Hydrocodone bitartrate

在2024年，全球制药行业经历了诸多挫折，许多备受期待的药物在临床试验中“夭折”。这些失败不仅给药企带来了巨大的经济损失，也凸显了药物研发的复杂性和不确定性。下面，让我们一起来看看去年一整年较为突出的十起失败案例： （1）Emraclidine 适应症：精神分裂症 研发公司：艾伯维 形式/靶点：M4选择性正向变构调节剂 艾伯维（AbbVie）在2023年12月宣布以87亿美元收购Cerevel Therapeutics，看中的正是其精神分裂症药物Emraclidine。Emraclidine是一种M4选择性正向变构调节剂，艾伯维希望通过这一收购复制其他成功药物的路径。然而，事情并未如预期发展。 在2024年，艾伯维报告了Emraclidine在两项II期临床试验中的失败，表明该药物未能达到预期的疗效。这一结果不仅让艾伯维的收购计划蒙上阴影，还导致公司在2025年初计入了35亿美元的减值支出。 尽管如此，艾伯维并未完全放弃Emraclidine，其首席科学官Roopal Thakkar在J.P. Morgan医疗保健会议上表示，公司计划将该药物作为现有疗法的辅助药物进行测试，并考虑未来重新尝试单一疗法。 （2）Losmapimod（洛批莫德） 适应症：面肩胛肱型肌营养不良症 研发公司：Fulcrum Therapeutics/赛诺菲 形式/靶点：p38α/β丝裂原活化蛋白激酶抑制剂 Losmapimod是一种p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，由Fulcrum Therapeutics开发，用于治疗面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy，FSHD）。这种罕见病是一种遗传性肌肉疾病，主要影响面部、肩部和上肢的肌肉，导致患者逐渐失去肌肉力量和功能。 2024年，赛诺菲（Sanofi）与Fulcrum Therapeutics达成合作，赛诺菲支付了8000万美元，获得了Losmapimod在美国以外地区的开发和商业化权利。这一合作基于对Losmapimod在早期临床试验中显示出的潜力的期待，尤其是在抑制炎症和改善肌肉功能方面的潜在效果。 然而，Losmapimod的研发之路并非一帆风顺。早在2021年，该药物在2b期临床试验中就未能达到主要终点，显示出对患者生物标志物的显著影响不足。尽管如此，Fulcrum仍然对Losmapimod的潜力保持信心，并决定推进其进入III期临床试验，希望通过更广泛的患者群体验证其疗效。 2024年，Losmapimod的III期临床试验结果令人失望。试验结果显示，该药物未能显著改善患者的肌肉功能或减缓疾病进展。这一失败不仅让赛诺菲的8000万美元投资面临风险，也使Fulcrum不得不重新评估其研发战略。 Losmapimod的失败对Fulcrum Therapeutics产生了深远影响。公司不得不裁员40%，并将研发重点转向其他项目。这一事件也凸显了罕见病治疗领域的高风险性，尤其是在临床试验阶段，药物的疗效和安全性仍存在诸多不确定性。 （3）Dalzanemdor 适应症：阿尔兹海默病、亨廷顿氏症和帕金森疾病 研发公司：Sage Therapeutics 形式/靶点：NMDA受体正向变构调节剂 2024年，Sage Therapeutics在神经退行性疾病治疗领域遭遇了重大挫折，其核心药物Dalzanemdor在针对帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病的II期临床试验中连续三次失败。这一系列失败不仅对Sage的股价造成了沉重打击，也严重动摇了市场对其研发能力的信心。 