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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2014-11-19 |
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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2012-07-20 |
靶点- |
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最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2009-06-30 |
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ciclesonide Metered-Dose Inhaler in Non-hospitalized Patients 12 Years of Age and Older With Symptomatic COVID-19 Infection
The purpose of this study is to assess the safety and efficacy of Alvesco (ciclesonide) Inhalation Aerosol in non hospitalized patients with symptomatic COVID-19 infection in a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study
A Double-blinded Crossover Study of Topical Formulation of Nitroglycerine, Vascana®, Versus Matching Vehicle in the Subjective and Physiologic Responses to Controlled Cold Challenge in Subjects With Raynaud's Phenomenon (RP) Secondary to Connective Tissue Disease
The purpose of this study is to determine the ability of Vascana (0.9% nitroglycerin topical cream) to treat and prevent the symptoms experienced by subject's with Raynaud's Phenomenon. The symptoms of this disease include pain, tingling, and numbness in the fingers of the affected hand or hands.
A Randomized, Open-label, Single-dose, 3-period Crossover, Pharmacokinetic Study Designed to Compare the Systemic Des-ciclesonide Exposure of OMNARIS™ (Ciclesonide) Nasal Spray, Ciclesonide HFA Nasal Aerosol, and Orally Inhaled Ciclesonide
The purpose of this study is to compare the systemic des-ciclesonide exposure of OMNARIS™ (ciclesonide) nasal spray, ciclesonide HFA nasal aerosol, and orally inhaled ciclesonide HFA-metered-dose inhaler (MDI). The administration of the study medication will be as follows: three single doses, separated by a wash-out period. The study will provide further data on the safety and tolerability of ciclesonide.
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2023年12月21日,Clene发公告称,该公司的肌萎缩侧索硬化症(ALS)候选药物CNM-Au8未通过FDA的加速审批,公司股价也因此暴跌33%。作为同赛道药物,Amylyx的Relyvrio在2022年3月也遭到FDA专家委员会的4:6反对,理由包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性等问题。不过,仅历时6个月,在没有任何新数据出炉的情况下,委员会突然以7:2的票比赞成了Relyvrio的上市申请,FDA随后也加速批准了该药上市,成为了首款ALS治疗药物。比较有意思的一点是,业内分析认为,来自渐冻症社群的舆论施压或起到了关键作用。那么,让我们两极反转一下,如果2022年向FDA递交申请的是Clene的CNM-Au8,是否也能搭上舆论的快车,顺利上市?换句话说,如果当一个常年处于药物研发黑洞的领域实现了零的突破,对于那些还在“路上的同行们”来说,究竟是鼓舞更多,还是担忧更多?