Aclidinium Bromide

慢性阻塞性肺疾病药物治疗的历史演进与研究现状——从经验性支气管扩张到生物标志物导向的精准治疗（2026）摘要背景与目的：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三位死亡原因，药物治疗贯穿其全程管理。本文旨在系统梳理COPD药物治疗从经验性支气管扩张、吸入治疗与阶梯化管理，到生物标志物导向的精准靶向治疗的历史演进，并总结当前研究现状、证据链与未来方向。方法：以PubMed、Web of Science、中国知网为主要数据库，系统检索建库至2026年9月的随机对照试验、系统评价/Meta分析、指南与权威综述，按PRISMA理念进行文献筛选与证据分级叙述。结果：短效支气管扩张剂与茶碱构成了早期经验性治疗；长效β2受体激动剂（LABA）与长效抗胆碱能药物（LAMA）确立了维持治疗基石，LABA/LAMA双联与ICS/LABA/LAMA三联在大型随机对照试验中显著降低急性加重，其中三联方案在部分研究中显示全因死亡获益。血嗜酸粒细胞计数（BEC）成为指导吸入性糖皮质激素（ICS）使用的核心生物标志物，GOLD 2023将其纳入ABE分组。2024—2026年，恩塞芬特林（PDE3/4双重抑制剂）、度普利尤单抗（抗IL-4Rα）与美泊利单抗（抗IL-5）相继获批，标志着COPD进入以可治疗特征和2型炎症内型为导向的精准治疗时代；同时针对IL-33、TSLP及中性粒细胞通路的药物仍在研发。结论：COPD药物治疗正从”缓解症状”走向”改变病程”，但生物标志物的标准化、药物可及性、以及真正意义上的疾病修饰疗法仍是主要挑战。关键词：慢性阻塞性肺疾病；药物治疗；支气管扩张剂；吸入性糖皮质激素；血嗜酸粒细胞；生物制剂；精准医学AbstractBackground and objective: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death worldwide, and pharmacotherapy underpins its long-term management. This review systematically traces the evolution of COPD pharmacotherapy—from empirical bronchodilation and evidence-based inhaled stepwise management to biomarker-driven precision targeting—and summarizes the current evidence base, research landscape and future directions. Methods: PubMed, Web of Science and CNKI were searched up to September 2026 for randomized controlled trials, systematic reviews/meta-analyses, guidelines and authoritative reviews; studies were narratively synthesized with attention to the chain of evidence. Results: Short-acting bronchodilators and theophylline characterized early empirical therapy. Long-acting β2-agonists (LABAs) and long-acting muscarinic antagonists (LAMAs) became the mainstay of maintenance therapy; LABA/LAMA dual and ICS/LABA/LAMA triple therapies significantly reduced exacerbations in large randomized trials, with triple therapy showing mortality benefit in some analyses. Blood eosinophil count (BEC) has become the central biomarker guiding inhaled corticosteroid (ICS) use, and was incorporated into the GOLD 2023 A/B/E grouping. Between 2024 and 2026, ensifentrine (a dual PDE3/4 inhibitor), dupilumab (anti-IL-4Rα) and mepolizumab (anti-IL-5) were approved, marking the arrival of precision therapy oriented to treatable traits and the type 2 inflammatory endotype; agents targeting IL-33, TSLP and neutrophilic pathways remain in development. Conclusion: COPD pharmacotherapy is shifting from symptom relief toward disease modification, yet standardization of biomarkers, drug accessibility and genuinely disease-modifying therapies remain major challenges.Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; pharmacotherapy; bronchodilator; inhaled corticosteroid; blood eosinophil; biologics; precision medicine1 引言慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以持续气流受限和呼吸道症状为特征的异质性肺部疾病[1,2]。其自然史与病理机制涉及小气道疾病（慢性支气管炎、细支气管炎）与肺实质破坏（肺气肿）的混合[3,4,5,6]。全球疾病负担研究显示，COPD位居全球死亡原因第三位，2019年导致约320万例死亡，且其疾病负担随人口老龄化和吸烟暴露持续上升[7,8,9]。在中国，基于全国代表性人群的肺健康研究（CPH研究）估计，40岁以上人群COPD患病率约为13.7%，患者总数接近1亿，但肺功能检查率与规范治疗率长期偏低[10]。COPD还带来沉重的经济负担，预计到2050年其宏观经济影响将进一步扩大[11]。COPD的药物治疗目标已从早期的”缓解呼吸困难”扩展为双重目标：短期减轻症状、改善运动耐量与生活质量；长期降低急性加重风险、延缓肺功能下降并改善生存[12,13]。急性加重是COPD自然史中的关键事件，首次重度急性加重住院后患者远期死亡风险显著升高，且再次加重风险随发作次数呈指数上升[14]。因此，减少急性加重成为近二十年药物研发的核心疗效终点。COPD的高度异质性——包括炎症内型（嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性）、临床表型（频繁急性加重型、肺气肿型、慢性支气管炎型）以及合并症谱——取决于多种炎症细胞与介质的复杂相互作用，决定了”一刀切”式治疗难以满足所有患者需求[3,15,16]。2010年代提出的”可治疗特征（treatable traits）”框架，主张从疾病标签转向识别可干预的病理生理特征，为精准治疗提供了理论依据[17,18,19]。从卫生经济学与公共卫生角度看，COPD药物治疗的决策不仅取决于疗效与安全性，还需权衡成本效益、可及性与长期依从性。吸入制剂与戒烟干预具有相对明确的成本效益，而生物制剂的高昂费用则对支付体系与公平性提出挑战[11,12]。因此，理解药物治疗的历史脉络与证据强度，对于在不同资源条件下作出合理选择尤为必要。本文以证据链为导向，梳理COPD药物治疗的三个历史阶段（图1），评估关键随机对照试验（RCT）与系统评价的证据强度，重点讨论以血嗜酸粒细胞计数（blood eosinophil count, BEC）为核心的生物标志物策略，以及2024年以来生物制剂和新型小分子药物带来的范式转变，并展望疾病修饰治疗的发展方向。按治疗理念将历史划分为四个阶段；下栏为2000年后关键里程碑。依据文献[12,20,21,22]整理。2 资料与方法（文献检索策略）本文为叙述性综述，检索与筛选遵循可重复、可追溯原则。检索数据库包括PubMed、Web of Science与中国知网（CNKI），检索时间截至2026年9月。英文检索式以MeSH主题词与自由词组合，核心检索式示例为：(“pulmonary disease, chronic obstructive”[MeSH] OR COPD OR “chronic obstructive pulmonary disease”) AND (pharmacotherapy OR bronchodilator OR “inhaled corticosteroid” OR biologic OR “phosphodiesterase inhibitor” OR “blood eosinophil”). 中文检索式为：（”慢性阻塞性肺疾病” OR “慢阻肺”）AND（”药物治疗” OR “支气管扩张剂” OR “吸入性糖皮质激素” OR “生物制剂” OR “嗜酸粒细胞”）。纳入标准：（1）研究人群为COPD患者；（2）研究类型为RCT、系统评价/Meta分析、临床指南或权威综述；（3）报告症状、肺功能、急性加重或死亡等临床结局；（4）中英文或可获得英文摘要。排除标准：科普文章、新闻报道、无同行评议的会议摘要、重复发表及无法获取全文的文献。最终纳入101篇文献，其中RCT及其事后分析约45篇、系统评价/Meta分析约15篇、指南/共识约6篇、机制与综述类约35篇；所有参考文献均通过PubMed或DOI逐条核验，并在文后按GB/T 7714—2015顺序编码制列出，附DOI与PMID（表5）。3 早期经验性治疗阶段（20世纪中期—90年代）3.1 对气流受限与肺过度充气的认识19世纪Laennec对肺气肿的描述开启了现代认识，但直至20世纪中期，医学界才逐渐将”慢性支气管炎”与”肺气肿”统一到”慢性气流受限”这一病理生理概念之下[20]。此后，气道平滑肌张力增高、胆碱能与肾上腺素能神经调控、以及肺过度充气在症状与运动受限中的作用被逐步阐明，奠定了支气管扩张剂治疗的理论基础[20]。3.2 短效支气管扩张剂与茶碱COPD药物治疗的起点是短效支气管扩张剂。20世纪60—70年代，吸入型短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）与短效抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）陆续用于临床，通过松弛气道平滑肌迅速缓解呼吸困难；甲基黄嘌呤类（茶碱）因兼具支气管扩张与一定抗炎作用亦被广泛使用，但其治疗窗窄、相互作用多[20]。从药理学看，短效β2受体激动剂通过激活气道平滑肌细胞膜上的β2受体、升高细胞内cAMP而迅速松弛平滑肌，起效以分钟计但维持时间短；短效抗胆碱能药物则竞争性阻断M3受体，减少乙酰胆碱介导的平滑肌收缩与黏液分泌，起效稍慢而作用时间略长。茶碱除抑制磷酸二酯酶外，还具有腺苷受体拮抗与非特异性抗炎作用，但其血药浓度与毒性反应关系陡峭，需监测血药浓度，限制了临床广泛应用[20]。这一阶段的治疗目标是即时对症，尚无基于结局的长期管理策略，也缺乏对疾病进展和急性加重风险的有效干预手段[20]。3.3 糖皮质激素的早期探索与局限吸入性糖皮质激素（ICS）最初借鉴哮喘治疗经验用于COPD。然而，具有里程碑意义的肺健康研究（Lung Health Study）显示，吸入曲安奈德虽可短期改善肺功能，但并未显著延缓FEV1的长期下降速率，提示单纯抗炎治疗难以改变COPD的疾病进程[23]。