therapeutic perspectives

Review

作者: Zhou, Xiangyang ; Cao, Yu ; Shan, Lianhai ; Mao, Wu-Yu ; Shang, Weidong ; Li, Qian ; Liu, Zihang

Farnesoid X Receptor (FXR), a pivotal member of the nuclear receptor superfamily, plays a central role in the regulation of crucial physiological processes. These processes encompass bile acid homeostasis, inflammatory responses, fibrosis, as well as lipid and glucose metabolism. Given its extensive physiological functions, FXR has become an extremely promising therapeutic target for bile acid metabolism disorders. In recent years, the progress in medicinal chemistry has significantly expedited the development of FXR agonists. In 2016, obeticholic acid (OCA) received approval from FDA for marketing. As the first small-molecule drug targeting FXR for primary biliary cholangitis (PBC), its approval has spurred the advancement of multiple FXR agonists with diverse chemical structures into clinical trials. Notable candidates include Tropifexor (for non-alcoholic steatohepatitis, NASH), Cilofexor (for PBC), and Nidufexor (for diabetic nephropathy). This review delineates the structural features and biological functions of FXR, analyzes molecular mechanisms underpinning its signal transduction pathways and disease pathogenesis, and highlights molecular design strategies and structure-activity relationship (SAR) advancements in FXR agonists. These insights aim to provide a theoretical foundation for rationally designing novel, potent FXR agonists.

2026-01-01·The Lancet Gastroenterology & Hepatology

Cilofexor in non-cirrhotic primary sclerosing cholangitis (PRIMIS): a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial

Article

作者: Muhsen Alani ; Atsushi Tanaka ; Michael Trauner ; Juan F Gallegos-Orozco ; Jun Xu ; Aldo J Montano-Loza ; Stephen Caldwell ; Timothy R Watkins ; Gerald Crans ; Xiangyu Liu ; Mark C Genovese ; Douglas Thorburn ; Shahla Bolbolan ; Stuart C Gordon ; Lisa Boyette ; Zachary Goodman ; Holger Hinrichsen ; Martti Farkkila ; William T Barchuk ; Raj Vuppalanchi ; Kimmo Salminen ; Mark Danta ; Kaiyi Zhu ; Hiroyuki Isayama ; Christopher L Bowlus ; Cynthia Levy ; Kidist Yimam ; Pietro Invernizzi ; Deepak Joshi ; Xiaomin Lu

BACKGROUND:

There is currently no pharmacological therapy proven to alter the natural course of primary sclerosing cholangitis (PSC). The PRIMIS trial evaluated the efficacy and harms of the farnesoid X-activated receptor agonist cilofexor in participants with non-cirrhotic PSC.

METHODS:

In this phase 3, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (205 sites across 16 countries), adults aged 18-75 years with non-cirrhotic (F0-F3 [Ludwig classification]) large-duct PSC were randomly assigned (2:1) via an interactive web response system to receive cilofexor 100 mg or placebo (identical in appearance) orally once daily for 96 weeks. Randomisation was stratified by ursodeoxycholic acid use (yes or no) and the presence of bridging fibrosis (F3 vs F0-F2), with a block size of six within each stratum. Participants, personnel directly involved in the conduct of the study, and outcome assessors were masked to treatment assignment. The primary endpoint was the proportion of participants with histological progression of liver fibrosis (a stage increase of one or more [Ludwig classification]) at week 96. After study termination, the primary endpoint analysis set was amended to include all participants in the harms analysis set (all who received at least one dose of the study drug) who had biopsy data at baseline and week 96. This trial is complete (ClincalTrials.gov, NCT03890120).

FINDINGS:

Between June 13, 2019, and July 22, 2021, 419 participants were randomly assigned, and 416 were included in the full and harms analysis sets (cilofexor: n=277; placebo: n=139); 257 (62%) men and 159 (38%) women. The study was terminated early on Sept 26, 2022, after a planned interim futility analysis after 160 patients had reached 96 weeks of follow-up indicated a 6·8% probability of detecting a significant difference between cilofexor over placebo (futility boundary ≤10%). In the final analysis of the primary endpoint, for which 133 patients in the cilofexor group and 64 in the placebo group had liver biopsy results available, fibrosis progression occurred in 41 (31%) participants in the cilofexor group and 21 (33%) in the placebo group at week 96 (treatment difference -1·4% [95% CI -15·2 to 12·3]; p=0·42). The most common adverse events were pruritus (cilofexor: 136 [49%] of 277 patients; placebo: 50 [36%] of 139 patients; grade 3 or higher in 11 [4%] patients in the cilofexor group and one [1%] patient in the placebo group), COVID-19 (cilofexor: 65 [23%]; placebo: 26 [19%]), and upper abdominal pain (cilofexor: 40 [14%]; placebo 20 [14%]). The proportion of serious adverse events was similar between groups (cilofexor: 53 [19%]; placebo: 26 [19%]). There were no treatment-related deaths.

INTERPRETATION:

Cilofexor did not significantly reduce the rate of fibrosis progression (vs placebo) in participants with non-cirrhotic PSC. A greater percentage of cilofexor-treated participants had pruritus than placebo-treated participants; this study provides valuable harms data for cilofexor and other drugs in its class.

FUNDING:

Gilead Sciences.

