Covis Pharma Holdings BV

药时代今日头条：中国高校、研究机构的出海机会来啦！千万不要错过！~ 正文共： 2476字 4图 预计阅读时间： 8分钟 （收集周期：8.12-8.16，国内部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）    国内创新药IND汇总 1、百济神州：注射用BGB-B3227 作用机制：靶向MUC1/CD16双抗 适应症：肿瘤 8月13日，百济神州的注射用BGB-B3227的临床试验申请（IND）获CDE受理。BGB-B3227是一款靶向MUC1/CD16双抗，被开发用于探索肺癌、胃癌和胆管癌的治疗。MUC1在多种人类上皮恶性肿瘤中过度表达，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和结肠癌等等，而CD16是免疫球蛋白Fcγ受体家族的重要成员，在自然杀伤细胞（NK细胞）介导的免疫应答中发挥着核心作用。该双抗的差异化优势在于更高的CD16a亲和力。 2、恒赛生物：KSD-101注射液 作用机制：树突细胞疫苗 适应症: 血液肿瘤 8月13日，恒赛生物的KSD-101注射液的IND获CDE受理。KSD-101一款负载EB病毒相关类肿瘤复合抗原的人单核细胞来源自体DC疫苗，通过细胞因子诱导单核细胞转化为树突细胞，再用类肿瘤复合抗原负载树突细胞并诱导其成为成熟的树突细胞；该药物皮下注射后至人体内激活细胞毒性T淋巴细胞（EBV特异性CTL），从而实现对肿瘤细胞的有效识别及杀伤，拟用于开发治疗EBV阳性血液肿瘤。 I期探索性试验显示，在5名可评估的患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）均为100%。注射疫苗后，外周血中多种淋巴细胞和免疫细胞的水平和比例均发生显著性变化，此外EBV特异性CTL的峰值比例显著增加（基线平均0.30% vs.治疗12周平均2.47%）。在安全性上，未发现剂量限制性毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD），最常见的不良反应包括发热（1～2级）、注射部位反应（1级）、淋巴结肿大（1级）和淋巴细胞计数增加（1级）。 3、天龙药业：YKYY015注射液 作用机制：靶向PCSK9小核酸 适应症：高胆固醇血症、高脂血症 8月13日，天龙药业的YKYY015注射液的IND获CDE受理。YKYY015是是一款靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，采用了siRNA序列全新修饰模板，具有全新的序列；其独特之处在于偶联了公司自主研发、具有完全自主知识产权的GalNAc递送系统。该药物有望通过一年2次注射，持续抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，高效降低血浆中的LDL-C水平。 临床前研究显示：（1）在人原代肝细胞评价实验中，YKYY015展现出对靶基因PCSK9的显著抑制作用，且呈现剂量依赖性，其IC50值小于1 nM。（2）人源化PCSK9小鼠体内药效学实验显示，YKYY015能够显著降低血浆中的hPCSK9蛋白水平，以及血清中的LDL-C和TC水平，同样呈现出剂量依赖关系。（3）在健康食蟹猴体内的药效学实验中，皮下注射YKYY015不仅显著降低了血浆中的PCSK9蛋白及肝脏中的PCSK9 mRNA水平，还同时降低了血浆中的LPa蛋白以及血清中的LDL-C和TC水平，这些抑制作用均呈现出剂量依赖性，并表现出良好的持久性。   国内创新药NDA汇总 1、健康元：TG-1000胶囊 作用机制：核酸内切酶抑制剂 适应症：流感 8月12日，健康元的TG-1000胶囊的新药上市申请（NDA）获CDE受理。TG-1000（Pixavir）是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，最早由太景医药研发；2023年3月，健康元获得在许可区域（中华人民共和国，含香港及澳门特别行政区，但不包括台湾地区）内开发、制造和商业化TG-1000的权益。该药物具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响的特点，能同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。III期研究是一项多中心、随机、双盲临床试验，主要研究终点是治疗期15天内所有流感症状缓解的时间；初步统计分析结果表明，该药物与安慰剂组的所有流感症状缓解的中位时间分别为60.9小时和87.9小时，具有统计学差异；且未发生与药物相关的严重不良反应，安全性更高。 2、辉瑞：马塔西单抗注射液 作用机制：靶向TFPI单抗 适应症：血友病 8月13日，辉瑞的马塔西单抗注射液的上市申请获CDE受理，马塔西单抗(marstacimab，PF-06741086) 是一种靶向组织因子通路抑制剂（TFPI）的人源IgG1单克隆抗体，通过靶向TFPI的Kunitz-2结构域，重新建立出血和凝血之间的平衡；即使患者体内存在抑制剂，也能降低出血的发作次数；此外，该药物每周一次皮下注射的便利给药方式，有望提高患者的依从性。