这一阴性结果促使学界重新审视COPD炎症的可治疗性，并将研究重心转向以急性加重为核心的结局终点[20,23]。3.4 阶段小结早期阶段的贡献在于确立了”可逆性气流受限—支气管扩张”的治疗逻辑，并初步认识到肺过度充气是驱动呼吸困难与运动受限的关键机制[20]。但该阶段存在三方面局限：其一，短效药物作用时间有限，难以实现持续的症状控制；其二，对COPD炎症本质的认识不足，将在哮喘中有效的抗炎策略简单外推至COPD，导致多项试验失败；其三，缺乏以急性加重和生存为终点的设计良好的大型试验，证据等级普遍偏低[20,23]。因此，这一阶段总体属于以经验为主的对症治疗时期，其历史价值更多在于为后续循证阶梯化管理提供了问题与方向。4 吸入治疗与循证阶梯化管理（20世纪90年代—2010年代）4.1 长效支气管扩张剂成为治疗基石随着对COPD病理生理认识的深入，作用时间更长的长效制剂逐渐取代短效药物。长效抗胆碱能药物（LAMA）通过阻断气道平滑肌M3毒蕈碱受体、并部分抑制M2受体介导的负反馈，产生持久支气管扩张[24,25]；长效β2受体激动剂（LABA）则通过激动β2肾上腺素受体松弛平滑肌，二者机制互补[3]。UPLIFT研究纳入5993例中重度COPD患者，随访4年，证实噻托溴铵可维持FEV1绝对改善（支气管扩张前87—103 mL，扩张后47—65 mL，P<0.001）、改善生活质量并降低急性加重、相关住院与呼吸衰竭风险，但未显著改变FEV1下降速率，提示长效支气管扩张剂主要改善症状与急性加重，而非逆转疾病进展[26]。POET-COPD研究（n=7376）进一步显示，噻托溴铵在预防急性加重方面优于沙美特罗（首次加重风险降低17%，HR 0.83，95%CI 0.77—0.90）[27]。此后，茚达特罗、格隆溴铵、芜地铵、阿地溴铵等新型LABA/LAMA相继在INVIGORATE、GLOW1、ATTAIN等试验中验证疗效[28,29,30]。从机制角度看，支气管扩张剂改善症状的路径不仅是增加气道口径，还包括降低肺过度充气所致的动态弹性负荷：静态与动态过度充气使吸气负荷增加、呼吸肌功能受损，是劳力性呼吸困难的主要决定因素，因此即便FEV1改善幅度有限，只要降低残气量与功能残气量，即可显著缓解症状并提高运动耐量[3,20]。这一认识解释了为何以症状为终点的试验常与肺功能终点呈现不一致，也提示临床评价应综合症状、运动耐量与急性加重等多维结局[13,18]。4.2 双联治疗：LABA/LAMA与ICS/LABA急性加重的易感性存在显著个体差异，既往加重史是预测未来加重的最强因素之一，频繁急性加重型患者构成独立临床表型[31]。单一支气管扩张剂难以完全控制症状与急性加重，联合治疗成为优化方向。SHINE与ILLUMINATE研究证实，茚达特罗/格隆溴铵（LABA/LAMA）双联在肺功能、症状与急性加重方面优于单药或ICS/LABA[32,33]；TONADO研究在5162例患者中显示，噻托溴铵/奥达特罗固定复方较单药进一步改善肺功能与生活质量[34]。与此同时，ICS/LABA复方（如沙美特罗/氟替卡松、福莫特罗/布地奈德、维兰特罗/氟替卡松）通过抗炎与支气管扩张的协同降低急性加重[35,36]。TORCH研究（n=6112）是ICS/LABA领域的标志性试验：沙美特罗/氟替卡松较安慰剂降低全因死亡风险17.5%（HR 0.825，95%CI 0.681—1.002；P=0.052，未达预设显著性），并将年急性加重率由1.13降至0.85[35]。其事后分析同时揭示了ICS相关风险——含ICS组肺炎发生率约为每1000治疗年84—88例，显著高于非ICS组（52例）[37]。这一”获益—风险”平衡成为后续ICS合理使用的核心议题。网状Meta分析比较了LABA/LAMA、ICS/LABA、单药LABA与单药LAMA，显示双联治疗在肺功能与急性加重方面总体优于单药，但不同复方间差异有限[38]；另一项Meta分析未发现LABA/LAMA增加主要心血管不良事件风险，为双联治疗的心血管安全性提供了支持[39]。4.3 三联吸入治疗在双联基础上加入ICS构成三联治疗（ICS/LABA/LAMA）。IMPACT研究（n=10355）显示，单吸入器三联治疗较ICS/LABA降低中重度急性加重15%（率比0.85，95%CI 0.80—0.90），较LABA/LAMA降低25%（率比0.75，95%CI 0.70—0.81），并降低重度住院性加重[40]。TRIBUTE研究（n=1532）显示，超细颗粒倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵较茚达特罗/格隆溴铵降低中重度急性加重（率比0.848，95%CI 0.723—0.995），且未增加肺炎风险[41]。ETHOS研究（n=8509）比较两种ICS剂量的三联方案与双联，显示三联较格隆溴铵/福莫特罗降低中重度急性加重约24%—25%（率比0.75—0.76），肺炎发生率在含ICS组略高（3.5%—4.5% vs 2.3%）[42]。FULFIL研究同样支持单吸入器三联在肺功能与生活质量上的优势[43]。在三联治疗的决策中，BEC同样具有指导价值。对IMPACT数据的连续变量建模显示，含ICS方案的急性加重获益随BEC升高而增加，且这一关系在既往吸烟者与不同加重史亚组中大体一致[44]；对FLAME、SUNSET等研究的分析则提示，BEC较低者撤除ICS的代价较小，而BEC较高者撤除后肺功能与加重风险恶化更明显[45,46]。据此，最新指南推荐以BEC结合临床特征决定是否启用或继续ICS，而非对所有患者”一刀切”地使用三联[13,47]。一项纳入13项RCT的Meta分析显示，与LABA/LAMA相比，三联治疗显著降低全因死亡风险（RR 0.76，95%CI 0.60—0.97）并减少中重度急性加重，且未显著增加心血管不良事件[48]。需要指出，不同试验的死亡结果并不完全一致，三联的生存获益仍需结合人群特征审慎解读[12,48]。4.4 ICS的撤减与个体化ICS通过糖皮质激素受体抑制多种炎症基因转录，但其在COPD中以中性粒细胞为主的炎症环境中作用有限，且存在个体差异[49]。