本文刊登于《肿瘤药学》2026, 16(2): 129-141. DOI:
10.3969/j.issn.2095-1264.2026.02.01.
【引用本文】符琪, 关怡荻, 王得洋, 等. 乳腺癌代谢重编程驱动肿瘤进展、转移及治疗抵抗的机制与靶向策略[J]. 肿瘤药学, 2026, 16(2): 129-141. DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2026.02.01.
作者：符琪，关怡荻，王得洋，程岩
通信作者：程岩，中南大学湘雅二医院，博士，教授。
乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其高度的异质性始终是临床治疗的巨大挑战。在众多恶性特征中，代谢异常的研究历史可追溯至20世纪20年代，Otto Warburg首次观察到癌细胞即使在氧充足条件下仍优先进行糖酵解的现象，这一著名的“Warburg效应”奠定了肿瘤代谢研究的基础。在随后的几十年中，代谢异常长期被视为癌细胞快速增殖的被动适应性结果与“能量需求增加”的副产品。然而，近二十年的研究极大地拓宽并更新了这一认知。随着Hanahan等学者更新“癌症标志”模型［1-2］，代谢重编程被正式确立为癌症的核心标志性特征之一。代谢重编程实为癌细胞主动获取生长优势、应对外界压力的核心策略［2-3］。在乳腺癌领域，多组学分析揭示不同分子亚型（Luminal A、Luminal B、HER2过表达型、三阴性乳腺癌）具有截然不同的代谢表型。例如，Luminal型乳腺癌更依赖氧化磷酸化（oxidative phosphorylation， OXPHOS）及脂肪酸氧化（fatty acid oxidation， FAO），而三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）则表现出显著的糖酵解及谷氨酰胺依赖。这种代谢异质性不仅决定了肿瘤的生物学行为，更是导致治疗反应差异的关键因素［4］。
在整个恶性进展过程中，代谢重编程的意义远超单纯的能量供应，其通过三重维度驱动恶性表型：首先，作为生物合成引擎，为快速增殖提供核苷酸、脂质、氨基酸等大分子前体［如磷酸戊糖途径提供核糖-5-磷酸］；其次，作为信号调控枢纽，代谢中间物（如乙酰辅酶A、α-酮戊二酸）可直接修饰组蛋白或DNA，连接代谢状态与基因转录；最后，作为微环境塑造者，通过分泌乳酸、外泌体等物质重编程免疫细胞功能，构建免疫抑制性肿瘤微环境。这种灵活的代谢网络重塑，构成了乳腺癌细胞在复杂机体环境中得以生存与扩张的物质基础。
尽管早期乳腺癌的治愈率已有显著提升，但转移性乳腺癌患者的5年生存率仍不容乐观，治疗抵抗是导致患者死亡的核心原因［5］。研究证实，代谢重编程是化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗等治疗失败的共性机制［6］。因此，精准阐明乳腺癌特异性代谢图谱、转移定植过程中的代谢适应规律，以及代谢-免疫交互驱动治疗抵抗的关键机制，对于突破临床耐药瓶颈具有重要意义。
基于上述研究背景，本文通过构建“代谢调控-转移定植-治疗抵抗”的理论框架，系统探讨乳腺癌代谢重编程的多维驱动机制及其临床干预策略。为了深入理解这一复杂的代谢图谱，首先需要解析驱动这些代谢表型转变的底层分子调控网络。
1 乳腺癌代谢重编程的分子调控网络与动态转换
乳腺癌细胞并非随机发生代谢改变，而是通过构建精密的多维调控网络，实现从营养感知到生物合成的全方位适应。这一网络涵盖了从基因转录调控、表观遗传重塑、非编码RNA微调到蛋白质翻译后修饰的多个层级，共同赋予了肿瘤细胞在复杂微环境中的生存优势。
1.1 信号通路对代谢网络的核心驱动作用
癌基因与抑癌基因构成的信号网络是代谢重编程的关键始动因素。其中，PI3K/AKT/mTOR通路作为乳腺癌中最常被异常激活的信号通路，直接驱动了细胞对营养物质的高效摄取。AKT的激活不仅促进葡萄糖转运体向胞膜转位，还通过激活己糖激酶2（hexokinase 2， HK2）等关键酶加速糖酵解进程；与此同时，其下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1， mTORC1）则通过调控固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein， SREBP）转录因子启动脂肪酸及胆固醇的从头合成［7］。除了激酶通路的异常，转录因子的扩增与突变同样发挥着不可或缺的作用。例如，MYC作为关键转录因子，可直接结合并激活多种代谢酶基因的启动子，包括谷氨酰胺酶（glutaminase， GLS）、乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A， LDHA）及核苷酸合成酶，特别是在HER2+乳腺癌中，MYC扩增常导致谷氨酰胺代谢的显著增强［7-9］。
这种由致癌信号介导的代谢重构展现出极强的环境适应性。在微环境压力下，乳腺癌细胞可通过“伪缺氧”机制稳定低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α），强制细胞向糖酵解表型转化，同时通过p53或LKB1/AMPK通路的失活解除能量检查点限制，确保肿瘤在极端状态下维持无限增殖能力［10-11］。然而，这种由信号通路开启的瞬时代谢状态，还需要通过更深层次的调控来转化为长期稳态。
1.2 表观遗传与非编码RNA的长效调控与微调机制
信号通路的波动往往伴随着代谢产物水平的改变，而这些产物反过来通过“代谢-表观遗传”轴改变基因的转录模式。三羧酸循环中间物（如α-酮戊二酸）及乙酰辅酶A不仅仅是代谢原料，更是DNA去甲基化酶和组蛋白乙酰转移酶的重要辅因子，其水平波动可直接改变转移相关基因的转录活性［8， 12-13］。在此过程中，非编码RNA（如miRNA及lncRNA）发挥了精密微调的作用。例如，miR-143对HK2的抑制失效及lncRNA H19对脂质合成酶的间接上调，共同在转录后水平巩固了肿瘤的代谢表型。这种从转录到转录后的层层迭代，构筑了乳腺癌代谢稳定的基础。为应对胞外环境的动态变化，细胞进一步依赖更具时效性的调节机制［14］。
1.3 翻译后修饰对代谢酶活性的快速调节
为了实现对微环境变化的快速响应，乳腺癌细胞主要依赖翻译后修饰来快速调节代谢酶活性［15］。磷酸化修饰是最直接的手段，如AKT磷酸化能迅速提升己糖激酶活性，而M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase type M2， PKM2）的磷酸化状态则决定了其在OXPHOS与糖酵解之间的空间构象切换［16］。此外，乙酰化与泛素化修饰通过改变代谢酶的亚细胞定位或蛋白质稳定性，使代谢流量的分配进一步精细化［17］。上述各层级调控的最终汇聚点，便是乳腺癌显著的生物学特征——代谢可塑性。