双标?2023年6月26日,Clene在柳叶刀上公布了CNM-Au8的2期试验结果。主要终点方面,给药组和对照组总和运动单位数量指数(MUNIX)的平均百分比变化未出现显著性差异(P=0.43);次要终点MUNIX总分变化和用力肺活量(FVC)的变化同样未出现显著性差异。图片来源:Efficacy and safety of CNM-Au8 in amyotrophic lateral sclerosis (RESCUE-ALS study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and open label extension不过,Clene的长期扩展试验数据中,30 mg给药组相较于安慰剂组而言,血浆神经丝轻链 (NfL)从基线到 76 周的治疗下降了 16%(p=0.023)且在 24 周双盲治疗期间,CNM-Au8 与血浆 NfL 相对降低 10% 相关 (p=0.040)。在长期随访期间,这种对 NfL 的影响似乎是持久的。Clene还在公告中称,NfL已被证实是神经退行性变相关的血液生物标志物,渤健用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)的药物Tofersen(Qalsody)就是利用了这一替代终点,希望FDA也能够使用NfL这一替代终点来支持CNM-Au8的获批。不过,FDA这次不认为NfL是一张合格的pass卡。图片来源:Clene官网Clene的这一举例确实欠妥。虽然同为ALS领域新药,但Tofersen与CNM-Au8的适应症并不尽相同。那为什么Clene仍要发这样一个公告呢?一切都有迹可循……舆论。我们不妨来看一下ALS领域的首款创新药Relyvrio在FDA的获批历程。2022年3月31日,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会经过7个半小时的会议,最终以6:4的投票结果反对Amylyx的Relyvrio上市。FDA统计学家指出,虽然该试验主要终点做出了显著性差异(P=0.03),但用于分析主要终点的统计方法存在不合理(有点致命)。不过,2022年9月,在Relyvrio未提交任何新试验数据的前提下,专家咨询委员会改变了主意,以7:2通过了该药的上市申请。值得一提的是,在该药的新药上市的听证会上,ALS患者说道:”与其认为你是在保护我,我希望你批准药物,这样我才有活下去的机会”。行业人士分析称,冰桶挑战和ALS患者的舆论是FDA“灵活”批准Relyvrio的重要原因。舆论2?让我们再把时间拉回2023年12月21日,Clene的新闻稿中,除了强调 NfL对于ALS的重要性外,只提了另外一个点:"给药组长期生存期改善"。CNM-Au8治疗显示,与最初随机接受CNM-Au8治疗的受试者相比,CNM-Au8治疗的长期全因死亡风险降低了60%(P=0.017)。图片来源:Clene官网不好说Clene如此安排此次新闻稿是不是有意为之,但至少可以肯定的是,一定会有患者说”我希望你批准药物,这样我才能活下去“。巨变的ALS赛道其实,ALS赛道已然发生巨变。2023年9月27日,FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会宣布,以1:17的压倒性结果反对 BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn的上市申请,认定其治疗轻度至中度ALS的有效证据不足,这已经是它第三次挑战FDA了。在第二次挑战FDA时, BrainStorm也试图采用“替代终点”这一措施,选择了神经营养因子(NTFs)。同样地,FDA认为该替代终点难以证明其有效性。因此,BrianStorm决定通过File Over Protest(抗议提交)程序再次提交BLA,结局在此刻就已注定。显然,这是FDA“采用了最广泛的监管灵活性”对待ALS接连获批的两款药(Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio)后,使得部分ALS赛道玩家出现了“侥幸”心理所致。不过,如果说Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio是借助了“无药可医”的舆论力量,那么,FDA在被迫“灵活”规则并实现零的突破后,这条赛道的标准线显然要回到正常的水平线上了……脚踏实地,才有底气以还在路上的ALS赛道玩家视角看,Biogen的Qalsody和Amylyx的Relyvrio确实在某种意义上走了捷径,但是,新药研发的过程中,应该把所谓“随机”出现的“捷径”考虑在内吗?换句话说,新药发的过程中,侥幸心理可取吗?2023年10月,FDA批准了Fabre-Kramer的Exxua(gepirone ER)上市,用于治疗成人重度抑郁症(MDD),为创新药研发失败率极高的抑郁症领域注入了强心剂。该药从第一次向FDA申请上市到最终获批,共经历了四次拒批,期间FDA的要求不断提高。因此,Fabre-Kramer为gepirone的上市共开展了10余项试验,或许也正因一步一个脚印的一路走来,Fabre-Kramer才有了反驳FDA的底气。在第四次被FDA拒批后,Fabre-Kramer针对FDA的质疑予以回击。仅过一天,FDA便改口表示该药通过了审查。同样的,一些看似走了捷径的药物,如果本身疗效不佳甚至几乎没有疗效,哪怕如Covis的Makena上市8年,最终也会被扯下遮羞布。不卑不亢,才是新药研发之路的最大捷径。图片来源:Pixabay未达主要终点?试验失败?这6款药仍获FDA批准上市点击阅读原文,查看更多精彩内容!
