Firsocostat

编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最主要的慢性肝病，是肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌（HCC）的重要病因，构成重大公共卫生挑战。针对MASLD的干预策略研究，从药物治疗、生活方式干预及肠道微生态调控等角度系统展开。本期专栏从药物疗效、进食时间、菌群-宿主互作及中药单体干预等多维度，展现“肥肝共治”的研究进展。 在临床研究方面，基于磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）的网络荟萃分析系统对比41种代谢相关脂肪性肝炎（MASH）药物疗效，并证实联合治疗方案优势显著，为临床试验设计与用药策略提供了关键循证依据。限时进食（TRE）研究在“何时吃”这一时间维度上展现新内涵，证实早段进食模式通过调控脂质代谢酶活性可获得更优代谢获益。在机制研究方面，首次发现Turicibacter合成特异性脂质可直接抑制宿主神经酰胺合成，阐明了可被高脂饮食破坏的“菌群-宿主”脂质代谢调控轴；Akkermansia则通过调节肠道黏液层糖基化组成发挥代谢保护作用。在中医药研究方面，小檗碱虽未能显著降低无糖尿病肥胖合并MASLD患者的肝脏脂肪含量，但可显著改善LDL-C、载脂蛋白B及炎症标志物，在基线高炎症人群中获益更明显；柚皮苷则通过抑制肝细胞VEGFC表达、阻断“肝细胞-巨噬细胞”病理轴发挥抗肝纤维化作用。 上述研究从多维度增进了对肥胖与MASLD复杂代谢网络的认识，为构建整合性治疗策略提供了新思路。 张引强教授 中国中医科学院西苑医院 主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师。全国中医临床特色技术传承骨干人才。中国中医科学院西苑医院肝病科副主任，中国中药协会肝病药物研究专业委员会副会长/秘书长、北京中医药学会肝病专业委员会副主任委员、中华中医药学会肝胆病专业委员会常务委员；主要从事中医药防治肝胆系统疾病的临床与基础研究。 01 Comparative efficacy of pharmacologic therapies for MASH in reducing liver fat content: Systematic review and network meta-analysis MASH药物治疗降低肝脂肪含量的疗效比较：系统综述与网络荟萃分析 Koh B, Xiao J, Ng CH, et al. Comparative efficacy of pharmacologic therapies for MASH in reducing liver fat content: Systematic review and network meta-analysis[J]. Hepatology,2026,83(1):117-126. doi:10.1097/HEP.0000000000001028 代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是导致肝脏疾病的主要病因，MRI-PDFF的动态变化与该疾病的缓解密切相关。本研究旨在通过MRI-PDFF评估各类治疗药物降低肝脂肪含量的相对疗效。 本研究开展系统综述与网络荟萃分析，检索MEDLINE和Embase数据库，检索时限为建库至2023年12月26日，纳入所有对比不同药物干预方案治疗MASH患者且采用MRI-PDFF评估疗效的已发表随机对照试验。研究主要结局为患者MRI-PDFF的绝对变化值，次要结局为MRI-PDFF降幅≥30%的达标情况，并开展曲线下面积累积排序概率（SUCRA）分析。 本研究共检索到1 550篇文献，最终纳入39项随机对照试验，总计3 311名研究对象。结果显示，治疗24周时，在降低MRI-PDFF方面，Aldafermin（SUCRA值：83.65）、Pegozafermin（SUCRA值：83.46）和吡格列酮（SUCRA值：71.67）为疗效最优的三种干预药物；在实现MRI-PDFF降幅≥30%方面，Efinopegdutide（SUCRA值：67.02）、司美格鲁肽联合菲索考司他（SUCRA值：62.43）以及Pegbelfermin（SUCRA值：61.68）疗效排名居前。 