1.4 代谢可塑性：Warburg效应与OXPHOS的动态转换
得益于上述多维度的精密调控，乳腺癌细胞并非固定于某种代谢模式，而是展现出极强的代谢可塑性，即能够根据微环境变化在糖酵解与OXPHOS之间进行动态转换［18］。例如，线粒体动力学蛋白介导的分裂与融合为这种切换提供了结构基础［19］。这种高度的可塑性导致不同分子亚型乳腺癌演化出了截然不同的代谢特征（表1）。
这些多层级的调控表明，乳腺癌的代谢重编程本质上是一个高度协同的网络演进过程。在此网络中，以PI3K/AKT、MYC为代表的核心致癌信号通路发挥着“主导驱动”作用，奠定了肿瘤细胞高度糖酵解或脂质从头合成的代谢基调；而表观遗传修饰与翻译后修饰则通过“动态微调”赋予了癌细胞强大的代谢可塑性。这种由多维网络构筑的适应性，不仅维持了原发肿瘤的持续扩张，更为其后续突破基质屏障、发生器官特异性转移做好了物质与能量储备。
2 代谢重编程驱动肿瘤转移的器官特异性适应
转移是乳腺癌致死的主要原因，而代谢重编程是循环肿瘤细胞（circulating tumor cell， CTC）在转移级联反应中存活并完成定植的生物学基础。在经历了原发灶的局部浸润后，乳腺癌在上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition， EMT）、循环系统存活及远端器官定植的转移级联中展现出了高度动态且精密的代谢重编程网络（图1）。
2.1 转移级联早期的代谢启动
在转移的起始阶段，EMT带来的细胞形态和运动能力改变离不开代谢重构提供的能量与物质。转化生长因子β（transforming growth factor β， TGF-β）作为关键诱导信号，通过上调HK2、LDHA等糖酵解酶增强糖酵解通量，以满足细胞骨架重组及持续运动所需能量。与此同时，天冬酰胺合成酶（asparagine synthetase， ASNS）异常表达可能协助癌细胞抵御低天冬酰胺微环境的压力，并通过维持整合素活性潜在促进细胞顺利脱离原发基质［20-21］。
CTC如侵入血管或淋巴管，将面临剪切应力、缺氧、营养匮乏及免疫细胞清除等多重致命威胁。为应对高强度的氧化应激，CTC主动上调谷胱甘肽（glutathione， GSH）合成及磷酸戊糖途径，以增强还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）的再生效率并维持细胞内还原力稳态。在能量获取与生存策略上，单个CTC高度依赖FAO供能；而CTC簇则呈现出代谢互补或协同效应，通过缝隙连接共享代谢物，并依赖簇内具有干细胞样特性的细胞亚群提供抗氧化保护，从而免受氧化应激损伤。目前，关于CTC在循环系统中通过缝隙连接共享代谢物等动态重编程机制多处于临床前探索与推测阶段，其在人体内的真实运作规律尚需更先进的单细胞代谢组学加以确证。此外，血小板通过与CTC的交互作用提供物理庇护，并释放TGF-β等因子巩固其代谢适应性，从而协助癌细胞实现免疫逃逸［22］。CTC在循环系统中获得的生存适应能力，为其在异质性更高的靶器官定植奠定了关键基础。
2.2 器官特异性转移的代谢决定因素
当CTC到达远端毛细血管床后，转移细胞必须迅速适应目标器官的营养与信号环境。不同器官独特的营养与信号环境，从根本上决定了转移细胞的特定代谢依赖。
骨转移中的代谢重塑：骨骼是乳腺癌最常见的转移部位之一，尤其是Lumina A型乳腺癌对其具有显著的亲和性［23-25］。虽然骨微环境中葡萄糖浓度极低，但其富含成骨细胞分泌的乳酸。转移细胞通过下调PDK1维持丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase， PDH）活性，通过“乳酸穿梭”机制将摄取的乳酸高效转化为乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环供能［23， 26］。此外，癌细胞不仅通过分泌甲状旁腺激素相关肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）激活破骨细胞，其代谢产物（如乳酸）也能酸化局部微环境，并促进破骨细胞的分化与骨吸收活性。这种信号因子与代谢产物的协同作用促使骨基质释放生长因子，进而形成促进肿瘤定植与骨破坏的恶性循环［27-28］。
脑转移的脂质代谢适应：与骨转移不同，尽管葡萄糖可通过血脑屏障，但在脑微环境中，转移的细胞需面对与高度耗能的神经元进行营养竞争的压力。与此同时，脑实质本身富含大量脂蛋白，TNBC及HER2+亚型脑转移细胞通过显著上调脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase， LPL）和FAS，一方面水解环境中的脂蛋白获取脂肪酸，另一方面强力驱动内源性脂质从头合成，以支撑快速增殖时的胞膜构建及信号转导［29-30］。
肺转移、肝转移与淋巴结转移的代谢特征：肺转移（多见于TNBC）受高氧和富含胶原的微环境驱动，通过激活TGF-β信号上调LDHA增强糖酵解［31］，以适应肺的特定理化特征［32-33］。此外，肝脏作为代谢枢纽，转移细胞需展现极强的支链氨基酸代谢能力，以在激烈的营养竞争中胜出［34-35］。而作为转移“第一站”的淋巴结，其微环境富含脂质，早期到达的淋巴结转移细胞通常表现出对FAO的极度依赖，靶向抑制FAO已被证明可显著削减淋巴结的转移负荷［36-37］。
2.3 分子亚型与转移器官的代谢亲和性
乳腺癌特定亚型器官转移偏好的深层生理学基础在于固有代谢通路与靶器官微环境的契合度［38］。Lumina A型凭借较高的OXPHOS基础，更倾向于在乳酸丰富的骨环境中定植［33］；而HER2+及TNBC由于具备极高的糖酵解通量及强大的脂质代谢可塑性，更易突破屏障，在脑和肺中完成定植（表2）［29-31］。
乳腺癌在转移级联反应中展现出显著的时空演变特征，糖、脂、氨基酸三大代谢通路在此过程中并非始终均等发挥作用，而是根据所处生物学阶段呈现动态的优先级切换。在转移早期，糖酵解通量的短暂增强为主导EMT进程及细胞骨架重组提供了关键的能量支撑；进入循环系统后，FAO与磷酸戊糖途径则是维持CTC存活与还原力稳态的主要防御机制；而最终能否在远端器官定植，则取决于癌细胞如何利用自身代谢偏好（如Lumina A型对乳酸的利用，HER2+/TNBC对脂质的合成）与靶器官独特的微环境实现精准的“代谢亲和”。这种由特定阶段主导通路与微环境压力交互形成的代谢可塑性，不仅是乳腺癌突破转移瓶颈的物质基础，更是其后续面对复杂临床干预时构建多维防御屏障、驱动多模式治疗抵抗的关键。
3 代谢重编程驱动多模式治疗抵抗的机制演进