首先，4月公布的帕金森病II期PRECEDENT研究结果显示，Dalzanemdor未能在轻度认知障碍患者中显示出与安慰剂相比的统计学显著差异。随后，10月公布的阿尔茨海默病II期LIGHTWAVE研究也未能达到主要终点，药物在改善患者智力方面未显示出显著效果。11月，亨廷顿病的II期DIMENSION试验再次失败，进一步证实了Dalzanemdor在神经退行性疾病治疗中的局限性。 这些连续的失败反映出神经退行性疾病治疗领域的复杂性和高风险性。尽管Sage在药物设计上采用了NMDA受体正向变构调节剂这一创新靶点，但临床试验结果表明，该药物在改善患者认知功能和延缓疾病进展方面未能达到预期效果。此外，这些失败也凸显了在神经退行性疾病领域，药物研发需要更精准的患者选择和更严格的临床试验设计。 尽管Sage在Dalzanemdor项目上遭遇了挫折，但公司仍在努力推进其他研发管线，例如产后抑郁症药物Zurzuvae，这表明Sage并未完全放弃在神经科学领域的布局。然而，未来Sage能否在其他项目上取得突破，仍充满不确定性。 （4）Ocedurenone 适应症：慢性肾病 研发公司：诺和诺德 形式/靶点：新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 2024年，诺和诺德（Novo Nordisk）在慢性肾病（CKD）治疗领域的希望因Ocedurenone的III期临床试验失败而破灭。这款新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂曾被寄予厚望，诺和诺德在2023年10月以13亿美元的高价从KBP Biosciences引进该药物，旨在挑战拜耳的同类药物Kerendia。然而，Ocedurenone在2024年6月公布的III期CLARION-CKD试验中未能达到主要终点——降低慢性肾病患者的蛋白尿和稳定肾功能。 这一失败对诺和诺德造成了重大打击。公司在2024年上半年财报中披露，因Ocedurenone项目失败导致了57亿丹麦克朗（约合8.02亿美元）的减值损失。此外，诺和诺德还因认为KBP在合作中隐瞒了关键信息，包括II期临床试验中期分析显示药物无效的结果以及合规性问题，而对其提起诉讼。尽管如此，诺和诺德并未放弃其他适应症的探索，但最终在2024年11月彻底放弃了Ocedurenone项目。 Ocedurenone的失败也凸显了创新药研发领域的高风险性，尤其是在临床试验阶段。尽管诺和诺德对Ocedurenone的潜力充满信心，认为其具有显著的疗效和安全性优势，但最终未能在关键的III期试验中证明其价值。 （5）GSK3943104 适应症：单纯疱疹病毒感染 研发公司：GSK 形式/靶点：重组蛋白疫苗 2024年，葛兰素史克（GSK）在生殖器疱疹疫苗的研发上再次遭遇挫折。其候选疫苗GSK3943104在II期临床试验中未能减少复发性生殖器疱疹的发作次数，导致GSK放弃了这一关键研究计划。 单纯疱疹病毒（HSV）感染是一个全球性重大医疗需求，全球约有5亿人受到这种终身无法治愈的感染影响。尽管GSK在2010年曾放弃过一款预防女性生殖器疱疹的疫苗研发，但公司对HSV感染的研究兴趣并未减退。 此次失败后，GSK表示将继续跟踪参与者，以获取复发性生殖器疱疹的数据，并为未来HSV相关研究提供参考。这一挫折也使得HSV疫苗研发领域的公司数量减少，BioNTech和Moderna的早期疫苗项目可能成为此次挫折的潜在受益者。 （6）Vibostolimab (维博利单抗) 适应症：高风险切除黑色素瘤 研发公司：默沙东 形式/靶点：抗TIGIT抗体 默沙东（Merck & Co.）的抗TIGIT抗体药物Vibostolimab在2024年的临床试验中遭遇了重大挫折。