本研究更新了各类治疗药物在降低MASH患者肝脂肪含量方面的相对疗效排序，相关研究数据可为未来MASH相关临床试验的设计、样本量估算提供参考依据，同时也能为临床联合治疗方案的选择提供指导。 点评 MASLD是导致肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。MASLD是肝硬化和肝癌致死率增长最快的病因。MASH是MASLD的炎症形式，会进展为晚期纤维化、肝功能失代偿和肝细胞癌。肝活检是评估MASH治疗反应的“金”标准，但存在侵入性、潜在并发症和采样变异性的局限性。最新研究表明，MRI-PDFF能提供准确、无创、定量且精确的肝脏脂肪含量评估。MRI-PDFF的降低或相对下降30%与MASH的缓解相关。多项针对MASH患者的早期随机试验将MRI-PDFF作为主要终点。多项研究表明，MRI-PDFF的下降与MASH消退及组织学反应相关。MRI-PDFF能可靠地对肝脏脂肪进行无创定量，并可识别地图样脂肪变，其准确性可能优于需取小样本组织的肝活检；新近数据表明，与单药治疗相比，联合治疗可能使MRI-PDFF降低幅度更大。 本研究基于这些数据，提供了治疗方案降低肝脏脂肪的相对排序效能。本研究通过电子数据库检索共识别出1 550篇参考文献，其中39项随机对照试验（RCT）符合纳入标准。研究共评估了3 311名受试者和41种干预措施。通过24周MRI-PDFF下降评估，Aldafermin（奥达夫明）、Pegozafermin和吡格列酮被列为减少肝脏脂肪变性的最有效疗法。在24周时，Efinopegdutide（伊非诺普肽）、司美格鲁肽联合Firsocostat（菲索考司他）和Pegbelfermin被列为实现MRI-PDFF≥30%下降的最有效干预措施。在可获得第12周MRI-PDFF变化数据的研究中，Efruxifermin（依鲁西夫明）、Aldafermin（奥达夫明）和Pegozafermin被列为最有效的疗法。在分析12周时实现MRI-PDFF≥30%下降的可能性时，Pegozafermin最为有效，其次是Aldafermin和Efruxifermin。 截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两款药物用于治疗伴有中重度肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。2024年Rezdiffra（Resmetirom）作为首款获批的MASH靶向药，用于治疗非肝硬化成人患者，伴有中度至晚期肝纤维化（F2-F3期）的MASH，需联合饮食和运动。2025年司美格鲁肽成为全球首个获批用于MASH的GLP-1受体激动剂，用于治疗伴有中重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化型MASH成人患者，联合低热量饮食与体力活动。 本研究通过系统综述与网络荟萃分析提供了MASH治疗药物减少肝脏脂肪的最新相对疗效排序，涉及治疗药物均有可能成为潜在获批新药。这些数据可为未来临床试验的设计和样本量计算提供依据，并协助选择联合治疗方案，特别是在选择与抗纤维化药物联合治疗的潜在药物时以及样本量计算方面有重要的临床价值。 02 Impact of intended isocaloric early versus late time-restricted eating on plasma lipidome in women with overweight or obesity: Secondary analysis of the ChronoFast trial 等热量早段与晚段限时进食对超重或肥胖女性血浆脂质组的影响：ChronoFast试验的二次分析 Szekely K, Gerl MJ, Peters B, et al. Impact of intended isocaloric early versus late time-restricted eating on plasma lipidome in women with overweight or obesity: Secondary analysis of the ChronoFast trial[J]. Adv Sci (Weinh),2026,13(4):e07149. doi:10.1002/advs.202507149 限时进食（TRE）是干预代谢性疾病的潜在有效策略，但其对脂质代谢的作用仍存争议。