乳腺癌细胞在跨越解剖学屏障过程中获得的代谢适应性，不仅赋予了其在极端微环境下的生存优势，更为其应对外源性药物干预构建了底层防御基础。面对层出不穷的治疗手段，代谢重塑网络展现出了全方位、递进式的防御能力，这也是导致临床多模式治疗失败的核心根源所在［39］。
3.1 代谢重塑对化疗应激的防御机制
代谢重编程通过构建由糖酵解驱动的抗氧化还原力（NADPH/GSH）及核苷酸回补网络，构筑了抵御非特异性损伤的底层防御屏障［40］。面对这种强烈的应激，耐药细胞率先启动的第一道防线是全面上调抗氧化代谢网络。在蒽环类药物暴露下，肿瘤细胞对活性氧（reactive oxygen species， ROS）的清除高度依赖于糖酵解与磷酸戊糖途径的偶联［41-42］。其中，LDHA的高表达不仅可将丙酮酸转化为乳酸以维持糖酵解通量，还能有效避免线粒体ROS的爆发［41， 43］。
当这层抗氧化防御不足以完全抵御损伤时，癌细胞进一步通过增强核苷酸合成代谢（如上调胸苷酸合成酶）为修复受损DNA提供充足的原料储备，从而抵抗5-FU等抗代谢药物［44］。进一步地，这些异常积累的代谢产物还能直接干扰细胞周期检查点，并抑制线粒体凋亡通路。例如，高表达的HK2可结合线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道（voltagedependent anion-selective channel，VDAC），直接抑制细胞色素C的释放，从而阻断细胞凋亡程序的启动［45-46］。
3.2 代谢重塑介导的药理靶点逃逸
在应对精准靶向与内分泌治疗时，代谢重编程展现出更为精细的信号通路干扰能力，通过直接修饰受体功能介导药理靶点逃逸，成为抗药性演进的核心维度。在HER2过表达型乳腺癌中，耐药细胞在使用曲妥珠单抗等药物后，常通过脂质代谢的全面重塑来改变受体的膜定位［47-48］。具体而言，脂肪酸合成产物棕榈酸可直接修饰HER2受体，显著增强其在细胞膜上的稳定性及膜定位，进而激活代偿性旁路信号［49］。此外，FAO可为DNA修复提供腺苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP），抑制FAO可增强靶向治疗敏感性［50］。而在Lumina A型乳腺癌中应用CDK4/6抑制剂时，耐药细胞的逃逸网络则转向了氨基酸代谢——其利用异常活跃的谷氨酰胺代谢维持mTORC1的持续激活，绕过了抑制剂导致的细胞周期阻滞［51-52］。
这种通过代谢产物直接干预受体功能的策略，同样是内分泌治疗抵抗的核心。在ER+乳腺癌中，特定的脂质代谢产物（如27-羟胆固醇）能发挥类ER样激动剂作用，作为ER的部分激动剂诱导促增殖构象［53-55］。同时，脂肪酸介导的棕榈酰化修饰也能增强ER的蛋白质稳定性与转录活性［55-57］，而OXPHOS的过度激活则通过ATP依赖的染色质重塑机制进一步提高ER靶基因的转录效率。
3.3 肿瘤微环境代谢重构与免疫逃逸
相较于细胞内在的防御，代谢重构在应对免疫治疗时更多表现为对肿瘤微环境的系统性重塑，进而构筑多维度免疫逃逸屏障（图2）［58-61］。
癌细胞通过极端的营养竞争与代谢物分泌，主动在局部构建起一道免疫抑制屏障。一方面，癌细胞通过掠夺葡萄糖及关键氨基酸，直接阻断了浸润性CD8+ T细胞的能量来源［55， 62-63］。另一方面，大量分泌的乳酸不仅可酸化胞质、抑制T细胞代谢，还能驱动肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage， TAM）向免疫抑制性的M2型极化。
此外，癌细胞还可通过改变局部代谢物浓度，迫使微环境中的免疫细胞发生代谢重构。例如，微环境内富集的游离脂肪酸能够增强调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）的FAO，从而提升其存活优势［61］。此外，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）通过高表达精氨酸酶大量耗竭局部精氨酸，直接导致T细胞CD3ζ链表达下调并丧失杀伤功能［64-66］。同时，癌细胞中高表达的IDO1/TDO能够降解色氨酸，生成犬尿氨酸。这些代谢物结合高浓度腺苷后，可通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）途径阻断T细胞周期并促进Treg细胞异常分化［67］。
乳腺癌细胞在面对不同的治疗压力时，演化出了具有清晰层级的代谢防御体系：面对化疗的非特异性损伤，细胞通过强化基础物质防御构建第一道防线；面对靶向及内分泌治疗的精准打击，细胞则依赖于对受体功能的直接修饰及信号旁路激活实现逃逸；而在应对免疫治疗时，代谢重构的作用维度进一步拓展，演变为对肿瘤微环境的系统性重塑与全局性免疫抑制。这3个维度的代谢适应机制相互交织，构成了乳腺癌突破多模式治疗封锁的底层逻辑。
4 靶向乳腺癌代谢重编程的药理学策略与临床转化进展
4.1 靶向单一代谢通路的抑制剂开发及其局限
针对肿瘤高频突变的代谢酶，研发特异性小分子抑制剂是目前最直接的药理学手段。在糖代谢领域，针对LDHA的抑制剂在减少乳酸生成、逆转微环境酸化方面初步显示出抑癌潜力，相关的早期临床研究正积极评估其安全性［68］。然而，单通路阻断常面临严峻的脱靶毒性与极窄的治疗窗口。例如，早期单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1， MCT1）抑制剂（如AZD3965）在临床试验中引发了严重的心脏与视网膜毒性，根本原因在于乳酸转运体MCT1在维持正常视网膜和心肌细胞能量稳态中具有不可替代的作用。这种局限迫使当前的药物研发焦点转向对肿瘤微环境特异性更高、选择性阻断乳酸外排的MCT4抑制剂［69］。此外，利用解离肽特异性破坏HK2的线粒体定位，也为阻断肿瘤凋亡逃逸提供了创新路径［70］。
不仅局限于糖酵解，脂质与氨基酸代谢同样是极具潜力的靶标。在HER2+乳腺癌中，FAS抑制剂通过阻断游离脂肪酸的合成源头成功削弱了异常受体的膜定位［71-72］。然而，靶向氨基酸代谢的临床转化瓶颈在于肿瘤强大的代偿性网络重构。以TNBC为例，GLS抑制剂telaglenastat（CB-839）联合紫杉醇治疗晚期 TNBC 的早期研究虽显示出良好耐受性，但受单通路阻断所致代谢代偿的限制，该组合方案在后续研究中展现出的临床活性有限，未能转化为预期的长期无进展生存获益，其研发方向随后逐步转向与 mTOR 抑制剂、免疫检查点抑制剂等多元化策略的联合。深入的临床样本分析表明，单靶点阻断易诱发肿瘤细胞通过快速上调谷氨酰胺转运体（如 ASCT2）代偿性增加底物摄取，或激活旁路脂质代谢途径实现逃逸，提示此类代偿节点可作为联合干预靶点，推动当前临床研究转向多通路联合用药方案［73］。在此背景下，新型聚乙二醇化天冬酰胺酶因半衰期显著延长，目前正被广泛用于转移性乳腺癌研究，以评估其疗效［74］。而新一代色氨酸代谢调节剂（如IDO1抑制剂）则在很大程度上克服了早期药物的脱靶效应，在联合免疫治疗中展现出恢复T细胞功能的潜力［67， 75］。各主要代谢通路代表性在研药物、机制及面临的挑战见表3。