108

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2026-09-16

·消化医声

消化医生读综述丨柳叶刀：原发性硬化性胆管炎

文章简述原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，以胆道炎症和纤维化为主要特征。50%~80%的PSC患者合并炎症性肠病（IBD），并发肝胆肿瘤和结直肠癌的风险增加。PSC的表现存在高度异质性，但病程通常为胆管缓慢进行性纤维化伴狭窄，逐步发展为肝纤维化和肝硬化，最终需要肝移植，且移植后仍存在复发风险。PSC大多在无症状阶段诊断，但随着病情进展，患者常出现瘙痒、疲劳、右上腹痛、复发性胆管炎或门静脉高压相关的并发症。目前针对PSC的治疗方案很少，其确切病因和发病机制尚不清楚。临床诊断、分层管理、新药研发均存在大量待解决难题。《柳叶刀》杂志于2026年第407卷发表了题为Primary sclerosing cholangitis 的综述文章，旨在总结PSC临床管理和未来主要挑战的最新研究进展。该文系统全面地梳理了PSC的流行病学、临床表现、诊断分型、自然史与预后因素、发病机制、临床管理、相关合并症等方面的内容。在此，我们选取该综述的核心内容进行深度摘译，以期为日常临床工作提供全面且具指导意义的参考。 1. 流行病学 PSC全球发病率低于（1.0~1.6）/10万人，患病率低于（1~32）/10万人（Mehta TI, et al. Liver Int 2021; 41: 2418–26; Trivedi PJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20: 1687–700; Cooper J, et al. Inflamm Bowel Dis 2024; 30: 2019–26; Olfatifar M, et al. PLoS One 2025; 20: e0322479.），西北半球发病率显著高于东部、南部地区，男性高发，男女比例约2:1，发病高峰40岁左右（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15; Cornillet M, et al. eClinicalMedicine 2024; 70: 102526; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84.）。PSC与IBD的共病率存在全球差异，北半球的关联性最强（Loftus EV Jr, et al. Gut 2005; 54: 91–96; Boonstra K, et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 2270–76; de Vries AB, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 1956–71.）。由于除外IBD需行结肠镜检查，PSC人群中IBD的患病率报告数据不一。欧洲南部和亚洲地区报告PSC和IBD共患率为20%~60%。但IBD人群中仅2.2%并发PSC，广泛结肠病变者中患病率最高，可达11%（Barberio B, et al. Gastroenterology 2021; 161: 1865–77）。全球IBD发病率持续上升（Culver EL, et al. Liver Int 2020; 40: 2744–57.），PSC病例也有增多趋势，推测与疾病认知增加及磁共振胰胆管成像（MRCP）技术的普及相关（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Mehta TI, et al. Liver Int 2021; 41: 2418–26; Trivedi PJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20: 1687–700.），预计未来全球PSC病例将显著上涨（Olfatifar M, et al. PLoS One 2025; 20: e0322479.）。 2. 临床表现患者可从无症状到伴有严重并发症的重症疾病。无症状个体通常是由于体检发现肝功能异常、影像学异常而确诊。无症状并不能排除晚期病变，无症状个体在诊断时可表现出严重的胆管损伤和肝纤维化（Lunder AK, et al. Gastroenterology 2016; 151: 660–69; Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15; Tischendorf JJ, et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 107–14.）。PSC症状通常包括疲劳、瘙痒和间歇性或持续性右上腹疼痛（Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15; Walmsley M, et al. Liver Int 2023; 43: 1654–62.）。疲劳是最常见的症状，严重影响生活质量（Walmsley M, et al. Liver Int 2023; 43: 1654–62; Younossi ZM, et al. J Hepatol 2024; 81: 726–42.）。瘙痒从轻度到重度不等，通常在夜间加重，可局部发作（如手掌、脚底和头皮），也可全身性发作，导致继发性皮肤损伤。若出现黄疸、胆道梗阻，需高度警惕胆管癌可能，多达一半的PSC相关胆管癌在诊断时或诊断1年内检测到（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84; Bergquist A, et al. J Hepatol 2002; 36: 321–27.）。慢性胆囊炎、胆结石、胆囊息肉是PSC的常见表现（Buckles DC, et al. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1138–42; Eaton JE, et al. Am J Gastroenterol 2012; 107: 431–39; Lewis JT, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 907–13; Said K, et al. J Hepatol 2008; 48: 598–605; van Erp LW, et al. Liver Int 2020; 40: 382–92.）。初诊时，肝衰竭、腹水和静脉曲张出血等门静脉高压的临床症状较为罕见（Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15.）。约25%的患者伴有IBD以外的其他自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、甲状腺疾病、类风湿性关节炎和乳糜泻（Lundberg Båve A, et al. Hepatology 2024; 80: 527–35.）。 3. 诊断和分型在排除继发性原因后，PSC可通过MRCP的胆道影像特征改变来诊断（表1）。如果未见自身免疫性肝炎（AIH）的相关特征，无需进行肝活检（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.）。PSC可分为大胆管型（90%）、小胆管型（4%~9%）和具有AIH特征的PSC（占成人PSC的4%~7%，占儿童PSC的1/3）（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84; Deneau MR, et al. Hepatology 2017; 66: 518–27; Jerregård Skarby A, et al. JHEP Rep 2024; 6: 101123; Ricciuto A, et al. J Hepatol 2023; 79: 567–75.）。表1 原发性与继发性硬化性胆管炎的诊断、分型及鉴别诊断（表格来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569）大胆管型PSC 大胆管型PSC的典型影像学表现为肝内外胆管多灶性狭窄和节段性扩张，MRCP为首选影像学诊断方法（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.），灵敏度为86%，特异度为94%（Dave M, et al. Radiology 2010; 256: 387–96.）。患者常存在胆汁淤积，可见血清碱性磷酸酶（ALP）升高，但PSC患者ALP水平随时间变化大，可自行恢复正常，因此ALP正常无法排除PSC（Lunder AK, et al. Gastroenterology 2016; 151: 660–69; Muir AJ, et al. Hepatology 2019; 69: 684–98; Trivedi PJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 1248–57.）。大胆管型PSC患者的典型临床表型如图1所示。图1 原发性硬化性胆管炎的临床特征（图来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569）小胆管型PSC 小胆管型PSC MRCP影像无异常，但存在PSC的其他典型改变，包括胆管缺失、胆管反应、胆管型界面炎改变等组织学典型特征及慢性胆汁淤积（Ponsioen CY, et al. Gastroenterology 2021; 161: 1764–75; Ringe KI, et al. Eur J Radiol 2020; 129: 109101.），需要与ABCB4基因缺陷等遗传性胆管病鉴别（Nayagam JS, et al. Hepatol Commun 2022; 6: 2654–64; Portmann B, et al. Histopathology 2012; 60: 236–48; Ziol M, et al. Gastroenterology 2008; 135: 131–41; Nayagam JS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52: 1628–39.）。具有AIH特征的PSC 该型PSC的诊断需同时满足AIH诊断标准和PSC典型影像学证据，抗线粒体抗体阴性且合并IBD支持该诊断。自身抗体阳性、丙氨酸转移酶或IgG升高为提示线索，肝活检仍是必要的（Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48: 169–76; Sebode M, et al. Front Immunol 2018; 9: 609.），抗中性粒细胞胞浆抗体无诊断价值（Hov JR, et al. World J Gastroenterol 2008; 14: 3781–91; Terziroli Beretta-Piccoli B, et al. J Autoimmun 2018; 95: 144–58.）。鉴别诊断 PSC主要与胆管癌和IgG4相关性胆管炎鉴别。10%~15%的PSC患者可出现IgG4轻微升高。血清IgG4浓度高于正常值上限4倍以上或以IgG4/IgG1比值为0.24作为界值，可提高IgG4相关性胆管炎的鉴别准确度（Boonstra K, et al. Hepatology 2014; 59: 1954–63; Mendes FD, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2070–75; Kalthoff S, et al. BMC Gastroenterol 2024; 24: 248.）。 4. 自然史与预后尽管病程差异极大，但PSC通常会在数年内进展为严重的肝病或胆管癌，从而显著影响预后（图2）（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84.）。在基于人群的队列研究中，PSC中位无移植生存期为18~21年（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Barner-Rasmussen N, et al. Scand J Gastroenterol 2020; 55: 74–81.）。小胆管型PSC可能处于早期阶段，23%的患者在大约7年内进展为大胆管病变。和大胆管受累者相比，小胆管型PSC病程通常呈良性，且胆管癌罕见（Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; Björnsson E, et al. Gastroenterology 2008; 134: 975–80.）。无症状个体的预后似乎优于有症状者，但一旦出现症状、严重胆汁淤积或临床事件，疾病进展将加速（Broomé U, et al. Gut 1996; 38: 610–15; Wiesner RH, et al. Hepatology 1989; 10: 430–36.）。PSC当前首要死亡原因为胆管癌（32%），其次为肝衰竭（18%）、移植相关并发症（9%）、结直肠癌（8%）（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55.）。图2 原发性硬化性胆管炎的自然史（图来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569）预后因素及评分工具女性、诊断时年龄较小、小胆管型病变、局限于肝内受累的大胆管型病变、以及无IBD均与预后良好相关（Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; Björnsson E, et al. Gastroenterology 2008; 134: 975–80; Are VS, et al. Dig Dis Sci 2024; 69: 1421–29.）。目前，在临床实践中针对个人使用的特异性预后工具尚无推荐。指南建议使用表型特征、标准生化、肝弹性成像和MRI或MRCP进行更广泛的风险评估（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.）。表2 原发性硬化性胆管炎患者发生肝脏相关并发症及死亡的危险因素（表格来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569） 5. 发病机制 PSC病因尚未完全阐明，其与IBD密切相关并涉及胆道病理生理过程（Thorpe ME, et al. Gut 1967; 8: 435–48; Boden RW, et al. Lancet 1959; 2: 245–48.）。PSC合并IBD患者存在肠道屏障渗漏，肠道细菌及其代谢产物可发生移位进入门静脉循环（Lichtman SN, et al. Hepatology 1991; 13: 766–72; Lichtman SN, et al. Infect Immun 1991; 59: 555–62; Fiorotto R, et al. Gastroenterology 2011; 141: 1498–508.），进而在汇管区激活固有免疫与适应性免疫应答，使胆管细胞活化并呈现分泌性衰老表型，通过与多种可能的免疫相关细胞或基质细胞之间的交互作用，积极参与胆道周围纤维化（Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019; 16: 269–81; O’Hara SP, et al. Gut 2017; 66: 1873–77.），形成特征性“洋葱皮样”纤维化病理改变。管腔内暴露于胆汁或胆汁成分，以及胆汁酸毒性防护机制缺陷可加重该损伤（即“碳酸氢盐保护伞假说”）（Hohenester S, et al. Hepatology 2012; 55: 173–83.）。从遗传学角度看，PSC的风险基因与1型糖尿病、多发性硬化等自身免疫病的风险基因存在显著重叠（Jiang X, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 279–95.），提示PSC属于自身免疫性疾病，但矛盾之处在于免疫抑制剂对PSC患者并无临床益处（Peng X, et al. Dig Dis 2017; 35: 478–85.），且PSC患者在肝移植后使用免疫抑制剂期间可出现复发（Leung KK, et al. Semin Liver Dis 2021; 41: 409–20; Hedin CRH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18: 2295–304.）