该药物原本被设计用于高风险黑色素瘤术后的辅助治疗，但在III期试验中因“免疫介导的不良事件”导致停药率过高，最终不得不提前终止试验。 此外，Vibostolimab联合派姆单抗（pembrolizumab）用于肺癌治疗的III期研究也因不良事件发生率高于预期且未能提高患者生存率而受阻。尽管罗氏（Roche）的同类药物tiragolumab在食管癌试验中取得了一定进展，但在肺癌试验中也遭遇了连续失败。这些连续的失败不仅凸显了TIGIT靶点在免疫肿瘤学领域的开发难度，也反映了免疫检查点抑制剂在不同癌症类型中的疗效可能存在显著差异。公司最终决定停止进一步的研究与开发。 （7）Simufilam 适应症：轻度至中度阿尔兹海默病 研发公司：Cassava Sciences 形式/靶点：细丝蛋白A（Filamin A protein） Cassava Sciences开发的Simufilam曾被视为阿尔茨海默病治疗的希望，但其III期临床试验未能达到主要终点，导致公司股价暴跌85%。不仅如此，该公司还因2b期数据误导性陈述面临美国证券交易委员会的调查。在III期试验中，Simufilam未能显著改善患者的认知功能，这一结果让市场对其前景失去信心。尽管Simufilam的失败早有预兆，但其股价的暴跌和随后的裁员仍凸显了阿尔茨海默病治疗领域的高风险性。Cassava Sciences不得不重新审视其研发策略，以应对这一挑战。 （8）Fordadistrogene movaparvovec（莫哌达基） 适应症：杜氏肌营养不良症（DMD） 研发公司：默克 形式/靶点：基因疗法 辉瑞的基因疗法Fordadistrogene Movaparvovec用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），但在III期临床试验中未能改善患者的运动功能。该药物在研发过程中一直存在安全性问题，导致试验进度受阻。 最终，辉瑞在2024年6月宣布放弃该项目，导致公司财务损失2.3亿美元，并在北卡罗来纳州的制造业务中裁员150人。这一失败凸显了基因治疗在罕见病领域的挑战，尤其是在确保疗效和安全性方面的双重压力。 （9）Xevinapant 适应症：头颈部鳞状细胞癌 研发公司：默克 形式/靶点：细胞凋亡蛋白抑制剂 默克集团（Merck KGaA）的细胞凋亡蛋白抑制剂Xevinapant在III期临床试验中未能延长头颈部鳞状细胞癌患者的无事件生存期。尽管公司高管曾对Xevinapant的成功充满信心，但最终试验结果未能达到预期目标。 这一失败不仅抵消了默克每1.5年推出一款新药的目标，也凸显了肿瘤学领域的研发风险。尽管如此，默克在其他肿瘤学项目中仍取得了一些进展，例如CSF-1R抑制剂匹米替尼（pimicotinib）在罕见癌症中的成功。 （10）Suzetrigine 适应症：疼痛性腰骶神经根病 研发公司：Vertex Pharmaceuticals 形式/靶点：NaV1.8疼痛信号抑制剂 Vertex Pharmaceuticals的NaV1.8疼痛信号抑制剂Suzetrigine在2024年经历了一段跌宕起伏的旅程。尽管Suzetrigine的II期临床试验并未达到预期效果，导致Vertex公司股价下跌，但该药物最终在2025年1月获得FDA批准，用于治疗中度至重度急性疼痛。这一批准标志着几十年来人类在疼痛缓解方面取得的第一项重大研究进展。 Suzetrigine的II期临床试验主要针对的是腰骶神经根病（lumbosacral radiculopathy），一种疼痛性的脊柱疾病。临床试验结果显示，与基线相比，患者的疼痛指数平均下降了2.02点，达到了临床试验的主要目标。然而，安慰剂组中的100名参与者的疼痛指数也下降了1.98点，这一结果引发了投资者的恐慌，导致Vertex的股价在数据公布后不久下跌了15%。