Firsocostat

AI的火烧到了医药。即将开幕的英伟达GTC大会上，有90场活动与健康/生命科学相关，盖过了汽车、半导体、云服务等热门赛道，活动数目位居全行业第一。英伟达医疗保健副总裁Kimberly Powell的一番话，更是让AI+医药的火烧的更旺：“既然计算机辅助设计行业捧出了第一家2万亿美元市值的芯片公司，同样，计算机辅助药物发现行业为什么不能打造下一个价值万亿美元的药物公司呢？”事实上从过去一年的动态中，英伟达也在用实际行动在表明，AI+医药，它值得。01英伟达投的9家初创公司2023年以来，英伟达已经投资了9家AI制药公司。从几家公司所处的阶段来看，英伟达没有明显的阶段偏好，种子轮到上市公司增发的类型均有。从另外一个角度来看，英伟达投资的一众公司基本上围绕着突破原有药物发现环节的桎梏进行创新，例如CHARM Therapeutics的蛋白质结果预测平台、Inceptive的mRNA人工智能设计平台、Generate加速靶标和治疗药物识别&验证速度的生成式平台等等，其目的指向开发不可成药靶点药物、提升发现&验证候选分子的效率、利用人工智能更科学的开发疗效&潜力更佳的迭代药物等（所以可以看到上述9家公司大部分都拥有生成式AI平台）。同时英伟达投资的9家AI制药公司覆盖药物形式非常之广泛，包括小分子药物（Terray）、大分子抗体（CHARM、Evozyne）、GPCR药物（Superluminal）、核酸药物及疫苗（Inceptive）等。另外，我们从这9大标的中发现两类显著分化的特征：1）巨头验证的特色平台：以CHARM、Recursion、Generate等公司都获得了MNC巨头的验证和青睐，分别与BMS、拜耳、安进达成了数额不小的BD或合作开发；2）英伟达可赋能的早期选手：Evozyne、Lambic、Terray分别利用了英伟达的AI模型、NeuralPLexer算法、云服务对自身平台进行优化，这是较为显著的生态圈打法。为什么AI制药如此受到英伟达、谷歌等科技巨头的青睐？答案是，其背靠全球超过万亿美元的医药市场（2021年全球医药市场规模1.4万亿美元）。目前，AI技术较为成熟的赋能环节是药物发现阶段，如药物筛选占药物总研发支出的5%，2021全球药物发现CRO服务市场规模大约158亿美元，但前期的药物发现以及临床前研究的扎实程度和效率，却足以影响后期临床试验的结果。如英矽智能通过AI研发设计的肺部纤维化疾病INS018_055最近登上Nature子刊，据公司估算如果按传统药物发现方法，开发INS018_055类似药物需耗费长达6年时间和4亿多美元，但公司用生成式AI，仅耗费了两年半就推进并完成了一期临床，而成本仅为原来的1/3。如果未来利用生成式AI设计的药物顺利获批上市，那么对于全球药物市场的冲击，显然是颠覆性的，这也就对应了文章开头“创造万亿美元的药物公司”的豪言壮志。Markets And Markets研报显示，预计2024年融合AI技术的医疗保健市场价值仅仅约为209亿美元，预计2029年有望达到1484亿美元，期间的CAGR高达48.1%。如此爆发性的增长速度不止来源于创新药物发现，还来源于AI在基因组学、医疗成像、诊断等潜力市场。02AI制药最大的一笔交易AI制药离实际落地并非是“空中楼阁”，实际上其兑现又或是验证离我们并不遥远。要谈AI制药公司在BD交易层面最杰出的成就，绕不开Nimbus Therapeutics，这家AI制药公司成立以来已经完成了两笔巨大价值的授权，分别是ACC抑制剂项目NDI-010976全球权益以交易总额12亿美元授予吉利德（2016年）、将TYK2抑制剂NDI-034858以40亿美元首付+20亿美元潜在里程碑授予武田。后者无疑是截止当前AI制药领域价值最大交易之一。更重要的是，NDI-034858目前最快的进展已经是注册性临床三期，而在公布的二期数据中，其在12周时治疗组与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg治疗组中达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）75、90和100的患者比例更高，并具有统计学意义。这意味着，NDI-034858距离成药已经越来越近。当然，也有投资者会质疑Nimbus与武田合作的NDI-034858这款分子开发过程中AI的参与度到底有多少。NDI-034858的药物开发，实际上是Nimbus与AI制药顶流公司Schrodinger薛定谔共同完成。Nimbus与薛定谔参考了BMS发表TYK2分子结构，再基于基于物理的计算平台从650万个商业化合物中筛出240万个类药及类先导分子，同时再通过自由能微扰计算（FEP）优化结构，最终得到NDI-034858。值得一提的是，FEP是评估药物小分子和靶点结合强度的一种高精度算法，是学界公认计算亲和力最严谨的方法之一，需要的计算量也很大。图片来源：智药局尽管不好评价AI在NDI-034858的研发中起到了多大的关键作用，但不难从Nimbus的案例看出，在研发Me-better或者Best in class药物的策略下，AI+计算化学结合运用的策略，通过参照已经商业化或者当前最佳分子药物结构进行设计并筛选，再综合考虑前者的缺点或者可能导致副作用的潜在药物结构问题，在通过多种关键性质给筛选出来的候选分子，这可能导致设计研发出成功分子的概率大增。AI在药物筛选、结构设计优化发挥的作用，显然是值得肯定的。03余味与方向：我们应该关注什么在惊叹欧美发达国家如此重视“AI+医药”未来发展并拥有高速进展的同时，不妨回望国内一些潜在的发展空间与机会。英伟达投资的纳斯达克上市公司Recursion，其商业模式也是国内AI制药公司的缩影，简单概括为2个方面：其一是融资进行产品管线的自主研发（AI Biotech），二是与药企合作，提供AI药物辅助开发平台，加速药物研发流程（AI Saas）；另外，还有一种则是企业通过AI辅助，根据药企客户要求更快、更好的交付先导化合物，后续交给客户开发（AI CRO）。从三种商业模式来看，AI Saas目前全球较为知名的公司是Schrodinger薛定谔，薛定谔当前的业务支柱是软件产品服务，长远来看公司很难通过这类型服务做大，而其药物发现业务则能够为其提供更远大的未来；AI CRO层面，目前国内创业公司并不少，但以目前国内CRO内卷程度，短期内口碑的打造和客户的获取，势必仍然需要至少一到两个推进临床的AI分子数据来为自己正名，不然AI CRO这个概念红利最终还是会由已上市的CRO收割。可以说，大部分AI制药创业公司的终局仍然是AI Biotech，才能最终做大做强。可惜的是，目前国内正宗的AI Biotech并未资本化，包括英矽智能、晶泰科技均在冲刺港股最新的18C章，目前还未有结果；而国内部分Biotech也有利用AI平台进行药物开发，可惜成果不够，贸然发声难免有蹭概念之嫌；最终在本轮GTC大会期间获得资本猛攻的，可能只有部分AI CRO，如泓博医药、药石科技、成都先导等。在市场庞大的医疗保健领域，“AI+”永远不愁机会，举个例子，比AI制药落地应用更快的可能是AI+影像诊断。在各种医学影像检查中，报告中的风险总是可能被医生漏掉或未能发现（如图像模糊、低对比度和噪声等）。AI可以通过图像分割、疾病预测、病灶检测、智能诊断辅助等功能辅助医生，对检查结果进行分析和做出判断，大大降低漏检率，这类工作的价值是巨大的。再细分至AI+超声赛道，已经有两家上市公司获得明确成果。理邦仪器近日与GH Labs（非营利性研究机构）签署了关于人工智能超声项目合作协议，GH Labs决定根据项目进展分批次向公司资助共计279.6万美元的项目基金，用以开发一款AI驱动手持超声设备，供中低收入国家社区级卫生工作者使用。祥生医疗自主开发的SonoAI系统，实现了超声乳腺四分类人工智能、动态多模态人工智能、颈动脉斑块稳定/易损性人工智能3项国际领先技术。而其“乳腺疾病人工智能超声诊断软件”，则成为全国第一个通过中检院国家级三类医疗器械检测报告的超声AI产品。结语：从现有的发展成果看来，AI+医疗、AI+医药，这并不是一吹而过的概念或者虚无缥缈的东西，而是实实在在的跨时代变革，只是需要时间罢了。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