ICS并非对所有患者均有益。WISDOM研究（n=2485）在重度COPD患者中逐步撤除ICS，显示撤药组与持续用药组的首次中重度急性加重风险相当（HR 1.06，95%CI 0.94—1.19，符合非劣效），但撤药后FEV1轻度下降（较继续组低38 mL）[50]。SUNSET研究（n=1053）进一步在非频繁急性加重患者中直接降级为LABA/LAMA，肺功能下降26 mL、超过了预设非劣效界值（-50 mL），急性加重率无差异（RR 1.08，95%CI 0.83—1.40）；值得注意的是，基线BEC≥300/μL者撤除ICS后肺功能损失更大、急性加重风险更高[45]。这些结果确立了”ICS应个体化使用”的原则，并直接推动了生物标志物指导策略的形成。指南建议，对无频繁急性加重且BEC较低的患者，可在充分支气管扩张治疗基础上考虑停用ICS；对既往有肺炎、BEC<100/μL或反复呼吸道感染者尤应谨慎。撤药应结合患者意愿与随访安排并避免症状反弹，撤药后需监测肺功能与急性加重[13,45,47,50]。4.5 装置、依从性与吸入技术吸入装置的选择与患者操作技能直接影响疗效。真实世界研究显示，吸入技术错误普遍存在，与疾病控制不佳相关[51]；而对吸入药物的依从性与5年生存显著相关，规律使用LABA/ICS者死亡风险最低（HR最高可达1.63，见于未规律使用长效支气管扩张剂者）[52]。吸入装置可分为压力定量吸入器（pMDI）、干粉吸入器（DPI）、软雾吸入器与雾化器，其选择需考虑患者的吸气流量、手口协调能力、认知状态与偏好；不同装置间药物沉积率存在差异，随意更换装置可能导致疗效波动。因此，固定复方、装置简化与反复的吸入技术教育成为临床管理的重要环节，2023年加拿大胸科学会指南亦将吸入技术评估纳入治疗路径[13,51]。4.6 GOLD策略的演变慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）报告的更新反映了治疗理念的变迁（图3）。GOLD 2011首次提出基于气流受限程度、症状与急性加重风险的综合评估（A/B/C/D组）[53]；GOLD 2017将肺功能从分组中移出，改为依据症状（mMRC/CAT）与急性加重史进行A/B/C/D分组，使分组更贴近治疗决策[54]；GOLD 2019科学委员会报告系统阐述了ICS的个体化应用与BEC的潜在价值[55]；GOLD 2023进一步将C与D组合并为”E组”，形成A/B/E分组，并明确将BEC纳入ICS处方决策——BEC≥300/μL提示ICS获益更明确，<100/μL则提示获益有限甚至有害[47]。中国相关指南结合国情强调基层规范管理、吸入治疗可及性与急性加重后的随访衔接，是国际策略的本土化补充[56,57]。GOLD 2017将肺功能从分组中移出；GOLD 2023合并C/D为E组并引入BEC指导ICS决策。依据文献[47,53,54,55]绘制。5 生物标志物与精准医学（2010年代至今）5.1 血嗜酸粒细胞计数对COPD炎症异质性的认识是精准治疗的起点。Bafadhel等通过对182次急性加重的聚类分析，识别出细菌性、病毒性、嗜酸粒细胞性和”寡炎症性”四种生物学表型，其中约28%的加重与痰嗜酸粒细胞增多相关，外周血嗜酸粒细胞比例可较好地识别该表型（AUC 0.85）[58]。这为外周血BEC作为生物标志物提供了病理生理基础。此后，多项RCT的事后分析一致显示，BEC可预测ICS的急性加重预防效应。Pascoe等在两项重复试验（n=3177）中发现，BEC≥2%者加用氟替卡松后急性加重减少29%，而%者仅减少10%（无统计学意义）[59]。Pavord等汇总三项ICS/LABA研究，显示BEC≥2%者沙美特罗/氟替卡松较对照显著降低急性加重（率比0.63—0.75），%者则无差异[60]。IMPACT试验的连续变量建模进一步显示，含ICS方案的获益随BEC升高而增大，且吸烟状态可修饰该效应[44]。一项汇总11项试验、22125例患者的分析显示，BEC与急性加重风险呈正相关，但幅度较小，提示BEC更宜作为ICS疗效的预测标志物而非单纯的预后标志物[61]。在指导ICS决策时，GOLD 2023提出的分层原则为：BEC≥300/μL倾向于支持使用ICS，100—300/μL需结合急性加重史、既往肺炎风险与患者偏好进行个体化判断，<100/μL则支持不使用或撤除ICS[47]。需要强调的是，BEC存在昼夜与季节性波动，感染、吸烟与糖皮质激素使用均可影响其水平，因此单次检测不宜作为唯一依据，必要时可重复检测并结合临床情境综合判断[55,61]。5.2 BEC导向的糖皮质激素管理在急性加重治疗中，BEC导向策略可安全减少全身激素暴露。CORTICO-COP研究（n=318）显示，基于BEC的激素减量方案在90天再入院/死亡复合终点上非劣于标准激素治疗，并显著降低激素累积剂量[62]。STARR2研究在基层医疗中进一步验证，BEC导向的口服泼尼松方案在不增加治疗失败的前提下减少了激素使用[63]。这些证据支持将BEC用于急性加重的激素决策，但仍需关注不同医疗场景下的适用性[62,63]。5.3 从表型到可治疗特征“可治疗特征”框架将管理目标从疾病分类转向可干预的病理生理、行为与环境因素（如嗜酸粒细胞炎症、慢性支气管炎、吸烟、焦虑抑郁、合并症等），并以多维评估驱动个体化治疗[18]。近期综述强调，整合临床表型、内型、BEC、C反应蛋白、痰转录组学与多组学数据，并借助机器学习进行动态分型，是COPD精准医学的发展方向[12,19,22]。图2总结了当前COPD药物治疗的主要靶点与机制分类。绿色/蓝色/橙色为支气管扩张剂、糖皮质激素与PDE抑制剂、黏液调节/抗氧化剂等；红色为靶向2型炎症与警报素的生物制剂（部分在研）。依据文献[3,12,21,22]绘制。5.4 其他候选生物标志物与影像学表型除BEC外，多种候选标志物正在研究中。呼出气一氧化氮（FeNO）反映气道2型炎症，但在以中性粒细胞为主的COPD中敏感性有限；血清C反应蛋白与纤维蛋白原可反映系统性炎症，与急性加重和合并症风险相关[15,17]。