不过，自从去年12月中旬达到低点以来，受到FDA批准的Journavx上市的推动，公司股价已经上涨了20%以上。 Vertex随后进行了事件分析来了解临床试验中发生了什么，并揭示了不同研究低点中安慰机组参与者的可变性。据公司介绍，在大约40%的安慰剂组参与者反应较低的地点，两个试验组的结果之间存在着“更大的分离”。尽管这些试验并未表明Suzetrigine比广泛使用的止痛药维柯丁（Vicodin）更有效，但该公司对这种药物的信心最终在2025年1月得到了回报。FDA批准该药物用于治疗中度至重度急性疼痛，这一成功为疼痛管理领域带来了新的希望。 参考资料： 2024's top 10 clinical trial flops 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 封面图来源：123rf Newco的三个宿命，以及LIDNewco的诞生 2025-03-09 “做药的” 跟 “做机器人的” 合资开了家新公司...... 2025-03-08 特朗普时代，NewCo模式危矣！ 2025-03-07 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！

随着福泰制药新型镇痛药Journavx（Suzetrigine）正式通过FDA审批，它成为20多年来首个基于新机制的急性疼痛药物。 这一里程碑式的批准，有可能重塑全球镇痛药物市场格局。一个崭新的“不上瘾”镇痛药时代，正在缓缓向我们走来。 01 痛与瘾 人体堪称世界上最神奇的机器，每当遇到危险时，它其实都会给出最为直接的解决方案，例如病毒入侵人体后就会遭到免疫系统的清除。 当人体感受到疼痛时，实则也会产生直接的应对方案：脑下垂体分泌内啡肽。所谓内啡肽，是一类内源性阿片肽，能够与脑内的阿片受体特异性结合，起到类似吗啡的作用，从而实现镇痛目的。大多数的小伤痛，都可以借助内啡肽的分泌来缓解紧张情绪。 但并不是所有的疼痛人体都能忍受的。医学界常用疼痛等级来划分疼痛，一般4级以下的疼痛人体可以承受，当疼痛等级高于4级，那么只依靠内啡肽是不行的，必须借助镇痛药来镇痛。 与天然形成的内啡肽相比，阿片类药物拥有更强的与阿片受体结合的能力，持续时间也要长得多，因此阿片类药物成为过去几十年的主流镇痛药。但过度使用阿片类药物，会抑制脑下垂体分泌内啡肽的能力，而阿片类药物与阿片受体结合时，又会刺激多巴胺的释放。 随着阿片类药物服用时间的增长，人体会逐渐开始对阿片类药物产生耐药性，如果患者想要保持与之前水平相当的镇痛效果，就必须服用更多的药物，这就造成了一个可怕的后果，那就是人体对于阿片类药物的依赖性，也是所谓的上瘾。 阿片类药物，兼具优秀的镇痛疗效与可怕的上瘾性，好似天使与魔鬼的融合体。如果能够将镇痛药的成瘾性的弊端摒除，那么它不就成为一种完美的产品了吗？ 对于药企而言，谁能解决镇痛药上瘾性的问题，谁就能塑造出一个爆款药物，因此寻找不上瘾的镇痛药始终是药企探索的方向。然而，在这条探索道路上，却发生了极为可怕的恶性事件。 02 镇痛“毒”药 1995年，一款名为“奥施康定”的镇痛药上市，生产商普渡制药高喊“成瘾率不足1%”的口号，成功将奥施康定塑造成“神药”。但没有人会想到，正是这款所谓的“神药”，让数以万计的家庭破灭。 “奥施康定”本质是一种改良型药剂。1986年的时候，普渡制药生产的镇痛药美施康定（MS Contin）专利即将到期，为了延续公司在镇痛药领域的优势，普渡制药决定将施展在美施康定身上的缓释技术转用于羟考酮身上，以此来开发出新型的缓释型羟考酮药物。 这个被后来加入的羟考酮很厉害，是一种强效的阿片类药物，既拥有极强的镇痛效果，但也极易上瘾，因此受到严格管制。通常情况下，医生仅在极端情形下开具这种药物，如为癌症晚期患者镇痛。