A Proof of Concept, Open-Label Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Monotherapy and Combination Regimens in Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of study drug(s) in participants with nonalcoholic steatohepatitis (NASH).

开始日期2019-07-29

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

[+1]

ACTRN12619000655145

/ Completed临床1期

A Phase 1 Open-Label, Parallel-Group, Two-Treatment, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics of GS-9674 and GS-0976 in Subjects with Normal Renal Function and Severe Renal Impairment

开始日期2019-07-24

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT03449446

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Selonsertib, GS-0976, GS-9674, and Combinations in Subjects With Bridging (F3) Fibrosis or Compensated Cirrhosis (F4) Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The primary objectives of this study are:
* To assess the safety and tolerability of selonsertib (SEL), firsocostat (FIR) and cilofexor (CILO), administered alone or in combination, in participants with bridging fibrosis or compensated cirrhosis due to NASH
* To evaluate changes in liver fibrosis, without worsening of NASH

开始日期2018-03-21

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 Firsocostat 相关的临床结果

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100 项与 Firsocostat 相关的转化医学

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100 项与 Firsocostat 相关的专利（医药）

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168

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2026-12-01·Journal of Sport and Health Science

Bioceramic arm garment does not increase diameter of brachial artery and blood flow—Compliance and biceps microcirculation in male recreational sports practitioners at rest: A single blinded randomized cross-over study

Article

作者: Mourot, Laurent ; Gaston, Anne-Fleur ; Chamoux, Maxime ; Rakobowchuk, Mark

BACKGROUND:

Interest in clothing that reflects far infrared (FIR) radiation naturally emitted by the body during and after exercise has increased based on the assumption that this can increase arterial and venous blood flow. Indeed, in vitro and animal model research seems to report promising effects of FIR on the nitric oxide pathway and microcirculation. However, to date, there are no well controlled studies investigating the effect of FIR garments on resting microvascular and macrovascular function in humans. Thus, the aim of this study was to examine the acute effects of wearing FIR arm garments on vascular function.

METHODS:

Thirty-one male recreational sport practitioners (4.9 ± 3.3 h of sport/week; 32.1 ± 9.5 years; 178.6 ± 7.9 cm; 74.1 ± 11.2 kg; 23.2 ± 2.5 kg/m² (mean ± SD)) completed 4 visits: repeatability measurements (2 sessions), placebo, and FIR conditions in random order. Measurements (i.e., without arm garment) of brachial artery diameter and blood flow, carotid-radial pulse wave velocity (CR-PWV), as well as total-, oxy-, and deoxy-hemoglobin were completed after 15 min of rest and repeated when wearing FIR or placebo arm garments for 25 min, 40 min, and 50 min. Two skin sensors were positioned on the upper arm and the forearm to continuously record skin temperature and pressure under the garment.

RESULTS:

The main results were that at all time points, compared to placebo, FIR did not significantly affect brachial artery diameter and blood flow, CR-PWV, or total hemoglobin (condition × time interaction: p = 0.22, 0.54, 0.51, 0.96, respectively). Moreover, no significant condition × time × sensor position interaction effect was found in skin temperature (p = 0.99). However, pressure under garment was significantly higher under the FIR condition compared to placebo (+53%, p = 0.01, 95% confidence interval: FIR: 1.64-2.92 mmHg; placebo: 0.88-2.14 mmHg) while microvascular parameters were unchanged.

CONCLUSION:

Contrary to our hypothesis, wearing an FIR arm garment at rest does not lead to an improvement of either macro or microvascular function. These results suggest limited benefits in the sports context, notably during recovery.

2026-06-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Alleviation of osteoarthritis progression through far-infrared therapy targeting osteoclast cytoskeleton and MAPK/c-Fos/NFATc1 signaling inhibition

Article

作者: Qin, Bo ; Wang, Yu-Ping ; Zheng, Wu-Yan ; Zhang, Huan-Tian ; Law, Betty Yuen Kwan ; Yang, Jiu-Jie ; Wong, Vincent Kam Wai ; Xu, Yong ; Sit, Cheok Lan ; Xu, Xiong-Fei ; Wang, Nick ; Qu, Yuan-Qing ; Fu, Shi-Jie ; Wu, Wan-Yu ; Lu, Heng-Ao ; Xu, Yu-Lin

This study investigated the anti-osteoclastic and chondroprotective effects of far-infrared (FIR) therapy in osteoarthritis (OA), focusing on its ability to modulate pathological osteoclast (OC) activation and subchondral bone remodeling. A monosodium iodoacetate (MIA)-induced OA rat model was used, and FIR's therapeutic potential was evaluated through longitudinal assessment of nociception (von Frey test), cartilage integrity (histomorphometry: H&E, TRAP, and safranin O/fast green staining), and subchondral microstructure (micro-CT). Complementary in vitro analyses of RANKL-stimulated osteoclastogenesis were performed, including transcriptomic profiling, cytoskeletal visualization, and proteomic validation. FIR intervention (30/60 min daily) significantly attenuated OA progression, demonstrating: (1) In vivo assessments demonstrated FIR produced time-dependent pain alleviation, with gradual relief observed over the course of treatment (P < 0.05). Early and mid-term (days 7/14) improvements were more pronounced, particularly in bone mineral density, cartilage integrity, and subchondral bone osteoclastogenesis suppression (P < 0.01). These effects diminished during the late intervention stage (days 28; P < 0.05). (2) Cellular studies showed FIR inhibited RANKL-mediated OC differentiation, as evidenced by reduced TRAP activity and downregulation of OC-specific markers (P < 0.05). (3) Transcriptomic analysis identified actin cytoskeleton reorganization and OC differentiation pathways as primary targets of FIR intervention. This finding was supported by disrupting F-actin ring formation and modulating key regulatory proteins via MAPK/c-Fos/NFATc1 signaling (P < 0.05). Our findings establish FIR therapy as an effective physical pharmacology strategy for OA management. It simultaneously addresses nociception, cartilage degeneration, and pathological bone remodeling through selective targeting of OC cytoskelet.

2026-05-01·Journal of Vascular Access

The effect of far infrared radiation on maturation in arteriovenous fistulas in patients on hemodialysis: A randomized controlled, multicenter trial

Article

作者: Hansen, Emilie ; Pourarsalan, Mahshid ; Gliese, Kirstine ; Hommel, Kristine ; Heaf, James ; Lindhard, Kristine ; Rix, Marianne ; Liem, Ylian ; Hansen, Henrik Post ; Lindegaard-Pedersen, Brian ; Jensen, Boye ; Hansen, Ditte

Introduction::

Improved arteriovenous fistula (AVF) maturation is crucial for reducing the dependency on central venous catheters in patients undergoing hemodialysis (HD). Far-infrared radiation (FIR) is a treatment modality that may enhance maturation and patency. The present trial examined the effect of FIR on newly placed AVFs. The hypothesis was that FIR treatment on the AVF would improve maturation and patency after 12 months compared to a control group.