痰嗜酸粒细胞计数较BEC更直接反映气道炎症，但取材不便、标准化困难；痰转录组学与蛋白组学则可在分子层面区分炎症内型，为生物制剂选择提供补充信息[19,58]。影像学方面，定量CT可识别肺气肿范围、气道壁厚度与黏液栓，其中黏液栓负荷与急性加重及死亡风险相关，并可能预测祛痰治疗效果，是潜在的可治疗特征影像标志物[19]。需要强调的是，单一生物标志物很难完整刻画COPD的异质性。未来的方向是构建”标志物组合”（如BEC+FeNO+影像+临床表型）并结合机器学习进行动态评估，以提高对治疗反应的预测能力；同时必须在不同人群与检测平台间验证其可重复性与阈值一致性，避免因标志物异质性导致治疗决策偏差[12,19]。6 生物制剂与靶向治疗（2020年代）6.1 2型炎症与IL-4/IL-13通路约20%—40%的COPD患者存在以嗜酸粒细胞增多为特征的2型炎症成分，构成了生物制剂治疗的可治疗内型[21,22]。度普利尤单抗是全人源抗IL-4受体α（IL-4Rα）单克隆抗体，可同时阻断IL-4与IL-13信号，是2型炎症的核心驱动通路[64]。BOREAS研究（n=939）纳入BEC≥300/μL、在三联治疗下仍频繁加重的患者，显示度普利尤单抗将中重度急性加重年率由1.10降至0.78（率比0.70，95%CI 0.58—0.86），并改善支气管扩张前FEV1与症状评分[65]。NOTUS研究（n=935）在相同人群中验证了该结果，急性加重率比0.66（95%CI 0.54—0.82），FEV1改善持续至52周[66]。两项试验的汇总分析进一步支持其在嗜酸粒细胞富集人群中的一致获益[67]。基于上述证据，度普利尤单抗于2024年获批用于COPD，成为首批进入临床的COPD生物制剂，标志着COPD治疗进入生物制剂时代[21,22,67,68]。6.2 IL-5/IL-5Rα通路美泊利单抗靶向IL-5，抑制嗜酸粒细胞的成熟、活化与存活。METREX研究（n=462嗜酸表型）显示美泊利单抗较安慰剂降低中重度急性加重（年率1.40 vs 1.71，率比0.82，95%CI 0.68—0.98），但在总体人群中未达显著[69]。2025年发表的MATINEE研究在BEC≥300/μL且接受三联治疗的人群中确认获益：急性加重年率0.80 vs 1.01（率比0.79，95%CI 0.66—0.94），首次加重时间延长（419 vs 321天，HR 0.77）[70]；美泊利单抗亦因此获批用于COPD[21]。从机制上看，IL-5由2型辅助T细胞与固有淋巴样2型细胞分泌，调控嗜酸粒细胞的分化、募集与存活；美泊利单抗通过中和IL-5配体，而本瑞利珠单抗通过结合IL-5Rα并介导抗体依赖性细胞毒作用直接耗竭嗜酸粒细胞，二者作用方式不同，可能解释其在不同人群与给药方案下的疗效差异[12,21]。值得注意的是，靶向IL-5Rα的本瑞利珠单抗在GALATHEA与TERRANOVA两项Ⅲ期试验中未能在BEC≥220/μL人群显著降低急性加重率，提示IL-5通路的疗效高度依赖人群富集程度与给药方案[71]。在急性嗜酸粒细胞性加重场景中，ABRA研究显示单剂本瑞利珠单抗较泼尼松改善临床结局，为急性期靶向治疗提供了新思路[72]。6.3 警报素通路（IL-33/TSLP）上皮来源的警报素IL-33与胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在气道损伤后被释放，是2型炎症的上游启动因子，也是当前药物研发热点[73,74]。伊特普利单抗（抗IL-33）Ⅱa期研究在既往吸烟者亚组中显示急性加重减少与肺功能改善，但整体人群获益有限[75]，其Ⅲ期AERIFY-1/2试验聚焦既往吸烟者与慢性支气管炎表型[76]。托佐拉单抗（抗IL-33）的FRONTIER-4研究达到支气管扩张后FEV1改善的次要终点，但未显著降低复合急性加重事件[77]。TSLP抑制剂替泽利尤单抗已在重度哮喘中证实疗效[73]，其在COPD中的价值尚待验证。总体而言，警报素通路药物有望覆盖更广泛的COPD人群，但现有证据仍不成熟[12,78]。6.4 生物制剂的适用人群与挑战综合现有证据，生物制剂目前适用于经充分吸入治疗（通常为三联）后仍频繁急性加重、且存在2型炎症证据（多为BEC≥300/μL）的患者[21,22,65,70]。其挑战包括：生物标志物阈值与检测标准化尚未统一；部分试验（如本瑞利珠单抗）显示人群选择对结果影响巨大[71]；成本效益与可及性在资源有限地区存在障碍；长期安全性与停药策略数据不足[12,21]。未来需要在真实世界中验证疗效、优化患者选择并探索生物制剂间的比较与序贯策略[19]。7 新型小分子及其他作用机制7.1 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂磷酸二酯酶（PDE）家族通过水解cAMP与cGMP调控细胞内第二信使水平。PDE4主要分布于炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞）与气道平滑肌，其抑制可广谱下调炎症介质释放；PDE3则更多参与平滑肌舒张。罗氟司特为选择性PDE4抑制剂，通过升高细胞内cAMP发挥抗炎作用[79,80]。两项Ⅲ期试验（M2-124/125）显示，在重度气流受限、伴慢性支气管炎症状且有急性加重史的患者中，罗氟司特使中重度急性加重年率由1.37降至1.14（降低17%，95%CI 8%—25%），并改善FEV1约48 mL，但胃肠道不良反应与体重下降限制了其应用[79,80]。REACT研究显示，在ICS/LABA控制不佳的严重COPD伴慢性支气管炎患者中，罗氟司特降低急性加重（率比0.868，95%CI 0.753—1.002；敏感性分析0.858，0.740—0.995）[81]。吸入型PDE4抑制剂他尼司特旨在改善治疗窗，仍在研发中[82]。恩塞芬特林是首个吸入型PDE3/PDE4双重抑制剂，兼具支气管扩张与抗炎作用。ENHANCE-1/2两项Ⅲ期试验（合计约1549例）显示，恩塞芬特林显著改善FEV1曲线下面积（较安慰剂87—94 mL，均P<0.001）、症状与生活质量；在作为附加治疗的分析中，无论背景为LAMA还是LABA/ICS，均观察到急性加重率与风险下降约48%—56%[83,84]。