近年来,虽然部分创新药未能取得临床试验的成功,又或者仅有少量的数据支撑,但还是得到了FDA的批准。例如针对ALS等罕见或完全致死性疾病发布的指南,以及Aduhelm(治疗AD)和Qalsody(治疗ALS)的批准,这些案例都表明了FDA监管的灵活性有提高的趋势。但监管机构的行动是否太激进?最近,斯坦福大学、俄勒冈州立大学和McGovern School医学院的研究发现,FDA批准了过多基于单一临床试验的创新药,制药公司只需分享两个试验的结果就可以通过FDA的审查。该项研究文章的合著者Veronica Irvin在Medical Xpress上写道:“留下的问题是:为什么选择提交这两个试验的结果,在其他试验中发生了什么?”2023年7月发表在The BMJ上的另一项研究发现,在美国和欧洲批准的新药中,只有不到一半的新药能为患者带来真正的治疗价值,癌症疗法是其中的重灾区,占比最大。不过,另一方面,武田制药的mobocertinib和Covis的早产药物Makena的案例表明,FDA正在努力打击无效药物。BioSpace梳理了过去7年里FDA批准的6种疗法,它们未能达到III期终点,或者无法提供一致性的疗效证据。1Sohonos:四年终拨云见日8月16日,四年内经历了两项临床试验暂停、一封完整回复函、欧盟委员会的拒绝、另一项适应症的试验被取消,以及多个安全性问题、重新提交和延迟后,Ipsen的Sohonos(palovarotene)终于获得了FDA的批准,用于治疗超罕见的遗传性疾病进行性骨化性纤维发育不良(FOP)。这可以算是Ipsen一路漫长曲折的终点。FDA于2022年12月拒绝了Sohonos的首个新药申请,要求提供更多临床试验数据。今年3月,FDA接受Ipsen重新提交的NDA。Sohonos的III期临床试验显示,Sohonos使受试者新骨生长减少了54%。这也成为FDA最终批准这款争议药物的关键考量因素。除此之外,在做出这个决定的时候,FDA也考虑到疾病的破坏程度、缺乏治疗方法的现实,以及患者和护理人员的证词。但投反对票的委员会成员表示,Sohonos的临床数据不够清晰,而且临床终点(限制一些骨骼生长)和临床收益之间的关联也不并具有很强的说服力。一些专家认为没有明确的证据支持批准。有一位专家表示,他们看到的,只是证明关键临床试验的数据,而不是证明对疾病治疗有效的关键数据。除临床终点选择以及分析方法之外,黑框警告也是Sohonos饱受争议的其中一个因素。FDA认为Sohonos可能带有生长板(亦称骺板)过早闭合的风险,这会导致骨骼畸形和生长发育迟缓,此外还有胚胎-胎儿的毒性警告。2Elevidys:凭借替代终点突围今年6月,FDA批准Sarepta的Elevidys作为治疗杜氏肌营养不良(DMD)的首款基因疗法。尽管该药在一项随机试验中未能达到主要功能终点,但有数据显示,Elevidys微抗肌萎缩蛋白(micro-dystrophin)的表达(替代终点)的增加,可合理地用以预测4-5岁DMD患者的临床获益。Elevidys将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中,通过单次静脉注射,使患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白,可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作,共同开发这一基因疗法。5月13日,FDA咨询委员会以8:6微弱的优势投票,支持Elevidys通过加速批准通道上市。由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点来预测临床获益,FDA和外部专家主要担心,基于该终点的结果是否能证明Elevidys可以让DMD患者获益,特别是一些年龄偏大的患者。不过,作为获得批准的条件之一,FDA要求Sarepta完成一项确证性试验。ClinicalTrials.gov显示,一项旨在评估该疗法安全性和疗效的I/II期研究,预计完成日期为2026年4月。3Qalsody:未达终点的加速批准4月,渤健/Ionis反义寡核苷酸(ASO)疗法Tofersen(Qalsody)获得FDA加速批准上市,用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)。与Elevidys一样,Qalsody也通过FDA的加速审批途径,Qalsody临床试验的终点为神经丝蛋白轻链(NfL)。本次获批上市主要是基于健康志愿者中的I期临床试验、I/II期多剂量爬坡(MAD)临床试验、III期临床试验VALOR以及开放标签扩展(OLE)的研究结果,同时也包含了近12个月VALOR和OLE研究的整合结果。结果表明,Tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病的疾病进展。虽然没有达到28周时显著临床改善的主要终点,但研究者在试验延长至52周时发现有运动和肺功能的显著改善。尽管未达到主要终点,渤健仍向FDA提交了该药物的加速审批申请。3月,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9:0的投票结果,认为ALS患者对新治疗的需求超过了风险,支持基于生物标志物变化加速批准Qalsody治疗SOD1-ALS患者,并在同时敦促FDA和渤健收集额外的数据来证实该药物的益处。渤健正在进行第二项针对带有SOD1突变,但尚未出现任何症状患者的III期试验(ATLAS)。该确验证性试验已完成一半患者的招募,渤健预计在2027年底或2028年初公布研究结果。