Methods::

Patients were randomized to receive FIR treatment or no FIR. After AVF placement, the FIR group received FIR on the skin of their AVF for 40 min at every HD treatment for 1 year. The primary outcome was the difference in maturation (time to cannulation), which was expressed as a median and compared with the Mann-Whitney U test. It was furthermore explored as a hazard ratio (HR) determined by Cox regression analysis. Differences in the number of patients with AVF thrombosis and primary patency at 3 months were explored in a Chi-square test.

Results::

A total of 91 patients were randomized to either FIR ( n = 46) or the control group ( n = 45). There were no differences in baseline characteristics between groups. No difference in time to cannulation was found (64 days [47; 96] in the FIR group and 69 days [57; 85] in the control group, p = 0.89). The HR for cannulation was 0.82 (95% confidence interval (CI), 0.50–1.34, p = 0.42) in the FIR group compared to the control group. There was no difference in patients with AVF thrombosis ( p = 0.32) or primary patency at 3 months ( p = 0.17).

Conclusion::

We did not find that FIR had a beneficial effect on maturation (time to cannulation) or overall patency between treatment groups in newly placed AVFs in patients undergoing HD. (Clinicaltrials.gov: NCT04011072)

项与 Firsocostat 相关的新闻（医药）

2026-10-20

·M&TOD 学术交流

M&TOD 精彩文章 | MASLD/MASH药物治疗新进展：从靶向治疗到个体化干预

文章信息标题: Emerging pharmacological treatment options for MASLD/MASH 作者: Jimena Soto-Campillo, Marybel García-Rodríguez, Norberto C. Chávez-Tapia 期刊: Metabolism and Target Organ Damage（M&TOD）发表时间: 2026年10月9日 DOI: 10.20517/mtod.2026.124 文章类型: Review 扫描二维码阅读全文研究背景代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是全球范围内日益突出的慢性肝病之一，与肥胖、2型糖尿病及其他心脏代谢危险因素密切相关。部分患者可进一步进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH），并出现肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。近年来，随着针对不同病理生理通路的药物不断取得临床研究进展，MASLD/MASH的治疗正从以生活方式干预和代谢危险因素管理为主的传统模式，逐步迈向疾病靶向治疗与个体化管理相结合的新阶段。然而，如何精准识别获益人群、改善肝纤维化、优化药物组合并实现长期疾病风险控制，仍是该领域亟待解决的关键问题。本综述系统梳理了MASLD/MASH现有药物治疗方案、新兴治疗靶点、关键临床试验证据及未来发展方向，为理解这一快速演进的治疗领域提供了全面的研究视角。图形摘要疾病负担与治疗新进展据该综述引用的流行病学数据，MASLD影响全球约38%的人口；在2型糖尿病患者中，其患病比例约为65%，在肥胖人群中则可达74%–90%。疾病的高患病率及其与多种心脏代谢危险因素的紧密联系，使其成为代谢性疾病管理与慢性肝病防治的重要交叉领域。 MASLD并非单一、均质的疾病实体，而是具有复杂病理生理机制和显著临床异质性的疾病谱。肝脏脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症反应及纤维化进程相互作用，共同影响疾病的发生、进展与预后。因此，MASLD/MASH的治疗目标不应局限于减少肝脏脂肪沉积，还应兼顾炎症活动、肝纤维化、代谢共病及肝外并发症的综合管理。生活方式干预仍是治疗基础。综述指出，持续减重约5%有助于减少肝脏脂肪变性，减重7%–10%与脂肪性肝炎改善相关，而减重超过10%可能进一步促进肝纤维化改善。然而，长期维持生活方式干预具有现实挑战，且单纯针对代谢共病的治疗未必能够满足所有患者的肝脏疾病管理需求。在此背景下，针对特定疾病阶段和病理机制的药物治疗逐渐成为研究重点。 Resmetirom与Semaglutide 目前，Resmetirom与Semaglutide已成为非肝硬化MASH合并中度至进展期纤维化（F2–F3）患者药物治疗领域的重要进展。二者作用机制不同，体现了肝脏靶向治疗与全身代谢调控相结合的治疗思路。 1. Resmetirom：靶向肝脏脂质代谢 Resmetirom是一种选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，可调节肝脏脂质稳态及脂蛋白、甘油三酯和胆固醇代谢。 2024年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Resmetirom用于伴有中度至进展期纤维化（F2–F3）的非肝硬化MASH成人患者。该批准主要基于Ⅲ期MAESTRO-NASH试验的研究结果。在该研究中，接受Resmetirom治疗52周后： MASH缓解且纤维化未恶化： 80 mg组和100 mg组的应答率分别为25.9%和29.9%，安慰剂组为9.7%。肝纤维化改善且MASH未恶化： 80 mg组和100 mg组的应答率分别为24.2%和25.9%，安慰剂组为14.2%。这些结果表明，Resmetirom能够改善特定患者群体的组织学结局，为MASH药物治疗提供了重要的肝脏靶向策略。 2. Semaglutide：兼顾肝脏病变与心脏代谢风险 Semaglutide是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其治疗价值不仅体现在体重管理和血糖控制，还包括对整体心脏代谢风险的改善。 2025年8月，FDA加速批准Semaglutide用于伴有中度至进展期纤维化（F2–F3）的非肝硬化MASH患者。该批准基于Ⅲ期ESSENCE试验的中期研究结果。在该试验中，患者每周接受一次皮下注射Semaglutide 2.4 mg，治疗72周后： MASH缓解且纤维化未恶化： Semaglutide组为62.9%，安慰剂组为34.3%。纤维化至少改善一个阶段且MASH未恶化： Semaglutide组为36.8%，安慰剂组为22.4%。同时达到上述两项组织学终点： Semaglutide组为32.7%，安慰剂组为16.1%。