该药物递交上市申请主要基于一项全球性多中心、开放标签关键III期BASIS临床研究，结果显示marstacimab在降低年化出血率（ABR）方面具有显著的统计学意义和临床相关性，相比常规预防治疗和按需治疗，使体内不伴抑制物的血友病A及血友病B患者的年化出血率分别降低35%和92%；同时，在药物长期扩展研究中，患者在额外的16个月随访中，仍能观察到出血率持续下降。    国内创新药上市获批 1、Covis：阿地溴铵吸入粉雾剂 作用机制：毒蕈碱拮抗剂 适应症：慢性阻塞性肺病 8月13日，Covis Pharma的阿地溴铵吸入粉雾剂的上市申请获NMPA批准，用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗。阿地溴铵（aclidinium bromide，商品名：Eklira）是一种长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA），通过抑制气道平滑肌中的毒蕈碱M3受体而产生支气管扩张作用。该药物最早由Almirall开发，于2012年分别获FDA和欧洲获批；阿斯利康于2024年获得该药物的全球授权，后于2022年1月转让给Covis。3期AVANT临床试验共纳入了1060例中重度稳定期COPD患者，其中70%的参与者来自中国，分别给予阿地溴铵、福莫特罗、阿地溴铵福莫特罗，主要疗效终点是给药后1小时早晨FEV1（给药前一秒用力呼气量）较基线的变化，结果显示所有关键终点疗效指标具有统计学和临床意义。 全球新药III期临床汇总 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 推荐阅读 震惊！基因泰克将关闭癌症免疫学研究部门，明星科学家将离职 致死猴痘再爆发，候选治疗药物却被证明无效？ 最高降幅79%！美国医保最终协议价公布 租金减免!创新基金!专业辅导!勃林格殷格翰邀您参赛 每天有几千位朋友们在这里相聚！

环球视野，深度视角 所以，机会来了朋友们！ 各位亲爱的股东，大家早上好中午好晚上好。 咱们又见面了，今天聊聊药的话题。 估计没多少人感兴趣，就放飞下自我。 #01 祸起“橙皮书” 美国FDA的橙皮书制度是一种药品监管机制，其正式名称为《经治疗等效性评价批准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations）。 该制度始于1980年10月31日，当时FDA发布了第一版橙皮书，1984年开始实施。 橙皮书的发布初衷是为了节省医疗开支，随着医药行业的不断发展，橙皮书包含的内容日渐丰富，其功能和作用也不断被赋予新的内涵。 橙皮书的主要作用是提供经FDA批准的处方药的权威信息，包括药品的安全性和有效性数据、专利信息及独占期信息。 当然，其核心就是专利信息。 我们以阿斯利康的奥希替尼为例，大概长这样。 我们可以看到其专利保护的期限和独占期的信息，想做仿制药先掂量掂量原研药厂家法务部的火力。 药厂通过在橙皮书中列出专利，可以获得长达30个月的市场独占期，阻止仿制药的上市。 这原本是鼓励药品创新的机制，却也成了一些药厂用来延长市场垄断、推高药价的手段。 比如，美国政府就表示，有些厂家啊你们不地道啊，列出的专利好多都是不恰当的“垃圾专利”。 #02 打击“垃圾”专利 2024年4月30日，FTC（美国联邦交易委员会）发文，控诉这些药企列出的大量专利都是垃圾（junk listing，原文）。 FTC对10家药企发送了警告信，涉及阿斯利康（AstraZeneca）、诺和诺德（Novo Nordisk ）的减肥/糖尿病药物；勃林格（Boehringer Ingelheim）、Covis 、GSK、诺华（Novartis）、Teva的哮喘和COPD药物；Amphastar 的I型糖尿病药物。 FTC认为，这些“垃圾专利”阻碍了竞争，妨碍了仿制药的推出。 美国人民水深火热，你们赚的盆满钵满。 这好么？这不好。 随后，参议院老爷们也加入战团。 参议员们直接发公开信，让这些企业撤回这些“垃圾专利”。 美国人民的命重要还是赚钱重要啊，你们这些药企得想明白了再做决定啊。 药企想明白了么？ #03 药企：你要不要创新？ 药企表示想明白了，我们选C。 作为药企的喉舌，PhRMA展开了游说工作。 其实核心就3条： 第一，美国制药业之所以冠绝全球，就是得益于专利保护制度。 怎么，你们要损害美国的创新？ 第二，新药是有生命周期的，别光看我们赚钱啊。 专利保护期一到，马上砍到脚趾头，地主家也难啊。 第三，正是有了专利保护，美国的药企没有一家能够垄断某种疾病领域。 这个，有点不太好理解。 简单地说就是：谁特么不想赚钱啊，所以就一定会有竞争，不会存在暴利。 当然，这里面第一条才是杀器。 众所周知，美国对于创新近乎痴迷。 不然怎么显示美国的制度优越性嘛，对吧？ FTC表示，你们最好想清楚了... #04 先捏“软柿子” FTC明确无误的告诉药企们：可拉倒吧。 根据Endpoints报道，FTC已经对Teva展开了反垄断调查。 