本研究旨在评估并对比早段限时进食与晚段限时进食对受试者血浆脂质组谱的影响，该指标为既往发表的一项随机交叉试验的探索性结局。 本研究纳入31名超重或肥胖女性受试者，在等热量饮食设定下，分别接受2周早段限时进食和2周晚段限时进食干预；采用鸟枪法脂质组学技术检测受试者血浆样本，对皮下脂肪组织活检样本进行转录组学分析。 结果显示，两种干预方案间，晚段限时进食干预组内的脂质种类与脂质亚类，以及酶活性指数均未发生显著改变；而早段限时进食干预内共检测到103种脂质种类发生变化，其中神经酰胺和磷脂酰胆碱亚类含量降低，δ5去饱和酶、δ6去饱和酶、δ9去饱和酶的去饱和指数及超长链脂肪酸延伸酶6的延伸指数也出现改变。血浆脂质组与脂肪组织的联合分析结果显示，甘油磷脂代谢通路及磷脂酶PLB1、PLA2G6、PLAG4B的表达变化均与限时进食的时间选择相关。 上述研究结果提示，限时进食的进食时间选择对重塑血浆脂质组及脂肪组织转录组可能具有关键作用，同时也表明未来亟需开展更多针对限时进食的脂质组学相关研究。 点评 近年来，间歇性禁食（IF）在科学界及更广泛领域日益流行。其中一种间歇性禁食方式是时间限制性进食（TRE，即每日进食时间限制在6至10小时），其效果已得到深入研究，并观察到其对体重、体脂肪、腰围、炎症标志物、氧化应激、血压、血糖参数、睡眠及总体生活质量等的改善作用。TRE是一种有前景的预防和治疗方法，可改善肥胖和2型糖尿病患者的代谢状态。该方法除具有诸多益处外，其流行原因还在于易于实施。 本研究是ChronoFast试验的二次分析，设定早段TRE（eTRE），进食时段为上午8点至下午4点；晚段TRE（lTRE）进食时段为下午1点至晚上9点；在为期2至4周的基线期后，受试者采用交叉设计，分别接受为期两周的eTRE和lTRE干预。通过高通量脂质组学分析评估并比较了eTRE和lTRE方案对受试者血浆脂质组的影响。TRE干预方案设计为等热量，且研究依从性经过严格控制，以确保血浆脂质变化由进食窗口期缩短和/或时间调整本身引起，而非热量赤字、食物成分改变或体力活动的影响。 本研究的主要发现在脂质种类和类别、酶活性指数、碳链长度以及双键数量方面，eTRE与lTRE对血浆脂质组的影响未发现差异。脂质组学数据与血液脂质、血糖控制及其他心脏代谢参数的数据一致。在近等热量条件下未显示干预措施间及干预措施内存在具有临床意义的改善效果。 尽管缺乏组间比较数据，干预组内的数据探索性研究发现eTRE对血浆脂质组的影响较lTRE更为显著。具体而言，eTRE使103种分析脂质种类较干预前水平下降，而lTRE对脂质种类无影响。在脂质类别和酶活性指标方面也观察到类似差异。eTRE导致神经酰胺和磷脂酰胆碱减少，并改变多个延长和去饱和指数，而lTRE仅引起δ5去饱和酶（D5D）指数变化。 相应地，eTRE在总双键数量和各类别总碳链长度方面引发的变化多于lTRE。大量eTRE研究表明，将食物摄入限制在一天开始时，可增强胰岛素敏感性、β细胞反应性，具有改善代谢、降低血压、炎症和氧化应激的作用。相反，限制进食至下午晚些时候或晚间（16:00后）的lTRE，要么未显示效果，要么会恶化血糖、β细胞反应性和血脂水平。eTRE相较于lTRE的优越代谢效应，可能源于关键代谢过程（包括脂质代谢）的昼夜节律。 此外，本研究还从分子机制，如对皮下脂肪组织（SAT）中相同基因的表达分析结果与血浆酶指数的研究，如FADS1/D5D、SCD1/D9D、ELOVL6等的表达；参与血浆神经酰胺和磷脂酰胆碱代谢的关键酶mRNA表达，如CHPT1和SPTLC2等；参与脂肪酸合成的基因FASN、ACC1和ACSL1等。通过结合脂质通路富集分析和使用新型Meta KEGG工具从SAT获取的转录组数据，鉴定出三个基因——PLB1、PLA2G6和PLAG4B——参与了TRE时间对脂质稳态的影响。这些基因参与甘油磷脂通路并编码磷脂酶，可从磷脂的sn-1和sn-2位点切割酰基链。 