上述结果进一步拓展了GLP-1受体激动剂在MASH治疗领域的应用前景。值得注意的是，ESSENCE试验仍在评估更长期的肝脏临床结局，因此组织学改善能否进一步转化为长期临床获益，仍需持续随访验证。 3. 不同机制，不同定位：治疗选择应回归患者特征 Resmetirom与Semaglutide并非简单的相互替代关系。 Resmetirom主要通过调节肝脏脂质代谢发挥作用，对于肝纤维化与致动脉粥样硬化性脂质异常较为突出的患者，具有值得关注的治疗价值。 Semaglutide则通过GLP-1受体介导的全身代谢调控，促进体重下降并改善血糖及心脏代谢状况，可能更适用于同时存在肥胖、2型糖尿病或较高心脏代谢风险的患者。需要强调的是，目前尚缺乏直接比较两种药物疗效与安全性的头对头临床试验。因此，不宜仅依据不同试验中的应答率进行简单的疗效排序。实际治疗决策还应综合考虑纤维化分期、代谢共病、药物安全性、给药方式、患者偏好及药物可及性。新兴疗法与多靶点调控除已获批的疾病靶向治疗外，多种新兴药物正在通过调控肠促胰素信号、核受体及代谢调节通路，探索改善MASH活动度与肝纤维化的新路径。 1. 双重与三重肠促胰素受体激动剂 Tirzepatide同时激动GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。在SYNERGY-NASH试验中，治疗52周后，5 mg、10 mg和15 mg组的MASH缓解率分别为44%、56%和62%，安慰剂组为10%。各剂量组肝纤维化改善且MASH未恶化的比例分别为55%、51%和51%，安慰剂组为30%。治疗组平均体重下降约15%。尽管结果令人鼓舞，Tirzepatide在该综述发表时尚未获得FDA针对MASH的特异性适应证批准，其肝脏疾病治疗价值仍需更多临床证据支持。此外，GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂Survodutide，以及GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂Retatrutide等，也正在接受临床研究评估。在一项纳入98例MASLD患者的Ⅱ期研究中，Retatrutide治疗24周后，各剂量组肝脏脂肪含量相对基线的平均变化分别为： 1 mg组：−42.9%； 4 mg组：−57.0%； 8 mg组：−81.4%； 12 mg组：−82.4%；安慰剂组：+0.3%。这些数据提示，多受体激动策略具有显著降低肝脏脂肪含量的潜力。不过，肝脏脂肪减少并不等同于组织学意义上的MASH缓解或肝纤维化逆转，相关临床获益仍需进一步验证。 2. PPAR激动剂：连接代谢调控、炎症与纤维化过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）参与脂质和葡萄糖代谢，并调节炎症及纤维化相关通路，因此成为MASH药物研发的重要靶点。综述讨论了Pioglitazone与Lanifibranor等药物的研究进展。Pioglitazone作为PPARγ激动剂，在部分研究中显示出改善MASH组织学表现的潜力，但其体重增加、水肿等风险，以及针对MASH的证据局限，意味着其应用仍需结合患者具体情况进行权衡。 Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂。在NATIVE试验中，1,200 mg组的MASH缓解率为49%，安慰剂组为22%；纤维化改善率分别为48%和29%。目前，该药仍处于临床开发阶段，其疗效与安全性有待进一步验证。 3. FGF21类似物：探索更深层的代谢与抗纤维化干预成纤维细胞生长因子21（FGF21）参与脂质和葡萄糖代谢调控，其类似物Pegozafermin与Efruxifermin正在接受MASH治疗研究。在Pegozafermin的一项24周研究中，不同给药方案组的MASH缓解率为23%–37%，安慰剂组为2%；纤维化改善率为22%–27%，安慰剂组为7%。 Efruxifermin的HARMONY试验同样显示出改善肝纤维化的潜力。然而，在合并代偿期肝硬化的患者中，其36周主要纤维化终点未显示统计学显著差异，96周时则观察到数值上的改善趋势。这些发现提示，疾病进展至肝硬化后，纤维化逆转可能更为困难，且所需治疗时间可能更长。因此，F2–F3阶段的研究结果不能直接外推至F4阶段患者，针对晚期疾病人群的长期临床研究尤为重要。 4. SGLT2抑制剂及其他治疗方向除上述药物外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、维生素E、他汀类药物以及其他代谢相关靶向药物，也在MASLD/MASH管理中具有不同程度的研究价值。例如，达格列净在一项48周研究中显示出改善MASH组织学表现及纤维化的潜力，但目前尚未获批作为针对MASLD/MASH的肝脏靶向药物。SGLT2抑制剂的使用仍应主要依据其已确立的适应证，如2型糖尿病、慢性肾脏病或心力衰竭等。总体而言，新兴治疗策略正在拓展MASH的干预边界，但不同药物所处的研发阶段、研究终点与证据强度存在差异，不能将临床试验中的积极信号等同于已经确立的临床治疗标准。图1. MASLD/MASH 已获批及新兴药物治疗方案联合治疗与精准分层 MASLD/MASH涉及代谢异常、炎症反应与纤维化等多重病理过程。单一靶点药物可能无法充分覆盖疾病的复杂机制，因此，针对互补通路的联合治疗逐渐成为重要研究方向。综述指出，Semaglutide联合Cilofexor和/或Firsocostat的Ⅱ期研究显示，与Semaglutide单药治疗相比，部分联合方案在降低肝脏脂肪含量、改善肝脏生化指标及非侵入性纤维化标志物方面表现出更有利的变化。然而，联合治疗的优势仍主要来自早期临床研究。现阶段，尚缺乏足够证据支持将某一联合方案普遍应用于常规临床实践。如何确定最佳药物组合、给药顺序、治疗时长及安全性监测方案，仍需进一步研究。与此同时，精准识别适合接受治疗的患者，并建立可靠的疗效监测体系，是推动药物研究成果转化为临床获益的重要环节。该综述提出，可采用分阶段的非侵入性检测策略进行风险评估：首先使用FIB-4指数进行初步风险分层，对风险不确定或升高者进一步采用振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等方法评估肝纤维化风险。肝活检可在非侵入性检查结果不明确或仍存在诊断疑问时发挥作用，但不应被机械地视为所有患者启动治疗的必要条件。治疗启动后，还需通过临床评估、肝酶检测及适当的非侵入性检查持续监测治疗反应。对于疗效不理想的患者，如何调整治疗方案、何时转换药物，以及是否需要增加其他作用机制的治疗，目前仍缺乏充分的随机临床试验证据。未来，结合疾病分期、代谢表型、共病状况及个体治疗反应，构建更具针对性的治疗路径，有望进一步优化患者管理。结语：迈向长期获益 MASLD/MASH药物治疗领域正处于重要的转型阶段。Resmetirom与Semaglutide的获批为特定患者群体提供了疾病靶向治疗选择，而双重及三重肠促胰素受体激动剂、PPAR激动剂和FGF21类似物等新兴疗法，则持续拓展着未来治疗的可能性。但药物选择的增加并不意味着所有临床问题已经得到解决。现有治疗仍存在应答不充分、晚期纤维化治疗选择有限、长期临床结局证据不足，以及联合治疗方案尚待验证等挑战。未来研究需要进一步明确不同药物的适用人群，建立更可靠的风险分层与疗效监测体系，并通过高质量临床试验验证个体化治疗和联合治疗的长期获益。从单一靶点干预走向肝脏与全身代谢协同管理，从统一治疗模式走向基于疾病阶段和临床表型的个体化决策，将是MASLD/MASH治疗进一步发展的重要方向。引用本文 Soto-Campillo J, García-Rodríguez M, Chávez-Tapia NC. Emerging pharmacological treatment options for MASLD/MASH. Metab Target Organ Damage. 2026;6:60. https://dx.doi.org/10.20517/mtod.2026.124 点击文末“阅读原文”，查看全文关于M&TOD 点击链接阅读期刊更多文章 M&TOD 文章列表（2024+2025年发表）.xlsx 点击下方公众号，阅读更多资讯！