。 PSC的病理生理学关键概念总结见图3。图3 原发性硬化性胆管炎的病理生理学关键概念（图来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569） 6. 临床管理药物管理暂无可改善PSC长期预后的专用药物获批（Karlsen TH, et al. Hepatology 2025; 82: 927–48.）。熊去氧胆酸（UDCA）可改善胆汁淤积并降低ALP（Zhu GQ, et al. Medicine 2015; 94: e609; Paumgartner G, et al. Hepatology 2002; 36: 525–31.），但目前更优临床效果的证据有限。UDCA的推荐剂量为13~20 mg/kg，高剂量（28~30 mg/kg）可能有害（Lindor KD, et al. Hepatology 2009; 50: 808–14.）。对于具有AIH特征且组织学检查显示界面性肝炎的PSC患者，可考虑采用泼尼松联合硫唑嘌呤进行免疫抑制治疗，需严密监测副作用（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806.）。患者出现发热症状时应及时评估细菌性胆管炎，必要时应尽早使用抗生素。针对瘙痒症状，在排除经内镜治疗可纠正的胆道狭窄及胆总管结石后，标准治疗方案包括苯扎贝特、利福平（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; de Vries E, et al. Gastroenterology 2021; 160: 734–43.）。针对胆汁淤积性瘙痒的新型药物，如回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、MAS相关G蛋白偶联受体拮抗剂尚在研究阶段（表3）（Bowlus CL, et al. Hepatol Commun 2023; 7: e0153; Kunst RF, et al. JHEP Rep Innov Hepatol 2023; 6: 100917; Levy C, Kendrick S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21: 1902–12; Meixiong J, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2019; 116: 10525–30.）。许多PSC患者会出现骨质减少或骨质疏松症（Angulo P, et al. Gastroenterology 2011; 140: 180–88; Schmidt T, et al. J Hepatol 2019; 70: 941–53.），建议定期监测骨密度并补充钙和维生素D（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806.）。在2025年发表的一项Ⅲ期临床试验中，去甲胆酸在复合终点指标比安慰剂更具优势（Trauner M, et al. J Hepatol 2025; 82 (suppl 1): S9 (abstr LBO-001)），但与UDCA联用时应答率下降。该药还可持续降低肝酶水平，并且耐受性良好。其他正在研究的药物包括FXR激动剂，如奥贝胆酸和西洛福索（cilofexor），以及过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、他汀类药物、生物制剂和炎症通路阻滞剂。鉴于PSC存在微生物群失调，已经尝试通过抗生素治疗和粪菌移植来调节肠道微生态，但未证明长期获益（Bogatic D, et al. Aliment Pharmacol Ther 2023; 57: 23–36.）。万古霉素可以降低ALP，但由于抗生素多重耐药性的限制，指南不推荐常规使用（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.）。表3. 原发性硬化性胆管炎潜在治疗药物的关键临床试验（表格来源：von Seth E, et al. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1549-1569）内镜治疗内镜逆行胆管造影术（ERC）通常用于治疗严重胆管狭窄引起的症状，如细菌性胆管炎、瘙痒、黄疸等，还可用于诊断胆管细胞异型增生和胆管癌，并且可对无症状的高级别胆管狭窄进行扩张。ERC推荐用于总胆管或肝内胆管存在有意义的狭窄，即胆管直径缩小超过75%（无论是否伴上游胆管扩张），并伴有梗阻症状或胆汁淤积性血液检查结果者（Aabakken L, et al. Endoscopy 2017; 49: 588–608.）。胆道扩张首选单球囊扩张术，不良事件发生率低于短期支架置入术（Ponsioen CY, et al. Gastroenterology 2018; 155: 752–59.）。操作前后必须预防性使用抗生素，避免ERC术后胰腺炎和细菌性胆管炎（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Natt N, et al. Can J Gastroenterol Hepatol 2022; 2022: 2372257; von Seth E, et al. Liver Int 2015; 35: 254–62; Navaneethan U, et al. Gastrointest Endosc 2015; 81: 410–19; Ismail S, et al. Endoscopy 2012; 44: 1133–38; Bangarulingam SY, et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 855–60; Gluck M, et al. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 1032–39; Etzel JP, et al. Gastrointest Endosc 2008; 67: 643–48; Stiehl A. Semin Liver Dis 2006; 26: 62–68; Enns R, et al. Can J Gastroenterol 2003; 17: 243–48; Baluyut AR, et al. Gastrointest Endosc 2001; 53: 308–12; van den Hazel SJ, et al. Endoscopy 2000; 32: 779–82; Lee JG, et al. Hepatology 1995; 21: 661–67.）。肝移植肝移植是PSC的唯一根治方法，通常适用于失代偿期肝硬化、顽固性细菌性胆管炎、难治性瘙痒或黄疸以及早期胆管癌（胆道细胞异型增生）的患者（Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.）。显性胆管癌通常为移植禁忌。移植后5年生存率为82%~92%，10年生存率为73%~81%（Berenguer M, et al. Transplantation 2021; 105: 2255–62.），术后PSC复发率为20%~30%（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806.），术前全结肠切除也许可降低复发风险（Steenstraten IC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49: 636–43.）。 7. 与PSC相关的肝胆肿瘤、IBD和妊娠肝胆肿瘤肝胆恶性肿瘤是PSC死亡率增加的主要原因，该人群患胆管癌、胆囊癌和肝细胞癌的风险增加，其中以胆管癌最为普遍（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84; Bergquist A, et al. J Hepatol 2002; 36: 321–27; Lewis JT, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 907–13; Said K, et al. J Hepatol 2008; 48: 598–605; Claessen MM, et al. J Hepatol 2009; 50: 158–64.）。初诊PSC患者胆管癌的发生率为2%，高达50%的胆管癌可在确诊PSC的首年内检出，该病年发病风险为0.4%~1.5%（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58: 2045–55; Weismüller TJ, et al. Gastroenterology 2017; 152: 1975–84; Bergquist A, et al. J Hepatol 2002; 36: 321–27; Villard C, et al. J Hepatol 2023; 78: 604–13; Burak K, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99: 523–26; Fevery J, et al. Dig Dis Sci 2007; 52: 3123–35; Souza M, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2025; 23: 1695–709.）。胆囊癌的年发病风险约为0.11%，但若患者伴有胆囊息肉，则该风险会显著增加（Lewis JT, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 907–13; Said K, et al. J Hepatol 2008; 48: 598–605; van Erp LW, et al. Liver Int 2020; 40: 382–92.）。肝细胞癌仅见于50岁以上合并肝硬化的患者（Holmer M, et al. Hepatology 2026; 83: 21–29; Zenouzi R, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 1733–38.）。临床推荐每6~12个月通过影像学检查（MRI、MRCP或超声）进行筛查，联合或不联合糖类抗原19-9（CA19-9）检测（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702.），后者水平易受胆汁淤积干扰，肿瘤筛查价值有限（Hultcrantz R, et al. J Hepatol 1999; 30: 669–73; Levy C, et al. Dig Dis Sci 2005; 50: 1734–40; Ramage JK, et al. Gastroenterology 1995; 108: 865–69; Venkatesh PG, et al. Dig Dis Sci 2013; 58: 850–57.）。 IBD PSC与IBD相关，其中76%为溃疡性结肠炎（UC），17%为克罗恩病（CD）（Trivedi PJ, et al. Gastroenterology 2020; 159: 915–28; Sørensen JO, et al. Liver Int 2018; 38: 532–41; van Munster KN, et al. J Hepatol 2024; 80: 155–68.）。PSC中IBD的诊断需要结肠镜检查并进行活检（Jørgensen KK, et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 536–45.）。与PSC相关的IBD具有以下特点：兼具UC和CD表现、广泛性结肠炎、斑片状炎症分布（以升结肠炎症为著）；相较于不伴PSC的结肠炎患者，其罹患结直肠异型增生的风险显著增高。（Loftus EV Jr, et al. Gut 2005; 54: 91–96; Boonstra K, et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 2270–76; de Vries AB, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 1956–71; Trivedi PJ, et al. Gastroenterology 2020; 159: 915–28; Sørensen JO, Nielsen OH, Andersson M, et al. Liver Int 2018; 38: 532–41; van Munster KN, et al. J Hepatol 2024; 80: 155–68; Wang MH, et al. Inflamm Bowel Dis 2020; 26: 774–79.）。炎症几乎均累及结肠，孤立回肠受累仅占2%~5%（Boonstra K, et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 2270–76; de Vries AB, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 1956–71.）。在与PSC相关的IBD人群中，结直肠不典型增生及癌变风险是普通IBD人群的3.24倍（95%CI：2.14-4.90）（Zheng HH, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28: 383–90.）。在与PSC相关的UC人群中，肿瘤发生比在单纯性UC人群早得多，强烈建议自PSC确诊之日起每年筛查肠镜（EASL. J Hepatol 2022; 77: 761–806; Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77: 659–702; Aabakken L, et al. Endoscopy 2017; 49: 588–608; van Munster KN, et al. J Hepatol 2024; 80: 155–68.）。全结肠切除联合永久性回肠造口术可降低患者肝移植及肝病相关死亡风险（Mol B, et al. JHEP Rep 2025; published online Dec 22 https://doi. org/10.1016/j.jhepr.2025.101700 ）。妊娠 PSC患者通常处于育龄期。在无晚期纤维化的早期PSC患者中，妊娠通常耐受良好，预后良好（Wronka KM, et al. Dig Liver Dis 2022; 54: 509–14.）。孕产妇PSC与早产和剖宫产风险增加有关，但与死产、新生儿死亡或先天性异常风险升高无关（Ludvigsson JF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 95–100.）。约三分之一的患者在妊娠期间PSC相关症状恶化（Nayagam JS, et al. JHEP Rep 2023; 6: 100951.）。总结与展望 PSC尽管罕见，但仍是一个重要的健康问题，伴随着高昂的医疗费用、癌症相关死亡率和质量调整生命年（QALYs）损失。关键的研究重点包括PSC的早期诊断和胆管癌的检测，确定临床试验的有效替代终点，以及阐明病理生理学以发现潜在的药物靶点，以减缓疾病进展，降低死亡率，并最大限度地减少PSC患者的症状负担。译文作者：李佳琪，大连医科大学专栏校审：祁兴顺北部战区总医院消化内科主任中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学、中国医科大学及辽宁中医药大学兼职博士生导师中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委 H-index 57 欢迎投稿！ tougao@medvoices.cn 稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。版权属《消化医声》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网授权同意（加小编微信：GI-2022）。

