Codeine Phosphate Hydrate

各位备考执业药师的小伙伴，大家好。 《药学专业知识一》是很多考生备考路上的难点，知识点零散、化学结构多、概念易混淆，复习时很难抓住核心。 今天整理了药一300个高频考点精简笔记，把历年考试常考的基础概念、药物结构、代谢特点、药典规定、剂型辅料等内容汇总，剔除冷门偏题，方便大家碎片化复习。✅ 一、药品基础概念考点 药品的通用名也称国际非专利药品名称（INN），也是药典中推荐使用的名称，一个药物只有一个通用名，不受专利和行政保护。 药物的商品名通常针对最终产品，不得冒用顶替。商品名同商标一样可以注册和申请专利保护，只能由该药品的拥有者和制造者使用，不能暗示药物的疗效和用途，应简易顺口。 地西泮为中枢镇静药，结构母核为苯二氮䓬。 阿昔洛韦为抗病毒药，结构母核为鸟嘌呤。 氯丙嗪为抗精神病药，结构母核为吩噻嗪类。 剂型：是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。 药物制剂：指将原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。💊 给药剂型分类（非胃肠道给药） 注射给药：静脉、肌内、皮下及皮内注射； 皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、软膏剂、贴剂、凝胶剂等； 口腔给药：漱口剂、含片、舌下片剂、膜剂； 鼻腔给药：滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂等； 肺部给药：气雾剂、吸入剂、粉雾剂等； 眼部给药：滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、植入剂等； 直肠、阴道和尿道给药：灌洗剂、栓剂等。 8. 药物剂型的重要性：可改变药物的作用性质、可调节药物的作用速度、可降低（或消除）药物的不良反应、可产生靶向作用、可提高药物的稳定性、可影响疗效。 9. 硫酸镁：口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，具有镇静、解痉作用。 10. 药用辅料的作用：赋形、使制备过程顺利进行、提高药物稳定性、提高药物疗效、降低药物不良反应、调节药物作用、增加病人用药的顺应性。✅ 二、药物稳定性相关考点⚠️ 易发生水解的药物 酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、溴丙胺太林、盐酸可卡因； 酰胺（含内酰胺）：对乙酰氨基酚、巴比妥类、利多卡因、青霉素类、头孢菌素类、氯霉素； 其他：阿糖胞苷；维生素B、地西泮、碘苷。⚠️ 易发生氧化的药物 酚类（含酚羟基）：如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠； 烯醇类（烯醇基）：维生素C； 其他类：噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）、芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、维生素A或维生素D等。 14. 药物制剂稳定化方法：控制温度、调节pH、改变溶剂、控制水分及湿度、遮光、驱逐氧气、加入抗氧剂或金属离子络合剂、其他（改进剂型或生产工艺、制成稳定的衍生物、加入干燥剂及改善包装）。 15. 常用的水溶性抗氧剂：①亚硫酸钠、硫代硫酸钠：用于碱性药物溶液；②亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠：用于弱酸性溶液；③硫脲、维生素C、半胱氨酸等。 16. 常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚（BHA），2，6-二叔丁基对甲酚（BHT）、维生素E。 17. 药品有效期：药物降解10%所需的时间，记作\boldsymbol{t_{0.9}}。公式：\boldsymbol{t_{0.9}=0.1054/k}。✅ 三、《中国药典》相关考点 18. 《中国药典》组成： 一部：药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂； 二部：化学药品、抗生素和生化药品、放射性药品； 三部：生物制品； 四部：通则和药用辅料。 19. 凡例：是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是《中国药典》的重要组成部分，对药典收载的正文与通则的有关规定具有法定的约束力。 20. 