2026-09-29

·Targetome

Targetome 综述 | 中国药科大学熊晶教授总结MAFLD/MASH脂毒性的细胞机制与可成药节点

同样被诊断为脂肪肝，为什么有人多年停留在单纯脂肪变，有人却进展为脂肪性肝炎、纤维化甚至肝癌？传统的回答围绕"肝脏里堆了多少脂肪"展开，而近年的证据提示：更能决定疾病走向的，或许是脂质"是什么、在哪里、往哪里去"。近日，中国药科大学药学院熊晶教授团队在Targetome发表综述，Lipotoxicity in MAFLD/MASH: cellular mechanisms and targetablenodes, DOI: 10.48130/targetome-0026-0047. 将MAFLD/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎）重新定义为脂质信号的时空组织紊乱，系统梳理了毒性脂质与适应性脂质的区分、亚细胞定位与细胞器互作、细胞间及器官间的脂质传递，并对应到正在临床推进的靶向药物。决定肝细胞命运的，往往不是脂肪总量而是脂质"身份" 综述首先区分了两类脂质。饱和脂肪酸（如棕榈酸C16:0、硬脂酸C18:0）通过ER应激（CHOP、JNK）、线粒体功能障碍、ROS积累与caspase依赖的凋亡造成肝细胞损伤；而单不饱和脂肪酸（如油酸C18:1）则促进饱和脂肪酸酯化进入甘油三酯并储存于脂滴，降低胞质中游离脂肪酸的毒性负荷，具有保护作用。因此，由硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）部分决定的SFA:MUFA比值，成为肝细胞对脂毒性敏感度的关键变量。此外，神经酰胺（结合VDAC2触发线粒体凋亡并放大TGF-β/Smad纤维化信号）、二酰甘油（经PKCε抑制胰岛素受体）和游离胆固醇（诱发ER与线粒体应激）也都属于驱动疾病进展的活性脂质，而甘油三酯本身相对惰性。表1 MAFLD/MASH中毒性脂质与适应性脂质的功能比较脂质如何把代谢压力"翻译"成应激信号毒性脂质会启动一系列保守的胞内信号模块。饱和脂肪酸激活Rac1-MLK3-JNK通路，诱导PUMA与BIM表达，进而激活Bax/Bak、引发线粒体外膜通透化与caspase-3/7活化，形成"脂凋亡"；脂毒性还通过IKK2等途径激活肝细胞内的NF-κB信号，招募炎性髓系细胞；脂质来源的危险信号与NF-κB共同启动NLRP3炎症小体，成熟IL-1β与IL-18进一步损伤肝细胞并激活星状细胞；死亡受体5（DR5）在CHOP依赖的方式下聚集于脂筏并形成DISC复合物，经caspase-8/RIPK1连接外源性凋亡乃至坏死性凋亡。同时，DAG、神经酰胺、溶血磷脂与氧固醇作为第二信使，分别作用于PKC、线粒体、GPCR以及FXR/LXR等核受体，把代谢状态直接接入转录调控网络。图2 肝细胞内脂毒性信号网络细胞器之间的"接口"才是脂毒性的调度中枢把上述信号落到具体位置，就进入细胞器互作的层面。内质网是脂质合成与膜脂平衡的感应器，饱和脂肪酸与游离胆固醇可激活PERK-eIF2α-ATF4、IRE1-XBP1与ATF6三条未折叠蛋白反应通路，持续应激时则由适应性转向促凋亡程序。内质网-线粒体接触位点（MAMs）负责双向转运脂质与钙离子，值得注意的是耦联过强与结构失稳都会致病：前者导致线粒体钙超载、ROS升高，后者破坏脂质转运与β氧化并促使毒性中间体堆积，Mfn2、Mic19-EMC2-SLC25A46与PACS-2等分子参与其调控。脂滴在早期通过把脂肪酸"封存"为中性甘油三酯而具保护性，但当储存能力被突破或脂解与脂噬失调时，脂滴本身会转变为毒性脂质的来源；溶酶体与脂噬（受AMPK、mTORC1与TFEB调控）负责脂质质量控制，其通量受损是进展性MASH的共同特征；过氧化物酶体则通过超长链与支链脂肪酸的β氧化补充线粒体功能，但也会产生过氧化氢，抗氧化防线被突破时反而加剧氧化损伤。图1 肝细胞中脂毒性的时空信号网络肝细胞把损伤"打包"传给邻居亚细胞层面的应激如何扩散为肝脏微环境的炎症与纤维化？综述强调细胞外囊泡（EV）是关键的传递载体。脂毒性刺激促使肝细胞释放富含神经酰胺与鞘氨醇-1-磷酸等生物活性脂质的EV，其生成受STARD11等脂质转运蛋白调控；这些囊泡经TLR4等受体激活Kupffer细胞与浸润单核细胞来源巨噬细胞，经NF-κB与NLRP3通路释放IL-1β、IL-6与TNF-α，并进一步诱导肝星状细胞活化（α-SMA、collagen-1α1、TIMP2、TGF-β与CTGF表达上调）。研究还发现，抑制肝细胞DR5或ROCK1可减少EV释放并减轻炎症与纤维化，为干预提供了直接的分子落点。当然，并非所有EV都致病：间充质干细胞来源的EV可经miR-223-3p抑制纤维化，提示EV的"货物"具有可重编程的治疗潜力。图3 脂质驱动的细胞间互作促进肝脏炎症与纤维化脂肪组织与肠道也在向肝脏"发信号" 肝脏并不是孤立的。在脂肪-肝轴中，胰岛素对脂解抑制的失效使循环游离脂肪酸升高，加重肝脏脂质摄取与脂毒性应激；脂肪细胞自身还存在内在"刹车"，如ATF3与嘌呤能受体P2Y13缺失会解除脂解抑制并加速MASH进展。脂肪来源EV、特定神经酰胺（如C24:0）以及ADM2、PCPE-1、Ism1等新型脂肪因子，都可远距离重塑肝脏的脂质代谢与纤维化倾向。在肠-肝轴中，菌群失调与肠屏障受损促使脂多糖经门静脉进入肝脏并激活TLR4，胆汁酸则通过FXR、TGR5等受体调节代谢与炎症；短链脂肪酸、乳源EV以及ACT001等小分子均可经菌群-胆汁酸-FXR模块改善肝脂肪变与炎症。从抑制合成到修复细胞器，药物靶标正在换挡治疗层面，综述把干预策略按作用节点归入同一框架。限制毒性脂质生成方面，ACC抑制剂（firsocostat、clesacostat）与FASN抑制剂（denifanstat）可降低肝脏脂肪与损伤标志物，但前者可能伴随循环甘油三酯升高，后者的III期注册试验已于2025年撤回；靶向肝细胞的DGAT2反义寡核苷酸ION224则在II期达到主要终点。提升细胞器处理能力方面，甲状腺激素受体β激动剂resmetirom于2024年获批，成为首个MASH治疗药物，验证了增强脂肪酸氧化与胆固醇代谢这一方向的可行性；PPAR激动剂（吡格列酮、lanifibranor）则通过改善代谢灵活性与免疫调节发挥作用。调控下游炎症与纤维化方面，FXR激动剂（奥贝胆酸、tropifexor等）与趋化因子受体抑制剂各有其疗效与耐受性边界。最新的关注点转向脂质转运机制本身，包括MAM稳定性调节（Mfn2、光生物调节）、胆固醇转运蛋白NPC1/NPC1L1，以及可"老药新用"的ROCK1抑制剂法舒地尔。图4 MAFLD/MASH中脂质信号与转运节点的治疗靶向表2 脂质转运与细胞器互作领域的临床前/新兴治疗靶标表3 MAFLD/MASH治疗药物的临床进展为什么如此多的后期试验折戟综述没有回避转化困境。ASK1抑制剂selonsertib在两项III期试验中未能改善纤维化，pan-caspase抑制剂emricasan在IIb期未见组织学获益，CCR2/CCR5双重拮抗剂cenicriviroc在AURORA III期试验中亦未显示显著效果，而首个在III期显示组织学改善的FXR激动剂奥贝胆酸因抗纤维化疗效有限及瘙痒、血脂异常等问题未获批准。作者认为，这些失败反映了脂质与炎症信号网络的冗余与适应性：抑制单一应激通路难以逆转已形成的纤维化。此外，组织学终点存在观察者间变异、安慰剂反应率偏高、II期与III期人群差异，以及无创生物标志物对"纤维化性MASH"的诊断准确度有限（AUROC多在0.7至0.8之间），都增加了试验失败的风险。结论与思考综述给出的核心判断是：MAFLD/MASH的脂质效应取决于分子身份、亚细胞定位与在细胞器网络中的转运路径。当这一空间组织被破坏，应激激酶、死亡受体与炎症级联被激活，肝细胞来源的EV与脂质介质进一步放大微环境损伤，并受到全身脂质流与肠道信号的调节。为此，作者提出三个优先方向：实时空间脂质成像（MALDI-MSI、DESI-MSI、NanoSIMS等空间脂质组学，TurboID/APEX邻近标记脂质组学，Laurdan GP、BODIPY、Flipper-TR等活细胞成像，以及DAG、PIP2、神经酰胺生物传感器与SRS/CARS拉曼成像）；合理的联合治疗；以及基于分层生物标志物的患者筛选（如PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7等基因变异与脂质组学特征，结合影像学评估）。需要保留的边界同样清楚：多数机制证据来自简化的实验体系与动物模型，人肝组织中脂质转运改变的直接证据仍然有限；MAMs的"最佳耦联程度"尚无定论，过度调节可能从一种病理走向另一种病理；脂质通路药物的系统性副作用（高甘油三酯、瘙痒、LDL升高、体重与体液改变）要求审慎的患者选择与监测；而纤维化消退本身缓慢且难以预测。把这些空间与时间维度真正纳入临床试验设计，或许是这一框架落地临床前必须完成的一步。基金资助本综述获得国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及中国药科大学高层次人才科研启动基金资助。通讯作者介绍熊晶教授：中国药科大学药学院药理系教授、博士生导师，药理系主任、书记，江苏省"333"高层次人才，中国药科大学引进高层次人才。任中国药理学会内分泌与代谢药理专业委员会副主任委员、中国生物化学与分子生物学会代谢专委会青年委员、江苏省药理学会青年委员，并担任Targetome青年编委、《中国天然药物》青年编委、《药学进展》青年编委；国家自然科学基金委医学部项目评审专家，教育部"101计划"药学专业核心课程编委、秘书长。美国梅奥医学中心联合培养博士，美国密歇根大学生命科学研究所博士后、访问学者（师从林建谍教授）。长期从事代谢重塑的分子机制与原创新靶标药物研发，围绕"代谢重塑驱动MASH向肝细胞癌恶性进展"筛选出SLC13A2、TrkB-T1、FAM83A等多个潜在治疗靶标，在Science Advances、The EMBO Journal、Hepatology、Nature Communications等期刊发表论文30余篇，累计影响因子逾140分，总被引次数超1000次，连续三年（2022至2024年）获Acta Pharmaceutica Sinica B高引论文奖。官网原文链接： https://www.maxapress.com/article/doi/10.48130/targetome-0026-0047 PDF原文链接： targetome-0026-0047.pdf 期刊官网： https://www.maxapress.com/targetome 投稿链接： https://mc03.manuscriptcentral.com/targetome 投稿咨询： targetome@163.com

