Guaifenesin

哮喘和慢阻肺中黏液栓的病理生物学与治疗：研究现状 John V. Fahy 作者单位：美国加利福尼亚大学旧金山分校，肺与危重症医学科及心血管研究所，美国加利福尼亚州旧金山 94143 邮箱：john.fahy@ucsf.edu 基金资助：本研究得到美国 NIH/NHLBI 研究基金支持，项目编号为 HL080414 和 HL164787；同时得到 NIH/NIAID 项目 U19 AI077439 支持3.0 哮喘和 COPD 中黏液栓的当前治疗和新兴治疗3.1 概述 直到最近，哮喘和 COPD 中的黏液栓仍被认为是气道炎症的下游结果。因此，人们认为糖皮质激素等抗炎药物可以依赖于其抗炎作用来治疗黏液栓。现在已经清楚，接受抗炎药物治疗的哮喘患者中仍然频繁出现黏液栓。也就是说，气道黏液栓需要靶向性和特异性治疗。 用于治疗神经血管和心血管疾病中血栓的多层次治疗方法，为黏液栓治疗提供了一个可能的框架。当血栓导致缺血性脑病或缺血性心脏病时，治疗目标是恢复血管通畅。这可以通过溶栓药物或介入血管造影治疗实现。随后，还需要使用抗凝药物和抗血小板药物来预防血栓复发。 气道黏液栓的治疗可能也类似，需要多种黏液活性治疗联合使用或按顺序使用。黏液活性治疗包括能够减少炎症、裂解黏蛋白，也就是黏液溶解剂、改善黏液水化状态，或者减少感染的药物。 此外，β-肾上腺素能受体激动剂可能通过增加纤毛摆动频率促进黏液栓清除。β 受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂也都可能因其支气管舒张作用而有帮助。最后，非药物治疗也可能在黏液栓的多层次治疗方案中发挥作用。 这些非药物治疗包括治疗性支气管镜、胸部物理治疗以及辅助咳嗽装置。总体目标是清除黏液栓，防止其重新形成，并改善肺部健康。基于黏液栓与多种疾病负担结局之间的广泛关联，黏液栓治疗可能改善的肺部健康结局包括：气流受限、氧合、运动耐量、急性加重频率、症状、生活质量和死亡率。另一个可能性是，清除黏液栓可能减少气道炎症。 因为在哮喘小鼠模型中，黏液溶解治疗可以降低气道嗜酸粒细胞炎症。这种抗炎作用可能是由于黏液栓本身提供了炎症灶，而当黏液栓被溶解后，这一炎症灶被破坏。与治疗考虑同样相关的是黏液栓的位置和大小。这些因素会影响给药途径、剂量以及治疗反应的时间动力学。 例如，正如前文所述，哮喘和 COPD 中的黏液栓位于相对较大的肺段和亚肺段气道内。因此，它们适合使用吸入性药物治疗。此外，正如上文所述，黏液栓的长度可以表现为粗短型或条索型，总肺黏液体积也存在差异。因此，粗短型黏液栓且肺黏液体积较低的患者，可能需要较低剂量的黏液活性药物。相比之下，条索型黏液栓且黏液体积较高的患者，可能需要更高剂量的黏液活性药物。前者的治疗反应时间也可能更快。3.2 糖皮质激素 哮喘和 COPD 的主要抗炎治疗是糖皮质激素。但是，目前尚无已发表的临床试验专门评估糖皮质激素对哮喘和 COPD 中黏液栓的影响。不过，前文所述哮喘和 COPD 观察性队列研究中的 CT 影像数据显示，许多正在使用吸入性或口服糖皮质激素的患者仍然存在黏液栓。因此，很明显，糖皮质激素并不足以作为哮喘和 COPD 气道黏液栓的治疗方法。3.3 靶向 2 型免疫通路的治疗性蛋白 2 型炎症是黏液栓形成的重要驱动因素。2 型炎症的特征包括白细胞介素 IL-4、IL-5 和 IL-13，也就是 2 型细胞因子的活性。 此外，还包括位于 2 型细胞因子上游的警报素细胞因子活性，例如 IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素，即 TSLP。抑制 2 型细胞因子或警报素细胞因子活性的单克隆抗体治疗，可以改善 2 型炎症较高的哮喘和 COPD 患者的疾病控制。