紫外-可见分光光度法：吸收波长λ，吸光度A。 21. 红外分光光度法：化合物的红外吸收光谱具有人指纹一样的特征专属性，几乎没有两个化合物具有相同的红外光谱。 22. 色谱鉴别法：用于鉴别的色谱法主要是高效液相色谱法（HPLC），以含量测定项下记录的色谱图中待测成分色谱峰的保留时间（tR）作为鉴别依据。📋 标准物质分类 23. 标准物质：系指供药品检验（鉴别、检查、含量或效价测定）中使用的，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或者鉴别用的物质。国家药品标准物质共有五类：标准品、对照品、对照药材、对照提取物、参考品。 24. 标准品：系指用于生物检定或效价测定的标准物质，其特性量值按效价单位（U）或重量单位（μg）计，以国际标准物质进行标定，供试品的效价以标准品的效价单位赋值。 25. 对照品：系指采用理化方法进行鉴别、检查或含量测量时使用的标准物质，其特性量值一般按纯度（%）计。📦 贮藏术语考点 26. 避光：系指避免日光直射； 27. 遮光：系指用不透光的容器包装； 28. 密闭：系指可防止尘土及异物进入的容器包装； 29. 密封：系指用可防止风化、吸潮、挥发或异物进入的容器包装； 30. 熔封或严封：系指可防止空气、水分的侵入与微生物污染的容器或适宜的材料包装； 31. 阴凉处：系指贮藏处温度不超过\boldsymbol{20℃}； 32. 凉暗处：系指贮藏处避光且温度不超过\boldsymbol{20℃}； 33. 冷处：系指贮藏处温度为\boldsymbol{2℃～10℃}； 34. 常温：系指温度为\boldsymbol{10℃～30℃}。✅ 四、生物药剂学与药物结构考点 35. 生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究（评价指标Cmax和AUC）、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 36. 血样包括：全血、血浆、血清（血浆：更可靠的指标；血清：制备方便，更常用）。 37. 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药物的药效团：3，5-二羟基羧酸。🔗 药物与作用靶标的结合形式 38. 共价键：是一种不可逆的结合形式，多发生在化学治疗药物的作用机制上，如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。 39. 离子键（盐键）：去甲肾上腺素与β肾上腺素受体、拟胆碱药物氯贝胆碱与M胆碱受体相结合。 40. 氢键：酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合、水杨酸甲酯形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗。 41. 离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如镇痛药美沙酮与阿片受体结合产生镇痛作用。 42. 金属络合物可用作金属中毒时的解毒剂，二巯基丙醇作为锑、砷、汞的螯合解毒剂。 43. 药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式，普鲁卡因的结合模式有：范德华力、偶极-偶极作用、静电引力、疏水性作用。🧪 BCS药物分类 44. 第Ⅰ类药物特点：高溶解度、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于溶出度，代表药物：普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫䓬。 45. 第Ⅱ类药物特点：低溶解度、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解度，代表药物：双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康。 46. 第Ⅲ类药物特点：高溶解度、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收取决于药物渗透率，代表药物：雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔。 47. 第Ⅳ类药物特点：低溶解度、低渗透性的疏水性分子药物，体内吸收比较困难，代表药物：特非那定、酮洛芬、呋塞米。 48. 酸性药物：\boldsymbol{pK_a=pH+log[HA]/[A^-]} ；碱性药物：\boldsymbol{pK_a=pH+log[HB^+]/[B]}。