Guaifenesin

哮喘和慢阻肺中黏液栓的病理生物学与治疗：研究现状 John V. Fahy 作者单位：美国加利福尼亚大学旧金山分校，肺与危重症医学科及心血管研究所，美国加利福尼亚州旧金山 94143 邮箱：john.fahy@ucsf.edu 基金资助：本研究得到美国 NIH/NHLBI 研究基金支持，项目编号为 HL080414 和 HL164787；同时得到 NIH/NIAID 项目 U19 AI077439 支持3.0 哮喘和 COPD 中黏液栓的当前治疗和新兴治疗3.1 概述 直到最近，哮喘和 COPD 中的黏液栓仍被认为是气道炎症的下游结果。因此，人们认为糖皮质激素等抗炎药物可以依赖于其抗炎作用来治疗黏液栓。现在已经清楚，接受抗炎药物治疗的哮喘患者中仍然频繁出现黏液栓。也就是说，气道黏液栓需要靶向性和特异性治疗。 用于治疗神经血管和心血管疾病中血栓的多层次治疗方法，为黏液栓治疗提供了一个可能的框架。当血栓导致缺血性脑病或缺血性心脏病时，治疗目标是恢复血管通畅。这可以通过溶栓药物或介入血管造影治疗实现。随后，还需要使用抗凝药物和抗血小板药物来预防血栓复发。 气道黏液栓的治疗可能也类似，需要多种黏液活性治疗联合使用或按顺序使用。黏液活性治疗包括能够减少炎症、裂解黏蛋白，也就是黏液溶解剂、改善黏液水化状态，或者减少感染的药物。 此外，β-肾上腺素能受体激动剂可能通过增加纤毛摆动频率促进黏液栓清除。β 受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂也都可能因其支气管舒张作用而有帮助。最后，非药物治疗也可能在黏液栓的多层次治疗方案中发挥作用。 这些非药物治疗包括治疗性支气管镜、胸部物理治疗以及辅助咳嗽装置。总体目标是清除黏液栓，防止其重新形成，并改善肺部健康。基于黏液栓与多种疾病负担结局之间的广泛关联，黏液栓治疗可能改善的肺部健康结局包括：气流受限、氧合、运动耐量、急性加重频率、症状、生活质量和死亡率。另一个可能性是，清除黏液栓可能减少气道炎症。 因为在哮喘小鼠模型中，黏液溶解治疗可以降低气道嗜酸粒细胞炎症。这种抗炎作用可能是由于黏液栓本身提供了炎症灶，而当黏液栓被溶解后，这一炎症灶被破坏。与治疗考虑同样相关的是黏液栓的位置和大小。这些因素会影响给药途径、剂量以及治疗反应的时间动力学。 例如，正如前文所述，哮喘和 COPD 中的黏液栓位于相对较大的肺段和亚肺段气道内。因此，它们适合使用吸入性药物治疗。此外，正如上文所述，黏液栓的长度可以表现为粗短型或条索型，总肺黏液体积也存在差异。因此，粗短型黏液栓且肺黏液体积较低的患者，可能需要较低剂量的黏液活性药物。相比之下，条索型黏液栓且黏液体积较高的患者，可能需要更高剂量的黏液活性药物。前者的治疗反应时间也可能更快。3.2 糖皮质激素 哮喘和 COPD 的主要抗炎治疗是糖皮质激素。但是，目前尚无已发表的临床试验专门评估糖皮质激素对哮喘和 COPD 中黏液栓的影响。不过，前文所述哮喘和 COPD 观察性队列研究中的 CT 影像数据显示，许多正在使用吸入性或口服糖皮质激素的患者仍然存在黏液栓。因此，很明显，糖皮质激素并不足以作为哮喘和 COPD 气道黏液栓的治疗方法。3.3 靶向 2 型免疫通路的治疗性蛋白 2 型炎症是黏液栓形成的重要驱动因素。2 型炎症的特征包括白细胞介素 IL-4、IL-5 和 IL-13，也就是 2 型细胞因子的活性。 此外，还包括位于 2 型细胞因子上游的警报素细胞因子活性，例如 IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素，即 TSLP。