恩塞芬特林于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，为现有吸入治疗提供了新的补充选择[21,68]。7.2 大环内酯类与免疫调节大环内酯类除抗菌外具有免疫调节作用。一项纳入1142例高危患者的RCT显示，阿奇霉素（250 mg/d）使急性加重风险降低27%（HR 0.73，95%CI 0.63—0.84）并改善生活质量，但需关注听力损害、QT间期延长及耐药风险[85]。红霉素（250 mg bid）在109例门诊患者中亦显著降低急性加重（率比0.648，95%CI 0.489—0.859）[86]。目前指南建议将长期大环内酯类用于经选择的频繁急性加重患者，尤以既往吸烟者为主，并需监测不良反应与耐药[13,47]。7.3 黏液调节与抗氧化剂黏液高分泌是慢性支气管炎表型的重要特征。羧甲司坦、厄多司坦与N-乙酰半胱氨酸（NAC）等黏液调节/抗氧化剂在部分人群中可降低急性加重。RESTORE研究显示厄多司坦使总体急性加重率降低19.4%（主要源于轻度加重减少），并缩短加重持续时间[87]。中国一项纳入968例轻中度COPD患者的RCT显示，高剂量NAC（600 mg bid）未显著降低总体急性加重率（RR 0.90，95%CI 0.80—1.02）[88]。Cochrane系统评价提示黏液溶解剂可能减少急性加重，但证据质量参差[89]；网络Meta分析显示不同药物间存在差异[90]，羧甲司坦在既往研究及近期试验中显示一定获益[91]。值得注意的是，黏液调节剂的疗效可能存在地区与人群差异：中国人群的研究与Meta分析提示羧甲司坦可能减少急性加重，但高质量证据仍有限[89,91]。此类药物总体安全性良好、价格低廉，在基层与资源有限地区具有实用价值，但不应替代支气管扩张剂等核心治疗[89,90]。7.4 其他药物与治疗α1抗胰蛋白酶（AAT）增强治疗：用于AAT缺乏相关的肺气肿，可延缓肺功能下降，但证据主要来自观察性研究，且成本高、可及性差[92]。戒烟药物：戒烟是唯一能显著延缓肺功能下降的干预；伐尼克兰、金雀花碱与尼古丁替代均有效，金雀花碱在部分研究中的疗效与伐尼克兰相当且成本更低[93]。疫苗：流感、肺炎球菌、SARS-CoV-2、百日咳、RSV与带状疱疹疫苗接种可减少感染相关急性加重，被指南推荐为COPD综合管理的一部分[94]。无创通气与长期氧疗：无创通气可降低急性高碳酸血症性呼吸衰竭的插管率与死亡率[95]，长期家庭无创通气在稳定期高碳酸血症患者中亦有益处[96]；长期氧疗可改善严重低氧血症患者生存，但每日24小时与15小时的疗效差异有限[97]。他汀类药物：尽管观察性研究提示其可能减少急性加重，但Cochrane系统评价未证实他汀对COPD急性加重或肺功能有明确获益[98]。8 药物治疗的安全性监测与风险管理COPD患者多为老年人，常合并心血管疾病、骨质疏松、糖尿病与肾功能不全，药物治疗的安全性直接关系到获益—风险平衡[3,42]。ICS相关风险：TORCH事后分析显示，含ICS方案的肺炎发生率约为每1000治疗年84—88例，显著高于非ICS方案（52例），危险因素包括年龄≥55岁、FEV1<50%预计值、既往急性加重、低体重指数等[37]；ETHOS研究中含ICS三联组的确认性肺炎发生率为3.5%—4.5%，而LABA/LAMA组为2.3%[42]。此外，长期ICS还可能与口腔念珠菌病、声音嘶哑、骨折风险增加及糖尿病控制恶化相关。因此，指南强调仅在获益明确（如频繁急性加重且BEC升高）时使用ICS，并定期评估是否可撤减[13,45,47,50]。支气管扩张剂相关风险：LABA可能引起心悸、震颤与心律失常，LAMA可能引起口干、便秘与尿潴留。尽管一项Meta分析未发现LABA/LAMA增加主要心血管不良事件[39]，但对既往有心血管疾病或QT间期延长者仍应谨慎，并监测血钾与心电图变化[24,25]。特殊人群与药物相互作用：老年、低体重、肝肾功能不全患者对药物的暴露与不良反应风险更高，应加强监测。COPD患者常同时使用心血管、降糖与精神科药物，需注意非选择性β受体阻滞剂可能削弱β2激动剂疗效并诱发支气管痉挛，大环内酯类与部分抗心律失常药合用可延长QT间期，罗氟司特与强CYP3A4诱导剂合用时疗效可能下降[24,79,80]。因此，处方前应进行完整的用药审查与风险分层，并在治疗过程中动态评估[12,13]。其他药物风险：罗氟司特常见腹泻、恶心、头痛与体重下降，禁用于抑郁或有自杀意念者[79,80]；长期大环内酯类可致听力损害、QT间期延长并诱导耐药，需在非吸烟、经选择的频繁急性加重患者中使用并监测[85,86]；口服糖皮质激素不推荐用于稳定期长期治疗，急性加重时亦应尽量缩短疗程或采用BEC导向策略以减少累积暴露[62,63]。监测建议：应建立结构化的安全性随访，包括症状与吸入技术评估、肺炎与心血管事件监测、骨密度与血糖管理，以及药物相互作用审查；对使用生物制剂者还需关注注射部位反应、过敏反应与感染风险[21,22,65,70]。安全性数据与疗效数据同等重要，应纳入真实世界研究、登记数据库与药物警戒体系之中[12]。9 药物研发的失败与启示COPD药物研发史中有多项重要失败，为后续试验设计提供了教训（表6）。抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔单抗在Ⅱ期试验中未改善症状或肺功能，提示非选择性阻断单一促炎因子难以奏效[99]。CXCR2拮抗剂MK-7123在Ⅱ期试验中未显著降低急性加重，且高剂量组出现中性粒细胞减少，最终终止研发[100]；另一项针对慢性黏液高分泌人群的CXCR2拮抗剂Ⅱb期试验亦未显示获益[101]。本瑞利珠单抗的两项Ⅲ期试验在未充分富集的人群中失败，提示生物制剂疗效高度依赖内型选择[71]。罗氟司特在REACT中的意向性分析未达显著（P=0.0529），说明终点定义与统计分析策略对结果的影响[81]。这些教训共同指向一个结论：COPD试验必须基于明确的病理生理机制进行人群富集，并选择与机制匹配的终点[12,21]。进一步归纳，失败研究揭示了三条共性规律。第一，靶点选择必须与可治疗特征对应：抗TNF-α与CXCR2拮抗剂针对的是在COPD中并非普遍存在的单一炎症介质或中性粒细胞通路，在未富集人群中自然难以显示获益[99,100,101]。