4Aduhelm:基本已被放弃作为近年来FDA批准的最具争议的药物之一,渤健和卫材于2021年6月获批的Aduhelm(aducanumab)引发了关于药物疗效的巨大讨论。2019年3月,渤健和卫材在一项无效分析后宣布将放弃Aduhelm。但几个月后,两家公司的态度发生了180度转变,并表示,一项全面的数据分析发现,III期EMERGE试验在最高剂量组的人群中达到了主要终点。FDA在其批准公告中指出,“接受Aduhelm治疗的患者,β淀粉样蛋白斑块有显著的剂量和时间依赖性减少”。β淀粉样蛋白斑块是AD著名的生物标志物,在渤健的三项研究中,对照组患者的这些斑块没有减少。即使FDA专家咨询委员会以近乎一致的投票结果认为,没有足够的证据证明该药物可以减缓认知功能下降,FDA还是批准了Aduhelm。有三名委员会成员因该决定辞职。不过,上市之后的Aduhelm每一步都走得异常艰难,从报销问题到商业化无一顺利,渤健甚至因此裁减了该项目的商业化团队,Aduhelm基本属于被放弃的状态。5Zepzelca:无功无过,仍在市场中2020年,Zepzelca(lurbinectedin)在一项开放标签的单药治疗研究中显示出足够的疗效,因而得到了FDA的加速批准,用于治疗含铂类化疗过程中或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成年患者。FDA批准Zepzelca是基于试验B-005的数据,该试验共入组105例铂类药物化疗后疾病进展的SCLC成人患者(包括铂敏感和铂耐药患者)。由结果显示,Zepzelca单药治疗复发性SCLC的总缓解率(ORR)为35%、中位缓解持续时间(DOR)为5.3个月;独立审查委员会(IRC)评估的ORR为30%、中位DOR为5.1个月。但仅6个月后,在一项更大规模的III期试验中,Zepzelca未能达到主要终点,试验失败。在同年12月的一项613例患者的试验中,与医师选择的拓扑替康(topotecan)或环磷酰胺(cyclophosphamide)/多柔比星(doxorubicin)/长春新碱(vincristine)相比,Zepzelca联合多柔比星(doxorubicin)在总生存(OS)上没有显著差异。Zepzelca目前仍在市场中,今年第二季度为Jazz带来了7030万美元的销售额。6Nuplazid:监管灵活性走高的样本2016年,FDA批准了Acadia的Nuplazid(pimavanserin)用于治疗因帕金森病引起幻觉或妄想症,这是监管灵活性不断提高的趋势的一个早期例子。据PBS报道,Nuplazid是第一个被批准用于该适应证的药物。FDA的批准是基于一项关键性III期临床研究(Study-020)。在为期6周的试验中,Nuplazid展现了可以减轻患者出现幻觉、妄想次数和程度的数据,并且与其他药物相比不会影响患者运动障碍治疗。FDA认为对于患者来说,Nuplazid的收益大于风险。但FDA对Nuplazid也有安全性的担忧,批准Nuplazid上市的同时也给予了黑框警告:在老年患者有痴呆-相关精神病中死亡率增加。在Nuplazid获得FDA批准之前,已于2014年获得突破性疗法认定,又在2015年获得了优先审评资格。由于这一适应症市场存在巨大的、未满足的医疗需求,Nuplazid在2017年的销售额达到1.25亿美元。2018年,美国有线电视新闻网(CNN)报道称,有数据显示Nuplazid与700多起死亡事件相关后,FDA正在重新审视其安全性。2022年8月,由于研究数据的相关问题,FDA驳回了Nuplazid用于治疗与AD精神病相关的幻觉的补充新药申请。参考文章:1、从Sohonos逆袭获批窥探FDA的审批灵活性;同写意Biotech2、6 Drugs Approved Despite Failed Trials or Minimal Data;Biospace3、零的突破!首款DMD基因疗法今日获批;药明康德封面图来源:123rf果然拒了!FDA与专家咨询委员会再现分歧,Alnylam这次玩脱了……DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮
关注并星标CPHI制药在线 美国食品药品管理局(FDA)的加速批准途径始于1992年,最初是为鼓励艾滋病治疗药物的开发而设立的,后来慢慢扩展到其他临床急需治疗药物。这一政策的核心是允许使用替代终点,从而帮助FDA能够更快地批准某些药物。 加速批准途径包括快速通道(Fast Track)、突破性疗法(Breakthrough Therapy)、优先审评(Priority Review),以及加速批准(Accelerated Approval)。其中,快速通道、突破性疗法和优先审评是特定药物资格认定,而加速批准是药物批准途径。 FDA规定,加速批准的药物在上市后仍需继续开展确证性临床试验,来观察药物的临床疗效。如果药物能提供临床获益,最终将获得常规批准或完全批准。如果药物不能证实临床获益,FDA有权撤销原来的加速批准。 加速批准政策自实施以来,已有近300个药品通过此途径获得批准,其中13%已被FDA撤销批准。不过,由于"后续研究失败"与"FDA试图撤回加速批准"之间存在漫长的鸿沟,因此,FDA对加速批准的撤回并不容易。 Oncopeptides因核心产品被撤市,起诉FDA 近日,Oncopeptides就其核心药物Pepaxto被FDA撤销加速批准一事,向FDA提出上诉,以求重回美国市场。 Pepaxto(Melphalan flufenamide,Melflufen)是一款靶向氨肽酶的多肽偶联(PDC)药物。结构上,Pepaxto由烷化剂类化疗药Melphalan与对氟苯 丙 胺酸乙酯通过酰胺键结合而成。Oncopeptides利用PDC平台开发出Pepaxto,将烷化剂Melphalan有效荷载递送至肿瘤细胞中,随后,Pepaxto的偶联肽被氨肽酶裂解,释放出melphalan,起到特异性杀伤作用。