4.2 克服代偿性重构的多维联合干预策略
鉴于单靶点抑制剂极易触发复杂的旁路代偿网络，“多维联合阻断”已成为突破乳腺癌耐药的共识［76］。其核心逻辑在于，通过同时阻断核心通路及其潜在的逃逸旁路实现“前瞻性闭锁”。在“代谢+化疗”联合模式中，针对上述代偿逃逸机制靶向抑制ASCT2转运体（如V-9302）、直接切断谷氨酰胺摄取，能显著阻断癌细胞用于DNA损伤修复的核苷酸回补原料库，从而放大紫杉醇等细胞毒性药物的杀伤效应。在针对精准靶向与内分泌耐药的联合干预中，FAS抑制剂联合曲妥珠单抗可通过削弱HER2受体的棕榈酰化修饰，阻断耐药突变体在细胞膜上的过度稳定，进而逆转旁路激酶信号激活引起的靶向耐药表型［77］；而在ER+乳腺癌中，CYP27A1抑制剂与他莫昔芬联合应用则能有效清除内源性类ER样旁路代谢产物27-羟胆固醇的局部蓄积，直接阻断该配体对ER的“假性激活”，从而逆转内分泌治疗抵抗［78］。这种联合方案的设计本质上依赖于对肿瘤代谢重塑底层逻辑的预判，通过靶向核心脆弱性与切断逃逸代偿通路实现全局协同。
4.3 靶向代谢-免疫交互：重塑抗肿瘤免疫微环境
重塑肿瘤微环境中的“代谢-免疫”交互网络，是克服免疫治疗耐药的另一条极具临床转化前景的路径［79］。由于乳腺癌细胞高强度的代谢活动导致局部微环境呈现“低糖、高乳酸、酸化”特征，靶向清除这些免疫抑制性代谢物成为关键。抑制MCT4，不仅能直接抑制癌细胞的糖酵解，更可有效降低肿瘤微环境中的乳酸浓度，从而逆转浸润性CD8+ T细胞由外源性酸化引起的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信号受阻与功能耗竭，推动免疫抑制性的“冷肿瘤”向高免疫浸润的“热肿瘤”转变［80］。在此基础上，利用PPAR激动剂精准激活转录调控，提高肿瘤浸润性CD8+ T细胞自身的FAO与线粒体适能，能够显著增强其在极端微环境中的存活优势与免疫记忆功能［79］。此外，基于肿瘤微环境特异性代谢缺陷的“合成致死”策略也初见成效：利用乳腺癌细胞因缺乏精氨酸代琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1， ASS1）而高度依赖外源性精氨酸的代谢脆弱性，通过系统性耗竭微环境中的精氨酸，可选择性杀伤ASS1缺陷型癌细胞，而具备完整ASS1功能的正常宿主细胞则能通过内源性合成得以“解救”，实现微环境演进维度下的精准干预［81］。
4.4 基于新型智能纳米递送系统克服临床转化障碍的研究进展
尽管代谢脆弱性的靶向分子机制日益明确，但代谢酶在正常组织与肿瘤组织中的共享性导致的系统性毒性依然是阻碍其临床转化的主要剂型障碍［82］，因此，开发具有肿瘤微环境特异性响应的新型智能靶向递送系统显得尤为迫切。利用脂质体、树枝状聚合物等高分子纳米载体包裹代谢抑制剂，能够显著延长药物在体循环中的半衰期，并通过增强的高通透性和滞留（enhanced permeability and retention， EPR）效应及肿瘤特异性微环境响应（如低pH响应释放、细胞内还原响应释放）大幅提高其在肿瘤局部的靶向蓄积。特别是针对极易发生远端器官特异性转移（尤其是脑转移）的恶性乳腺癌亚型，开发具备高效穿透血脑屏障（blood brain barrier， BBB）能力的受体介导递送系统（如Angiopep-2肽修饰的纳米颗粒，通过脑毛细血管内皮细胞膜表面的LRP1受体介导转胞吞作用入脑），能够有效克服颅内独特的理化屏障与严重药代动力学障碍，为实现转移灶的靶向代谢阻断提供了高转化前景的工程化制剂策略 ［83］。
5 挑战与未来展望
5.1 临床转化的多维瓶颈与体内外代谢脱节
尽管靶向代谢重编程在逆转多模式耐药方面展现出显著的药理学前景，但其转化为常规临床实践仍面临复杂的系统性挑战［84］。首要瓶颈在于肿瘤空间与时间维度的代谢异质性，原发灶与转移灶，甚至转移不同阶段的CTC，常展现出完全不同的代谢表型，且单细胞层面的动态代谢波动大幅削弱了单靶点策略的长期疗效［85-86］。此外，肿瘤微环境中的基质细胞（如癌症相关成纤维细胞）可通过分泌乳酸等代谢中间物与癌细胞构建复杂的代谢偶联协同网络，成为抵抗外源性药物干预的天然屏障［87］。更深层的科学挑战在于现有的临床前研究模型与真实人体代谢存在脱节：传统的体外细胞筛选大多使用高糖、高氨基酸的标准培养基（如 DMEM），这掩盖了癌细胞在体内低氧、低营养真实微环境下的代谢可塑性与代偿潜力。因此，发展外周血模拟培养基（如Plasmax）及患者来源的复杂类器官模型，是客观评估代谢药物体内效能的先决条件。
5.2 迈向精准治疗需解决的关键科学问题
迈向个体化精准治疗的核心在于如何实时、无创地捕捉乳腺癌患者在疾病演进中的代谢脆弱性。然而，当前临床应用最广泛的18F-FDG PET影像技术仅能反映局部的葡萄糖摄取率，无法示踪谷氨酰胺、脂质流及氨基酸代谢网络的动态流向，这与乳腺癌不同分子亚型表现出的多元代谢依赖（如脑转移依赖脂质、骨转移依赖乳酸）存在技术错配。因此，亟待加速推进针对非葡萄糖代谢通路（如靶向脂肪酸合成、谷氨酰胺分解）的新型分子显像探针的临床转化。通过将前沿的多元活体无创分子成像技术与高灵敏度的液体活检（如外泌体代谢酶谱、循环游离脂质体谱）深度整合，方能建立覆盖患者疾病全周期的动态代谢图谱［84］。依托多组学计算模型与人工智能算法，深度解析空间转录组与单细胞代谢组学的交互轨迹，不仅能实现治疗前的精准分子亚型预测，更能前瞻性地动态模拟并预判药物压力下肿瘤代谢网络的潜在旁路代偿轨迹，为临床规避耐药的联合用药方案提供科学决策依据［88］。
5.3 由局部病灶靶向转变为宿主全身系统性宏观代谢调控
未来的恶性肿瘤代谢干预模式将突破单纯针对癌细胞自主性代谢的微观局限，向调控宿主全身系统性宏观代谢的宏观维度上演进。乳腺癌的发生发展不仅是局部微环境的异变，也与宿主的全身生理状态相关。近期的转化医学研究表明，严格的生酮饮食或模拟禁食等机体全身性饮食调控能够有效降低宿主体内系统性的胰岛素及类胰岛素生长因子水平，进而从整个人体宏观代谢环境上有效逆转由PI3K抑制剂等靶向药物引发的反馈性高胰岛素血症，阻断该反馈回路介导的靶向耐药表型［89］。未来研究需进一步解密“肠道微生物-宿主生理-肿瘤微环境”这一复杂的宏观调控轴，深入阐明肠道菌群代谢产物如何跨越屏障调控远端乳腺癌病灶的代谢脆弱性。这种将局部病灶的微观药理学靶向阻断与宿主宏观全身性代谢格局调节相结合的双重维度协同干预，有望全方位瓦解乳腺癌多模式防御体系，推动临床干预真正跨越耐药屏障，走向实质性治愈［90］。