然而，经过普渡制药的包装，“奥施康定”却成为一种主流的镇痛药，而且普渡制药通过游说FDA审查人员，在药品标签上加上了这样一句话：“奥施康定的延缓吸收机制可以减少滥用倾向。” 但实际上，奥施康定的缓释机制并不能达到长效镇痛的效果，也不能防止上瘾。它只会让病人对药物产生更强的依赖和耐受性，从而需要更大的剂量和更频繁地服用。 药品上市后，普渡制药通过大规模营销将奥施康定包装为“安全的长效镇痛药”，并向医生大力推销，鼓励医生给患者加大用药剂量。他们举办各种医学研讨会，邀请知名专家站台，宣传奥施康定在缓解疼痛方面的卓越效果，同时淡化其成瘾风险。 强大的营销攻势下，奥施康定迅速成为镇痛药市场的爆款产品。2001年销售额突破15亿美元，占据美国镇痛药物市场的半壁江山。普渡药业也在奥施康定销售的狂欢中赚得盆满钵满，1996年—2019年间，普渡药业净收入340亿美元，让塞克勒家族成为美国最富有的家族之一。 但纸终究是包不住火的。随着奥施康定的广泛使用，其成瘾性和滥用问题逐渐暴露。大量患者在不知情的情况下对奥施康定产生依赖，一旦停药，就会出现焦虑、失眠、肌肉疼痛、腹泻等严重戒断反应。为获取药物，部分患者不惜采取诈骗、抢劫、卖淫等违法手段，致使奥施康定销售火爆的地区犯罪率急剧上升。 无数人因为服用奥施康定而上瘾、过量、死亡。据统计，2000年—2020年期间，美国因阿片类药物过量死亡人数超过50万；每年因为阿片泛滥而导致的开支约在530亿到720亿美元之间。 图：美国阿片类药物过量死亡人数，来源：西部证券 最终，普渡制药在2020年承认欺诈罪，被判罚款83亿美元，这是美国制药公司有史以来最高的罚款金额。但此时的普渡制药早已被掏空为一家空壳公司，账上没有足够的资金支付罚款，随即申请破产。 普渡制药的崩塌促使监管机构与药企重新审视镇痛药物的研发方向。FDA加速推进非阿片类药物的审批，并收紧阿片类药物处方限制，市场对高效、非成瘾性镇痛药的需求愈发迫切，这为 Journavx的问世创造了契机。 03 颠覆已至 今年1月30日，美国FDA批准Journavx用于治疗成人中度至重度急性疼痛，这是20多年来首个获得批准的新型非阿片类镇痛药，也是自20世纪80年代以来首个非阿片类急性镇痛药。有望为美国镇痛药市场带来颠覆性变革，缓解持续恶化的阿片类药物滥用问题。 与传统阿片类镇痛药截然不同，Journavx的镇痛机制另辟蹊径。Journavx的突破在于完全绕开阿片受体，选择性地靶向外周神经系统的NaV1.8钠离子通道。NaV1.8是痛觉信号传导的关键介质，主要分布于外周痛觉神经元，与心脏或大脑功能无关。通过抑制该通道的钠离子内流，Journavx在疼痛信号传递至脊髓前将其阻断，从而实现有效镇痛，同时避免了阿片类药物常见的中枢副作用（如成瘾性、呼吸抑制等）。 两项III期临床研究NAVIGATE 1和NAVIGATE 2结果显示，Journavx能迅速减少中度至重度急性疼痛，且在48小时内作为单药使用有效。不过，与阿片类药物（如氢可酮和对乙酰氨基酚的组合）相比，Journavx在腹部整形术试验中未能超越阿片类药物的镇痛效果，而在拇囊炎切除术试验中，其效果不如阿片类药物。 但在安全性方面，Journavx具有明显优势，这足以颠覆阿片类药物在市场中的主导地位。临床试验显示，Journavx的常见不良反应包括瘙痒、肌肉痉挛、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。这些副作用与阿片类药物可能导致的呼吸抑制、药物依赖等严重问题相比，危害较小。在试验中，仅3%的患者因副作用停药，远低于阿片类药物15%～30%的停药比例。 Journavx的获批标志着疼痛治疗从“中枢干预”转向“外周阻断”，这一策略可能开启多靶点镇痛药物的新时代。