根据Teva发言人表示，FTC已经给他们发了"Civil investigative demand"（民事调查要求）。 你可以理解成FTC版的传票，用于要求个人或公司提供文件、证据或其他信息，以协助政府进行调查。 那么，为什么是Teva这事目前不得而知。 难道，就是因为参议院健康教育劳工和福利委员会今年初先给Teva写信要求降价被拒绝？ 好好好，老爷们的诉求敢无视对吧？ 让你尝尝资本主义铁拳！ 虽然，但是... Teva可是以色列公司，这多少有点...对吧，你懂的。 《Antisemitism Awareness Act》是闹着玩的么？How dare you~ 到底谁是软柿子，FTC你想想清楚啊。 #05 最后 高药价已经是美国人民的现实痛点了。 随着美国的《通胀削减法案》持续发力，美国人民发现..更痛了... 比如，诺和诺德将胰岛素产品Levemir比此前标价降低65%。 骨折，直接打骨折，美国人民应该开心了吧。 对不起，你想多了。 诺和诺德随后就表示，Levemir是上一代产品啦，我们要停产。 降价了，但是不供应了。 上一代产品降价关我新一代产品什么事？ FDA：虽然不符合cGMP要求，但是还是允许你们出口到美国 又比如，此前我们聊过的美国抗癌药物缺货的事。 本质上，也是由于依赖印度仿制药造成的。 如果既想不损害美国的制药企业创新，又能让美国人民用的起药，不是没有解法。 那个神秘的东方大国的名字呼之欲出，可是，当前这个状态下，谁又敢提起他呢？ END 啊对对对对，扫描这货 能联系到我 至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！ （昨天的文章是个测试，再等等给大家分享点细节） 近期文章： 微信公众号已死 Illumina牌探针，又要革谁的命？ 危与机，贝瑞科服求变！ 祛魅的肿瘤NGS：谁让“内卷”变成了“内耗” 相关资料：注1：https://www.ftc.gov/news-events/news/press-releases/2024/04/ftc-expands-patent-listing-challenges-targeting-more-300-junk-listings-diabetes-weight-loss-asthma注2：https://www.warren.senate.gov/newsroom/press-releases/warren-jayapal-push-eight-pharma-companies-to-pull-over-100-sham-patent-listings-opening-opportunity-for-more-competition-lower-drug-prices注3：https://phrma.org/Blog/PhRMA-launches-education-campaign-on-the-benefits-of-Americas-IP-system注4：https://www.fiercepharma.com/pharma/novo-nordisk-attracts-senator-scrutiny-after-dropping-discounted-insulin-product-levemir注5：https://www.sanders.senate.gov/wp-content/uploads/2024.01.08-HELP-Committee-Letter-to-Teva.pdf

2023年12月21日，Clene发公告称，该公司的肌萎缩侧索硬化症（ALS）候选药物CNM-Au8未通过FDA的加速审批，公司股价也因此暴跌33%。作为同赛道药物，Amylyx的Relyvrio在2022年3月也遭到FDA专家委员会的4：6反对，理由包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性等问题。不过，仅历时6个月，在没有任何新数据出炉的情况下，委员会突然以7：2的票比赞成了Relyvrio的上市申请，FDA随后也加速批准了该药上市，成为了首款ALS治疗药物。比较有意思的一点是，业内分析认为，来自渐冻症社群的舆论施压或起到了关键作用。那么，让我们两极反转一下，如果2022年向FDA递交申请的是Clene的CNM-Au8，是否也能搭上舆论的快车，顺利上市？换句话说，如果当一个常年处于药物研发黑洞的领域实现了零的突破，对于那些还在“路上的同行们”来说，究竟是鼓舞更多，还是担忧更多？双标？2023年6月26日，Clene在柳叶刀上公布了CNM-Au8的2期试验结果。主要终点方面，给药组和对照组总和运动单位数量指数（MUNIX）的平均百分比变化未出现显著性差异（P=0.43）；次要终点MUNIX总分变化和用力肺活量（FVC）的变化同样未出现显著性差异。