［1］ Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation [J]. Cell, 2011, 144(5): 646-674. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
［2］ Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions [J]. Cancer Discov, 2022, 12(1): 31-46. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
［3］ Pavlova N N, Zhu J, Thompson C B. The hallmarks of cancer metabolism: still emerging [J]. Cell Metab, 2022, 34(3): 355-377. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.01.007.
［4］ Gong Y, Ji P, Yang Y S, et al. Metabolic-pathway-based subtyping of triple-negative breast cancer reveals potential therapeutic targets [J]. Cell Metab, 2021, 33(1): 51-64.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.10.012.
［54］ Hyuna S, Jacques F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA A Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.
［6］ Lü L, Yang S, Zhu Y, et al. Relationship between metabolic reprogramming and drug resistance in breast cancer [J]. Front Oncol, 2022, 12: 942064. DOI: 10.3389/fonc.2022.942064.
［7］ Wu X J, Tan X N, Bao Y Q, et al. Landscape of metabolic alterations and treatment strategies in breast cancer [J]. Genes Dis, 2025, 12(5): 101521. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101521.
［8］ Liu S, Zhang X D, Wang W Z, et al. Metabolic reprogramming and therapeutic resistance in primary and metastatic breast cancer [J]. Mol Cancer, 2024, 23(1): 261. DOI: 10.1186/s12943-024-02165-x.
［9］ Tanwisa T, Raj A, Puttiga A, et al. Role of MYC inhibition in overcoming resistance to HER2-targeted therapies for breast cancer [J]. Life Sci, 2025, 379: 123902. DOI:10.1016/j.lfs.2025.123902.
［10］ Belisario D C, Sapino A, Roato I, et al. ERRα and HIF-1α cooperate to enhance breast cancer aggressiveness and chemoresistance under hypoxic conditions [J]. Cancers, 2025, 17(14): 2382. DOI:10.3390/cancers17142382.
［11］ Liu Y Q, Gu W. The complexity of p53-mediated metabolic regulation in tumor suppression [J]. Semin Cancer Biol, 2022, 85: 4-32. DOI:10.1016/j.semcancer.2021.03.010.
［12］ Chen C, Wang Z H, Qin Y R. Connections between metabolism and epigenetics: mechanisms and novel anti-cancer strategy [J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 935536. DOI: 10.3389/fphar.2022.935536.
［13］ Coronel-Hernández J, Pérez-Yépez E A, Delgado-Waldo I, et al. Aberrant metabolism as inductor of epigenetic changes in breast cancer: therapeutic opportunities [J]. Front Oncol, 2021, 11: 676562. DOI:10.3389/fonc.2021.676562.
［14］ Xu S L, Wang L X, Zhao Y X, et al. Metabolism-regulating non-coding RNAs in breast cancer: roles, mechanisms and clinical applications [J]. J Biomed Sci, 2024, 31(1): 25. DOI:10.1186/s12929-024-01013-w.
［15］ Dutta H, Jain N. Post-translational modifications and their implications in cancer [J]. Front Oncol, 2023, 13: 1240115. DOI: 10.3389/fonc.2023.1240115.