🧬 官能团对药效的影响 49. 烃基：脂溶性↑、脂水分配系数（logP）↑，位阻↑，稳定性↑。环己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解离。 50. 卤素：有较强的电负性，会产生电性诱导效应，脂溶性↑，改变电子分布。安定作用：氟奋乃静＞奋乃静；抗炎作用：醋酸氟氢化可的松＞醋酸氢化可的松。 51. 羟基：增强与受体结合力，水溶性↑，改变活性。 52. 胺类：①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺；②季铵：作用强，水溶性大，不易透过生物膜和血脑屏障，无中枢作用。🌀 对映异构体药效特点 53. 对映异构体之间具有等同的药理活性和强度：普罗帕酮、氟卡尼。 54. 对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同：氧氟沙星、氯苯那敏、萘普生。 55. 对映异构体中一个有活性，一个没有活性：L-甲基多巴、氨己烯酸。 56. 对映异构体之间产生相反的活性：哌西那朵、扎考必利、依托唑啉、异丙肾上腺素。 57. 对映异构体之间产生不同类型的药理活性：右丙氧芬—左丙氧芬、麻黄碱—伪麻黄碱、奎宁—奎尼丁。 58. 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用：氯胺酮、乙胺丁醇、青霉胺、四咪唑、米安色林、左旋多巴。✅ 五、药物代谢、各类药物考点🔄 药物代谢反应 59. 含芳环的药物——氧化代谢：普萘洛尔→羟基普萘洛尔；丙磺舒→无苯环氧化代谢产物；氯丙嗪；保泰松→羟布宗；苯妥英→羟基苯妥英；S-（-）-华法林→7-羟基华法林。 60. 烯烃：环氧化合物→二羟基化合物；例：卡马西平（环氧化物有抗惊厥活性）；己烯雌酚（己烯雌酚环氧化物）。 61. 含饱和碳原子的药物——氧化：地西泮（羰基的α-碳原子羟基化→替马西泮，经N-脱甲基和α-碳原子羟基化→奥沙西泮）。 62. N-氧化反应（叔胺、含氮芳杂环），如吗啡、胍乙啶、氨苯砜。 63. 醚类药物——O-脱烷基化反应。→醇或酚，以及羰基化合物。大部分是芳香醚。例：可待因、吲哚美辛。 64. 亚砜类的代谢：①氧化→砜；②还原→硫醚。例：舒林酸（前药）。 65. 含硝基的药物：芳香族硝基还原→芳香胺，例：氯霉素。 66. 葡萄糖醛酸的结合反应有：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化和O、N、S的葡萄糖醛酸酯化、酰胺化。 67. 与谷胱甘肽的结合反应——白消安。 68. 乙酰化结合反应--对氨基水杨酸。 69. 甲基化结合反应--肾上腺素。 70. 抗过敏药物特非那定、阿司咪唑因干扰心肌细胞K⁺通道，引发致死性尖端扭转型室性心动过速，被美国FDA从市场撤回。 71. 奥沙西泮为地西泮的代谢产物，毒性低、副作用小，对焦虑、紧张及失眠均有效。 72. 三唑仑中三氮唑分子中的甲基提高了脂溶性，使其起效快，但甲基易被代谢成羟甲基失活，而成为短效镇静催眠药。 73. 佐匹克隆属于吡咯烷酮类药物，且其主要镇静催眠作用来自其右旋体。 74. 吩噻嗪类药物副作用：①光毒化变态反应（红疹，减少户外活动，避免日光照射）；②锥体外系反应。 75. 帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，药用外消旋体。 76. 常用的去甲肾上腺素再摄取抑制剂：丙米嗪、氯米帕明、地昔帕明、阿米替林、多塞平。 77. 常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制药有：西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、盐酸帕罗西汀。 78. 常用的单胺氧化酶抑制药有：吗氯贝胺、托洛沙酮。 79. 常用的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂：度洛西汀、文拉法辛、米氮平。 80. 吗氯贝胺与苯甲酰胺舒必利和甲氧氯普胺结构相似，对MAO-A有可逆性抑制作用，从而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平，产生抗抑郁作用。 81. 瑞芬太尼分子中存在羧酸酯结构，具有起效快、维持时间短的特点，临床用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛。 82. 烯丙吗啡和纳洛酮临床上可用于服用吗啡或海洛因中毒的成瘾者的解救。 83. 