2026-09-06

·Jeff5886

创新药五个治疗领域的立项报告（一）

创新药立项报告一：慢性乙肝功能性治愈报告日期：2026年9月报告性质：治疗领域立项评估撰写人：BD策略团队一、疾病背景与临床需求慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是全球重大公共卫生问题。据WHO数据，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约82万人死于乙肝相关肝病（包括肝硬化和肝细胞癌）。中国是乙肝大国，现有慢性乙肝感染者约7000万，其中需要治疗的慢乙肝患者约2000–3000万。现有抗病毒治疗存在重大局限：核苷（酸）类似物（NAs）如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）能有效抑制HBV DNA复制，但需要终身服药，停药后病毒学复发率极高，且无法清除肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。因此，现有治疗无法实现"功能性治愈"——即HBsAg持续消失（伴或不伴HBsAb出现），这是全球公认的慢乙肝治疗终极目标。 HBsAg清除是功能性治愈的核心标志。HBsAg阳性状态与肝硬化、肝癌风险密切相关。研究显示，HBsAg清除后，肝癌发生率显著降低，患者生存期接近正常人。实现HBsAg清除的患者，其5年肝癌累积发生率仅为0.5–1%，远低于持续HBsAg阳性患者。核心临床需求：有限的核苷类似物只能抑制病毒复制，无法清除HBsAg；功能性治愈方案是行业公认未被满足的重大需求，且存在巨大的未开发市场空间。二、全球研发格局与靶点分析功能性治愈的核心策略是"衣壳组装调节剂（CAM）+ siRNA/NAs联合用药"的多靶点组合方案，主要涉及以下靶点：靶点一：衣壳组装调节剂（CAMs）代表品种：· Gilead / Arbutus：Vebicorvir（AB-506）——II期临床，已终止· Assembly Biosciences：ABI-H3733——I期，已终止· 东阳光药：GLS4（甲磺酸莫非赛定）——已进入II/III期，国内进度领先· 齐鲁制药：QL-007——I期靶点逻辑：衣壳蛋白是HBV复制的关键结构蛋白。CAMs通过干扰正常衣壳组装，导致空衣壳形成，抑制rcDNA的复制和脱壳过程，减少pgRNA和病毒抗原（HBsAg、HBeAg）的产生。评估结论：CAMs作为联合疗法核心组分已成行业共识，但单一靶点不足以实现功能性治愈，必须与siRNA或NAs联用。靶点二：RNA干扰（siRNA / ASO）代表品种：· J&J / Arrowhead：JNJ-3989（Arrow-136）——IIb期数据积极，HBsAg下降1–3 log₁₀，联合NAs后部分患者实现HBsAg清除· GSK / Ionis：bepirovirsen（ASO）——III期临床（NUC患者和初治患者），此前IIb期数据显示24周治疗后约10%患者实现HBsAg清除和HBV DNA阴性（功能性治愈）· Aligos：ALG-125755——I期靶点逻辑：siRNA/ASO通过靶向HBV mRNA，实现HBsAg和HBeAg的大幅下调。HBsAg水平持续下降是实现功能性治愈的关键前提。评估结论：siRNA/ASO是当前功能性治愈联合方案的核心驱动力，J&J和GSK的III期数据将决定该策略的行业标准。靶点三：HBsAg释放抑制剂（核酸聚合物，NAPs）代表品种：· Replicor：REP 2139/2165——与TDF + 干扰素α联合，已完成II期，有效率高（功能性治愈率约30–60%，但样本量有限），安全性需关注评估结论：NAPs通过抑制HBsAg从肝细胞释放，在联合方案中表现出高功能性治愈率，但干扰素联用带来的安全性问题限制了其广泛应用。靶点四：程序性死亡受体-1（PD-1）通路代表品种：· 歌礼制药：ASC-22（恩沃利单抗）——皮下注射PD-L1抗体，已完成IIb期，数据显示功能性治愈率与HBsAg基线水平强相关（低HBsAg人群效果更好）评估结论：PD-1/L1通路在慢乙肝中的免疫重建作用正在被重新评估，低HBsAg人群可能是更合适的目标人群。三、国内竞争格局企业靶点/品种阶段备注东阳光药 GLS4（CAM） II/III期国内最快齐鲁制药 QL-007（CAM） I期歌礼制药 ASC-22（PD-L1） IIb期 siRNA联用探索中腾盛博药 BRII-835（siRNA）+ BRII-179（治疗性疫苗） II期联合NAs方案瑞博生物 RBD1016（siRNA） I期自研舒泰神 STSG-001（基因治疗）临床前四、靶点立项建议推荐策略：以siRNA为核心组分，联合CAMs + NAs的三联方案理由： siRNA降HBsAg + CAM抑制新病毒产生 + NAs抑制复制，三管齐下，符合当前全球主流联合用药策略国内已有siRNA和CAMs的早期布局，但联合方案尚属空白，存在差异化空间 J&J和GSK的III期数据预计2026–2027年读出，将为联合方案提供关键循证基础关键里程碑建议：优先推进siRNA的早期研发（先导化合物或license-in），同时布局CAMs，2027年前完成联合方案的临床前概念验证（体内HBV小鼠模型）。致命缺陷提示：若GSK bepirovirsen的III期最终失败（主要终点未达），整个ASO/siRNA路线将面临重大不确定性，需设置动态评估节点。五、商业化潜力评估功能性治愈药物若成功上市，目标人群为接受NAs治疗但HBsAg持续阳性的患者（国内约1000–1500万），年治疗费用若参照肿瘤领域创新药定价（10–20万元/年），理论市场规模超过1000亿元。功能性治愈意味着停药，与终身用药相比，患者支付意愿显著更高，医保覆盖逻辑也更顺畅。创新药立项报告二：肿瘤免疫差异化策略报告日期：2026年9月报告性质：治疗领域立项评估一、背景与核心问题肿瘤免疫治疗（I-O）是过去十年生物医药领域最大的变革。PD-1/L1抑制剂的获批彻底改变了多个瘤种的治疗格局——从黑色素瘤到非小细胞肺癌，从霍奇金淋巴瘤到尿路上皮癌。然而，"免疫检查点抑制剂热"也带来了严峻的现实问题：同质化严重。截至2026年，FDA已批准的PD-1/L1相关药物超过20个，国内获批的PD-1/L1产品超过15个，价格战从2020年延续至今，部分品种年治疗费用已降至3–5万元，接近生物类似药定价逻辑。在这样的背景下，"肿瘤免疫差异化"已不是锦上添花，而是生存命题。二、差异化策略一：新型免疫检查点靶点靶点一：TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白） TIGIT是NK和T细胞表面的抑制性受体，与CD155结合后抑制免疫应答。