事实上，就在福泰新药获批消息公布后不久，Algiax Pharmaceuticals便宣布其自研的非阿片类镇痛药在慢性神经性疼痛患者中的 IIa 期数据取得积极数据。据不完全统计，目前全球已有超30款NaV1.8抑制剂在研，国内恒瑞医药、济民可信、海博为药业等企业也已进入临床阶段。 Journavx的出现，不仅为患者带来了新的选择，也为镇痛药行业研发指明了新的方向，为镇痛药市场带来了新的变革。 04 预期能否落地？ 尽管Journavx的机制听上去美如画，但其想要成为爆款最终仍需经历市场的检验。 先说好的地方，Journavx作为首个获批的新型非阿片类镇痛药，市场竞争格局极为有利，几乎不存在直接竞品。这使其得以迅速切入急需非阿片类镇痛药物的市场细分领域，抢占市场份额。行业分析师预计Journavx在上市首年就能实现超过9700万美元的销售额。 同时，福泰制药也在积极布局，与保险提供商谈判，争取获得良好的医保覆盖安排。美国医保也乐于将其纳入优先报销目录，以减少因阿片滥用导致的医疗支出。一旦Journavx成功被纳入医保优先报销范围，其市场渗透率将大幅提升，凭借医保的强大支撑，推动产品销量与市场影响力的双重增长，预计到2030年，Journavx将成为销售额超50亿美元的重磅产品。 但更为现实的是，Journavx仍有漫长的路要走。首先最关键的问题在于，其全新的机制是否真的不会产生依赖。虽然从目前的研究和临床试验来看，Journavx成瘾风险较低，但其全新作用机制下的长期安全性以及潜在副作用，还需要长时间的观察与研究。阿片类药物在最初上市时，也被认为在合理使用的情况下是安全有效的，但后来却引发了严重的成瘾和滥用问题。目前，FDA已要求福泰制药开展大规模上市后研究，重点监测如心脏传导异常等罕见副作用，Journavx 能否经受住时间考验，尚需进一步观察。 另一方面，Journavx的高价格也可能影响其市场推广。根据福泰官网信息，Journavx以50mg片剂形式提供，批发成本为每15.50 美元/片，相比之下，阿片类仿制药的价格仅为每片0.5美元。在美国，虽然高药价在一定程度上不会成为药物推广的绝对障碍，尤其是对于一些有保险覆盖的患者来说，而且高药价往往还能获得精英人群的信赖，但对于那些没有足够保险覆盖的普通患者而言，高昂的药费可能会让他们望而却步。 此外，在推广方面，Journavx也面临着来自传统市场的挑战。阿片类药物仍占据美国镇痛市场70%份额，利益链条根深蒂固。基层医疗机构和患者对非阿片类药物的认知不足，可能延续传统用药模式，要让他们接受一种全新机制的非阿片类镇痛药，需要进行大量的教育和推广工作。 不过，挑战与机遇总是并存。如果Journavx能够很好地应对这三方面的问题，它极有可能成为具有划时代意义的重磅产品，重塑全球镇痛市场格局。反之，则可能困于高价与质疑，成为“叫好不叫座”的创新案例。 另外值得关注的是，除了急性疼痛，在更广阔的慢性疼痛市场同样存在庞大的需求未被充分满足，蕴含着巨大的发展潜力，这也将是Journavx的下一个重要目标。目前，福泰制药已经启动了关于Journavx治疗疼痛性糖尿病周围神经病变和疼痛性腰骶神经根炎的研究，并在后者的II期研究中取得积极进展。 从普渡制药的沉沦到Journavx的崛起，镇痛药物的历史是一部科学与资本的角力史。而 Journavx 的问世，不仅仅是技术上的革新，更是整个社会对阿片危机深度反思的结晶。如果Journavx最终能够在安全性与可及性之间找到平衡，它或将成为“后阿片时代”的基石。 无论如何，这场变革已拉开序幕。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：医曜 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。