目前尚不明确缩短进食窗口，相比持续热量限制和/或饮食结构改变，是否能提供额外的代谢效应，以及TRE的最佳进食时间。本研究结合了进食时间的早与晚，并探索了其对于脂质干预的作用和机制，提供了一定参考。但本研究样本量较少，受试者人群较特殊，均为老年女性，且BMI较高，伴有空腹血糖受损和/或糖耐量受损，后期研究可借鉴本研究的方法，扩大人群到覆盖青中年、年轻女性、男性、考虑血糖和超重，临床价值更大。 包剑锋 浙江中医药大学附属杭州市西溪医院 医学博士，二级教授，主任中医师，博士研究生导师，杭州市名中医，浙江省创新人才，杭州市领军人才，享受杭州市政府特殊津贴。 现任中华中医药学会肝胆病分会副主任委员、中国中西医结合学会肝病分会委员、中华中医药学会感染病分会委员、中国中西医结合学会消化系统专委会第一届肝病专家委员会委员、浙江中医药学会感染病分会副主任委员、浙江中医药学会肝病专业委员会委员、杭州市中西医结合学会肝病分会主委、杭州市中西医结合学会第十一届理事会副会长、杭州市医学会肝病分会常委兼秘书长、杭州市中医药学会肿瘤分会委员、杭州市医学会感染病分会委员、中西医结合肝病杂志编委。现为浙江省中西医结合肝病重点学科后备学科带头人、杭州市中西医结合肝病高峰学科带头人、杭州市中医肝病质控中心常务副主任。 从事肝病、传染病一线工作近30年，积累了丰富的临床经验，主要研究肝纤维化、肝硬化、肝癌的中西医结合防治，擅长各种慢性肝炎、脂肪肝、肝癌、慢性胃炎、结肠炎的中西医结合诊治，尤其对慢性肝病肝纤维化、肝结节病应用中西医结合方法的诊治经验丰富。多次在国际肝病会议，全国感染性疾病及肝病会议做专题发言，紧跟国际国内感染性疾病和肝病专业知识发展前沿。发表SCI及中华系列核心期刊论文50余篇。主持和参与包括国家自然科学基金在内的省市级科研课题10余项，参编专著5本。 03 Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health 饮食脂肪破坏参与调控宿主代谢健康的共生菌-宿主脂质互作网络 Klag K, Ott D, Tippetts TS, et al. Dietary fat disrupts a commensal-host lipid network that promotes metabolic health[J]. Cell Metab,2026,38(1):157-173.e9. doi:10.1016/j.cmet.2025.10.007 肠道菌群对机体代谢健康具有重要调控作用，但目前已明确的特异性微生物分子及相关作用机制仍十分有限。本研究从一类可改善小鼠瘦表型的产孢菌菌群中，分离得到一株苏黎世杆菌（Turicibacter）菌株。 人类宏基因组学分析结果显示，肥胖人群Turicibacter丰度显著降低。与之相符的是，高脂饮食会抑制Turicibacter在宿主肠道的定殖，使其丧失抑重效应，而持续补充Turicibacter可逆转这一现象。高脂饮食状态下，宿主体内神经酰胺发生蓄积并进一步促进体重增加。转录组学与脂质组学联合分析发现，产孢菌菌群及Turicibacter可显著抑制宿主的神经酰胺合成。Turicibacter能合成一类特异性脂质，这类脂质的合成在高脂饮食条件下会受到抑制；且该类脂质可转运至宿主上皮细胞，通过抑制神经酰胺生成、减少脂肪摄取发挥代谢调控作用。给实验动物施用纯化的Turicibacter特异性脂质后，可有效预防肥胖发生，这一结果证实细菌源脂质具备改善宿主代谢健康的功能。 本研究首次揭示了细菌与宿主间存在一条脂质代谢调控通路，该通路会因饮食因素被破坏，且有望成为代谢性疾病的潜在治疗靶点。 点评 本研究首次揭示了细菌与宿主之间存在一条脂质代谢调控通路，该通路会因饮食因素被破坏，且有望成为代谢性疾病的潜在治疗靶点。研究从机制层面阐明了肠道菌群通过合成特定脂质分子直接调控宿主脂质代谢的新途径，为开发基于菌群或其代谢产物的肥胖干预策略提供了重要理论依据。未来研究需进一步验证该通路在人体中的作用，并探索其与中医药“脾胃为后天之本”理论的结合点。 