第二，人群富集决定成败：同一靶点（如IL-5Rα）在充分富集与未富集人群中结果可以截然不同，本瑞利珠单抗的预防性Ⅲ期失败与ABRA急性期研究的成功形成鲜明对照[71,72]。第三，终点定义与统计分析影响结论：REACT研究采用Poisson与负二项回归得到方向一致但显著性不同的结果，提示预设敏感性分析与终点选择应更加审慎[81]。这些规律对未来的试验设计具有普遍指导意义，也说明COPD的”药物失败”往往并非机制无效，而是人群与终点未与机制对齐[12,19]。10 未来展望第一，疾病修饰治疗。 现有药物主要改善症状与急性加重，尚不能确切改变FEV1的长期下降轨迹[23,26]。未来需在早期（轻中度、甚至”前COPD”）人群中验证干预能否改变肺功能轨迹，并探索抗衰老（senolytic）、抗纤维化与再生医学策略；还需要建立能够反映疾病修饰的复合终点（如肺功能轨迹、影像学结构变化与生物标志物联合终点）[12,21]。若能在不可逆结构损伤发生前干预，COPD的病程有望被真正改变[12,19]。第二，多组学与人工智能驱动的分型。 整合基因组、转录组、蛋白组、影像组、微生物组与临床数据，结合机器学习进行动态表型/内型划分，有望实现更精细的患者选择与疗效预测，并支持”以个体为单位”的治疗调整[12,19]。此类研究需要大样本、标准化采集与外部验证，且应警惕过拟合与可解释性不足的问题[19]。第三，生物标志物标准化。 BEC的检测方法、阈值与变异度仍需统一，并应考虑吸烟、感染与激素使用对BEC的短期影响；痰嗜酸粒细胞、FeNO、C反应蛋白等标志物的组合应用值得研究；同时需开发针对中性粒细胞型与”寡炎症型”COPD的新型生物标志物与治疗靶点，以覆盖目前生物制剂无法获益的人群[19,61,73]。第四，以患者为中心的综合管理。 药物治疗需与戒烟、肺康复、疫苗、营养、心理干预及合并症管理整合，吸入装置选择与依从性干预应作为质量改进指标；数字健康与远程随访可能提高长期依从性与急性加重早期识别能力[13,51,52]。第五，可及性与公平性。 新型生物制剂与吸入装置的高成本可能加剧健康不平等，需通过卫生经济学评估、生物类似药、分级诊疗与政策干预提高可及性；在资源有限地区，应优先保障戒烟、疫苗、吸入支气管扩张剂与肺康复等成本效益明确的干预[12,21]。11 结论COPD药物治疗经历了从经验性支气管扩张、到以吸入治疗为核心的循证阶梯化管理、再到生物标志物导向的精准靶向治疗的演进（图4）。LABA/LAMA双联与ICS/LABA/LAMA三联已成为有症状或高急性加重风险患者的标准选择；BEC作为指导ICS使用的核心生物标志物已被GOLD 2023纳入决策体系；度普利尤单抗、美泊利单抗与恩塞芬特林在2024—2026年的获批，标志着COPD正式进入生物制剂与精准治疗时代。然而，真正意义上的疾病修饰疗法仍待突破，且生物标志物标准化、长期安全性、成本效益与可及性等挑战亟待解决。同时应认识到，药物治疗的进步必须与戒烟、肺康复、疫苗接种、营养与心理干预、合并症管理等非药物措施协同，并依托规范的吸入技术教育与依从性管理，才能最大化患者获益[13,18,52]。未来，随着多组学与人工智能技术的融合、以及对可治疗特征认识的深入，COPD有望从”缓解症状”走向”改变病程”，实现更高水平的个体化疾病控制。起始与升级遵循GOLD分组与症状/急性加重风险；ICS需结合BEC个体化；频繁急性加重时评估可治疗特征并考虑附加治疗。依据文献[13,18,19,47]绘制。实心圆表示置信区间未跨越1（差异有统计学意义），空心圆表示未达统计学意义。数据均取自各试验原始报告[35,40,41,42,46,59,65,66,69,70,79,81,85,86]。表1　主要吸入药物类别与代表药物药物类别代表药物主要机制主要证据文献短效β2受体激动剂（SABA）沙丁胺醇激动β2受体，快速松弛气道平滑肌早期经验性对症治疗[20]短效抗胆碱能药（SAMA）异丙托溴铵阻断M3受体早期经验性对症治疗[20]长效β2受体激动剂（LABA）沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗持久激动β2受体UPLIFT、INVIGORATE、TONADO[26,28,34]长效抗胆碱能药（LAMA）噻托溴铵、格隆溴铵、芜地铵、阿地溴铵持久阻断M3受体UPLIFT、POET、GLOW1、ATTAIN[26,27,29,30]LABA/LAMA复方茚达特罗/格隆溴铵、噻托溴铵/奥达特罗双通路支气管扩张SHINE、ILLUMINATE、TONADO、FLAME[32,33,34,46]ICS/LABA复方沙美特罗/氟替卡松、维兰特罗/氟替卡松抗炎+支气管扩张TORCH、FF/VI重复试验[35,36,37]ICS/LABA/LAMA三联氟替卡松/芜地铵/维兰特罗、布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗、倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵抗炎+双通路扩张IMPACT、ETHOS、TRIBUTE、FULFIL[40,41,42,43]吸入PDE3/4抑制剂恩塞芬特林支气管扩张+抗炎ENHANCE-1⁄2[68,83,84]表2　关键里程碑随机对照试验试验（年份）人群干预 vs 对照主要急性加重/死亡结果文献TORCH（2007）中重度COPD，n=6112沙美特罗/氟替卡松 vs 安慰剂死亡HR 0.825（0.681—1.002，P=0.052）；年加重率1.13→0.85[35]UPLIFT（2008）中重度COPD，n=5993噻托溴铵 vs 安慰剂，4年维持FEV1改善、减少加重；未改变FEV1下降速率[26]POET-COPD（2011）中重度COPD，n=7376噻托溴铵 vs 沙美特罗首次加重风险降低17%（HR 0.83）[27]FLAME（2016）有加重史COPD，n=3362茚达特罗/格隆溴铵 vs 沙美特罗/氟替卡松全加重率降低11%（RR 0.89）[46]IMPACT（2018）中重度COPD，n=10355三联 