抑制 2 型细胞因子或警报素细胞因子活性的单克隆抗体治疗，可以改善 2 型炎症较高的哮喘和 COPD 患者的疾病控制。近期，这些治疗已经被用于检测其对黏液栓肺段评分的影响，尤其是在哮喘患者中。总体而言，结果是积极的，具体总结如下。（i）IL-5 抑制剂 Mepolizumab 是一种阻断 IL-5 的单克隆抗体。Benralizumab 是一种阻断 IL-5 受体的单克隆抗体。病例报告和回顾性分析显示，mepolizumab 和 benralizumab 治疗均可降低哮喘患者的黏液栓评分。 黏液评分的降低与气体潴留、气流以及患者报告的哮喘控制结局改善相关。目前仍需安慰剂对照试验来确认 IL-5 抑制对黏液栓的这些有益作用。（ii）IL-4 和 IL-13 抑制剂 Dupilumab 是一种阻断 IL-4α 受体的单克隆抗体。它通过阻断 IL-4α 受体来抑制 IL-4 和 IL-13 的活性。已有两项安慰剂对照临床试验检测了 dupilumab 对哮喘患者黏液栓的影响。两项试验均显示，与安慰剂相比，dupilumab 能更大程度降低黏液栓肺段评分。 值得注意的是，其中一项名为 VESTIGE 的试验显示，在治疗前黏液栓评分较高的患者中，dupilumab 引起的 FEV₁ 反应是治疗前黏液栓评分较低患者的 5 到 10 倍。VESTIGE 试验还显示，dupilumab 相关的黏液评分下降，与 dupilumab 相关的 FEV₁ 增加高度相关。（iii）TSLP 抑制剂 Tezepelumab 是一种阻断 TSLP 的单克隆抗体。已有一项已发表的安慰剂对照试验，即 CASCADE 试验，描述了 tezepelumab 对哮喘患者黏液栓的影响。在 CASCADE 试验中，接受 tezepelumab 治疗的患者，其黏液栓评分较基线的变化幅度大于接受安慰剂治疗的患者。此外，tezepelumab 治疗患者中黏液栓评分的降低，与肺功能改善高度相关。（iv）IL-33 抑制剂 Tozorakimab 是一种阻断还原型 IL-33 的单克隆抗体。已有一项名为 FRONTIER-4 的已发表试验，在其中进行了探索性分析。该探索性分析评估了药物对部分入组患者黏液栓评分的影响，这些患者在治疗前后均接受了 CT 肺部扫描。该探索性分析显示，与安慰剂相比，tozorakimab 对黏液栓评分可能具有更大作用的趋势。（v）生物制剂治疗对黏液栓影响的概述 到目前为止，关于抑制 2 型细胞因子或警报素细胞因子活性的单克隆抗体，也就是生物制剂治疗，对黏液栓影响的临床试验数据，几乎全部来自哮喘患者。这些试验数据一致显示，这些生物制剂治疗能够降低黏液栓评分。另一个一致发现是，治疗前黏液栓评分越高，患者对生物制剂治疗的临床反应和肺功能反应越大。目前最强的数据似乎来自 dupilumab。不过，要确认这一点，还需要与其他生物制剂进行头对头比较研究。生物制剂治疗对黏液栓的一致有益作用，是迄今为止最有力的证据，支持影像学可见黏液栓会导致哮喘患者具有临床意义的气流受限。 然而，也很清楚的是，生物制剂治疗并不能完全消除黏液栓。例如，在 VESTIGE 试验中，接受 dupilumab 治疗的患者中仍有三分之一保持在黏液栓高评分类别。而且，大多数患者在治疗 6 个月或更短时间后，仍然可以检测到黏液栓。虽然更长于 6 个月的治疗时间可能进一步降低黏液栓评分，但更可能的情况是，彻底清除气道黏液栓需要多层次治疗方案。这种方案可能需要多种黏液活性治疗联合使用，或者按顺序使用。3.3 黏液溶解药物 作为一类药物，黏液溶解药物通过裂解黏液栓中的黏蛋白或 DNA 聚合物，使黏液恢复正常的黏弹性液体行为，并增加黏液纤毛转运。