苯海拉明为氨基烷基醚类代表药，能竞争性阻断组胺H₁受体而产生抗组胺作用。 84. 茶苯海明克服了苯海拉明的嗜睡和中枢抑制副作用，临床用于防治晕动症。 85. 氯雷他定强效、长效、选择性对抗外周H1受体的非镇静类H1受体阻断药，地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为第三代受体阻断药。 86. 氯苯那敏含有一个手性碳原子，H1受体抗体均为S-（+）-体，临床用外消旋体的马来酸盐。 87. 甲基多巴为前体药物，临床实用外消旋体，用于治疗高血压、适用于肾性高血压和妊娠高血压。 88. 肾上腺素受儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）的催化。 89. 贝诺酯是阿司匹林分子中的羧基与对乙酰氨基酚的酚羟基成酯后的药物。 90. 对乙酰氨基酚其主要代谢物是与葡萄糖醛酸或硫酸结合产物，少部分可由CYP450氧化酶系统转化成毒性代谢产物N-羟基衍生物和N-乙酰亚胺醌；乙酰亚胺醌可耗竭肝内储存的谷胱甘肽，引起肝坏死；各种含巯基的药物可用作对乙酰氨基酚过量的解毒剂。对乙酰氨基酚不具有抗炎作用。 （后面剩余200+考点完整收录在资料中，篇幅原因，推文只展示部分核心考点） 91. 舒林酸前体药物，它在体外无效，在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。 92. 塞来昔布胃肠道副作用小，但在临床使用中具有潜在心血管事件风险。 93. H2受体阻断药：西咪替丁结构：咪唑+含硫醚四原子链+末端取代胍；盐酸雷尼替丁为反式体，顺式体无活性。 94. 质子泵抑制药：奥美拉唑—前药循环；清除率：R-异构体＞S-异构体；R-异构体经CYP2C19酶催化代谢，S-异构体经CYP3A4途径代谢。 95. 艾司奥美拉唑是第一个上市的光学活性质子泵抑制药。 96. 甲氧氯普胺分子中含苯甲酰胺结构，有锥体外系副作用，常见嗜睡和倦怠。 97. 伊托必利具有阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性的双重活性；通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。中枢神经系统分布少，选择性高，不良反应少。不产生甲氧氯普胺的锥体外系症状，无西沙必利的致室性心律失常及其他严重的药物不良反应。 98. 血管紧张素转换酶抑制药：依那普利是双羧基ACE抑制剂药物的代表，分子中含三个手性中心，均为S构型，代谢为依那普利拉（只能静注，而依那普利口服好）。 99. 卡托普利是含巯基的ACE抑制剂的唯一代表；巯基和脯氨酸片段：关键药效团；斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基（-SH）有关。 100. 赖诺普利和卡托普利也是当前唯一使用的两个非前药的ACE抑制剂。 101. 缬沙坦：用于各类轻、中度高血压，尤其对ACE抑制剂不耐受的患者；缬沙坦+氨氯地平，治疗原发性高血压，特别是单药治疗不能充分控制血压的患者；缬沙坦+氢氯噻嗪，治疗单一药物不能充分控制血压的轻度至中度原发性高血压。 102. 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药中属于前药的有：洛伐他汀、辛伐他汀；非前药的有：普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。 103. 洛伐他汀为天然HMG-CoA还原酶抑制剂，内酯结构（前药），体外无HMG-CoA还原酶抑制作用，水解为3，5-二羟基戊酸才表现出活性，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中HDL水平，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可用于缺血性脑卒中的防治。 104. 硝苯地平为对称结构的二氢吡啶类药物，无手性碳，用于治疗冠心病，缓解心绞痛，适用于各种类型的高血压。 105. 尼群地平4位碳原子具手性，临床用外消旋体，为选择性作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，降压作用温和而持久。 106. 氨氯地平2位甲基被2-氨基乙氧基甲基取代，3、5位羧酸酯的结构不同，1个手性碳，临床用外消旋体和左旋体。 107. 尼莫地平容易通过血脑屏障，临床用于预防和治疗蛛网膜下出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍、高血压和偏头痛等。 