［16］ Guo D, Meng Y, Zhao G X, et al. Moonlighting functions of glucose metabolic enzymes and metabolites in cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2025, 25(6): 426-446. DOI: 10.1038/s41568-025-00800-3.
［17］ Wei W X, Qin B F, Wen W J, et al. FBXW7β loss-of-function enhances FASN-mediated lipogenesis and promotes colorectal cancer growth [J]. Sig Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 187. DOI: 10.1038/s41392-023-01405-8.
［18］ Bado I L, Zhang W J, Hu J Y, et al. The bone microenvironment increases phenotypic plasticity of ER+ breast cancer cells [J]. Dev Cell, 2021, 56(8): 1100-1117.e9. DOI: 10.1016/j.devcel.2021.03.008.
［19］ Parida P K, Marquez-Palencia M, Ghosh S, et al. Limiting mitochondrial plasticity by targeting DRP1 induces metabolic reprogramming and reduces breast cancer brain metastases [J]. Nat Cancer, 2023, 4(6): 893-907. DOI:10.1038/s43018-023-00563-6.
［20］ Luo W, Shi Q F, Han M M, et al. TGF-β-driven EMT in cancer progression and drug resistance [J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2025, 85: 11-25. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2025.05.004.
［21］ Luo M, Brooks M, Wicha M S. Asparagine and glutamine: co-conspirators fueling metastasis [J]. Cell Metab, 2018, 27(5): 947-949. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.04.012.
［22］ Zhong C L, Wang W Y, Yao Y Y, et al. TGF-β secreted by cancer cells-platelets interaction activates cancer metastasis potential by inducing metabolic reprogramming and bioenergetic adaptation [J]. J Cancer, 2025, 16(4): 1310-1323. DOI: 10.7150/jca.103757.
［23］ Karimpur Zahmatkesh A, Khalaj-Kondori M, Hosseinpour Feizi M A, et al. GLUL gene knockdown and restricted glucose level show synergistic inhibitory effect on the luminal subtype breast cancer MCF7 cells' proliferation and metastasis [J]. EXCLI J, 2023, 22: 847-861. DOI: 10.17179/excli2023-6287.
［24］ Wang H, Zhang W J, Bado I, et al. Bone tropism in cancer metastases [J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2020, 10(10): a036848. DOI:10.1101/cshperspect.a036848.
［25］ Bahrami T, Mokmeli S, Hossieni H, et al. The molecular signature of breast cancer metastasis to bone [J]. Anti Cancer Drugs, 2016, 27(9): 824-831. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000401.
［26］ Zhang C, Zheng J H, Lin Z H, et al. Profiles of immune cell infiltration and immune-related genes in the tumor microenvironment of osteosarcoma [J]. Aging, 2020, 12(4): 3486-3501. DOI: 10.18632/aging.102824.
［27］ Lemma S, Di Pompo G, Porporato P E, et al. MDA-MB-231 breast cancer cells fuel osteoclast metabolism and activity: a new rationale for the pathogenesis of osteolytic bone metastases [J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017, 1863(12): 3254-3264. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.08.030.
［28］ Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, et al. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2 [J]. Neuro Oncol, 2009, 11(4): 368-380. DOI: 10.1215/15228517-2008-106.
［29］ Kuksis M, Gao Y Z, Tran W, et al. The incidence of brain metastases among patients with metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis [J]. Neuro Oncol, 2021, 23(6): 894-904. DOI: 10.1093/neuonc/noaa285.
［30］ Breast cancer brain metastases rely on FASN-mediated lipid biosynthesis [J]. Cancer Discov, 2021, 11(6): 1315. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-RW2021-051.
［31］ Xu X Y, Kalambhe D R, Yu Y, et al. Co-delivery of shikonin and JQ1 inhibits triple-negative breast tumor progression and lung metastasis through inhibition of epithelial-mesenchymal transition and vasculogenic mimicry [J]. Acta Pharmacol Sin, 2025, 46(12): 3314-3326. DOI: 10.1038/s41401-025-01605-8.
［32］ Peng D H, Ungewiss C, Tong P, et al. ZEB1 induces LOXL2-mediated collagen stabilization and deposition in the extracellular matrix to drive lung cancer invasion and metastasis [J]. Oncogene, 2017, 36(14): 1925-1938. DOI: 10.1038/onc.2016.358.
［33］ Hu Y, Xu W, Zeng H, et al. OXPHOS-dependent metabolic reprogramming prompts metastatic potential of breast cancer cells under osteogenic differentiation [J]. Br J Cancer, 2020, 123(10): 1644-1655. DOI: 10.1038/s41416-020-01040-y.
［34］ Lin J, Rao D N, Zhang M, et al. Metabolic reprogramming in the tumor microenvironment of liver cancer [J]. J Hematol Oncol, 2024, 17(1): 6. DOI:10.1186/s13045-024-01527-8.
［35］ Wang Z H, Wu X Y, Chen H N, et al. Amino acid metabolic reprogramming in tumor metastatic colonization [J]. Front Oncol, 2023, 13: 1123192. DOI:10.3389/fonc.2023.1123192.
［36］ Filipe E C, Velayuthar S, Philp A, et al. Tumor biomechanics alters metastatic dissemination of triple negative breast cancer via rewiring fatty acid metabolism [J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(23): e2307963. DOI:10.1002/advs.202307963.
［37］ Lee C K, Jeong S H, Jang C, et al. Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation [J]. Science, 2019, 363(6427): 644-649. DOI:10.1126/science.aav0173.
［38］ Döppler H, Storz P. Differences in metabolic programming define the site of breast cancer cell metastasis [J]. Cell Metab, 2015, 22(4): 536-537. DOI:10.1016/j.cmet.2015.09.022.
［39］ Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis R J. Metabolic reprogramming and cancer progression [J]. Science, 2020, 368(6487): eaaw5473. DOI: 10.1126/science.aaw5473.
［40］ Li Q J, Qin T, Bi Z F, et al. Rac1 activates non-oxidative pentose phosphate pathway to induce chemoresistance of breast cancer [J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 1456. DOI:10.1038/s41467-020-15308-7.
［41］ Niu Z X, He J, Wang S Y, et al. Targeting glycolysis for treatment of breast cancer resistance: current progress and future prospects [J]. Int J Biol Sci, 2025, 21(6): 2589-2605. DOI:10.7150/ijbs.109803.
［42］ Bei Y C, Wang S J, Wang R, et al. CDK5-triggered G6PD phosphorylation at threonine 91 facilitating redox homeostasis reveals a vulnerability in breast cancer [J]. Acta Pharm Sin B, 2025, 15(3): 1608-1625. DOI:10.1016/j.apsb.2024.12.019.