目前有两种黏液溶解药物被批准用于肺部疾病。 其中一种是重组人 DNA 酶，即 rhDNase，商品名 Pulmozyme®。这种药物可以裂解 DNA 聚合物。rhDNase 可改善囊性纤维化患者的肺功能，并减少急性加重。但是，在 COPD 患者中的临床试验因缺乏疗效而停止，而且目前没有关于其在哮喘患者中疗效的报道。COPD 和哮喘患者痰液中的 DNA 浓度远低于囊性纤维化患者痰液中的 DNA 浓度。这使得 rhDNase 不太可能成为这些疾病中的有效黏液溶解药物。 第二种已获批准的黏液溶解药物是 N-乙酰半胱氨酸，即 NAC，商品名 Mucomyst®。NAC 是一种巯基药物，其作用机制是裂解二硫键交联的黏蛋白。虽然 NAC 口服给药时具有抗氧化作用，但如果将其作为黏液溶解药物使用，则应通过雾化吸入给药。这是因为口服给药无法在气道表面液体中达到治疗性 NAC 浓度。 此外，虽然巯基药物在哮喘和 COPD 中是一种合理的黏液溶解策略，但 NAC 并不是这一类药物的理想代表。一般而言，氨基硫醇类药物可通过转运体促进进入上皮细胞。这会降低其在细胞外发挥黏液溶解作用的可用性。虽然将半胱氨酸乙酰化生成 NAC 可以增强其稳定性，但这一修饰会提高其 pKa 值，从而使其裂解二硫键的能力下降。吸入 NAC 还会在哮喘和 COPD 患者中引起支气管收缩。这是因为其制剂呈高渗状态，并且可被氨基转移酶代谢生成亚硫酸盐。可能正是由于这些限制，雾化 NAC 在哮喘和 COPD 中的临床试验，大多是在 40 多年前进行的，并且仅显示出对肺功能的有限获益。 目前，第二代基于巯基的黏液溶解药物正在开发中。这些药物旨在克服 NAC 的局限性，并用于哮喘、COPD 以及其他黏液阻塞性肺疾病。这些药物疗效的临床试验，将受益于将黏液栓肺段评分作为预测性和监测性生物标志物。3.4 水化治疗 认为高浓缩黏液驱动 COPD 和非囊性纤维化支气管扩张症中黏液病理改变的假说，为通过水化黏液来改善其清除提供了治疗依据。 这一治疗思路的例子包括高渗盐水或甘露醇气溶胶，甘露醇商品名为 Bronchitol®。二者经吸入后，可产生渗透梯度，将水分吸引至气道黏液中。高渗盐水和甘露醇可改善囊性纤维化患者的肺功能。但其临床效果较为有限。目前尚无关于它们在 COPD 或哮喘中疗效的临床试验报道。近期一项在非囊性纤维化支气管扩张症中开展的高渗盐水临床试验显示，与安慰剂相比，高渗盐水没有显示获益。3.5 其他黏液活性药物以及正在开发中的药物 愈创甘油醚，即 guaifenesin，商品名 Mucinex®，目前作为一种非处方“祛痰药”使用。但其对黏液病理改变的作用机制尚不清楚。目前也没有对照试验证明它可以有效治疗哮喘或 COPD 中的黏液栓。 羧甲司坦通常被描述为一种黏液溶解药物。但实际上，它并不具有黏液溶解活性。这是因为羧甲司坦是半胱氨酸的一种衍生物，并不具有游离巯基。相反，羧甲司坦发挥的是抗氧化作用。与口服 NAC 类似，羧甲司坦也曾作为口服抗氧化药物用于 COPD 患者试验。这些试验中的疗效信号并不一致。 不过，荟萃分析显示，羧甲司坦可改善部分 COPD 疾病控制结局。羧甲司坦也曾在非囊性纤维化支气管扩张症中接受检测。但在该疾病中，它没有显示获益。 就正在开发中的黏液活性药物而言，目前有一种第二代巯基药物黏液溶解剂正在 COPD 中进行 2 期临床试验。此外，还有一些临床前项目正在探索抑制钙触发性黏蛋白分泌的潜在价值。 另一些临床前项目正在探索利用反义寡核苷酸或递送靶向 siRNA 的病毒载体抑制黏蛋白基因表达的可行性。此外，作为黏液活性策略，研究者也正在探索调节气道上皮细胞离子通道活性的疗效。