108. 维拉帕米含有手性碳，右旋体作用强，现用外消旋体，化学稳定性好，呈弱酸性，但甲醇溶液紫外线2h可分解50%。代谢：N-脱甲基（去甲维拉帕米）。 109. 地尔硫䓬：有2个手性碳原子，具有四个立体异构体，临床仅用其d-顺式异构体，即（2S，3S）-异构体，较高的首过效应，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。 110. 华法林钠含有一个手性碳，S-异构体的抗凝活性是R-异构体的4倍，药用其外消旋体，主要经肝脏CYP450酶代谢，故甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制药，可使本品的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用加强。 111. 氯吡格雷一个手性碳原子，为S-构型，体外无活性，前药，临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。 112. 肾上腺糖皮质激素的基本结构是含有\triangle^4-3，20-二酮和11，17α，21-三羟基孕甾烷。📝 备考小结 药一学习切忌死记硬背，优先抓住基础概念、药典贮藏、药物官能团、对映异构体、药物代谢这几大高频板块。 这份300考点笔记，适合一轮复习打底、二轮刷题复盘、考前快速过一遍核心考点。

KEY POINTS（要点速览） 药物处方的基本原则是最大化获益的可能性、最小化伤害的风险。 患者对药物治疗的安全性与有效性反应存在显著的个体差异，临床医师应始终警惕药物不良反应或治疗失败的可能。 导致药物反应变异的因素包括：用药依从性、患者年龄、基因型、合并疾病、药物相互作用，以及潜在的肠道菌群组成差异。 详尽的用药史对发现潜在药物相互作用至关重要——这在多病共存、多重用药的患者中尤为常见。基因型 可影响药物代谢、药物体内分布，以及药物在靶位点或脱靶位点的效应。 目前已有商业化药物遗传学检测可用于指导多种药物（包括 P2Y12 抑制剂与他汀类）的选择和/或剂量调整。 引言 心脏病是美国乃至全球的首要死因[1,2]。2019–2020 年美国心血管疾病（CVD）总费用估计达 4220 亿美元，占同期全国卫生总支出的 12%，其中超过 380 亿美元用于处方药[3]。用于治疗心血管（CV）及其他疾病的药物，其安全性与有效性在患者间差异显著。对于任何一种药物，大多数患者会获得良好反应且耐受性可接受（图 8.1）——否则该药就不可能在没有伴随诊断手段筛选预期获益者的情况下上市（如曲妥珠单抗）。然而，总有一部分患者无法从药物中获益，另一部分患者则会遭遇有害效应。药物不良反应（ADR）是致残与致死的重要原因：约 17% 的住院归因于 ADR[4]。在美国，药物不良效应或治疗失败所致的药物相关发病与死亡，估计年花费超过 5000 亿美元[5]。导致药物反应变异的因素包括用药依从性、不同疾病机制对药物作用影响的差异、药物相互作用，以及日益受到重视的基因组变异的作用。 药物选择的考量（CONSIDERATIONS IN DRUG SELECTION） 药物处方的基本原则是最大化获益可能性、最小化伤害风险。随机对照试验（RCT）是界定药物治疗获益的金标准，也是专家共识指南处方推荐的基础。大多数指南推荐的心血管治疗——如射血分数降低型心力衰竭（HF）的 β 受体阻滞剂（见第 58 章）、急性心肌梗死（MI）的 血管紧张素转换酶抑制剂（见第 35、36 章）——均已被（往往多项）RCT 证实可降低发病率和/或死亡率[6,7]。另一些推荐治疗，如 HF 的利尿剂（见第 58 章）和慢性稳定型心绞痛的短效硝酸酯类（见第 37 章），对结局呈中性影响，推荐用于症状管理[6,8]。 也有部分药物虽与更差的结局相关，但因症状获益仍占有一席之地。正性肌力药物即属此类：它们可增强心输出量、缓解 HF 患者症状（见第 57、58 章），却与死亡率增加相关——机制可能是药物诱发的心律失常[6]。对于其他治疗无效的晚期 HF，处方者可在与患者共同决策后选择正性肌力药物，在知晓风险的前提下获得症状获益。 RCT 证据同样有助于揭示常见处方行为的风险。例如，绝经后激素治疗曾基于大型观察性研究的所谓心血管保护效应而被广泛处方；后续 RCT 显示其并无心血管获益，反而增加静脉血栓栓塞与卒中风险（见第 85 章）[9]。值得注意的是，对 RCT 与观察性数据的年龄分层分析提示，激素治疗的获益-风险可能取决于治疗启动距绝经开始的早晚。另一个例子：20 世纪 70–80 年代，抗心律失常药被用于抑制 MI 后的室性异位电活动（公认的猝死危险因素）。