临床前试验显示,Pepaxto杀死骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。 2021年2月,基于在骨髓瘤患者中的II期临床试验HORIZON的结果,FDA加速批准Pepaxto上市,并要求Oncopeptides继续开展验证性III期临床试验。 在随后的III期临床试验中,Pepaxto在总生存期上表现不佳,使用Pepaxto的患者中位生存期为19.7 个月,而泊马度胺组的中位生存期为25个月,而且Pepaxto组增加了多发性骨髓瘤患者的死亡风险。 2021年7月,FDA暂停了Pepaxto的III期临床试验,并发出了安全性警告。在当年10月底的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议上,对Pepaxto的安全性进行了评估。 2021年10月,Oncopeptides主动提交了Pepaxto在美国的撤市申请,股价因此暴跌77%。几个月后,2022年1月,Oncopeptides却反过来表示撤回Pepaxto退市的申请,原因是Oncopeptides认为,在亚组分析中,虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高,但是对于老年人来说,使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。因此,Pepaxto要求FDA重新审查临床数据。 2022年9月23日,ODAC以14:2的投票结果对"Pepaxto收益-风险状况是否对目前适应症患者群体有利?"这一问题给出了否定意见。2022年12月7日,FDA正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准,禁止其在市销售。 不过Oncopeptides并未接受失去美国市场的现状。今年8月,Oncopeptides对FDA的撤回提出上诉,抨击了FDA对试验结果的解释,并表示FDA对试验结果的分析不正确,Pepaxto不应该撤出美国市场。 今年9月,Oncopeptides又在Haematologica杂志上发表文章,力证Pepaxto治疗组的无进展生存期数据更优。不过,这一结果对Pepaxto重返美国市场,或许助益不大。 "加速批准"连遭挑战,FDA被赋予"加速撤回"权力 在Pepaxto之前,罗氏的抗VEGF药物Avastin和AMAG的预防早产药物Makena在遭到FDA撤销"加速批准"后均提出了上诉。 Avastin于2004年首次获FDA批准上市,用于和化疗药物联用治疗晚期大肠癌。后来其适应症慢慢扩展至非小细胞肺癌、肾细胞癌等。2008年,在罗氏的一再努力和坚持下,FDA加速批准Avastin治疗晚期乳腺癌的适应症。 不过在2009年,罗氏提交的验证疗效补充临床试验中,Avastin组在无进展生存期的延长十分有限。2010年,ODAC以12:1的投票结果,建议撤销Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。 罗氏当然不愿意失去晚期乳腺癌这个大市场,于是对FDA提起上诉。不过最终以撤销对Avastin的加速批准结束。2011年11月18日,FDA正式撤回对Avastin晚期乳腺癌适应症的加速批准。 而预防早产药物Makena的撤市过程更为曲折。Makena最初由AMAG制药公司开发,2020年,AMAG被Covis制药收购。2011年,Makena获FDA加速批准上市,用于孕妇早产的预防。临床试验结果显示,Makena治疗组37周以下分娩的风险为36.3%,对照组为54.9%;35周以下分娩的风险为20.6%,对照组为30.7%。Makena能够显著降低早产风险约33%的概率。 2019年,Covis姗姗来迟的递交了Makena临床III期结果,却未能达到预期临床获益,疗效甚至不如安慰剂。同一年,ODAC以9:7的投票结果建议Makena撤出市场。 Covis并未接受这一建议,而是继续挣扎。直到2022年10月,FDA专就Makena问题举行了三天的听证会,最终以14:1的投票结果支持将Makena撤市。 2023年4月6日,在听证会召开6个月后,FDA 正式发布了Makena的撤市决定。 至此,一个已上市销售12年、最终被认定无效的加速批准药物终于退出了市场。从Makena 撤市过程中产生的253份相关文件和资料中,可见撤销加速批准流程的复杂、繁琐、耗时。 为了提高FDA撤回加速批准药物的能力,去年6月,美国国会通过了一项改革法案。目的是让FDA对加速批准项目有更多控制权,包括FDA能够在加速批准之前要求药企进行验证性试验,可强制其及时完成等。而对于不能证明疗效的加速批准药物,FDA不需走很多流程就可将其从市场上快速撤出。 主要参考资料: 1.https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm. 2.Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica;Oncopeptides. 3.FDA adcomm again votes to pull controversial pre-term birth drug from the market;Endpoints News. 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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