04 Akkermansia muciniphila modulates intestinal mucus composition to counteract high-fat diet-induced obesity in mice 嗜黏蛋白阿克曼菌通过调节肠道黏液组成改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖 Paone P, Petitfils C, Puel A, et al. Akkermansia muciniphila modulates intestinal mucus composition to counteract high-fat diet-induced obesity in mice. Gut Microbes. 2026;18(1):2612580. doi:10.1080/19490976.2025.2612580 本研究探讨灌胃补充活的嗜黏蛋白阿克曼菌MucT菌株是否可通过调控肠道黏液的合成、分泌及组成，改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖及代谢功能紊乱。 将C57BL/6J小鼠分为三组，分别给予高脂饮食+活嗜黏蛋白阿克曼菌MucT菌株灌胃（每日2×108菌落形成单位）、单纯高脂饮食、普通对照饮食，干预周期为6周。检测小鼠体质量、脂肪量变化及各项代谢指标；通过黏蛋白基因表达分析评估肠道黏液特征，并采用串联质谱技术分析黏蛋白的糖基化修饰情况。 与单纯高脂饮食组相比，补充活嗜黏蛋白阿克曼菌MucT菌株的小鼠体质量增长及脂肪堆积显著减少，且肌肉量未受影响。该菌株可通过上调高脂饮食小鼠空肠和结肠中抗菌肽的表达，改善其肠道屏障完整性；同时还能调控杯状细胞分化相关指标，并恢复高脂饮食所致的黏蛋白相关指标表达异常，其中尤为显著的是逆转了高脂饮食引起的小鼠结肠黏蛋白3（Muc3）表达下调。尽管补充该菌株未改变小鼠肠道黏液层的整体厚度，但其可显著调控黏蛋白的聚糖组成；且活嗜黏蛋白阿克曼菌MucT菌株对小鼠的肠道菌群组成无明显影响。 本研究结果证实，活嗜黏蛋白阿克曼菌MucT菌株可通过调控小鼠脂肪堆积、肠道黏液层组成及黏液聚糖谱，发挥对饮食诱导的代谢功能紊乱的保护作用。这一发现进一步证实，该菌株有望成为肠道菌群紊乱相关代谢性疾病的潜在治疗策略。 点评 本研究从黏液层组成与功能的角度，深入揭示了嗜黏蛋白阿克曼菌改善代谢紊乱的新机制。研究结果提示，该菌株通过调节黏液聚糖谱，可能影响肠道屏障功能与菌群-宿主互作，从而发挥代谢保护作用。这一发现进一步证实了该菌株作为肠道菌群紊乱相关代谢性疾病潜在治疗策略的潜力。未来研究可结合中医药“益气健脾、化痰祛湿”的治法，探讨该菌株与中药复方在调节肠道屏障与代谢健康中的协同作用。 郑佳连 辽宁中医药大学附属医院 博士研究生，主任医师，博士后，辽宁中医药大学附属医院肝病科主任。第六批全国中医临床优秀人才，国家卫健委笹川奖学金访问学者，国家中医药管理局重点学科中医传染病学后备学科带头人，全国名老中医工作室负责人，第七批全国名老中医学术经验继承人，辽宁省中医优秀人才，沈阳市高级人才。师从辽宁省名中医卢秉久、张艳教授。 辽宁省中医药学会肝病专业委员会副主任委员、辽宁省中医药学会感染病专业委员会秘书长、辽宁省中西医结合学会传染病专业委员会副主任委员、辽宁省中西医结合学会肝病专业委员会常务委员。《中西医结合肝病杂志》编委。主持及参与国家、省市级课题10余项。在国家级核心期刊发表论文50余篇，撰写《问道临证：卢秉久医案医论集》《中西医结合调治肝心同病》及《肝胆疾病中医外治法》等专著10余本。 05 Berberine and adiposity in diabetes-free individuals with obesity and MASLD: A randomized clinical trial 小檗碱对无糖尿病肥胖合并MASLD患者肥胖相关指标的影响：一项随机临床试验 Lei L, Wang B, Zhao L, et al.Berberine and adiposity in diabetes-free individuals with obesity and MASLD: A randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open,2026,9(1):e2554152. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.54152 小檗碱是代谢性疾病的潜在治疗药物，但其对内脏脂肪组织（VAT）及肝脏脂肪含量的作用仍未明确。评估小檗碱降低无糖尿病肥胖合并MASLD患者内脏脂肪组织面积、肝脏脂肪含量的疗效与安全性。 本研究为多中心、双盲随机临床试验，于2023年7月6日至12月29日在中国11家医院纳入无糖尿病的肥胖合并MASLD患者，随访周期为6个月。研究者将研究对象随机分为两组，分别口服小檗碱（1 g/天）或外观匹配的安慰剂。 研究者通过计算机断层扫描（CT）评估的内脏脂肪组织面积相对百分比变化、肝脏脂肪含量绝对变化。次要结局指标包括糖代谢、脂代谢及炎症相关指标的变化情况。本研究采用意向性治疗原则进行数据分析。 本研究共纳入337名随机分组的受试者，平均年龄为41.8±10.6岁，其中男性221名（65.6%）；小檗碱组169例，安慰剂组168例。小檗碱组与安慰剂组的平均服药依从率分别为90.3%（14.7%）和90.7%（17.4%）。两组受试者的VAT面积（变化率1.4%，97.5% CI：-2.4%~5.2%）、肝脏脂肪含量（变化率0.9%，97.5% CI：-0.4%~2.1%）变化情况无显著差异。与安慰剂组相比，小檗碱组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（降低7.72 mg/dL，95% CI：-13.13~-1.93）、载脂蛋白B（降低3.42 mg/dL，95% CI：-6.33~-0.51）及高敏C反应蛋白（hs-CRP，降低0.072 mg/dL，95% CI：-0.140~-0.004）降低幅度更大，其余次要结局指标两组间无显著差异。两组的不良事件发生率相近。事后分析显示，在基线hs-CRP水平较高的受试者中，小檗碱组的低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及hs-CRP降低幅度更大，且该趋势具有一致性。 在这项针对无糖尿病肥胖合并MASLD患者的随机临床试验中，每日1克剂量的小檗碱持续治疗6个月，虽显示出良好的安全性，但并未降低患者的内脏脂肪组织面积及肝脏脂肪含量。 点评 MASLD与肥胖密切相关，是心血管代谢风险的重要驱动因素。黄连素（小檗碱）作为潜在代谢调节剂，其在无糖尿病的肥胖合并MASLD人群中的疗效尚不明确。 该研究通过一项多中心、双盲、随机对照试验，旨在评估小檗碱对内脏脂肪和肝脂肪含量的影响。研究纳入337名患者，随机分为小檗碱组（1g/天）和安慰剂组，干预6个月。结果显示，与安慰剂相比，小檗碱未能显著减少内脏脂肪组织面积（治疗差异1.38%，P=0.42）和肝脂肪含量（差异0.87%，P=0.12）。但在次要分析中，小檗碱显著降低LDL-C、载脂蛋白B及hs-CRP水平。事后分析提示，基线hs-CRP较高的患者获益更明显。两组安全性相似。 该研究设计严谨、依从性高，首次在无糖尿病的肥胖合并MASLD人群中评估小檗碱疗效，为其代谢调节作用提供了新证据。结果表明，小檗碱虽未改善脂肪分布，但具有降脂、抗炎潜力，尤其在基线hs-CRP较高的人群中效果显著。 研究局限性包括次要分析未校正多重比较，且人群来自专科中心，结果外推需谨慎。未来需进一步探索小檗碱在不同炎症表型患者中的差异应答及长期心血管获益。 06 Inhibiting VEGFC - mediated hepatocyte - macrophage regulatory axis contributes to protective effects of naringin against high - fat diet - induced hepatic fibrosis 抑制VEGFC介导的肝细胞-巨噬细胞调控轴介导柚皮苷对高脂饮食诱导肝纤维化的保护作用 Li J, Nie A, Li X, et al. Inhibiting VEGFC - mediated hepatocyte - macrophage regulatory axis contributes to protective effects of naringin against high - fat diet - induced hepatic fibrosis[J]. Phytomedicine,2026,150:157682. doi:10.1016/j.phymed.2025.157682 柚皮苷已被证实具有抗肝纤维化作用，本研究发现其可缓解非酒精性脂肪性肝炎相关肝纤维化，并下调血管内皮生长因子C（VEGFC）的表达。