心律失常抑制试验（CAST）检验了「抑制室性异位电活动可降低 MI 后死亡风险」的假说，结果表明：尽管钠通道阻滞类抗心律失常药（如恩卡尼、氟卡尼）在该情境下确实有效抑制了室性早搏，却使死亡率增加了 2 倍（至 3 倍），且多数死亡源于心律失常。 偶尔，RCT 还会意外发现新的药物作用，从而催生新的治疗适应证。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）即著名例证：该类药物因降糖作用最初在 2 型糖尿病患者中开展研究，临床试验中意外观察到 CV 死亡与 HF 相关住院减少，进而推动在 HF 患者中开展更多试验，并基于阳性结果将 SGLT2i 的适应证扩展至这一疾病[6]。 由于严格的入选与排除标准以及频繁的监测，RCT 中 ADR 的发生率通常远低于药物在临床实践广泛应用后的实际水平。罕见 ADR 可能仅在药物上市并广泛使用后才显现；若毒性严重且存在更安全的替代治疗，则可导致药物撤市。肝毒性与心脏毒性是药物撤市的首要原因。曲格列酮（首个胰岛素增敏剂）即因肝毒性撤市——其肝毒性发生率为新型胰岛素增敏剂的 3 倍。特非那定（抗组胺药）、格帕沙星（抗生素）、西沙必利（用于胃食管反流病）等则于 20 世纪 80 年代末至 21 世纪初因其致心律失常作用与尖端扭转型室速（torsades de pointes）风险而撤市[10]。现行监管法规已要求开展上市前研究以评估药物所致的 QT 间期延长。环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂是另一典型：塞来昔布与罗非昔布于 20 世纪 90 年代末获批后，凭借镇痛抗炎特性及较阿司匹林等非选择性抑制剂更低的胃肠道不良反应风险而被广泛处方。其获批时已有 CV 危害的初步信号，上市后试验与荟萃分析证实了该风险，并促使罗非昔布于 2004 年撤市[11]；塞来昔布目前仍在市售，但说明书带有关于 CV 风险的黑框警告。 除治疗相关结局的证据外，成本、监测复杂性与药物选择性等因素也可驱动药物间的取舍。高昂药价是患者依从性的主要障碍，可根据患者支付能力考虑更便宜的替代药物。例如，直接口服抗凝药（DOAC）因更优的获益-风险特征而在慢性抗凝中优于华法林，但价格昂贵得多[12]；若购买 DOAC 造成经济负担，只要患者能够规律进行国际标准化比值（INR）监测，华法林仍是合适的替代选择；反之，无经济障碍者可能更倾向 DOAC 以避免频繁监测。 药物选择性是同类药物间的重要鉴别点。在 HF 治疗中，卡维地洛（非选择性 β 受体阻滞剂兼 α 受体拮抗剂）可能更适合血压偏高的患者，而琥珀酸美托洛尔的 β1 受体选择性效应更适合血压偏低者（见第 58 章）。药物选择性也可驱动依普利酮（选择性盐皮质激素受体拮抗剂）相对螺内酯的选择——后者还结合孕激素与雄激素受体，从而带来男性乳腺发育等不良效应的风险。 对患者特异性因素影响药物治疗结局的认识，正是个体化医学（personalized medicine）这一广义概念的出发点——即根据患者独特的临床与基因组特征，以及患者对其疾病的理解、对治疗不良反应的耐受意愿和社会文化因素（如支付能力、读写能力与算数能力）来量体裁衣地制定药物治疗方案。患者年龄是处方时的重要考量：生物利用度、分布容积、代谢与清除均存在年龄相关差异（见第 89 章）。高龄会增加 ADR 风险，部分原因是药物消除随年龄下降，老年患者常需更低的初始剂量以避免不良效应。跌倒风险在老年人中同样值得关注：镇静剂、抗凝剂、α 受体阻滞剂与三环类抗抑郁药仅应在获益明确大于风险时处方。本章在线版本还提供了关于患者特异性因素的更多信息。 📷 图 8.1　药物反应的个体间差异。大多数药物对人群中多数个体安全有效；然而一部分患者会遭遇有害的药物效应，药物对另一部分患者则无效。仅凭临床因素难以预测患者将落入哪一组，因此药物治疗在很大程度上仍遵循「试错法」（trial-and-error）路径。  （原书 FIG. 8.1，第 91 页） 药理学原理（PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY） 药代动力学（pharmacokinetics）描述「机体对药物做了什么」，涵盖药物的吸收、分布、代谢与排泄过程，这些过程共同决定药物的体内处置（disposition）。浓度-时间曲线下面积（AUC）描述体循环中药物量随时间的变化（图 8.2A），受药物的生物利用度（剂量到达体循环的比例）与消除速率影响。静脉（IV）给药时生物利用度为 100%，团注完毕时血药浓度达峰，随后随时间下降（图 8.2A）。经其他途径给药的药物须先跨越生物膜（口服药的肠壁、透皮剂的皮肤），进入血浆存在延迟。