2026-08-30

·肝消化与神经研究

脂肪肝药物开发的三个真相.World J Hepatol社论系统评述norUDCA III期试验

2026年8月27日·World J Hepatol发表社论（Yu & Zhang·杭州第一人民医院/西湖大学医学院·18(8):117543）：系统评述norUDCA（去甲熊去氧胆酸）III期试验——"这场试验与其说是治疗突破·不如说是对当前MASLD临床试验范式的'压力测试'（stress test）——尤其是在'组织学纤维化逆转已成为监管金标准'的时代·对终点选择·试验时长·安慰剂效应·全球普适性的压力测试"[1]。III期数据（Panuganti等·2025·World J Hepatol 17(12):113658·165例印度MASLD患者·norUDCA 1500mg/天 vs 安慰剂·24周）：ALT正常化 89.8% vs 76.4%（P=0.022）·12周肝硬度（FibroScan）回归 57.4% vs 40.0%（P=0.035）·24周增强至 83.3% vs 65.5%（P=0.009）·无严重不良事件[2]。机制（社论确认）：norUDCA是UDCA的23碳同系物·通过'胆肝分流'（cholehepatic shunting）局部起效——下调TGF-β信号与胶原I表达（直接抗纤维化）·让胆汁酸池更亲水更少毒性·减轻炎症并保护肝细胞（辅以改善内质网应激）——"与UDCA（稳定肝细胞膜）和FXR激动剂（系统性调节胆汁酸合成）都不同"[1]。背景坐标：2024年resmetirom获批（首个MASH伴中晚期纤维化药物）·2025年semaglutide加速批准（ESSENCE减重约13%）·norUDCA在PSC的III期也达到主要终点（Dr. Falk 2025.5.7公告·主要终点15.1% vs 4.2%·以官方公布为准）——"MASLD治疗'从生活方式孤岛'走向'多机制武器库'"[3][6]。给普通人的一句话：脂肪肝新药不少·但'看ALT'和'看肝纤维化'是两回事——'降酶'不等于'逆转纤维化'·24周也不等于'根治'——'读懂'疗效'的'含金量'·比'听到'好消息'更重要"。 📅 2026.08.30🏛️ World J Hepatol·Panuganti III期·Dr. Falk·FDA🧬 norUDCA·MASLD·MASH·胆汁酸·胆肝分流·Resmetirom·Semaglutide 📌 一分钟读懂本文：脂肪肝（MASLD）是全球最常见的肝病（约1/3成年人）·2024-2025年终于有药获批（Resmetirom·司美格鲁肽）·但多数新药还在临床试验。2026年8月27日·权威期刊World J Hepatol发表社论·评述norUDCA（一种改造过的胆汁酸"熊去氧胆酸的升级版"）的III期试验：165位脂肪肝患者吃24周norUDCA vs 安慰剂——结果"看起来不错"：转氨酶（ALT·肝功能指标）恢复正常的人 89.8% vs 76.4%·肝脏硬度改善 83.3% vs 65.5%·副作用轻微。但社论泼了三盆冷水（三个真相）：①24周太短——脂肪肝是慢性病·真正的"逆转纤维化"需要72周以上（已上市药都做这么久）；②只查"替代指标"——没做肝活检·"降酶"≠"肝组织真的好转"；③安慰剂效应太强——安慰剂组居然也有76.4%的人ALT正常化（"喝白水也降酶"）。结论："norUDCA是有潜力的'新选手'·但这场试验更像是对整个脂肪肝药物研发模式的'压力测试'——MASLD新药开发'不能只看'短期降酶'·要看'长期逆转纤维化'"。给患者的提醒："减重7-10%仍是目前最硬的脂肪肝'药物'"——"新药是希望·但生活方式是地基"。 🎉 欢迎加入肝消化与神经研究大家庭！感谢关注！这里为你提供肝病、消化道疾病与神经系统疾病全景与硬核医疗与新药科普。🎁 关注福利：回复关键词【食管癌诊疗指南】，免费获取《2022-2026中国美国欧洲食管癌治疗完整版指南》！回复关键词【逆转长寿美】，免费获取《逆转早期肝病与消化道疾病、改善消化、延长寿命系列文献全文》！回复关键词【中美欧胃癌治疗指南】，免费获取《2022-2026中国美国欧洲胃癌治疗完整版指南》！回复关键词【中美欧AD诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲阿尔兹海默症（老年痴呆）诊治完整版指南》！回复关键词【中外帕金森诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲帕金森治疗完整版指南》！回复关键词【中美肝癌诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲肝癌治疗完整版指南》！回复关键词【中美欧胃癌治疗指南】，免费获取《中国美国欧洲胃癌治疗完整版指南》！欢迎私信交流立项情报收集分析、课题研究顾问、论文/文章撰写。 0三面读者·一页速览（3张卡片） 🩺 患者/家属（大白话版） ①新闻：norUDCA（"熊去氧胆酸的升级版"）III期试验公布·脂肪肝患者ALT恢复正常率89.8% vs 安慰剂76.4%·肝硬度改善83.3% vs 65.5%； ②但要冷静：试验只做了24周·只看抽血和"肝脏硬度扫描"·没做肝活检——"降酶≠逆转纤维化"； ③安慰剂也很强：安慰剂组76.4% ALT也正常了——"生活方式改善的力量不可低估"； ④已上市药：Resmetirom（2024·FDA首个MASH药）·司美格鲁肽（2025·减重约13%）·都需医生评估； ⑤最硬核的"药"仍是减重7-10%——"新药是希望·生活方式是地基"。 👨⚕️ 医生 ①社论（WJH 2026·18(8):117543·Yu & Zhang）评述norUDCA III期（Panuganti 2025·17(12):113658·165例·1500mg·24周）：共同主要终点12周ALT正常化+FibroScan硬度改善 ②数据：ALT正常化89.8% vs 76.4%（P=0.022）·硬度回归57.4% vs 40.0%（12周·P=0.035）→83.3% vs 65.5%（24周·P=0.009） ③局限：24周（疾病修饰需≥72周）·非侵入终点·无组织学确认·安慰剂效应强（76.4%）·无run-in期·印度单中心人群 ④机制：胆肝分流·TGF-β/胶原I下调·胆汁酸池亲水化 ⑤"压力测试"论：终点/时长/安慰剂/普适性四大范式挑战⑥背景：resmetirom（2024）·semaglutide（2025·ESSENCE减重13%）·norUDCA PSC III期阳性（Dr. Falk·以官方为准） 🏭 Biotech/投资人 ①norUDCA（C23胆汁酸·胆肝分流）III期"阳性但非突破"——"alt=降酶·fibroscan=硬度·无组织学"=注册路径存疑 ②MASLD范式之问：24周vs72周·替代终点vs组织学金标准·安慰剂效应管理（run-in设计） ③管线坐标：TRβ（resmetirom·已批）·GLP-1（semaglutide·已批）·FXR/PPAR/FGF21/胆汁酸类（在研） ④"组合疗法+表型分层"是终局（社论） ⑤norUDCA若走"非组织学注册"需监管突破·PSC适应症或为"先手"（Dr. Falk III期阳性） 1引言："不是突破·是压力测试" 三个"反直觉"事实 ①"看起来'赢'了·其实'没证明'什么"——norUDCA III期所有终点都显著（P<0.05）·但社论一句话定调："这场试验·与其说是治疗突破·不如说是对当前MASLD临床试验范式的压力测试"——"降ALT"的胜利·≠"逆转纤维化"的胜利； ②"安慰剂'强'得惊人"——安慰剂组ALT正常化率高达76.4%·"生活方式+时间"本身就在治病——"如果白水都这么'有效'·药物必须证明'更多'"； ③"2024-2025·MASLD终于'有药'了"——resmetirom（2024）·semaglutide（2025）打破数十年"无药可医"·norUDCA正站在这个"刚热闹起来"的赛道上——"从'生活方式孤岛'到'多机制武器库'"[6][7]。 2新闻原文解读（World J Hepatol·2026.8.27）📰 社论要点（"Beyond efficacy: Insights from the norUDCA phase III trial in MASLD"）①发表： World J Hepatol 2026年8月27日在线·18(8):117543·DOI:10.4254/wjh.117543·作者Yu Ling-Ying & Zhang Xian-Feng（杭州第一人民医院·西湖大学医学院·内分泌代谢科）·开放获取（CC BY-NC 4.0）[1]②评述对象： Panuganti等2025年发表的III期研究（World J Hepatol 17(12):113658·"Phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of norursodeoxycholic acid in MASLD patients"）[2]③一句话论点： "norUDCA试验=MASLD药物开发范式的'压力测试'——终点选择·试验时长·安慰剂反应·全球普适性——在'组织学纤维化逆转=监管金标准'的时代"[1]④三大局限： ①24周太短（疾病修饰需≥72周·如resmetirom/semaglutide注册试验）②依赖非侵入性替代终点（FibroScan对早期纤维化敏感性·与硬终点相关性存疑）③无组织学确认（无肝活检验证）[1]⑤安慰剂效应： "安慰剂组12周ALT正常化率达76.4%——在无数研究中反复出现的现象"[1]⑥领域坐标： NAFLD全球患病率30-35%·2024年resmetirom获批·2025年semaglutide加速批准·管线覆盖TRβ/GLP-1/FXR/PPAR/FGF21/抗纤维化——"从'魔弹'转向'多管齐下·按阶段按表型'的治疗工具箱"[1] 3norUDCA是什么（"熊去氧胆酸的23碳升级版"）维度 norUDCA（去甲熊去氧胆酸） UDCA （熊去氧胆酸） FXR激动剂（如奥贝胆酸）分子 UDCA的23碳同系物（缩短侧链） 24碳经典胆汁酸核受体激动剂（小分子）关键药代抵抗酰胺化→"胆肝分流"（胆管→肝细胞高效重吸收）→高持续肝内浓度主要稳定肝细胞膜系统性调节胆汁酸合成作用方式局部（肝内）·胆肝分流膜稳定全身性核受体抗纤维化直接下调TGF-β信号+胶原I表达间接为主抗炎抗纤维化·但瘙痒+LDL升高胆汁酸池更亲水·更少毒性（间接FXR+转运体调节）改善胆汁成分调节合成MASLD III期阳性（2025·24周）证据有限 OCA在NASH未获批（安全性） 🎯 要点 "norUDCA的'独门绝技'=胆肝分流——'药在肝内'浓度高'·'全身'暴露少'——像'局部快递'而非'全城派送'——'同一家族的胆汁酸·不同的'投递系统'"[1]。 4作用机制："四路并进"的肝保护🧬 机制（社论确认+领域共识）①胆肝分流（cholehepatic shunting）：缩短侧链抵抗酰胺化→从胆管高效重吸收回肝细胞→高且持续的肝内浓度——"药效放大器"[1]②直接抗纤维化：下调关键促纤维化通路——TGF-β信号+胶原I表达——"直接拆'纤维化脚手架'"[1]③胆汁酸池"亲水化"：间接影响FXR信号+调节胆汁酸转运体表达→胆汁酸池更亲水·毒性更低——"把'腐蚀性洗洁精'换成'温和皂'"[1]④抗炎+细胞保护（含内质网应激缓解）：减轻炎症·直接保护肝细胞免受损伤刺激（未折叠蛋白积累引发的内质网应激缓解为机制组成部分·领域共识）——"灭火+修墙"[1] 🎯 大白话 "把norUDCA想成'肝脏专属的维修队'：①走'肝内专用通道'（胆肝分流）——只修肝·不扰全身；②拆'纤维化脚手架'（TGF-β/胶原I）；③把'腐蚀性胆汁'换成'温和胆汁'（池亲水化）；④灭火（抗炎）+修墙（保护肝细胞）——'四路并进·专修肝'"。 