但VEGFC在非酒精性脂肪性肝炎中的病理生理作用，及其对柚皮苷肝保护效应的调控机制尚未明确，明确VEGFC的下调是否参与以及通过何种机制介导柚皮苷对非酒精性脂肪性肝炎相关肝纤维化的保护作用。 研究者采用24周高脂饮食构建小鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化模型，于造模第9周至24周（共16周）为小鼠分别给予低剂量柚皮苷（25 mg/kg/天）、高剂量柚皮苷（50 mg/kg/天）或VEGFC抑制剂SAR131675（30 mg/kg/天）干预；检测165例临床队列受试者的血清VEGFC水平，并利用基因表达综合数据库中的GSE162694、GSE130970数据集分析人肝脏组织中VEGFC的表达情况；将VEGFC基因条件性敲除小鼠与白蛋白Cre重组酶小鼠杂交，构建肝细胞特异性VEGFC敲除小鼠。体外实验中，采用油酸、重组VEGFC或VEGFC基因调控手段预处理AML12肝细胞，将预处理后的肝细胞或其条件培养基用于刺激骨髓来源巨噬细胞，进而评估巨噬细胞的迁移能力及表型转换情况。 柚皮苷与SAR131675均可改善小鼠肝脏的炎症及纤维化程度，下调VEGFC与趋化因子配体2/趋化因子受体2的表达，减少高表达Ly6C的单核细胞浸润，并促进高表达Ly6C的单核细胞向低表达Ly6C的巨噬细胞发生表型转换。临床数据显示，NAFLD及NASH患者的VEGFC表达水平显著升高；肝细胞特异性VEGFC敲除小鼠展现出与柚皮苷干预相似的治疗效果；体外实验证实，肝细胞来源的VEGFC可通过血管内皮生长因子受体3与趋化因子配体2/趋化因子受体2通路促进巨噬细胞迁移，并通过调控白介素10或趋化因子受体CX3CR1抑制巨噬细胞的表型转换，而柚皮苷可通过抑制肝细胞中VEGFC的表达，破坏这一调控轴的功能。 肝细胞来源的VEGFC是介导非酒精性脂肪性肝炎相关肝纤维化发生的关键因子，其通过调控巨噬细胞的迁移与表型转换发挥促纤维化作用；柚皮苷的肝保护效应，部分是通过抑制VEGFC介导的肝细胞-巨噬细胞调节轴实现的。 点评 NAFLD及其进展所致的NASH是慢性肝病的主要形式，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，对全球公共健康构成严重威胁。目前临床上仍缺乏针对肝纤维化的特效疗法，因此探寻有效的干预靶点和治疗策略至关重要。 该研究通过构建高脂饮食诱导的小鼠NASH肝纤维化模型，结合临床样本分析、公共数据库挖掘、肝细胞特异性基因敲除动物以及体外细胞共培养体系，系统探讨了天然黄酮类化合物柚皮苷（NAR）抗肝纤维化的新机制。研究发现，NAR及其类似物VEGFC抑制剂SAR131675能显著减轻肝脏炎症与纤维化，并下调肝细胞源性VEGFC的表达。临床数据分析证实，VEGFC在NAFLD/NASH患者血清及肝组织中表达升高，且其表达水平与纤维化严重程度正相关。机制研究表明，肝细胞在代谢应激下高表达VEGFC，后者通过VEGFR3及CCL2/CCR2信号轴促进巨噬细胞趋化迁移，并抑制其从促纤维化的Ly6C+表型向抗纤维化表型转换；而NAR可剂量依赖性地抑制肝细胞VEGFC表达，从而打断这一病理轴。 该研究首次将肝细胞代谢信号、VEGFC与巨噬细胞表型调控联系起来，揭示了NASH肝纤维化中一个此前未被充分认识的“肝细胞-巨噬细胞”调控轴，为理解纤维化的免疫代谢机制提供了新视角。研究综合运用多层面证据，逻辑链条完整，为以VEGFC为靶点的抗纤维化药物研发及柚皮苷的临床转化提供了重要的实验依据。 但本研究也存在相应局限性：临床部分中血清VEGFC水平未与同一队列患者的肝组织病理学纤维化分期直接对应，主要依赖独立公共数据集进行关联分析；动物模型采用长期高脂饮食诱导，其病理进程与人类NASH自然史存在差异；此外，NAR调控VEGFC表达的上游信号通路尚未被深入阐明。未来研究需进一步在人群队列中验证VEGFC作为生物标志物或治疗靶点的价值，并深入解析NAR作用的分子细节。