［43］ Varghese E, Samuel S M, Líšková A, et al. Targeting glucose metabolism to overcome resistance to anticancer chemotherapy in breast cancer [J]. Cancers, 2020, 12(8): 2252. DOI:10.3390/cancers12082252.
［44］ Yang C, Song J, Hwang S, et al. Apigenin enhances apoptosis induction by 5-fluorouracil through regulation of thymidylate synthase in colorectal cancer cells [J]. Redox Biol, 2021, 47: 102144. DOI:10.1016/j.redox.2021.102144.
［45］ Pastorino J G, Shulga N, Hoek J B. Mitochondrial binding of hexokinase Ⅱ inhibits Bax-induced cytochrome c release and apoptosis [J]. J Biol Chem, 2002, 277(9): 7610-7618. DOI:10.1074/jbc.M109950200.
［46］ 王军华, 陶明华, 王滕, 等. 敲低己糖激酶2(HK2)抑制乳腺癌细胞增殖并降低其对氟尿嘧啶的耐药[J].细胞与分子免疫学杂志, 2021, 37(8): 722-727. DOI: 10.13423/j.cnki.cjcmi.009209.
［47］ Castagnoli L, Bonì F, Bigliardi M, et al. Identification of new selective CD36 inhibitors to potentiate HER2-targeted therapy in HER2-positive breast cancer [J]. Sci Rep, 2025, 15(1): 28709. DOI:10.1038/s41598-025-14639-z.
［48］ Cortese K, Ponassi M, Profumo A, et al. Lipid metabolism reprogramming and trastuzumab resistance in breast cancer cell lines overexpressing the ERBB2 membrane receptor [J]. Membranes, 2023, 13(6): 540. DOI:10.3390/membranes13060540.
［49］ Song P P, Jiang Q W, Wu X J, et al. Palmitic acid and palmitoylation in cancer: understanding, insights, and challenges [J]. Innovation (Camb), 2025, 6(8): 100918. DOI:10.1016/j.xinn.2025.100918.
［50］ Nandi I, Ji L J, Smith H W, et al. Targeting fatty acid oxidation enhances response to HER2-targeted therapy [J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 6587. DOI:10.1038/s41467-024-50998-3.
［51］ Qu F L, Wang G W, Zhang N N, et al. The mechanism of acidic microenvironment promotes tumor-associated macrophages secreting glutamine to activate dual signaling pathways of mTORC1 and c-MYC in CDK4/6 inhibitor resistance of ER-positive breast cancer [C]// 2024 San Antonio Breast Cancer Symposium. 2024: P3-02-29. DOI: 10.1158/1557-3265.SABCS24-P3-02-29.
［52］ Qie S, Yoshida A, Parnham S, et al. Targeting glutamine-addiction and overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in human esophageal squamous cell carcinoma [J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 1296. DOI: 10.1038/s41467-019-09179-w.
［53］ Decker N S, Johnson T, Behrens S, et al. Endogenous estrogen receptor modulating oxysterols and breast cancer prognosis: Results from the MARIE patient cohort [J]. Br J Cancer, 2023, 129(3): 492-502. DOI: 10.1038/s41416-023-02315-w.
［54］ Vini R, Rajavelu A, Sreeharshan S. 27-hydroxycholesterol, the estrogen receptor modulator, alters DNA methylation in breast cancer [J]. Front Endocrinol, 2022, 13: 783823. DOI: 10.3389/fendo.2022.783823.
［55］ Chang C.H, Qiu J, O'Sullivan D, et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression [J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.016.
［56］ Baumann J, Wong J, Sun Y, et al. Palmitate-induced ER stress increases trastuzumab sensitivity in HER2/neu-positive breast cancer cells [J]. BMC Cancer, 2016, 16: 551. DOI: 10.1186/s12885-016-2611-8.
［57］ La Rosa P, Pesiri V, Leclercq G, et al. Palmitoylation regulates 17β-estradiol-induced estrogen receptor-α degradation and transcriptional activity [J]. Mol Endocrinol, 2012, 26(5): 762-774. DOI: 10.1210/me.2011-1208.
［58］ El-Botty R, Morriset L, Montaudon E, et al. Oxidative phosphorylation is a metabolic vulnerability of endocrine therapy and palbociclib resistant metastatic breast cancers [J]. Nat Commun, 2023, 14: 4221. DOI: 10.1038/s41467-023-40022-5.
［59］ Bao R C, Qu H T, Li B F, et al. The role of metabolic reprogramming in immune escape of triple-negative breast cancer [J]. Front Immunol, 2024, 15: 1424237. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1424237.
［60］ Li S, Zhang Y, Tong H, et al. Metabolic regulation of immunity in the tumor microenvironment [J]. Cell Rep, 2025, 44(11): 116463. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116463.
［61］ Lim S A, Wei J, Nguyen T M, et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours [J]. Nature, 2021, 591(7849): 306-311. DOI: 10.1038/s41586-021-03235-6.
［62］ Yuan Y C, Niu Y, Huang Z K, et al. USP14-mediated metabolic competition impairs CD8+ T cell immunosurveillance in hepatocellular carcinoma [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122(38): e2510576122. DOI: 10.1073/pnas.2510576122.
［63］ Wang J X, Choi S Y C, Niu X J, et al. Lactic acid and an acidic tumor microenvironment suppress anticancer immunity [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(21): 8363. DOI: 10.3390/ijms21218363.
［64］ Veglia F, Tyurin V A, Blasi M, et al. Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer [J]. Nature, 2019, 569(7754): 73-78. DOI: 10.1038/s41586-019-1118-2.
［65］ Ma K L, Zhang L J. Overview: lipid metabolism in the tumor microenvironment [J]. Adv Exp Med Biol, 2021, 1316: 41-47. DOI: 10.1007/978-981-33-6785-2_3.
［66］ Geiger R, Rieckmann J C, Wolf T, et al. L-arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity [J]. Cell, 2016, 167(3): 829-842.e13. DOI:10.1016/j.cell.2016.09.031.
［67］ Solvay M, Holfelder P, Klaessens S, et al. Tryptophan depletion sensitizes the AHR pathway by increasing AHR expression and GCN2/LAT1-mediated kynurenine uptake, and potentiates induction of regulatory T lymphocytes [J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(6): e006728. DOI:10.1136/jitc-2023-006728.