Tiragolumab（Tigit + 阿替利珠单抗）在SKYSCRAPER-01研究中未达到主要终点（III期，NSCLC），为TIGIT赛道蒙上阴影。但TIGIT并非被判死刑——其失败原因可能与患者选择（PD-L1 TPS评分cutoff）、联合方案设计有关。仍在推进的TIGIT项目包括：· Arcus Biosciences：Domvanalimab（FCGR依赖性TIGIT抗体），与PD-1联用的II期数据积极· Compugen：CGPK，有差异化Fc段设计· 百济神州：BGB-A1217，已进入II期立项建议：关注差异化Fc段设计（FCGR依赖性）或有独特结合表位的TIGIT抗体，或与PD-1/L1联用时采用更精准的患者筛选策略（CD155高表达或免疫热肿瘤）。靶点二：LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3） LAG-3是继CTLA-4、PD-1之后的第三个确定性T细胞抑制性检查点。Opdualag（PD-1 + LAG-3固定剂量复方）已于2022年获FDA批准用于黑色素瘤，验证了LAG-3靶点的成药性。后续机会在于：· LAG-3在多种实体瘤中的表达及临床价值尚未充分探索（尤其是结直肠癌、肺癌、乳腺癌）· LAG-3与PD-1/L1的双重阻断策略在更多瘤种中的扩展靶点三：TIM-3 / VISTA / BTLA / NKG2A 这些是处于早期探索阶段的补充性检查点靶点，目前尚无药物获批。TIM-3赛道有多个分子进入I/II期（诺华MBG453、葛兰素史克TSR-022等），但单药活性有限，联合策略是关键。三、差异化策略二：肿瘤免疫代谢调控肿瘤微环境（TME）的代谢失调是免疫逃逸的重要机制。TME中色氨酸代谢产物犬尿酸（Kynurenine）积累、精氨酸耗竭、乳酸堆积均抑制T细胞功能。靶点：IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1） IDO1是色氨酸代谢通路中的关键酶，在多种肿瘤中过表达并介导免疫抑制。Epacadostat（Incyte）是IDO1抑制剂的先驱，其III期临床（ECHO-301，黑色素瘤）联合帕博利珠单抗未达到主要终点，导致赛道重挫。但机会并未关闭：· Epacadostat的失败可能与患者选择和联合时机有关，而非靶点本身无效· 新一代IDO/TDO双靶点抑制剂正在开发（如NewLink Genetics的NLG919）· IDO通路之外，TDO（色氨酸2,3-双加氧酶）和Kynurenine降解酶（KYNU）是补充性靶点立项建议： IDO通路抑制剂作为联合方案组分仍有探索价值，但需在精准患者筛选（IDO高表达、炎症冷肿瘤转化）的前提下设计临床策略，避免重蹈覆辙。四、差异化策略三：双特异性抗体与新型分子形式靶点：PD-1/CTLA-4双抗 / PD-L1/TGF-β双抗双特异性抗体通过一个分子同时阻断两个靶点，在肿瘤免疫领域展现出独特的临床价值：· 卡度尼利单抗（康方生物，PD-1/CTLA-4双抗）已获NMPA批准用于宫颈癌，ORR显著高于PD-1单药，验证了双抗平台的临床价值· 恒瑞医药：SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）多个瘤种进入II期立项建议：在双抗平台上寻求差异化——同靶点不同结构（BiTE、TandAb、IgG-scFv融合）、不同靶点组合（PD-1/L1 + 新一代检查点）、不同适应证布局（胃癌、肝癌等PD-1响应不够充分的实体瘤）。五、差异化策略四：肿瘤新抗原与治疗性疫苗个性化新抗原疫苗（mRNA-4157，Moderna/默沙东）和治疗性DNA疫苗在黑色素瘤等实体瘤中已显示出临床活性，联合PD-1后疗效进一步提升。这是肿瘤免疫从"广谱"走向"精准"的重要方向。立项建议：该方向更适合有mRNA技术平台或DNA疫苗平台的公司作为中长期布局，短期可考虑与mRNA CDMO合作推进。六、竞争格局与立项建议策略方向靶点/品种风险等级立项优先级新型检查点（TIGIT差异化） FCGR依赖性TIGIT抗体中高 ★★★★ 双特异性抗体 PD-1/CTLA-4、PD-L1/TGF-β 中 ★★★★★ 免疫代谢 IDO/TDO抑制剂高 ★★★ 治疗性疫苗新抗原疫苗高 ★★★ 综合建议：优先推进双特异性抗体平台建设（风险可控，已有成功先例）；同步探索差异化TIGIT分子（联合精准患者筛选）；IDO通路可作为联合方案探索性布局。创新药立项报告三：免疫代谢疾病（Immunometabolic Diseases）报告日期：2026年9月一、什么是免疫代谢疾病免疫代谢（Immunometabolism）是近十年基础免疫学的重大发现之一。其核心概念是：免疫细胞的活化、功能和分化受到代谢通路的深刻调控。简言之，免疫细胞的"能量来源"决定了它是抗炎还是促炎、是保护组织还是攻击自身。这一发现催生了一个全新的疾病治疗范式：通过调控免疫细胞的代谢状态来治疗免疫相关疾病，涵盖代谢性疾病、自身免疫病、肿瘤免疫等多个领域。二、主要疾病谱与靶点布局 2.1 代谢性炎症（Metaflammation）与NASH 疾病背景：非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MAFLD）影响着全球约4–5%的人口，目前尚无药物获批。NASH的核心病理机制之一是代谢性炎症——肝脏脂肪堆积触发巨噬细胞（Kupffer细胞）向促炎表型转化，释放TNF-α、IL-6等炎症因子，加速肝纤维化进程。核心靶点：靶点一：ACC（乙酰辅酶A羧化酶）抑制剂· Firsocostat（ACCi，NGM Bio）——NASH IIb期，肝脏脂肪含量显著下降，但纤维化改善不显著，已战略性转向联合方案· PF-05221304（ACCi，辉瑞）——II期，探索与DGAT2i联用靶点二：FGF19/FGF21类似物· Aldafermin（NGM Bio，FGF19类似物）——IIb期，NASH消退率约30–40%，安全性可控· BMS-986253（PEGylated FGF21）——百时美施贵宝，NASH II期靶点三：甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂· Resmetirom（Madrigal，THR-β激动剂）——已获得FDA突破性疗法认定，III期临床MAESTRO-NASH达到主要终点（纤维化改善≥1期+NASH消退），预计2026年获批，将成为全球首个NASH药物· VK2809（Viking，THR-β激动剂）——IIb期立项建议：THR-β是当前NASH领域确定性最高的靶点，Resmetirom III期成功已验证成药路径。国内跟进者中，歌礼制药的ASC41（THR-β激动剂）处于II期，是国内最快的玩家。