Firsocostat

MASH研发，40年无新药获批，大到辉瑞、吉利徳，小到Intercept、Genfit，“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓，无论“撞线”与否，都将点燃一场MNC间混战的烽火。撰文| Erin 石若萧编辑| 彡氜 Erin近期，生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药临床数据，股价大涨60%；同时，有望最先“撞线”MASH的产品（由Madrigal研发）resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。如果翻开他们的履历会发现，“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战，Akero“背靠”安进，Madrigal脱胎于罗氏，另一家明星公司Zealand早早被BI预定，Viking也“期待”被大药企收购。此外，礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将，开辟了新战场。MASH新药未到，大公司却已瓜分完领地。不出意外，MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许，本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。安进“背书“，辉瑞投资的MASH明星40年没有新药上市，吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁，一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下，也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”，还跑在了行业前列，仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元（约122亿人民币）的估值。与其将Akero看作一家生物技术公司，不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败，靶向FGF21的作用机制是一方面，Akero的投入、专为其打造的团队，甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。2017年初，风投机构Apple Tree Partners（ATP）和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals（Akero前身），并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官，但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向，并没有任何的技术与产品。彼时，被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。然而新药开发九死一生，数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品，押注诸多新机制的安进也需要风险分担。或许是命运使然，2018年6月，Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876（AKR-001，Efruxifermin），同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。值得注意的是，引进产品的当月，Akero就获得了Apple Tree Partners（ATP）、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。同年12月，Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资，ATP和Atlas同样参与其中，还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。有意思的是，为了引进AKR-001，Akero除了付给安500万美元的预付款外，还两次分给安进股份，两次累计占公司已发行股份总数高达10%。一系列动作，展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源，又不能承担完全的开发风险。有安进“背书”，加上一众投资机构加持，Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官，他曾就职于辉瑞，同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。此外，该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年，而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。可以看到，Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发，聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。实际上，2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作，生产用于临床开发的原料药，并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。当然，MASH新药研发之难，Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO，并募资1.058亿美元，在2020年再次募资2.164 亿美元，两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外，在2022年，Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。然而，在2023年，IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时，试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势，但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中，还让Akero股价大跌76%，一朝触底，直接跌至刚上市时的水平。不过，或许是对于自家产品机制的自信，也或是来自高配团队的底气，Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击，反而一鼓作气，于去年底启动了三期临床。终于，本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心，也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。有意思的是，如果浏览Akero的财报，行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现，也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确：背靠大公司；组建专业团队；专注研发，“轻资产”策略，至今仅有56名员工；十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台，聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。 推荐阅读 * 20年老牌NASH先驱被收购！辉瑞、诺华、AZ、罗氏…TOP10药企多折戟，谁能率先突围研发黑洞？* 15:1！FDA推迟首个NASH药物上市，辉瑞、诺华、吉利德曾折戟，中国药企有望弯道超车？MNC瓜分地盘MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位，最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧，股价上涨超过500%，然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后，Intercept决定停止MASH领域所有投资，并解雇了三分之一的员工，重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。失意者还有许多：2019年，吉利德遭遇三次临床失败，selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟；诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验；2020年，Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败；2021年和2022年，辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron；去年，阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击，MASH终于再次迎来了曙光。本月，连续多个成果涌现，除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外，目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom，PDUFA日期为2024年3月14日，若成功获批，resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。有意思的是，目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司，背后却多少都有MNC的影子，毕竟研发实在太难，要是没点实力，真的撑不住。Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进，而Madrigal则和罗氏渊源颇深，创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年，VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议，此后Taub离开罗氏，并从罗氏获得了该药物的许可，再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals，经过多次权益变动后，Resmetirom才终于归属于Madrigal，并开始了临床Ⅰ期试验。研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称，Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售，但因为价格不理想而不了了之。至今，Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。勃林格殷格翰（BI）是MASH领域的主要押注者之一，前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据，表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果，BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后，Zealand Pharma的股价上扬了25%。不仅如此，年初，勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年，在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024（Efinopegdutide）的Ⅱa期结果：与GLP-1激动剂活性对照相比，其可显著减少患者肝脏脂肪，该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。