MASH研发，40年无新药获批，大到辉瑞、吉利徳，小到Intercept、Genfit，“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓，无论“撞线”与否，都将点燃一场MNC间混战的烽火。撰文| Erin 石若萧编辑| 彡氜 Erin近期，生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药临床数据，股价大涨60%；同时，有望最先“撞线”MASH的产品（由Madrigal研发）resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。如果翻开他们的履历会发现，“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战，Akero“背靠”安进，Madrigal脱胎于罗氏，另一家明星公司Zealand早早被BI预定，Viking也“期待”被大药企收购。此外，礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将，开辟了新战场。MASH新药未到，大公司却已瓜分完领地。不出意外，MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许，本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。安进“背书“，辉瑞投资的MASH明星40年没有新药上市，吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁，一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下，也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”，还跑在了行业前列，仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元（约122亿人民币）的估值。与其将Akero看作一家生物技术公司，不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败，靶向FGF21的作用机制是一方面，Akero的投入、专为其打造的团队，甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。2017年初，风投机构Apple Tree Partners（ATP）和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals（Akero前身），并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官，但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向，并没有任何的技术与产品。彼时，被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。然而新药开发九死一生，数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品，押注诸多新机制的安进也需要风险分担。或许是命运使然，2018年6月，Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876（AKR-001，Efruxifermin），同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。值得注意的是，引进产品的当月，Akero就获得了Apple Tree Partners（ATP）、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。同年12月，Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资，ATP和Atlas同样参与其中，还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。有意思的是，为了引进AKR-001，Akero除了付给安500万美元的预付款外，还两次分给安进股份，两次累计占公司已发行股份总数高达10%。一系列动作，展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源，又不能承担完全的开发风险。有安进“背书”，加上一众投资机构加持，Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官，他曾就职于辉瑞，同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。此外，该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年，而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。可以看到，Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发，聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。实际上，2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作，生产用于临床开发的原料药，并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。当然，MASH新药研发之难，Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO，并募资1.058亿美元，在2020年再次募资2.164 亿美元，两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外，在2022年，Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。然而，在2023年，IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中，还让Akero股价大跌76%，一朝触底，直接跌至刚上市时的水平。不过，或许是对于自家产品机制的自信，也或是来自高配团队的底气，Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击，反而一鼓作气，于去年底启动了三期临床。终于，本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心，也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。