近期，这些治疗已经被用于检测其对黏液栓肺段评分的影响，尤其是在哮喘患者中。总体而言，结果是积极的，具体总结如下。（i）IL-5 抑制剂 Mepolizumab 是一种阻断 IL-5 的单克隆抗体。Benralizumab 是一种阻断 IL-5 受体的单克隆抗体。病例报告和回顾性分析显示，mepolizumab 和 benralizumab 治疗均可降低哮喘患者的黏液栓评分。 黏液评分的降低与气体潴留、气流以及患者报告的哮喘控制结局改善相关。目前仍需安慰剂对照试验来确认 IL-5 抑制对黏液栓的这些有益作用。（ii）IL-4 和 IL-13 抑制剂 Dupilumab 是一种阻断 IL-4α 受体的单克隆抗体。它通过阻断 IL-4α 受体来抑制 IL-4 和 IL-13 的活性。已有两项安慰剂对照临床试验检测了 dupilumab 对哮喘患者黏液栓的影响。两项试验均显示，与安慰剂相比，dupilumab 能更大程度降低黏液栓肺段评分。 值得注意的是，其中一项名为 VESTIGE 的试验显示，在治疗前黏液栓评分较高的患者中，dupilumab 引起的 FEV₁ 反应是治疗前黏液栓评分较低患者的 5 到 10 倍。VESTIGE 试验还显示，dupilumab 相关的黏液评分下降，与 dupilumab 相关的 FEV₁ 增加高度相关。（iii）TSLP 抑制剂 Tezepelumab 是一种阻断 TSLP 的单克隆抗体。已有一项已发表的安慰剂对照试验，即 CASCADE 试验，描述了 tezepelumab 对哮喘患者黏液栓的影响。在 CASCADE 试验中，接受 tezepelumab 治疗的患者，其黏液栓评分较基线的变化幅度大于接受安慰剂治疗的患者。此外，tezepelumab 治疗患者中黏液栓评分的降低，与肺功能改善高度相关。（iv）IL-33 抑制剂 Tozorakimab 是一种阻断还原型 IL-33 的单克隆抗体。已有一项名为 FRONTIER-4 的已发表试验，在其中进行了探索性分析。该探索性分析评估了药物对部分入组患者黏液栓评分的影响，这些患者在治疗前后均接受了 CT 肺部扫描。该探索性分析显示，与安慰剂相比，tozorakimab 对黏液栓评分可能具有更大作用的趋势。（v）生物制剂治疗对黏液栓影响的概述 到目前为止，关于抑制 2 型细胞因子或警报素细胞因子活性的单克隆抗体，也就是生物制剂治疗，对黏液栓影响的临床试验数据，几乎全部来自哮喘患者。这些试验数据一致显示，这些生物制剂治疗能够降低黏液栓评分。另一个一致发现是，治疗前黏液栓评分越高，患者对生物制剂治疗的临床反应和肺功能反应越大。目前最强的数据似乎来自 dupilumab。不过，要确认这一点，还需要与其他生物制剂进行头对头比较研究。生物制剂治疗对黏液栓的一致有益作用，是迄今为止最有力的证据，支持影像学可见黏液栓会导致哮喘患者具有临床意义的气流受限。 然而，也很清楚的是，生物制剂治疗并不能完全消除黏液栓。例如，在 VESTIGE 试验中，接受 dupilumab 治疗的患者中仍有三分之一保持在黏液栓高评分类别。而且，大多数患者在治疗 6 个月或更短时间后，仍然可以检测到黏液栓。虽然更长于 6 个月的治疗时间可能进一步降低黏液栓评分，但更可能的情况是，彻底清除气道黏液栓需要多层次治疗方案。这种方案可能需要多种黏液活性治疗联合使用，或者按顺序使用。3.3 黏液溶解药物 作为一类药物，黏液溶解药物通过裂解黏液栓中的黏蛋白或 DNA 聚合物，使黏液恢复正常的黏弹性液体行为，并增加黏液纤毛转运。目前有两种黏液溶解药物被批准用于肺部疾病。 其中一种是重组人 DNA 酶，即 rhDNase，商品名 Pulmozyme®。