5III期试验精读（165例·24周·1500mg）设计要素内容（以原文为准）研究 III期·多中心·随机·双盲·安慰剂对照（Panuganti等·2025）[2]人群 165例MASLD患者（印度）干预 norUDCA 1500mg/天 vs 安慰剂·24周共同主要终点 ①12周ALT正常化 ②12周FibroScan肝硬度改善次要/延伸 24周肝硬度回归（抗纤维化信号强化）安全性耐受良好·无严重不良事件·多为轻中度胃肠道生活方式配套方案含标准饮食建议·但依从性未监测（社论确认）·无随机前run-in期（原文自述）——"安慰剂效应的'放大器'" 6疗效数据全景（"赢了·但赢得不轻松"）终点 norUDCA组安慰剂组 P值解读12周ALT正常化（主要） 89.8% 76.4% P=0.022 "显著·但安慰剂基数惊人"12周肝硬度回归（主要） 57.4% 40.0% P=0.035 "显著·差距17.4个百分点"24周肝硬度回归（延伸） 83.3% 65.5% P=0.009 "抗纤维化信号随时间强化"严重不良事件无（多为轻中度胃肠道） "安全性友好" 🔬 数据"含金量"三问 ①"ALT正常化"的含金量？——ALT是"肝细胞损伤的警报"·不是"纤维化逆转的证据"——社论指出"生化与结构性反应的'脱钩'"：ALT正常化在12周达峰·而FibroScan改善呈进行性（持续到24周）——"降酶≠抗纤维化"的实证； ②"FibroScan硬度"的含金量？——无创·但对早期纤维化敏感性有限·与硬临床终点（肝硬化/死亡）的相关性仍在争论中； ③"无组织学确认"意味着什么？——没有肝活检·就回答不了"纤维化真的逆转了吗"——"监管金标准'（组织学）与'试验便利'（无创）之间的张力·正是社论的核心议题"[1]。 7局限性分析（社论"压力测试"四大考题）局限内容为何是"问题" 方向①24周太短试验仅24周 MASLD是慢性疾病·真正的"疾病修饰"需≥72周（resmetirom/semaglutide注册试验均更长）更长疗程验证（≥72周）②非侵入性替代终点以FibroScan为终点对早期纤维化敏感性存疑·与硬终点（肝硬化/死亡）相关性未定组织学或验证后的无创组合（如MASH分辨率）③无组织学确认未做肝活检 "纤维化逆转"未获病理证实——监管注册的"金标准"环节缺失注册试验需组织学终点（或监管认可的无创替代）④安慰剂效应强安慰剂组ALT正常化76.4% "试验效应"（trial effect）：强化生活方式咨询+医疗关注→行为改变·方案含标准饮食建议但依从性未监测·无run-in期→安慰剂反应膨胀→可能低估真实疗效——"药物需要证明'额外获益'（89.8% vs 76.4%=仅13.4个百分点）" run-in期设计·依从性监测⑤人群单一 165例印度患者 "全球普适性"未验证（不同族群/饮食/代谢背景）多国验证 🎯 社论核心论断 "norUDCA试验的功能·不是'治疗突破'·而是'压力测试'——它把MASLD药物开发的所有'经典难题'都暴露了一遍：终点选什么（组织学vs无创）·做多久（24周vs72周）·怎么面对安慰剂（76.4%）·能否全球推广（165例印度患者）——'一场阳性试验·照出了整个领域的'发育期'问题"[1]。 8MASLD全球负担（六国数据）国家患病率（估）特点（估）中国约30%（估·3亿+） "肥胖/糖尿病驱动·MASLD门诊量大"美国约30-35%（估） "resmetirom获批地·MASH伴纤维化约150万（估）"德国约25-30%（估） "norUDCA在PSC的III期推进地（Dr. Falk·德国）"法国约25%（估） "地中海饮食研究多"英国约25%（估） "NASH/MASLD指南更新活跃"日本约30%（估） "亚洲瘦型MASLD研究多"全球 30-35%（NAFLD/MASLD·社论） "全球数十亿·进行性MASH是肝硬化/HCC/肝病死亡主因之一·心血管负担显著"[1] 9诱因与预防（"生活方式的药效·比想象强"）诱因预防/干预动作预期效果肥胖/内脏脂肪减重7-10%（最硬证据）·限热量 "MASH缓解+纤维化改善（领域共识）"2型糖尿病/胰岛素抵抗控糖·二甲双胍/GLP-1（医生评估） "代谢驱动减弱"高脂高糖饮食地中海饮食·减少果糖/精制碳水 "肝脂肪↓"久坐每周150分钟中高强度运动 "脂肪氧化↑·ALT↓"过量饮酒戒酒/限酒（与MASLD叠加伤肝） "避免双重打击"睡眠/压力睡眠7-8h·减压 "代谢稳态（间接证据）" 10诊断路径（从体检到分层）🩺 诊断路线图（2026）①初筛： ALT/AST·超声（脂肪肝）·代谢指标（腰围/血糖/血脂/血压）②无创分层： FIB-4（简易评分）→FibroScan（肝硬度+脂肪衰减CAP）——"分流低危/高危"③高危确认： MASH伴纤维化→肝活检（组织学金标准·或MRI-PDFF/弹性成像组合）——"决定'要不要上药'"④排除他因：酒精性肝病·病毒性肝炎·药物性肝损伤·自身免疫性肝病——"别把'别的肝病'当MASLD"⑤心血管风险： MASLD与心血管病共担风险——"看肝·也要看心" 11五步诊疗路线图阶段状态检测治疗① 单纯脂肪变脂肪肝·无炎症/纤维化超声/ALT/FIB-4 生活方式（减重7-10%）·代谢共病管理② MASH（无/轻度纤维化）脂肪+炎症 ALT持续升高·FibroScan 生活方式强化·（选）GLP-1/吡格列酮（医生评估·超说明书）③ MASH伴中晚期纤维化（F2-F3）炎症+纤维化进展 FIB-4/FibroScan·（选）活检resmetirom（FDA 2024·首个获批） ·生活方式·临床试验（norUDCA类）[6]④ 代偿性肝硬化（F4）肝硬化·无失代偿 FibroScan·胃镜（静脉曲张筛查）·HCC监测并发症管理·HCC筛查·（选）临床试验⑤ 失代偿/移植并发症/HCC 肝病专科失代偿处理·肝移植评估·HCC综合治疗 12治疗全景（已上市+临近上市）药物/类别靶点/机制监管状态关键数据/说明Resmetirom（Rezdiffra） THR-β激动剂FDA 2024·首个获批MASH伴中晚期纤维化 "肝脂肪↓·炎症↓·纤维化↓（MAESTRO-NASH）"[6]司美格鲁肽（Semaglutide） GLP-1受体激动剂2025加速批准MASH （以官方公布为准） "MASH缓解主要由减重驱动（ESSENCE约13%减重）·心肾获益"[7]norUDCA（NCA） C23胆汁酸·胆肝分流 III期完成（MASLD·2025）·PSC III期阳性（Dr. Falk·以官方为准） "ALT正常化89.8% vs 76.4%·硬度回归83.3% vs 65.5%（24周）"[2][3]UDCA（熊去氧胆酸） 24碳胆汁酸·膜稳定多国获批（PBC等）·MASLD超说明书使用 "MASLD证据有限"吡格列酮 PPAR-γ激动剂获批（糖尿病）·MASH超说明书（指南推荐可选） "改善MASH组织学·注意体重↑"维生素E 抗氧化非处方·指南推荐（非糖尿病NASH） "改善非糖尿病NASH组织学（PIVENS）"Lanifibranor 泛PPAR激动剂 III期（NATIVE阳性·注册推进中·以官方为准） "广谱代谢+抗炎"奥贝胆酸（OCA） FXR激动剂（第一代） NASH注册未获批（安全性：瘙痒/LDL↑） "第一代FXR的'教训'"[1] 13监管坐标（2024-2026里程碑）时间事件意义2024年 FDA批准resmetirom（首个MASH伴中晚期纤维化药物） "打破数十年'无药可医'·验证肝代谢重编程策略"[6]2025年司美格鲁肽加速批准MASH（以官方公布为准） "GLP-1入局·减重驱动MASH缓解"[7]2025年5月7日 norUDCA（NCA）PSC III期达到主要终点（Dr. Falk公告·15.1% vs 4.2%·EASL 2025相关） "胆汁酸类药物在胆汁淤积病'先行'（以官方公布为准）"[3]2025年 norUDCA MASLD III期发表（Panuganti·WJH 17(12)） "阳性·但社论定调'压力测试'"[2]2026年8月27日 World J Hepatol社论（18(8):117543）系统评述 "终点/时长/安慰剂/普适性四大范式之问"[1] 🔬 监管关键信息 "norUDCA在MASLD尚未获批（III期发表·注册路径未定·以官方公布为准）·'组织学纤维化逆转'仍是监管金标准——'非侵入终点做III期'≠'能注册'——MASLD的'新药'与'新标准'必须同步进化"[1]。 14在研管线版图（"多机制武器库"）机制类别代表阶段看点THR-β激动剂 resmetirom（已批）·新一代在研已上市/在研 "肝代谢重编程·获批验证"[6]GLP-1类 semaglutide（已批）·survodutide（GLP-1/GCGR）·retatrutide（三靶点）已上市/III期 "减重驱动·心肾获益"[7]FXR调节剂 tropifexor·cilofexor（新一代·部分激动/肠限制） II-III期 "改善OCA耐受性（瘙痒/LDL）"[1]PPAR激动剂 lanifibranor（泛PPAR·NATIVE阳性） III期推进（以官方为准） "广谱代谢+抗炎"[1]FGF21类似物 pegbelfermin等 II-III期 "胰岛素敏感+肝脂肪↓"[1]胆汁酸类 norUDCA（NCA） III期完成（MASLD）·PSC III期阳性 "'胆肝分流'局部抗纤维化·PSC III期主要终点15.1% vs 4.2%（2025.5.7公告·以官方为准）"[3]抗纤维化/抗炎 LOXL2抑制剂等早期 "与代谢药组合的补充策略"[1] 15关键研究精读（三项） 📊 三项核心 ①norUDCA III期（Panuganti等·2025·WJH 17(12):113658·PMC12754511·PubMed 41479524）：165例MASLD·1500mg/天·24周——ALT正常化89.8% vs 76.4%（P=0.022）·12周硬度回归57.4% vs 40.0%（P=0.035）·24周83.3% vs 65.5%（P=0.009）·无严重不良事件·原文自述局限：无run-in期（生活方式效应控制不足）[2]； ②World J Hepatol社论（Yu & Zhang·2026.8.27·18(8):117543）："压力测试"论——24周/替代终点/安慰剂/普适性四大范式挑战·"组织学=监管金标准"[1]； ③norUDCA在NAFLD的早期证据（2019·J Clin Transl Hepatol类）：1500mg·12周ALT显著低于安慰剂——"II期信号→III期验证"的延续（ScienceDirect记录）[5]；另：norUDCA在PSC的III期达到主要终点（Dr. Falk 2025.5.7公告·主要终点15.1% vs 4.2%·EASL 2025相关·以官方为准）[3]·resmetirom MAESTRO-NASH（2024获批）[6]——"证据链"。 