有意思的是，如果浏览Akero的财报，行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现，也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确：背靠大公司；组建专业团队；专注研发，“轻资产”策略，至今仅有56名员工；十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台，聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。 推荐阅读 * 20年老牌NASH先驱被收购！辉瑞、诺华、AZ、罗氏…TOP10药企多折戟，谁能率先突围研发黑洞？* 15:1！FDA推迟首个NASH药物上市，辉瑞、诺华、吉利德曾折戟，中国药企有望弯道超车？MNC瓜分地盘MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位，最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧，股价上涨超过500%，然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后，Intercept决定停止MASH领域所有投资，并解雇了三分之一的员工，重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。失意者还有许多：2019年，吉利德遭遇三次临床失败，selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟；诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验；2020年，Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败；2021年和2022年，辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron；去年，阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击，MASH终于再次迎来了曙光。本月，连续多个成果涌现，除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外，目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom，PDUFA日期为2024年3月14日，若成功获批，resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。有意思的是，目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司，背后却多少都有MNC的影子，毕竟研发实在太难，要是没点实力，真的撑不住。Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进，而Madrigal则和罗氏渊源颇深，创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年，VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议，此后Taub离开罗氏，并从罗氏获得了该药物的许可，再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals，经过多次权益变动后，Resmetirom才终于归属于Madrigal，并开始了临床Ⅰ期试验。研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称，Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售，但因为价格不理想而不了了之。至今，Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。勃林格殷格翰（BI）是MASH领域的主要押注者之一，前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据，表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果，BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后，Zealand Pharma的股价上扬了25%。不仅如此，年初，勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年，在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024（Efinopegdutide）的Ⅱa期结果：与GLP-1激动剂活性对照相比，其可显著减少患者肝脏脂肪，该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。前不久因GLP-1药物二期临床数据优异，引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局，其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床（VOYAGE研究）积极顶线数据，显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到51.7%。不少业内人士分析，Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争，礼来与诺和诺德都存在收购动机，辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上，就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前，礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking，但后者认为报价远远不够，才决定公布数据，自抬身价。此外，GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证，并且都表现出了相当的治疗潜力：上个月礼来公布的四季度财报中提到，替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果；诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验，现在已经处于临床Ⅲ期，临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。可以预见，如今美国生物医药投资市场正在回暖，当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据，而Madrigal一旦率先“撞线”，MASH领域的并购风暴将再度被点燃，溢价估值、独角兽被挖掘，2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。回复“2024”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元