这些项目包括靶向钙激活氯离子通道 TMEM16A 的方案。也包括靶向上皮钠通道 ENaC 的方案。 最后，也有人正在考虑通过置换或螯合黏液凝胶中的钙，来破坏可能存在的非共价黏蛋白交联。3.6 评估黏液活性药物作用的终点 有许多终点可以用于评估黏液活性药物对肺内黏液栓负担的疗效。这些终点也可用于评估黏液栓对气流、气体潴留、气体分布和通气造成的影响。 这些终点包括影像学指标和肺功能指标，具体如下。（i）黏液栓负担的影像学指标 CT 肺部影像可以通过多种方式进行分析，从而量化黏液栓负担及其对肺部健康的影响。除了前文详细描述的基于 CT 肺影像的黏液栓肺段评分 MPSS 之外，还可以利用一系列二维 CT 肺部图像重建气道黏液栓的三维几何结构。同时，还可以通过气道分割方法确定黏液栓在气道树中的位置。通过这种方式，可以测量单个黏液栓的长度、直径和体积。也可以测量肺内黏液栓的总体积。 位置信息还可以用于生成“气道黏液栓地图”。这种地图可以在单个患者层面显示黏液栓位于哪些具体气道分代中。在治疗前后生成这样的地图，可能成为显示黏液活性治疗效果的有价值的可视化指标。它还可以帮助判断不同位置黏液栓对治疗的敏感性或抵抗性。黏液栓负担也可以在 CT 肺部影像中通过间接方式量化。例如，可以计算气道体积。更具体地说，可以计算在肺总量状态下经肺容积校正后的特定区域气道体积，即 [s]iVaw。（ii）气体潴留和肺通气的影像学指标 在 CT 肺部扫描中，气体潴留百分比被定义为肺组织密度低于 -856 Hounsfield 单位阈值的比例。存在黏液栓的患者，其密度阈值提示存在广泛气体潴留。黏液栓形成也伴随肺通气缺损。这类缺损可以利用 CT 肺部影像进行量化，从而得到 iV/Q。也可以利用肺部超极化氙-129 MRI 扫描进行量化。后者可提供详细的区域通气图和通气/灌注比值。（iii）功能性呼吸成像 前文提到的 [s]iVaw 和 iV/Q 指标利用了功能性呼吸成像，即 functional respiratory imaging，FRI。FRI 将计算流体动力学应用于 CT 肺部影像，以模拟气流和血流。通过这种方式，FRI 可以生成区域气道体积、气道壁体积、气体潴留以及血流分布等数据。（iv）气流和气体潴留的肺功能指标 如上所述，黏液栓形成与气流下降、气道阻力增加以及气体潴留有关。用于量化气流受限的生理学检查包括肺量计检查和体描箱检查。此外，还包括脉冲振荡法。脉冲振荡法通过低频和高频声波分别测量小气道和大气道阻力。肺量计检查得到的 FVC 指标，也可以作为气体潴留的一个指标。体描箱测量得到的残气量与肺总量比值，即 RV/TLC，也可以反映气体潴留。（v）通气不均一性的肺功能指标 肺清除指数，即 lung clearance index，LCI，用于量化清除吸入惰性示踪气体所需的肺容积转换次数，也就是呼吸次数。被黏液阻塞的气道中，吸入气体混合不良。这会表现为需要更多呼吸次数才能清除示踪气体。因此，较高的 LCI 数值可以作为黏液阻塞气道的间接读出指标。如前所述，肺部超极化氙-129 MRI 扫描可以通过提供肺部区域通气图，对 LCI 指标形成补充。总结 基于 CT 的影像学方法能够识别和量化哮喘与 COPD 患者肺内黏液栓。这一技术的出现，被描述为黏液阻塞性肺疾病治疗新时代的开端。原因在于，该技术揭示了哮喘和 COPD 中一种长期被低估、但可以被治疗干预的病理改变。目前，还没有获批药物能够在哮喘和 COPD 中特异性靶向黏液栓。黏液活性药物的开发，有望补充支气管扩张剂和抗炎药物，并为患者提供治疗获益。在本综述的多个部分中，作者都提到血栓及其治疗可作为黏液栓治疗的可能框架。用血栓作为类比是合适的，原因有两个。 第一，为了最优治疗纤维蛋白血栓并预防其复发，需要联合介入血管造影和多种药物类型。同样，为了清除黏液栓并防止其复发，也需要联合不同的黏液活性治疗方法。 第二，用于纤维蛋白血栓的溶栓、抗凝和抗血小板治疗，已经对心血管和神经血管疾病患者产生了变革性的临床影响。黏液活性治疗在哮喘和 COPD 治疗中也具有产生重大影响的潜力。 这是因为它们可能改善一系列结局，包括气流、氧合、症状、急性加重频率、运动耐量和死亡率。