图片来源：Efficacy and safety of CNM-Au8 in amyotrophic lateral sclerosis (RESCUE-ALS study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and open label extension不过，Clene的长期扩展试验数据中，30 mg给药组相较于安慰剂组而言，血浆神经丝轻链 （NfL）从基线到 76 周的治疗下降了 16%（p=0.023）且在 24 周双盲治疗期间，CNM-Au8 与血浆 NfL 相对降低 10% 相关 （p=0.040）。在长期随访期间，这种对 NfL 的影响似乎是持久的。Clene还在公告中称，NfL已被证实是神经退行性变相关的血液生物标志物，渤健用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的药物Tofersen（Qalsody）就是利用了这一替代终点，希望FDA也能够使用NfL这一替代终点来支持CNM-Au8的获批。不过，FDA这次不认为NfL是一张合格的pass卡。图片来源：Clene官网Clene的这一举例确实欠妥。虽然同为ALS领域新药，但Tofersen与CNM-Au8的适应症并不尽相同。那为什么Clene仍要发这样一个公告呢？一切都有迹可循……舆论。我们不妨来看一下ALS领域的首款创新药Relyvrio在FDA的获批历程。2022年3月31日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会经过7个半小时的会议，最终以6：4的投票结果反对Amylyx的Relyvrio上市。FDA统计学家指出，虽然该试验主要终点做出了显著性差异（P=0.03），但用于分析主要终点的统计方法存在不合理（有点致命）。不过，2022年9月，在Relyvrio未提交任何新试验数据的前提下，专家咨询委员会改变了主意，以7：2通过了该药的上市申请。值得一提的是，在该药的新药上市的听证会上，ALS患者说道：”与其认为你是在保护我，我希望你批准药物，这样我才有活下去的机会”。行业人士分析称，冰桶挑战和ALS患者的舆论是FDA“灵活”批准Relyvrio的重要原因。舆论2？让我们再把时间拉回2023年12月21日，Clene的新闻稿中，除了强调 NfL对于ALS的重要性外，只提了另外一个点："给药组长期生存期改善"。CNM-Au8治疗显示，与最初随机接受CNM-Au8治疗的受试者相比，CNM-Au8治疗的长期全因死亡风险降低了60%（P=0.017）。图片来源：Clene官网不好说Clene如此安排此次新闻稿是不是有意为之，但至少可以肯定的是，一定会有患者说”我希望你批准药物，这样我才能活下去“。巨变的ALS赛道其实，ALS赛道已然发生巨变。2023年9月27日，FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会宣布，以1:17的压倒性结果反对 BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn的上市申请，认定其治疗轻度至中度ALS的有效证据不足，这已经是它第三次挑战FDA了。在第二次挑战FDA时， BrainStorm也试图采用“替代终点”这一措施，选择了神经营养因子（NTFs）。同样地，FDA认为该替代终点难以证明其有效性。因此，BrianStorm决定通过File Over Protest（抗议提交）程序再次提交BLA，结局在此刻就已注定。显然，这是FDA“采用了最广泛的监管灵活性”对待ALS接连获批的两款药（Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio）后，使得部分ALS赛道玩家出现了“侥幸”心理所致。不过，如果说Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio是借助了“无药可医”的舆论力量，那么，FDA在被迫“灵活”规则并实现零的突破后，这条赛道的标准线显然要回到正常的水平线上了……脚踏实地，才有底气以还在路上的ALS赛道玩家视角看，Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio确实在某种意义上走了捷径，但是，新药研发的过程中，应该把所谓“随机”出现的“捷径”考虑在内吗？换句话说，新药发的过程中，侥幸心理可取吗？2023年10月，FDA批准了Fabre-Kramer的Exxua（gepirone ER）上市，用于治疗成人重度抑郁症（MDD），为创新药研发失败率极高的抑郁症领域注入了强心剂。该药从第一次向FDA申请上市到最终获批，共经历了四次拒批，期间FDA的要求不断提高。因此，Fabre-Kramer为gepirone的上市共开展了10余项试验，或许也正因一步一个脚印的一路走来，Fabre-Kramer才有了反驳FDA的底气。在第四次被FDA拒批后，Fabre-Kramer针对FDA的质疑予以回击。仅过一天，FDA便改口表示该药通过了审查。同样的，一些看似走了捷径的药物，如果本身疗效不佳甚至几乎没有疗效，哪怕如Covis的Makena上市8年，最终也会被扯下遮羞布。不卑不亢，才是新药研发之路的最大捷径。图片来源：Pixabay未达主要终点？试验失败？这6款药仍获FDA批准上市点击阅读原文，查看更多精彩内容！