若公司暂无THR-β布局，建议优先评估差异化策略：FGF19/FGF21类似物（国内竞争较少）或ACC+DGAT2双靶点策略。 2.2 系统性炎症与自身免疫病中的代谢调控靶点：CSF-1R（集落刺激因子1受体）抑制剂 CSF-1R调控单核/巨噬细胞的分化、存活和功能，在多种自身免疫病和肿瘤相关巨噬细胞（CAM）调控中发挥关键作用。 · PLX3397（Pexidartinib，CSF-1R抑制剂）已获FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT），验证了CSF-1R的成药性· 在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中，CSF-1R抑制剂的探索正在进行靶点：AIM2炎症小体与NLRP3炎症小体 NLRP3炎症小体活化导致IL-1β和IL-18的成熟和释放，是多种炎症性疾病的核心驱动因素：· MCC950（NLRP3小分子抑制剂）——多种临床前自身免疫病模型有效，人体数据有限· 达格列净（SGLT2i）被发现具有NLRP3抑制活性，这可能是其心血管获益的部分机制· 武田制药：Mavrilimumab（GM-CSF受体抗体）——RA IIb期部分积极立项建议： NLRP3抑制剂是小分子药物开发的成熟赛道，国内已有多个公司在研，适合有药物化学能力的团队布局。SLE和RA是确定性最高的适应证方向。 2.3 免疫代谢在肿瘤中的应用 TME中的免疫抑制与代谢失调密切相关。乳酸堆积（Warburg效应）、酸性环境、营养耗竭导致T细胞耗竭和NK细胞功能下降。靶点：乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制通过抑制肿瘤细胞糖酵解通路，减少乳酸产生，改善TME酸性环境，增强免疫细胞活性。处于早期探索阶段。靶点：谷氨酰胺代谢抑制 GLS1（谷氨酰胺酶1）是肿瘤细胞和活化T细胞共同的代谢依赖。Telaglenastat（CB-839，Calithera，GLS1抑制剂）在肾癌联合免疫治疗中显示出协同效应，但单药效果有限。三、竞争格局与立项建议靶点方向代表品种阶段立项建议 THR-β激动剂（NASH） Resmetirom（FDA突破性疗法） III期确定性高，国内跟进空间大 FGF19/FGF21类似物 Aldafermin IIb期差异化选择 NLRP3抑制剂 MCC950 临床前/早期I期小分子优势，适合国内团队 CSF-1R抑制剂 Pexidartinib（已获批）已上市（TGCT）自免适应证扩展值得探索 LDHA/GLS1抑制 Telaglenastat I/II期联合方案探索价值综合建议： NASH领域THR-β赛道已是确定性机会，建议优先评估；NLRP3抑制剂是小分子差异化赛道，适合有化合物库和药化能力的团队；CSF-1R在自身免疫病方向的扩展是蓝海机会。创新药立项报告四：中枢神经系统（CNS）疾病创新药报告日期：2026年9月一、CNS药物开发的挑战与机遇 CNS（中枢神经系统）疾病是全球最大的未满足医疗需求之一，却也是新药开发失败率最高的领域之一。据BioPharma Dive统计，CNS药物从临床I期到批准的成功率约为8%，显著低于肿瘤领域（约13%）。失败率高企的三大核心原因：血脑屏障（BBB）穿透：绝大多数大分子药物（抗体、蛋白）无法有效跨越BBB，导致CNS药物开发高度依赖能够穿越BBB的小分子药物种属差异：临床前动物模型（转基因小鼠）无法充分模拟人类神经退行性疾病的复杂病理机制，导致临床前数据难以复现临床终点设计：CNS疾病的临床终点高度依赖量表评分（如MMSE、ADAS-Cog、CDR），主观性强、变异大，且需要长期随访然而，机遇同样巨大：CNS疾病患者群体庞大，且多年无重磅新药获批，监管机构对CNS创新药的态度日趋积极（突破性疗法、优先审评通道已向CNS药物开放）。二、主要疾病领域的靶点格局 2.1 阿尔茨海默病（AD）疾病背景：全球约有5500万痴呆症患者，其中AD占60–70%。随着人口老龄化，预计2050年患者将突破1.5亿。中国AD患者约1000万，且诊断率和治疗率均严重不足。靶点格局的根本性转变——从Aβ到Tau： AD领域过去十年的核心争议是Aβ级联假说。2023年，Leqembi（lecanemab，渤健/卫材，Aβ抗体）获得FDA全面批准，2024年Donanemab（礼来）同样获批，标志着Aβ方向正式从概念验证走向临床获益——尽管获益幅度温和（CDR-SB下降约0.67分，临床衰退减缓约27%），且ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常）发生率约35%，但它证明了"清除Aβ可以带来临床获益"的核心假设。 Tau蛋白靶点正在成为AD领域的下一个主战场：· Semorinemab（Roche/Genentech，抗Tau抗体）——II期LOmorice研究未达主要终点，但亚组分析显示在早期患者中有获益趋势· BIIB080（Tau ASO，Biogen/Ionis）——Ib期显示Tau蛋白显著降低，II期进行中· ASN-51（Tau ASO，Ascineut）——早期临床立项建议： Aβ赛道已高度拥挤且竞争格局复杂（渤健/礼来双寡头），新入局者应慎重；Tau赛道仍处于早期探索阶段，存在first-in-class机会，尤其是Tau ASO和小分子Tau聚集抑制剂；关注Neurodegeneration-in-Flash（NIH支持的AD研究新范式）的最新进展。 2.2 帕金森病（PD）疾病背景：全球约1000万PD患者，中国约300万。现有治疗（左旋多巴/多巴胺受体激动剂）仅能改善运动症状，无法阻止疾病进展，且长期使用会出现运动并发症（剂末现象、异动症）。核心未满足需求：疾病修饰疗法（Disease-modifying therapy，DMT）——能够减缓或阻止多巴胺能神经元丢失的药物，这是PD药物开发皇冠上的明珠。主要靶点：靶点机制代表品种现状 GBA（葡萄糖脑苷脂酶）溶酶体功能，PD遗传风险基因阿魏酸哌嗪等基因疗法探索 LRRK2（富亮氨酸重复激酶2）溶酶体功能障碍 BIIB122/DNL151（Biogen/Denali，LRRK2抑制剂）II期积极 α-突触核蛋白（α-Syn）聚集传播，假说待验证 Cinpanemab（Biontech）、Prasinezumab（Roche）均II期失败赛道承压 GLP-1R 神经保护，多条证据支持 Semaglutide（GLP-1RA）—NASH/AD探索中真实世界数据积极立项建议： GBA基因治疗和LRRK2抑制剂是目前PD领域最有希望的疾病修饰方向；α-Syn抗体两度失败，需要重新审视靶点本身的科学基础；GLP-1R在CNS方向的外溢效应值得关注（司美格鲁肽已在AD领域布局）。 2.3 渐冻症（待续）