口服药物的生物利用度可因药物进入循环前在肠道或肝脏被代谢而降低，称为首过代谢（first-pass metabolism）。普萘洛尔即经历广泛首过代谢：要达到与 5 mg 小剂量静脉给药相似的心率减慢效果，所需口服剂量大得多（80–120 mg）。 药物吸收后被外排回肠腔也可限制生物利用度。P-糖蛋白（P-glycoprotein）是介导药物向肠道外排的主要转运体——最初因介导肿瘤化疗耐药而被发现，现已知其存在于肠细胞、肝细胞、肾小管细胞、淋巴细胞以及构成血脑屏障的毛细血管内皮。其底物包括地高辛、奎尼丁、雷诺嗪、维拉帕米；多种药物还是 P-糖蛋白抑制剂（如胺碘酮、唑类）或诱导剂（如利福平、蛋白酶抑制剂、圣约翰草）。有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）是另一种公认的重要药物转运体，表达于肝细胞窦状隙膜，负责多种他汀类药物的肝脏摄取。表 8.1 列举了参与药物代谢与转运的代表性蛋白。 📷 图 8.2　单剂量给药后血浆浓度随时间变化的模型。(A) 最简单的情形：药物以快速静脉（IV）团注进入容积（Vc），在其中瞬时均匀分布，随后自该容积消除。此时药物消除为单指数过程，即浓度对数对时间作图呈直线（插图）。同一剂量口服给药时，药物进入 Vc 前需先经过独立的吸收相；大部分吸收（红色）先于消除（绿色）完成，但两个过程存在重叠。本例中口服途径的药物递送量少于静脉途径（比较两条曲线下的总面积），提示生物利用度降低。(B) 本例中药物递送至中央容积后，不仅被消除，还向周边部位分布；该分布过程（蓝色）较消除更快，从而形成特征性的双指数消失曲线（插图）。  （原书 FIG. 8.2，第 91 页） 表 8.1　药物代谢与转运中的重要蛋白 类别 蛋白 代表性底物 细胞色素 P-450（CYP） CYP3A4、CYP3A5ᵃ 红霉素、克拉霉素；奎尼丁；多种苯二氮䓬类；伊伐布雷定；依普利酮；环孢素、他克莫司、西罗莫司；多种抗逆转录病毒药；阿托伐他汀、辛伐他汀；洛伐他汀；多种钙通道阻滞剂；阿哌沙班、利伐沙班；喹硫平 CYP CYP2D6ᵃ 部分 β 受体阻滞剂：普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、卡维地洛；普罗帕酮；阿米替林及其他三环类；帕罗西汀；伏硫西汀；可待因ᵇ；曲马多ᵇ；他莫昔芬ᵇ；昂丹司琼 CYP CYP2C9ᵃ 华法林；苯妥英；氟伐他汀；部分非甾体抗炎药：塞来昔布、布洛芬、美洛昔康、吡罗昔康 CYP CYP2C19ᵃ 部分质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、右兰索拉唑；氯吡格雷ᵇ；伏立康唑；西酞普兰；艾司西酞普兰；舍曲林；阿米替林 其他药物代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶ᵃ 5-氟尿嘧啶、卡培他滨 其他药物代谢酶 N-乙酰转移酶ᵃ 普鲁卡因胺、肼屈嗪、异烟肼 其他药物代谢酶 硫嘌呤甲基转移酶ᵃ 6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤 其他药物代谢酶 假性胆碱酯酶ᵃ 琥珀胆碱 其他药物代谢酶 丝氨酸酯酶 1（CES1） 氯吡格雷ᵇ、达比加群 其他药物代谢酶 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶ᵃ 伊立替康ᵇ、阿扎那韦 药物转运体 ABCG2ᵃ 瑞舒伐他汀 药物转运体 P-糖蛋白 地高辛、阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、利伐沙班、氯吡格雷、环孢素、阿托伐他汀、奎尼丁、大环内酯类抗生素 药物转运体 SLCO1B1ᵃ 他汀类、甲氨蝶呤、瑞格列奈、波生坦 ᵃ 已描述具有临床意义的遗传变异；ᵇ 经药物代谢生物活化的前药。ABCG2＝ATP 结合盒转运体 G2；SLCO1B1＝溶质载体有机阴离子转运体家族成员 1B1。（原书 TABLE 8.1，第 92 页） 药物吸收后在血管内与血管外（组织）房室之间分布，以分布容积表示。分布于高灌注组织的药物可迅速在血液与组织间达到平衡；血液与高灌注组织构成药代动力学模型的中央房室。部分药物分布于较难灌注的组织（如脑、肌肉、脂肪组织），称为周边房室，需经历较长的分布相方能达到平衡（见图 8.2B）。多房室分布的药物分布容积很大，实际可超过全身体容积数个数量级。 在血管内房室中，部分药物与白蛋白或其他循环蛋白结合。蛋白结合通常可逆，结合型与游离型药物处于平衡。从药理学角度看，游离型药物的浓度最为关键——结合型药物通常无法弥散通过毛细血管或细胞膜到达作用部位。