16未解之问（六问） 🔬 六大未解之问 ①"norUDCA能'逆转纤维化'吗？"（III期未做活检·组织学证据缺失） ②"24周的ALT获益·72周还在吗？"（慢性病的长期疗效未验证） ③"安慰剂76.4%·真实世界的'生活方式+药物'有多少？"（run-in设计缺失的后果） ④"非侵入终点能否替代组织学注册？"（FibroScan与硬终点相关性未定·监管立场待明） ⑤"norUDCA与GLP-1/THR-β怎么组合？"（社论预判"多管齐下·按阶段按表型"） ⑥"PSC阳性能否'反哺'MASLD注册路径？"（PSC III期主要终点15.1% vs 4.2%·Dr. Falk 2025.5.7·以官方公布为准）。 17六国费用（估算） 💴 先说明以下为估算（估）·以各国医保为准·norUDCA尚未上市无官方定价。国家 resmetirom（估） GLP-1（估）说明中国未上市/自费渠道（估）司美格鲁肽年费约数千-1万+（医保谈判后·估） "生活方式（减重）仍是'最便宜的药'"美国年费约$3-4万（估）年费约$1万+（估） "商保覆盖差异大"欧洲/日本卫生技术评估中（估）医保（估） "按HTA定价" 18就医分层（四场景）场景适用典型内容体检/筛查脂肪肝高危（肥胖/糖尿病/ALT升高） ALT/FIB-4/超声·FibroScan分流——"先分低危高危"消化/肝病科 MASH伴纤维化（F2-F3）评估resmetirom（FDA 2024·美国）/GLP-1·临床试验（norUDCA类）·生活方式处方内分泌/代谢科合并糖尿病/肥胖 GLP-1减重控糖·代谢共病管理（心肾保护）肝病专科（肝硬化） F4/失代偿静脉曲张/HCC监测·失代偿管理·移植评估 19给三类读者的建议与未来展望读者建议患者/家属 ①新闻：norUDCA III期"ALT正常化89.8% vs 76.4%·硬度改善83.3% vs 65.5%"——有潜力的新选手②冷静：24周·无活检·"降酶≠逆转纤维化"·安慰剂组76.4%也降酶——"生活方式的力量比你想象的大"③已上市：resmetirom（2024·美国）·司美格鲁肽（2025）——需专科评估④最硬核的"药"：减重7-10%+地中海饮食+每周150分钟运动——"新药是希望·生活方式是地基"⑤行动：查FIB-4/FibroScan·明确纤维化分期·再谈"要不要上药"医生 ①社论（WJH 2026·18(8):117543）"压力测试"论：终点/时长/安慰剂/普适性②norUDCA III期数据（89.8% vs 76.4%·P=0.022·硬度83.3% vs 65.5%·P=0.009）——"阳性但注册路径未定"③局限：24周·无组织学·run-in缺失·印度人群④临床坐标：resmetirom（F2-F3·FDA 2024）·GLP-1（减重驱动·心肾）·吡格列酮/维生素E（指南可选）⑤"MASLD管理=生活方式处方+纤维化分层+代谢共病+（选）新药/临床试验"⑥随访：72周+才是"疾病修饰"的检验窗口Biotech/投资人 ①norUDCA：III期阳性非突破·"无组织学"=注册路径关键变量·PSC先行（Dr. Falk·以官方为准）②范式红利：run-in设计·无创终点验证·组织学替代——"试验设计本身是护城河"③管线坐标：THR-β（已批）·GLP-1（已批）·FXR/PPAR/FGF21/胆汁酸——"组合+表型分层=终局（社论）"④监管信号："组织学金标准"短期不变·无创终点需验证⑤"从'降酶'到'逆转纤维化'·从'单药'到'组合'——MASLD的'下一波'属于'能证明组织学获益'的公司" 📅 未来展望 norUDCA III期全景图=机制（胆肝分流·TGF-β/胶原I·胆汁酸池亲水化·抗炎/ER应激保护）×数据（ALT 89.8% vs 76.4%·硬度83.3% vs 65.5%·24周·165例）×局限（24周太短·无创终点·无组织学·安慰剂76.4%·run-in缺失·印度单国）×社论定性（"压力测试"·四大范式之问）×坐标（resmetirom 2024·semaglutide 2025·PSC III期阳性·FXR/PPAR/FGF21管线）×监管（组织学金标准·norUDCA未获批·以官方公布为准）——"未来5年：MASLD的'组织学时代'与'无创时代'并行——norUDCA若推进注册·将面对'替代终点能否过关'的拷问；'组合疗法+表型分层'成为共识（社论）；GLP-1/THR-β/胆汁酸/PPAR形成'多机制武器库'——2026年8月回望：'一场24周的阳性试验·照出了整个领域的发育期问题'——'降酶'是起点·'逆转纤维化'是终点——'MASLD药物开发的下半场·属于能回答'组织学问题'的人'——'对患者：新药是希望·但减重7-10%仍是今天最硬核的处方'"。 🎉 欢迎加入肝消化与神经研究大家庭！感谢关注！这里为你提供肝病、消化道疾病与神经系统疾病全景与硬核医疗与新药科普。🎁 关注福利：回复关键词【食管癌诊疗指南】，免费获取《2022-2026中国美国欧洲食管癌治疗完整版指南》！回复关键词【逆转长寿美】，免费获取《逆转早期肝病与消化道疾病、改善消化、延长寿命系列文献全文》！回复关键词【中美欧胃癌治疗指南】，免费获取《2022-2026中国美国欧洲胃癌治疗完整版指南》！回复关键词【中美欧AD诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲阿尔兹海默症（老年痴呆）诊治完整版指南》！回复关键词【中外帕金森诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲帕金森治疗完整版指南》！回复关键词【中美肝癌诊疗指南】，免费获取《中国美国欧洲肝癌治疗完整版指南》！回复关键词【中美欧胃癌治疗指南】，免费获取《中国美国欧洲胃癌治疗完整版指南》！欢迎私信交流立项情报收集分析、课题研究顾问、论文/文章撰写。 📚 数据与来源（2026.08.28时效检索）[1] Yu LY, Zhang XF. "Beyond efficacy: Insights from the norursodeoxycholic acid phase III trial in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease". World J Hepatol 2026;18(8):117543（2026.8.27在线）·DOI:10.4254/wjh.117543·开放获取（CC BY-NC 4.0）·社论全文fetch确认（机制·III期数据·"压力测试"论·四大局限·领域坐标）.[2] Panuganti VK等. "Phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of norursodeoxycholic acid in MASLD patients". World J Hepatol 2025;17(12):113658·DOI:10.4254/wjh.v17.i12.113658·PMC12754511·PubMed 41479524——III期原文（165例·1500mg·24周·ALT 89.8% vs 76.4% P=0.022·硬度57.4% vs 40.0% P=0.035→83.3% vs 65.5% P=0.009·无严重不良事件·自述无run-in期局限）.[3] Dr. Falk Pharma（2025.5.7公告）：norucholic acid（NCA/norUDCA）在PSC的III期达到主要终点（"superiority over placebo in the combined primary endpoint"·主要终点达成率15.1% vs 4.2%·EASL 2025大会相关）——以官方公布为准（drfalkpharma.com·Yahoo Finance 2025.5.7·patsnap/synapse·NCT06886360）.[4] ClinicalTrials.gov NCT05083390（norUDCA vs 安慰剂·NASH·1500mg三组平行）.[5] norUDCA 1500mg在NAFLD的早期对照研究（2019·ScienceDirect S2468125319301840·12周ALT显著低于安慰剂）——II期信号.[6] Resmetirom（Rezdiffra·THR-β激动剂）：FDA 2024年获批·首个MASH伴中晚期纤维化药物（MAESTRO-NASH）——以FDA官方为准.[7] Semaglutide：2025年加速批准MASH（以官方公布为准）·ESSENCE试验减重约13%（社论引述）.[8] 背景（领域共识/社论引述）：NAFLD全球患病率30-35%·MASLD命名（代谢驱动）·MASH为肝硬化/HCC/肝病死亡主因之一·心血管负担显著·OCA第一代FXR（瘙痒/LDL↑·NASH未获批）·lanifibranor（NATIVE阳性·以官方为准）·pegbelfermin（FGF21）·tropifexor/cilofexor（新一代FXR）·"试验效应"（trial effect：强化生活方式咨询+医疗关注→安慰剂反应）·"生化-结构脱钩"（ALT 12周达峰 vs FibroScan进行性改善）·复合终点趋势（脂肪性肝炎消退+纤维化分期改善）——均据公开信息；负担/费用为估算（估）. 💬 norUDCA III期"压力测试"——①数据（ALT正常化89.8% vs 76.4%·P=0.022·24周硬度回归83.3% vs 65.5%·P=0.009·165例·无严重不良事件）②三个真相（24周太短：疾病修饰需≥72周；只查替代终点：无肝活检·"降酶≠逆转纤维化"；安慰剂强：安慰剂组76.4% ALT也正常）③机制（胆肝分流·TGF-β/胶原I下调·胆汁酸池亲水化·抗炎/内质网应激保护——"肝脏专属维修队"）④坐标（resmetirom 2024·semaglutide 2025·PSC III期阳性·FXR/PPAR/FGF21管线·"多机制武器库"）⑤社论定性（"压力测试"：终点/时长/安慰剂/普适性四大范式之问·"组织学=监管金标准"）。给患者的行动：查FIB-4/FibroScan明确纤维化分期·减重7-10%仍是今天最硬核的处方——"新药是希望·生活方式是地基——降酶是起点·逆转纤维化是终点"。转给关注脂肪肝的朋友——"一场24周的阳性试验·照出了整个领域的发育期问题——MASLD药物开发的下半场·属于能回答'组织学问题'的人"。 🔥 转给脂肪肝朋友⭐ 收藏💬 评论 ⚠️ 本文为学术与产业信息综合梳理（2026.08.28·数据更新至当天）。社论（World J Hepatol 2026·18(8):117543·2026.8.27·全文fetch确认）与III期原文（Panuganti等·2025·17(12):113658·PMC12754511）为已发表文献（以原文为准）；norUDCA在MASLD尚未获批·PSC III期（Dr. Falk公告）与司美格鲁肽MASH加速批准均以官方公布为准；resmetirom为FDA 2024获批（以FDA官方为准）；安慰剂效应（76.4% ALT正常化）与"压力测试"论断为社论观点（引述）；FibroScan对早期纤维化的敏感性及与硬终点的相关性为领域持续争论；负担/费用为估算（估）；本文不构成诊疗建议——脂肪肝管理请咨询肝病/消化/内分泌专科·FibroScan与肝活检的取舍由医生基于分期决策。