这种药物可以裂解 DNA 聚合物。rhDNase 可改善囊性纤维化患者的肺功能，并减少急性加重。但是，在 COPD 患者中的临床试验因缺乏疗效而停止，而且目前没有关于其在哮喘患者中疗效的报道。COPD 和哮喘患者痰液中的 DNA 浓度远低于囊性纤维化患者痰液中的 DNA 浓度。这使得 rhDNase 不太可能成为这些疾病中的有效黏液溶解药物。 第二种已获批准的黏液溶解药物是 N-乙酰半胱氨酸，即 NAC，商品名 Mucomyst®。NAC 是一种巯基药物，其作用机制是裂解二硫键交联的黏蛋白。虽然 NAC 口服给药时具有抗氧化作用，但如果将其作为黏液溶解药物使用，则应通过雾化吸入给药。这是因为口服给药无法在气道表面液体中达到治疗性 NAC 浓度。 此外，虽然巯基药物在哮喘和 COPD 中是一种合理的黏液溶解策略，但 NAC 并不是这一类药物的理想代表。一般而言，氨基硫醇类药物可通过转运体促进进入上皮细胞。这会降低其在细胞外发挥黏液溶解作用的可用性。虽然将半胱氨酸乙酰化生成 NAC 可以增强其稳定性，但这一修饰会提高其 pKa 值，从而使其裂解二硫键的能力下降。吸入 NAC 还会在哮喘和 COPD 患者中引起支气管收缩。这是因为其制剂呈高渗状态，并且可被氨基转移酶代谢生成亚硫酸盐。可能正是由于这些限制，雾化 NAC 在哮喘和 COPD 中的临床试验，大多是在 40 多年前进行的，并且仅显示出对肺功能的有限获益。 目前，第二代基于巯基的黏液溶解药物正在开发中。这些药物旨在克服 NAC 的局限性，并用于哮喘、COPD 以及其他黏液阻塞性肺疾病。这些药物疗效的临床试验，将受益于将黏液栓肺段评分作为预测性和监测性生物标志物。3.4 水化治疗 认为高浓缩黏液驱动 COPD 和非囊性纤维化支气管扩张症中黏液病理改变的假说，为通过水化黏液来改善其清除提供了治疗依据。 这一治疗思路的例子包括高渗盐水或甘露醇气溶胶，甘露醇商品名为 Bronchitol®。二者经吸入后，可产生渗透梯度，将水分吸引至气道黏液中。高渗盐水和甘露醇可改善囊性纤维化患者的肺功能。但其临床效果较为有限。目前尚无关于它们在 COPD 或哮喘中疗效的临床试验报道。近期一项在非囊性纤维化支气管扩张症中开展的高渗盐水临床试验显示，与安慰剂相比，高渗盐水没有显示获益。3.5 其他黏液活性药物以及正在开发中的药物 愈创甘油醚，即 guaifenesin，商品名 Mucinex®，目前作为一种非处方“祛痰药”使用。但其对黏液病理改变的作用机制尚不清楚。目前也没有对照试验证明它可以有效治疗哮喘或 COPD 中的黏液栓。 羧甲司坦通常被描述为一种黏液溶解药物。但实际上，它并不具有黏液溶解活性。这是因为羧甲司坦是半胱氨酸的一种衍生物，并不具有游离巯基。相反，羧甲司坦发挥的是抗氧化作用。与口服 NAC 类似，羧甲司坦也曾作为口服抗氧化药物用于 COPD 患者试验。这些试验中的疗效信号并不一致。 不过，荟萃分析显示，羧甲司坦可改善部分 COPD 疾病控制结局。羧甲司坦也曾在非囊性纤维化支气管扩张症中接受检测。但在该疾病中，它没有显示获益。 就正在开发中的黏液活性药物而言，目前有一种第二代巯基药物黏液溶解剂正在 COPD 中进行 2 期临床试验。此外，还有一些临床前项目正在探索抑制钙触发性黏蛋白分泌的潜在价值。 另一些临床前项目正在探索利用反义寡核苷酸或递送靶向 siRNA 的病毒载体抑制黏蛋白基因表达的可行性。此外，作为黏液活性策略，研究者也正在探索调节气道上皮细胞离子通道活性的疗效。这些项目包括靶向钙激活氯离子通道 TMEM16A 的方案。也包括靶向上皮钠通道 ENaC 的方案。 最后，也有人正在考虑通过置换或螯合黏液凝胶中的钙，来破坏可能存在的非共价黏蛋白交联。