前不久因GLP-1药物二期临床数据优异，引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局，其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床（VOYAGE研究）积极顶线数据，显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量，最高平均相对降幅达到51.7%。不少业内人士分析，Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争，礼来与诺和诺德都存在收购动机，辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上，就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前，礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking，但后者认为报价远远不够，才决定公布数据，自抬身价。此外，GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证，并且都表现出了相当的治疗潜力：上个月礼来公布的四季度财报中提到，替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果；诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验，现在已经处于临床Ⅲ期，临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。可以预见，如今美国生物医药投资市场正在回暖，当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据，而Madrigal一旦率先“撞线”，MASH领域的并购风暴将再度被点燃，溢价估值、独角兽被挖掘，2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。回复“2024”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

Gilead Sciences is acquiring biotech company CymaBay Therapeutics in a $4.3 billion deal that comes with a drug candidate currently under FDA review in a rare liver disease with few treatments. According to deal terms announced Monday, Gilead will pay $32.50 cash for each share of CymaBay. That price is a 27% premium to CymaBay’s closing stock price on Friday. The acquisition marks a comeback for the company and its drug, which just a few years ago faced an uncertain future amid safety questions. The main asset of CymaBay is seladelpar, a drug that the Newark, California-based company has developed for treating primary biliary cholangitis (PBC), a rare and progressive autoimmune condition that destroys the bile ducts of the liver. But this small molecule was at one time among the leading drug candidates for nonalcoholic steatohepatitis (NASH), a fatty liver disease that has no FDA-approved treatments. In 2019, a safety signal led CymaBay to stop a mid-stage test of seladelpar in NASH as well as a recently started study in primary sclerosing cholangitis, another chronic liver disorder. The FDA subsequently placed a formal clinical hold on the drug. The hold also stalled the development of the drug in PBC. The FDA cleared the company to resume testing of the drug in 2020, but CymaBay elected to continue development only in PBC. PBC is a chronic disorder that mainly affects women over the age of 40, impairing liver function. Common early symptoms include severe pruritus (itching) and fatigue. PBC can progress to cirrhosis and liver failure. The first-line drug treatment for PBC is ursodeoxycholic acid, or ursodiol, an old drug for dissolving gallstones that in 1996 won an additional approval as a treatment for PBC. The Intercept Pharmaceuticals drug Ocaliva was approved in 2016 as a second-line therapy for PBC. Intercept, which was acquired late last year by Italian company Alfasigma, reported $240.4 million in sales for the drug in the nine months ended Sept. 30, 2023. CymaBay’s seladelpar is a small molecule designed to bind to and activate peroxisome proliferator activated receptor delta (PPAR delta), a receptor that regulates genes involved in the synthesis of bile acids, metabolism, inflammation, and fibrosis. In its placebo-controlled Phase 3 clinical trial, results showed treatment with the drug led to statistically significant normalization of enzymes indicative of liver disease as well as improvement in pruritus. Late last year, CymaBay submitted a new drug application seeking approval of seladelpar as a treatment for patients who are inadequate responders to or intolerant of ursodiol. CymaBay announced Monday that the FDA will evaluate the application under priority review, setting an Aug. 14 target date for a regulatory decision. Gilead’s portfolio of liver disease drugs include the hepatitis B drugs Vemlidy and Viread as well as hepatitis C drug Harvoni. The Foster City, California-based drugmaker is also in the chase for NASH (now also called MASH, for metabolic associated steatohepatitis) with cilofexor and firsocostat, which are in Phase 2 testing as part of a combination treatment with Novo Nordisk’s semaglutide. “Building on the strong research and development work by the CymaBay team to date, we have the potential to address a significant unmet need for people living with PBC and expand on our existing broad range of transformational therapies,” Gilead Chairman and CEO Daniel O’Day said in a prepared statement. CymaBay licensed seladelpar from Johnson & Johnson in a 2006 deal. If it’s approved, J&J is in line to receive royalties from sales. The CymaBay pipeline also includes MBX-2982, a molecule in Phase 2a testing for treating hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. In a note sent to investors, William Blair analyst Andy Hsieh wrote that the CymaBay acquisition validates the clinical performance and commercial potential of seladelpar in PBC. He called the acquisition “poetic closure” for the company following the molecule’s previous clinical trial setbacks “We commend management’s resilience and persistence that ultimately led to seladelpar demonstrating the best-in-class clinical profile in PBC, and we expect the drug to benefit thousands of patients living with PBC as soon as later this year,” Hsieh said. Hsieh said the Gilead offer is fair and it is unlikely another bidder will emerge. The transaction requires the majority of CymaBay shareholders to tender their shares. The companies expect to close the transaction in the current quarter.