2026-08-05

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【博览】（中国科学院上海药物研究所）《自然》：上海学者提出药物设计“第一性原理”，创新药物研发新理念，为胆汁酸相关肝病带来新希望

北京时间 2026 年 6 月 10 日，国际顶级学术期刊《自然》(Nature) 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队和李佳研究员团队合作研发的最新研究成果——《一种用于胆汁酸相关肝病的首创脉冲式 FXR 激动剂》（“A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”）。该研究也是原创新药研究全国重点实验室和生命过程小分子调控全国重点实验室的重要进展。研究团队系统性提出“药物设计第一性原理”（the first principle of drug design），通过脉冲式激活模拟内源性胆汁酸的生理性动态波动，设计并合成了非胆汁酸类FXR（法尼醇X受体）脉冲式激动剂——原创候选新药Linafexor（CS0159），并完成了从理论创新到临床验证，推进了新药研发底层逻辑的重要变革。简单来说，“药物设计第一性原理”就是“道法自然”，让药物设计顺应人体的生理节律。当大多数新药都在追求“在体内停留得越久越好”时，研究团队反其道而行之，设计了这款“来去匆匆”的药物Linafexor，让它像潮水、像心跳一样“按一下、松一下”地激活靶点。这款药在动物模型中显示出良好疗效，在 I 期临床中也表现出较好的安全性，为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗，提供了新的设计思路。这项工作的特别之处在于：它完整呈现了一条从“原始理论创新”走向临床研究阶段的路径——先提出新的药物设计理论，再据此设计出具体分子，并在结构、药代、动物药效以及人体 I 期临床中逐步加以验证。这为基础研究向原创新药的转化提供了一个有价值的研究范例。目前，Linafexor已获美国FDA授予原发性胆汁性胆管炎（PBC）适应症“突破性疗法认定”（BTD）和“孤儿药资格”（ODD），II期临床研究已完成并取得积极结果，针对PBC的III期注册临床研究已在国内启动,美国PBC III期临床研究正在筹备中。先读懂三个关键词在了解这项成果之前，先用三个关键词把背景讲清楚：关键词 1 · 胆汁酸由肝脏分泌、储存于胆囊的“天然清洁剂”，帮助人体消化吸收脂肪，同时还像“信使”一样调节全身的糖脂代谢。健康状态下，它会随进餐与空腹“潮起潮落”。关键词 2 · FXR（法尼醇 X 受体, 也被称胆汁酸受体）细胞内感知胆汁酸的“总开关”，掌管胆汁酸的合成、转运与清除，是治疗多种肝病的关键药物靶点。关键词 3 · 脉冲式激活像心跳一张一弛、潮水有涨有落，身体的信号本是“间歇式”的。本研究主张：好药应顺应这种节律“按一下、松一下”，而不是“一直按住开关不放”。一、疾病背景：胆汁酸相关肝病的危害与未被满足的治疗需求这项研究针对的，是一组与胆汁酸代谢异常相关的进展性慢性肝病。它们病因各异，但有一个共同点——胆汁酸代谢失衡、在肝脏内异常蓄积，使肝脏长期受损。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），与肥胖、糖尿病、代谢综合征密切相关，患病人群庞大且呈上升趋势。肝脏在脂肪堆积的基础上发生炎症和损伤，若不加干预，可逐步进展为肝纤维化、肝硬化，部分患者可发展为肝癌或肝衰竭，最终引起死亡，是相关肝病的重要病因之一。原发性胆汁性胆管炎（PBC），是一种慢性自身免疫性肝病：免疫系统“误伤”肝内的小胆管，导致胆汁淤积、胆管被逐渐破坏，多见于中年女性。约 40%–50% 的患者对一线药物熊去氧胆酸（UDCA）反应不足。若控制不佳，疾病可逐步进展为肝硬化、肝衰竭，部分患者最终需要肝移植。若得不到有效治疗，出现症状后的PBC患者的中位生存期仅约 8–10 年，病程迁延、逐步恶化，凶险程度堪比一种"慢性癌症"。原发性硬化性胆管炎（PSC），以肝内外胆管的慢性炎症和纤维化为特征，胆管逐渐狭窄、瘢痕化，胆汁排出受阻。目前尚无被批准、能明确阻止其进展的药物。PSC 通常进展缓慢，可逐步发展为胆汁性肝硬化和肝衰竭，并增加胆管癌风险，是肝移植的重要病因之一。与 PBC 类似，PSC 病程迁延、逐步恶化；由于至今缺乏有效的疾病修饰治疗，自诊断起至死亡或需肝移植的中位生存期通常仅约 12–18 年，堪称一种进展缓慢的"慢性癌症"。 FXR – 胆汁酸代谢的主调控因子这三种疾病起因不同，却有相似的结局——胆汁酸在肝内异常蓄积、肝脏持续受损。一旦进展到肝硬化或肝衰竭，可用的治疗手段较为有限，肝移植往往是最后的选择，而供体资源紧张。因此，从机制上调节胆汁酸代谢的新药，对应着明确的、尚未被满足的临床需求。二、长期被忽视的“时间”：为什么过去的 FXR 新药接连失败新药研发具有复杂性和高风险性——即使进入临床的候选药物中，仍有超过 90% 最终无法获批上市。失败的常见原因，是在可耐受剂量下毒性过大或疗效不足。长期以来，制药界普遍把“长半衰期、持续高暴露”作为优点，以减少服药次数。然而人体的许多生理过程本质上是节律性、脉冲式的。以胆汁酸为例：进餐后它的水平短暂升高，空腹时又迅速回落，FXR 这个“总开关”也随之一开一合。问题在于，过去20余年进入临床的 20 多个 FXR 激动剂几乎都是“长效”设计——相当于把开关一直按住不放。tropifexor、cilofexor 始终未能获批；奥贝胆酸（OCA）虽于 2016 年获批治疗 PBC，却在欧洲退市、且从未获 FDA 完全批准。或许是这种与身体节律相违背的设计，导致受体逐渐“失灵”，甚至加重病情。三、回归“第一性原理”：让药物顺应身体的节律徐华强研究员团队和李佳研究员团队合作提出了药物设计的“第一性原理”：健康是一种动态的生理稳态，疾病是这种稳态被打破，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律，而非将其打破。基于这一理念，他们“反其道而行之”，刻意设计出一款“快进快出”的分子 Linafexor：它进入体内后会被迅速代谢清除，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活——用药后受体被短暂、强力地激活，随后迅速回落、获得休息恢复，避免了“长期疲劳”而失灵。四、强效精准的“钥匙”：纳摩尔级活性的非胆汁酸小分子 Linafexor 是一款非胆汁酸类小分子 FXR 激动剂。可以把它想象成一把为 FXR “锁孔”量身打造的钥匙——它的激活活性极高，半数有效浓度（EC50，即让一半靶点被激活所需的药物浓度，数值越低越强效）低至 0.35 纳摩尔，与长效药 tropifexor 相当，约为奥贝胆酸的 800 倍。图｜Linafexor（CS0159）的化学结构——一把为 FXR 量身设计的“分子钥匙” 图｜在无细胞结合实验（左）与细胞功能实验（右）中，Linafexor（Lina，蓝色）的激活活性与 tropifexor（Trop，红色）相当，远高于奥贝胆酸（OCA，绿色）五、看清“钥匙如何咬合锁孔”：晶体结构为研究 Linafexor 为何如此有效，团队解析了它与 FXR 结合的晶体结构（PDB 编号 9LQ3）。所谓晶体结构，就像为“药物分子”和“靶点蛋白”拍下一张原子级别的“合影”。从这张“合影”可以看到：Linafexor 如同一把精心打磨的钥匙，严丝合缝地嵌入 FXR 的“锁孔”（配体结合口袋），通过氢键与疏水作用稳稳“咬合”，把受体锁定在“开启”状态。与已进入临床的 tropifexor 相比，两者在口袋中的结合姿态几乎完全重合（结构偏差仅 0.59 埃），从分子层面印证了 Linafexor 的高效结合。图｜Linafexor 与 FXR 结合的晶体结构。左：Linafexor（黄色）嵌入 FXR 受体（绿色）的结合口袋，与多个氨基酸位点形成相互作用；右：Linafexor（黄）与 tropifexor（蓝）在口袋中的结合姿态高度重合六、“快进快出”的药代动力学：半衰期不到 1 小时与“长效”老药截然不同，Linafexor 被刻意设计成“快进快出”。这里的关键指标叫半衰期——即药物在体内浓度下降到一半所需的时间，反映它在体内的“停留时长”。在小鼠、大鼠、犬、猴等多个物种中，Linafexor 的半衰期都不到 1 小时，远短于 tropifexor（14–22 小时）和奥贝胆酸（约 24 小时）。这意味着它“用完很快被身体清走”，不会在体内日积月累地堆积。图｜Linafexor 在小鼠、大鼠、犬、猴体内的血药浓度随时间变化曲线，各物种半衰期（t₁/₂）均不到 1 小时——快速达峰、快速清除进一步的分布研究显示，给药后 Linafexor 主要富集在最需要它的部位——肝脏、小肠和胃，并在 24 小时内从所有组织中清除干净，真正实现了与胆汁酸节律同步的“脉冲式”暴露，避免了药物在肝脏蓄积带来的损伤风险。图｜Linafexor 在大鼠各组织中的分布：给药 0.5 小时（蓝）主要集中在胃、肠、肝，到 24 小时（紫）已基本清除七、广谱疗效与一个“决定性实验” 在 MASH、肝纤维化、PBC、PSC 等多种动物疾病模型中，Linafexor 均显著改善了肝损伤、炎症与纤维化指标，疗效优于现有对照药物。而本研究最具说服力的，是一组“同药不同给法”的对照实验：当研究者改用渗透泵，把完全相同的 Linafexor 分子由“脉冲式”给药改为“持续给药”时，动物出现了严重的全身毒性；而每日一次的脉冲式给药则安全且有效。这一鲜明对比直接证明——决定药物安全与疗效的关键，不是分子结构本身，而是受体被激活的“时长”。团队据此提出“胆汁酸抵抗”概念，与人们熟知的“胰岛素抵抗”相类比：长期过量的信号刺激，会让受体“脱敏”、通路失灵。八、人体验证（上）：药物精准“点亮”靶点在美国完成的 I 期临床试验（ClinicalTrials.gov 注册号 NCT05082779）中，人体数据与设计预期高度吻合。Linafexor 口服后被迅速吸收、迅速清除，半衰期同样不到 1 小时；血药浓度随剂量成比例增加，而且几乎不受进食影响，给药相当灵活。图｜人体 I 期临床的药代动力学。左：不同剂量下血药浓度快速达峰、约 8 小时内清除；右：进食（Fed）与空腹（Fasted）对药物影响很小更重要的是，药物精准“点亮”了靶点：反映 FXR 被激活的标志物 FGF19 明显升高，反映胆汁酸合成的标志物 C4 显著下降，二者都在 24 小时内回到基线水平——在人体中再现了“脉冲式”激活的特征。图｜人体 I 期临床中，Linafexor 剂量依赖性地升高 FGF19（上，靶点被激活）、抑制 C4（下，胆汁酸合成下降），并均在 24 小时内回归基线九、人体验证（下）：零药物相关不良事件安全性是 FXR 类药物历史上的“老大难”。而在本次 I 期临床的所有单次与多次递增剂量队列中，Linafexor 组均未出现与药物相关的不良事件——这与既往一些因长半衰期而常伴随明显副作用的 FXR 激动剂形成对照，为其后续临床开发提供了支持。图｜单次（上）与多次（下）递增剂量队列的安全性汇总：Linafexor 各剂量组（橙色高亮）药物相关不良事件均为 0 在 I 期临床良好表现的基础上，Linafexor（CS0159）已在原发性胆汁性胆管炎（PBC）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）两项 II 期临床研究中取得积极结果：初步数据显示，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效，并具有突出的安全性表现。两项 II 期临床研究的详细结果将另行专文发表。十、意义：从原始理论创新到临床研究的重要进展回到最初的主线——这项研究的意义，在于它走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径：一个新的药物设计理论（“第一性原理”与脉冲式激活），通过 Linafexor 在结构、药代、动物疗效及人体 I 期临床中得到了较为系统的验证；该药已完成 II 期、并启动 III 期临床研究，更充分的疗效与安全性结论仍有待 III 期及后续研究确认。这为“从原创理论到原创候选新药”的研发路径提供了一个有价值的范例。这一思路或具有更广的参考价值。许多生理过程——如激素信号、免疫调节、昼夜节律代谢——同样依赖“节律性”而非“持续性”的信号。在药物设计中考虑这些天然节律，可能有助于降低部分新药因毒性或治疗窗口过窄导致的研发风险。研究团队与合作单位本研究主要由中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队和李佳研究员团队合作完成，合作单位还包括凯思凯迪（上海）医药科技有限公司、上海交通大学医学院附属瑞金医院、厦门大学、临港实验室等。徐华强研究员长期从事 G 蛋白偶联受体（GPCR）与核受体的结构生物学及相关药物研究。李佳研究员长期从事代谢性疾病机制、靶标发现和创新药物研究。Linafexor（CS0159）由徐华强研究员团队和李佳研究员团队合作发现，由上海药物所与美国温安洛研究院（Van Andel Research Institute）以独占许可方式转化至凯思凯迪（上海）医药科技有限公司，开展后续研发。论文信息论文标题（英文）：A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases 中文译名：一种用于胆汁酸相关肝病的首创脉冲式 FXR 激动剂发表期刊：《自然》(Nature) DOI：10.1038/s41586-026-10633-1 通讯作者：李佳（jli@simm.ac.cn）、徐华强（eric.xu@simm.ac.cn）结构数据：FXR/Linafexor 复合物晶体结构已存入 PDB（编号 9LQ3）临床注册：ClinicalTrials.gov，NCT05082779 全文链接 https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1 供稿部门 | 徐华强课题组、李佳课题组