vs ICS/LABA或LABA/LAMAvs ICS/LABA RR 0.85；vs LABA/LAMA RR 0.75[40]TRIBUTE（2018）重度COPD，n=1532超细三联 vs 茚达特罗/格隆溴铵中重度加重RR 0.848[41]ETHOS（2020）中重度COPD，n=8509三联（两种ICS剂量）vs 双联vs LABA/LAMA RR 0.75—0.76[42]WISDOM（2014）重度COPD，n=2485逐步撤除ICS vs 继续加重非劣效（HR 1.06）；FEV1低38 mL[50]SUNSET（2018）非频繁加重COPD，n=1053降级为LABA/LAMA vs 继续三联FEV1下降26 mL，超过非劣效界值；加重无差异[45]ENHANCE-1/2（2023）中重度COPD，n≈1549恩塞芬特林 vs 安慰剂FEV1 AUC改善87—94 mL；附加分析加重降低约48%—56%[83,84]BOREAS（2023）BEC≥300/μL，n=939度普利尤单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.70[65]NOTUS（2024）BEC≥300/μL，n=935度普利尤单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.66[66]MATINEE（2025）BEC≥300/μL，n=804美泊利单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.79；首次加重HR 0.77[70]METREX（2017）嗜酸表型COPD，n=462美泊利单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.82[69]表3　COPD生物制剂研发进展靶点药物关键试验主要结果状态文献IL-4Rα（IL-4/IL-13）度普利尤单抗BOREAS、NOTUS、汇总分析BEC≥300/μL人群加重显著减少（RR 0.66—0.70）已获批（2024）[65,66,67]IL-5美泊利单抗METREX、MATINEE嗜酸表型/BEC≥300/μL人群加重减少（RR 0.79—0.82）已获批（2025）[69,70]IL-5Rα本瑞利珠单抗GALATHEA、TERRANOVA；ABRA预防性Ⅲ期未达主要终点；急性期治疗显示获益预防未获批[71,72]IL-33伊特普利单抗Ⅱa期；AERIFY-1⁄2既往吸烟者亚组获益；Ⅲ期进行中在研[75,76]IL-33托佐拉单抗FRONTIER-4（Ⅱa）改善支气管扩张后FEV1，未显著降低复合加重在研[77]TSLP替泽利尤单抗哮喘PATHWAY/NAVIGATOR哮喘获益；COPD待验证在研（COPD）[73]表4　非吸入与辅助药物药物/类别适用人群主要证据文献罗氟司特（口服PDE4抑制剂）重度COPD伴慢性支气管炎、频繁加重M2-124/125降低加重17%；REACT RR 0.868[79,80,81]恩塞芬特林（吸入PDE3/4抑制剂）中重度COPD维持治疗ENHANCE-1/2改善肺功能与症状[68,83,84]阿奇霉素/红霉素非吸烟、频繁加重、经选择患者阿奇霉素HR 0.73；红霉素RR 0.648[85,86]NAC/厄多司坦/羧甲司坦慢性支气管炎表型厄多司坦加重率降低19.4%；NAC总体未达显著[87,88,89,90,91]AAT增强治疗AAT缺乏相关肺气肿观察性证据，延缓肺功能下降[92]戒烟药物（伐尼克兰/金雀花碱）吸烟者有效戒烟，延缓肺功能下降[93]疫苗全部COPD患者减少感染相关加重[94]无创通气/长期氧疗高碳酸血症/严重低氧血症降低插管率、死亡率；改善生存[95,96,97]他汀类合并心血管疾病者未证实减少COPD加重[98]表5　文献检索策略与证据来源项目内容数据库PubMed、Web of Science、CNKI检索截止2026年9月英文检索式（核心）(“pulmonary disease, chronic obstructive”[MeSH] OR COPD) AND (pharmacotherapy OR bronchodilator OR “inhaled corticosteroid” OR biologic OR “phosphodiesterase inhibitor” OR “blood eosinophil”)中文检索式（核心）（”慢性阻塞性肺疾病” OR “慢阻肺”）AND（”药物治疗” OR “支气管扩张剂” OR “吸入性糖皮质激素” OR “生物制剂” OR “嗜酸粒细胞”）纳入研究类型RCT、系统评价/Meta分析、指南/共识、权威综述纳入结局症状、肺功能、急性加重、死亡、安全性排除标准科普、新闻报道、无同行评议摘要、重复发表、无法获取全文最终纳入101篇（RCT及其事后分析约45篇、系统评价/Meta分析约15篇、指南/共识约6篇、机制/综述约35篇）表6　代表性失败或未达主要终点的研究研究/药物设计结果启示文献英夫利昔单抗（抗TNF-α）中重度COPD Ⅱ期RCT未改善症状或肺功能单一促炎因子阻断不足以奏效[99]MK-7123（CXCR2拮抗剂）Ⅱ期RCT未显著降低加重，高剂量组中性粒细胞减少中性粒细胞靶向需谨慎选择人群与剂量[100]CXCR2拮抗剂（Ⅱb期）慢性黏液高分泌COPD未显示获益表型选择与终点匹配的重要性[101]本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα）GALATHEA/TERRANOVA Ⅲ期未达主要终点生物制剂疗效依赖内型富集[71]罗氟司特（REACT）Ⅲ/Ⅳ期RCT意向性分析P=0.0529终点与统计策略影响结论[81]高剂量NAC（中国RCT）轻中度COPD，n=968总体加重率无显著差异（RR 0.90）抗氧化剂疗效与人群/剂量相关[88]参考文献[1] BARNES PJ, BURNEY PG, SILVERMAN EK, et al. 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