siRNA临床1期临床2期寡核苷酸

100 项与 Firsocostat 相关的药物交易

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外链

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D11640	-	-	DB16166

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代偿期肝硬化	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
代偿期肝硬化	临床2期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
代偿期肝硬化	临床2期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
代偿期肝硬化	临床2期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
代偿期肝硬化	临床2期	新西兰	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
肝纤维化	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
肝纤维化	临床2期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
肝纤维化	临床2期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
肝纤维化	临床2期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21
肝纤维化	临床2期	新西兰	Gilead Sciences, Inc.	2018-03-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03987074 (Pubmed \| J Hepatol) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	108	Semaglutide+Cilofexor tromethamine	衊鹽選鑰衊鬱製鏇鹽憲(繭簾範鹹鹹築鹹醖製築) = Treatments were well tolerated - the incidence of adverse events was similar across groups (73-90%) and most events were gastrointestinal in nature. 蓋衊夢繭鏇夢廠鏇壓鹹 (積鏇願顧鏇網齋願簾壓 ) 更多	积极	2022-04-16
				Semaglutide+Firsocostat+Cilofexor tromethamine
NCT02781584 (Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	66	Fenofibrate+Cilofexor tromethamine+Firsocostat	簾鑰鏇繭醖選鹹衊鏇窪(鬱鏇鏇膚築餘廠齋廠壓) = most treatment-emergent adverse events were Grade 1 to 2 severity 衊壓顧鑰網積蓋積餘壓 (艱顧壓壓壓鹹網淵膚夢 ) 更多	积极	2022-01-06
				Icosapent Ethyl+Cilofexor tromethamine+Firsocostat
NCT03987074 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	109	Semaglutide (Semaglutide)	製範積顧顧襯顧壓範蓋 = 醖壓鏇築鹽窪齋淵膚選憲築製選鹹淵構顧鹹鬱 (簾築積觸醖夢遞鏇範艱, 製衊願選鹽觸顧鬱鑰衊 ~ 積齋淵積範窪觸鏇襯製) 更多	-	2021-07-15
				Semaglutide+Firsocostat (Semaglutide + Firsocostat 20 mg)	製範積顧顧襯顧壓範蓋 = 範淵願襯積顧襯遞鑰蓋憲築製選鹹淵構顧鹹鬱 (簾築積觸醖夢遞鏇範艱, 願鬱獵選襯衊窪夢鏇範 ~ 襯蓋衊網窪艱艱膚淵積) 更多
NCT03449446 (ATLAS, CTgov)	临床2期	肝纤维化 \| 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 ... 更多	395	Placebo to match SEL	遞獵餘鬱廠網醖製蓋願 = 網鹹築構觸簾鬱夢壓壓鬱繭繭構觸遞壓衊膚夢 (簾醖網願鬱壓選壓網網, 襯壓齋選蓋壓鏇壓糧鹹 ~ 範餘觸膚鹽壓鏇鏇構鹹) 更多	-	2020-12-03
NCT02856555 (CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	127	Placebo+Firsocostat (Firsocostat 5 mg)	糧壓願艱鬱齋蓋蓋觸艱 = 鏇製壓醖築齋繭襯選積醖範鹽夢齋鏇憲醖醖網 (餘鏇繭鹹齋築壓獵遞積, 餘鏇夢憲範膚廠築廠遞 ~ 鏇鑰窪築構遞繭廠艱膚) 更多	-	2020-07-24
				Placebo+Firsocostat (Firsocostat 20 mg)	糧壓願艱鬱齋蓋蓋觸艱 = 構餘餘蓋鑰鏇簾廠積鏇醖範鹽夢齋鏇憲醖醖網 (餘鏇繭鹹齋築壓獵遞積, 鏇衊醖繭膚鏇醖齋糧餘 ~ 齋艱鑰遞窪膚壓繭餘鹹) 更多
NCT02856555 (Pubmed \| Clin Gastroenterol Hepatol)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	10	GS-0976 20 mg	鏇觸餘淵築網選鹹窪衊(憲糧廠簾醖構觸憲齋願) = 鑰顧願獵鬱選醖鬱繭糧壓鹽窪製觸窪壓鑰鹽窪 (鑰餘淵鹽糧壓鏇淵齋鹽 ) 更多	-	2018-12-01
NCT02856555 (Pubmed \| Gastroenterology)	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	126	GS-0976 20 mg	築遞獵窪選築觸膚鹽鬱(積積齋築鬱蓋願鹽膚網) = 網衊艱範繭膚衊壓獵顧膚觸鹹窪壓蓋餘選範壓 (憲夢顧積鏇製糧鏇網簾 )	-	2018-11-01