100 项与 Cilofexor tromethamine 相关的药物交易

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-	-	-	DB15168

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性硬化性胆管炎	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	日本	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	奥地利	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	比利时	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	丹麦	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	芬兰	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27
原发性硬化性胆管炎	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2019-03-27

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03890120 (PRIMIS, Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol)	临床3期	原发性硬化性胆管炎	416	Cilofexor 100 mg	襯鹹膚積觸壓憲壓積簾(艱蓋簾襯壓蓋衊蓋鏇獵) = The most common adverse events were pruritus (cilofexor: 136 [49%] of 277 patients; placebo: 50 [36%] of 139 patients; grade 3 or higher in 11 [4%] patients in the cilofexor group and one [1%] patient in the placebo group), COVID-19 (cilofexor: 65 [23%]; placebo: 26 [19%]), and upper abdominal pain (cilofexor: 40 [14%]; placebo 20 [14%]). 鏇顧積鑰蓋糧簾繭膚窪 (窪築鹽鹽鹽襯齋夢簾壓 )	不佳	2026-01-01
				Placebo
NCT04060147 (Phase 1B Study, Pubmed)	临床1期	原发性硬化性胆管炎 alanine transaminase \| alkaline phosphatase \| gamma-glutamyl transferase ... 更多	11	Cilofexor 30 mg	衊範願獵鬱憲網淵願繭(顧構積窪壓願獵廠餘鹽) = fatigue (2/11 [18.2%]) 夢廠顧憲簾窪艱蓋廠築 (鬱觸積蓋鬱窪壓壓製願 ) 更多	积极	2024-07-01
				Cilofexor 60 mg
NCT03890120 (PRIMIS, CTgov)	临床3期	原发性硬化性胆管炎	419	Cilofexor (Cilofexor 100 mg (Blinded Phase))	鬱壓淵網憲膚衊構製蓋 = 築鹹窪鬱簾糧襯壓膚鑰鑰膚糧衊構鏇構廠鹽構 (鏇築願鬱鬱觸鏇憲鹽簾, 衊艱廠選簾積鬱觸齋壓 ~ 繭鏇網醖餘遞鹹襯繭窪) 更多	-	2023-11-29
				Placebo (Placebo (Blinded Phase))	鬱壓淵網憲膚衊構製蓋 = 壓夢醖繭餘壓顧艱襯製鑰膚糧衊構鏇構廠鹽構 (鏇築願鬱鬱觸鏇憲鹽簾, 衊衊膚鏇觸繭選觸鹹廠 ~ 窪夢構積範壓網憲窪餘) 更多
NCT04060147 (Phase 1B Study, CTgov)	临床1期	肝纤维化 \| 纤维化 \| 原发性硬化性胆管炎 ... 更多	11	Cilofexor	鹹壓膚觸築簾積繭艱鏇 = 艱網積壓選夢鏇網範衊鏇選遞窪獵蓋壓膚膚選 (鏇鹽顧廠蓋觸夢選廠鏇, 醖窪餘顧衊獵鑰糧積糧 ~ 獵壓淵齋鹽蓋範繭築齋) 更多	-	2023-07-27
NCT03890120 (PRIMIS, EASL2022)	临床3期	原发性硬化性胆管炎	11	Cilofexor 30 mg	鹹製製鏇鑰衊鹹選願鹽(窪鏇齋觸鑰窪淵齋艱獵) = 憲醖顧選範簾築製襯窪蓋鑰繭襯鬱繭顧製鬱遞 (膚齋糧窪鏇淵願憲鹹範 ) 更多	积极	2022-06-23
NCT03987074 (Pubmed \| J Hepatol) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	108	Semaglutide+Cilofexor tromethamine	網簾顧願襯夢積醖鑰觸(範願鹹鬱夢衊範襯夢醖) = Treatments were well tolerated - the incidence of adverse events was similar across groups (73-90%) and most events were gastrointestinal in nature. 壓築製製夢鑰繭膚艱壓 (憲觸壓範蓋壓醖鏇鬱鏇 ) 更多	积极	2022-04-16
				Semaglutide+Firsocostat+Cilofexor tromethamine
NCT02781584 (Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	66	Fenofibrate+Cilofexor tromethamine+Firsocostat	蓋觸構壓膚選願淵醖網(製淵衊齋鑰觸築醖鹽襯) = most treatment-emergent adverse events were Grade 1 to 2 severity 積積鑰襯顧憲範餘築衊 (鏇餘繭廠衊艱齋淵觸顧 ) 更多	积极	2022-01-06
				Icosapent Ethyl+Cilofexor tromethamine+Firsocostat
NCT03987074 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	109	Semaglutide (Semaglutide)	觸鏇餘艱鹽簾構積觸遞 = 鑰醖獵網夢觸膚構淵鑰艱鑰鹽選繭膚淵鹽積餘 (願觸淵憲壓顧糧齋顧廠, 齋願遞構製蓋繭壓構製 ~ 簾選齋鏇鹹齋遞構窪夢) 更多	-	2021-07-15
				Semaglutide+Firsocostat (Semaglutide + Firsocostat 20 mg)	觸鏇餘艱鹽簾構積觸遞 = 鏇獵製廠鬱夢鏇顧築範艱鑰鹽選繭膚淵鹽積餘 (願觸淵憲壓顧糧齋顧廠, 壓醖鏇顧顧簾艱糧觸憲 ~ 選襯齋衊積鏇憲窪遞積) 更多
NCT01999101 (Pubmed \| Wien Klin Wochenschr) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	12	PX-104	繭衊鏇夢糧獵鑰窪蓋顧(選鏇構艱鏇衊築顧鹽糧) = There were no serious adverse events but short intervals of cardiac arrhythmia recorded in 2 patients led to termination of the study. 顧襯網膚積積顧積艱鏇 (網遞構衊齋窪築淵鑰齋 )	积极	2021-05-01
NCT03449446 (ATLAS, CTgov)	临床2期	肝纤维化 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 ... 更多	395	Placebo to match SEL	構鬱築艱築構積製選壓 = 餘鑰獵範鏇觸蓋鏇鏇觸艱顧糧醖膚鹹夢製齋糧 (選蓋獵遞顧顧鏇齋醖蓋, 築顧鹹網鏇憲蓋醖餘糧 ~ 範餘遞淵簾憲鬱襯築鏇) 更多	-	2020-12-03