来源 | 医脉通呼吸频道 黏液高分泌是许多急、慢性气道疾病，如急性气管-支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张及肺炎等的共同特征，黏液过度分泌可以引起黏液纤毛系统清除功能障碍和局部防御功能损害，导致气道阻塞和感染难以控制，直接影响病情的进展。祛痰药物的使用是一种重要的辅助治疗措施和对症处理办法，本文盘点了常见祛痰管理的方法和祛痰药的应用。目前，临床应用主要参考的指南与共识如下： 点击下图，查看完整指南共识梳理 祛痰管理的常用方法 临床常用祛痰方法包括危险因素干预、物理祛痰以及药物祛痰。 ➢危险因素干预 如积极戒烟、减少颗粒物暴露、防治呼吸道感染。吸烟是气道黏液高分泌最常见的危险因素，戒烟对于祛痰管理尤为重要。 ➢物理祛痰 包括指导患者深呼吸和有效咳嗽、胸背部叩击、体位排痰以及呼气末正压和胸壁高频振荡等。湿化疗法也是物理祛痰方式的一种，可降低分泌物黏稠度以促进排出。 ➢药物祛痰 祛痰药物从以下几方面发挥作用：改善痰液理化特性，降低痰液黏滞度；恢复气道上皮黏液层正常结构，促进纤毛清除功能；抑制黏蛋白产生及分泌，破坏痰液中的黏性结构，降低痰液黏稠度；抗炎性损伤，或加强抗菌效果。许多药物是通过多种途径的综合作用而促进黏液清除的。通常可按主要作用机制分为刺激性祛痰剂、恶心性祛痰剂及黏液溶解剂等。 另外，除了传统意义的祛痰药，其他药物也有一定的祛痰作用：比如β2受体激动剂可以促进纤毛运动，抗胆碱药具有抑制黏液分泌、促进纤毛运动的作用，皮质激素及大环内酯类抗生素可抑制黏液分泌。 常用祛痰药的应用 ➢愈创木酚甘油醚 是许多种镇咳制剂的成分，常与抗组胺药、镇咳药、减充血剂配伍。副作用是恶心、呕吐，甚至形成尿路结石，服药期间需注意饮水。愈创甘油醚具有刺激和扩张血管平滑肌的作用，故禁用于咯血、急性胃肠炎和肾炎患者。用法：口服，成人200~400mg，每天3~4次。 ➢乙酰半胱氨酸 可直接裂解痰液中糖蛋白多肽链的二硫键，使糖蛋白分解，黏痰液化；同时还具有抗炎性损伤及抗脂质过氧化作用，可应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）及慢性肺间质疾病患者。此药有特殊硫磺气味并对呼吸道有刺激性，可引起恶心、呕吐和呛咳等，有时会导致支气管痉挛，支气管哮喘患者应用时应密切注意。有片剂、颗粒剂、泡腾片等可选用。用法：成人每次600mg，每天1~2次；或每次200mg（颗粒剂），每天3次。 ➢羧甲司坦 作用与乙酰半胱氨酸相似，但不良反应相对较少。用于多种疾病引起的痰液黏稠及咳痰困难等。有研究证实，预防性口服羧甲司坦能减少COPD的急性加重，明显改善生活质量，适合发展中国家和低收入地区COPD患者的长期治疗。用法：成人每次500mg，每天3次。 ➢溴己新 属于祛痰止咳鸭嘴花中的有效成分鸭嘴花碱的衍生物，作用于分泌细胞胞内的黏液形成阶段，破坏类黏蛋白的酸性黏多糖结构。同时还具有一定的恶心祛痰性作用。本品对胃黏膜有刺激性，可引起恶心、胃部不适等，溃疡病患者慎用，偶可引起血清转氨酶短暂升高。临床现多用其片剂，针剂应用较少用法：成人口服每次8~16mg，每天3次；肌内注射或静脉注射每次4~8mg，每天2~3次。 ➢氨溴索 为溴已新的衍生物，作用较溴己新更强。氨溴索还能增加浆液腺分泌，调节支气管腺体分泌从而降低痰液黏稠度；刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌表面活性物质，促进支气管上皮修复，改善纤毛上皮黏液层的转运功能，增加抗菌药物局部渗透。副作用偶见轻微的胃肠道反应及皮疹。用法：成人口服每次30~60mg，每天3次；缓释胶囊则1次1粒(75mg)，每天1次口服；静脉注射，成人每次15mg，每天2~3次，严重患者可以增加用量。 ➢桃金娘油和桉柠蒎 前者系桃金娘科树叶的标准提取物，后者由桃金娘科桉属和芸香科橘属及松科松属植物的提取物组成，两者成分类似，主要是柠檬烯、桉油精和α-蒎烯。该类药物可通过多种机制促进排痰：调节气道分泌，增加浆液比例，改善黏液清除功能；调整黏液PH，降低黏滞度；促进纤毛运动，加快黏液运送；有一定抗炎和杀菌作用。副作用主要为消化道反应。桉柠蒎用法：急性患者一次300mg，每天3~4次；慢性患者一次300mg，每天2次。宜于餐前半小时，凉开水送服，禁用热开水。 雾化吸入祛痰药的临床应用 祛痰药物的给药途径有雾化吸入、口服及静脉滴注。药物雾化吸入除在局部发挥祛痰作用外，同时可湿化气道。雾化祛痰药物主要适用于伴有痰液黏稠、咳痰困难的COPD、急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张症、肺炎、肺脓肿等。 ➢下呼吸道感染：对于痰多且黏稠或不易咳出的下呼吸道感染患者，建议雾化吸入祛痰药帮助及时清除痰液、提高抗感染治疗效果。 ➢支气管扩张症：对于咳痰困难、生活质量差以及标准气道清除技术无法控制症状的患者，推荐长期口服或雾化黏液溶解剂（≥3个月）治疗。物理祛痰前依次雾化吸入β2受体激动剂、生理盐水、祛痰药物，可提高疗效。 ➢COPD：对于痰多或黏稠难咳出的COPD患者，在常规治疗基础上联合黏液溶解剂雾化吸入有利于促进痰液排出。 ➢支气管哮喘：如哮喘患者痰量较多或黏稠难咳出，可加用雾化吸入祛痰药物。需要注意的是，由于哮喘患者气道反应性增高在雾化吸入治疗过程中需注意避免药液温度过低、释雾量过大以及流速过高，并全程密切观察，防止气道痉挛的发生。哮喘急性发作期可雾化吸入速效β2受体激动剂（SABA）和吸入性糖皮质激素（ICS），慎用其他祛痰药物。 参考文献： [1] 陈荣昌,钟南山,刘又宁等.呼吸病学,第3版.北京:人民卫生出版社,2022年. [2] 中华医学会呼吸病学分会. 雾化祛痰临床应用的中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):340-348. [3] 何权瀛. 浅谈祛痰药物的合理使用[J]. 中华全科医师杂志,2017,16(8):582-584. [4] Gupta R, Wadhwa R. Mucolytic Medications. [Updated 2023 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. 责编｜Zelda 封面图来源｜视觉中国 国家卫健委最新明确：鼓励广大医护积极做科普，科普代表作可用作评职称！ | 医脉政事儿 最高1.5万元！专家“飞刀”会诊费有官方定价标准了，浙江率先破冰！ 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「MedSeeker」「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！