［68］ Wu P T, Zhang J, Jiang Z W, et al. Lactate-lactylation in tumor angiogenesis and progression: mechanisms, biomarker potential, and therapeutic implications [J]. Biomark Res, 2026, 14(1): 21. DOI:10.1186/s40364-026-00898-z.
［69］ Payen V L, Mina E, van Hée V F, et al. Monocarboxylate transporters in cancer [J]. Mol Metab, 2020, 33: 48-66. DOI:10.1016/j.molmet.2019.07.006.
［70］ Ciscato F, Filadi R, Masgras I, et al. Hexokinase 2 displacement from mitochondria-associated membranes prompts Ca2+-dependent death of cancer cells [J]. EMBO Rep, 2020, 21(7): e49117. DOI: 10.15252/embr.201949117.
［71］ Haddad T C, Suman V J, Roa R, et al. Phase Ⅱ trial of the FASN inhibitor, denifanstat (TVB-2640), plus trastuzumab in combination with paclitaxel or endocrine therapy (ET) in patients with HER2+ metastatic breast cancer (MBC) resistant to trastuzumab [J]. Clin Cancer Res, 2026, 32(4_Supplement): PS5-01-16. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3016.
［72］ Picerno S, Giglio E, Giuseffi M, et al. Antitumor activity of the ACC inhibitor firsocostat in breast cancer cell lines: a proof-of-concept in vitro study [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2026, 19(2): 201. DOI: 10.3390/ph19020201.
［73］ Fan Y X, Xue H, Li Z M, et al. Exploiting the Achilles' heel of cancer: disrupting glutamine metabolism for effective cancer treatment [J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1345522. DOI:10.3389/fphar.2024.1345522.
［74］ Van Trimpont M, Peeters E, De Visser Y, et al. Novel insights on the use of L-asparaginase as an efficient and safe anti-cancer therapy [J]. Cancers (Basel), 2022, 14(4): 902. DOI: 10.3390/cancers14040902.
［75］ Li X Y, Meng H, Wang H F, et al. Indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 in cancer immunotherapy: from small-molecule inhibition to PROTAC-mediated degradation [J]. Front Pharmacol, 2025, 16: 1640073. DOI: 10.3389/fphar.2025.1640073.
［76］ Ohshima K. The landscape of cancer metabolism as a therapeutic target [J]. Pathol Int, 2025, 75(8): 387-402. DOI: 10.1111/pin.70034.
［77］ Menendez J A, Cuyàs E, Encinar J A, et al. Fatty acid synthase (FASN) signalome: a molecular guide for precision oncology [J]. Mol Oncol, 2024, 18(3): 479-516. DOI: 10.1002/1878-0261.13582.
［78］ Hou Y X, Fu Z G, Wang C H, et al. 27-Hydroxycholesterol in cancer development and drug resistance [J]. J Enzyme Inhib Med Chem, 2025, 40(1): 2507670. DOI: 10.1080/14756366.2025.2507670.
［79］ Zhang Y, Kurupati R, Liu L, et al. Enhancing CD8+ T cell fatty acid catabolism within a metabolically challenging tumor microenvironment increases the efficacy of melanoma immunotherapy [J]. Cancer Cell, 2017, 32(3): 377-391.e9. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.004.
［80］ Watson M J, Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid [J]. Nature, 2021, 591(7851): 645-651. DOI: 10.1038/s41586-020-03045-2.
［81］ Dunlap K N, Bender A, Bowles A, et al. SLC7A5 is required for cancer cell growth under arginine-limited conditions [J]. Cell Rep, 2025, 44(1): 115130. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.115130.
［82］ Zhou Y K, Yuan J, Xu K, et al. Nanotechnology reprogramming metabolism for enhanced tumor immunotherapy [J]. ACS Nano, 2024, 18(3): 1846-1864. DOI: 10.1021/acsnano.3c11260.
［83］ Zhao Y F, Dai Y F, Yu X, et al. Adrenomedullin antagonist nanoparticles inhibit breast cancer brain metastasis by immunomodulating monocytes/macrophages [J]. ACS Nano, 2026, 20(12): 9656-9675. DOI: 10.1021/acsnano.5c15040.
［84］ Dimitrakopoulou-Strauss A, Pan L Y, Sachpekidis C. Non-[18F] FDG PET-radiopharmaceuticals in oncology [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2024, 17(12): 1641. DOI: 10.3390/ph17121641.
［85］ Chai X X, Tao Q, Li L L. Spatiotemporal heterogeneity of tumor glucose metabolism reprogramming: from single-cell mechanisms to precision interventions [J]. Int J Mol Sci, 2025, 26(14): 6901. DOI: 10.3390/ijms26146901.
［86］ Pendleton K E, Wang K R, Echeverria G V. Rewiring of mitochondrial metabolism in therapy-resistant cancers: permanent and plastic adaptations [J]. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1254313. DOI: 10.3389/fcell.2023.1254313.
［87］ Tan S Q, Zhou F X, Wu X M. Lactate-mediated crosstalk between tumor cells and cancer-associated fibroblasts: mechanisms and therapeutic opportunities [J]. Int J Mol Sci, 2025, 26(12): 5583. DOI: 10.3390/ijms26125583.
［88］ Wu B, Zhang B, Li B W, et al. Cold and hot tumors: from molecular mechanisms to targeted therapy [J]. Sig Transduct Target Ther, 2024, 9: 274. DOI: 10.1038/s41392-024-01979-x.
［89］ Roichman A, Zuo Q Y, Hwang S, et al. Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors [J]. Cell, 2025, 188(11): 3065-3080.e21. DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.041.
［90］ Kannan S, Cheng V W T. Nanoparticle drug delivery to target breast cancer brain metastasis: current and future trends [J]. Int J Cancer, 2023, 153(6): 1118-1129. DOI: 10.1002/ijc.34542.
《肿瘤药学》是由湖南省卫生健康委员会主管，湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）主办的我国唯一一本肿瘤领域对接药学领域的核心期刊，是中国抗癌协会系列期刊。自2016年已连续10年入选《中国科技核心期刊》目录。目前已被美国《化学文摘》、荷兰《医学文摘》、波兰《哥白尼索引》、美国《乌利希期刊指南》、中国生物医学文摘数据库、知网、万方、维普等数据库收录。经携手合作与共同努力，本刊正式入选“中国科技期刊卓越行动计划(二期)”集群(集团)化试点项目，并成功立项“湖南省培育世界一流湘版科技期刊建设工程项目”。
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