3.6 评估黏液活性药物作用的终点 有许多终点可以用于评估黏液活性药物对肺内黏液栓负担的疗效。这些终点也可用于评估黏液栓对气流、气体潴留、气体分布和通气造成的影响。 这些终点包括影像学指标和肺功能指标，具体如下。（i）黏液栓负担的影像学指标 CT 肺部影像可以通过多种方式进行分析，从而量化黏液栓负担及其对肺部健康的影响。除了前文详细描述的基于 CT 肺影像的黏液栓肺段评分 MPSS 之外，还可以利用一系列二维 CT 肺部图像重建气道黏液栓的三维几何结构。同时，还可以通过气道分割方法确定黏液栓在气道树中的位置。通过这种方式，可以测量单个黏液栓的长度、直径和体积。也可以测量肺内黏液栓的总体积。 位置信息还可以用于生成“气道黏液栓地图”。这种地图可以在单个患者层面显示黏液栓位于哪些具体气道分代中。在治疗前后生成这样的地图，可能成为显示黏液活性治疗效果的有价值的可视化指标。它还可以帮助判断不同位置黏液栓对治疗的敏感性或抵抗性。黏液栓负担也可以在 CT 肺部影像中通过间接方式量化。例如，可以计算气道体积。更具体地说，可以计算在肺总量状态下经肺容积校正后的特定区域气道体积，即 [s]iVaw。（ii）气体潴留和肺通气的影像学指标 在 CT 肺部扫描中，气体潴留百分比被定义为肺组织密度低于 -856 Hounsfield 单位阈值的比例。存在黏液栓的患者，其密度阈值提示存在广泛气体潴留。黏液栓形成也伴随肺通气缺损。这类缺损可以利用 CT 肺部影像进行量化，从而得到 iV/Q。也可以利用肺部超极化氙-129 MRI 扫描进行量化。后者可提供详细的区域通气图和通气/灌注比值。（iii）功能性呼吸成像 前文提到的 [s]iVaw 和 iV/Q 指标利用了功能性呼吸成像，即 functional respiratory imaging，FRI。FRI 将计算流体动力学应用于 CT 肺部影像，以模拟气流和血流。通过这种方式，FRI 可以生成区域气道体积、气道壁体积、气体潴留以及血流分布等数据。（iv）气流和气体潴留的肺功能指标 如上所述，黏液栓形成与气流下降、气道阻力增加以及气体潴留有关。用于量化气流受限的生理学检查包括肺量计检查和体描箱检查。此外，还包括脉冲振荡法。脉冲振荡法通过低频和高频声波分别测量小气道和大气道阻力。肺量计检查得到的 FVC 指标，也可以作为气体潴留的一个指标。体描箱测量得到的残气量与肺总量比值，即 RV/TLC，也可以反映气体潴留。（v）通气不均一性的肺功能指标 肺清除指数，即 lung clearance index，LCI，用于量化清除吸入惰性示踪气体所需的肺容积转换次数，也就是呼吸次数。被黏液阻塞的气道中，吸入气体混合不良。这会表现为需要更多呼吸次数才能清除示踪气体。因此，较高的 LCI 数值可以作为黏液阻塞气道的间接读出指标。如前所述，肺部超极化氙-129 MRI 扫描可以通过提供肺部区域通气图，对 LCI 指标形成补充。总结 基于 CT 的影像学方法能够识别和量化哮喘与 COPD 患者肺内黏液栓。这一技术的出现，被描述为黏液阻塞性肺疾病治疗新时代的开端。原因在于，该技术揭示了哮喘和 COPD 中一种长期被低估、但可以被治疗干预的病理改变。目前，还没有获批药物能够在哮喘和 COPD 中特异性靶向黏液栓。黏液活性药物的开发，有望补充支气管扩张剂和抗炎药物，并为患者提供治疗获益。在本综述的多个部分中，作者都提到血栓及其治疗可作为黏液栓治疗的可能框架。用血栓作为类比是合适的，原因有两个。 第一，为了最优治疗纤维蛋白血栓并预防其复发，需要联合介入血管造影和多种药物类型。同样，为了清除黏液栓并防止其复发，也需要联合不同的黏液活性治疗方法。 第二，用于纤维蛋白血栓的溶栓、抗凝和抗血小板治疗，已经对心血管和神经血管疾病患者产生了变革性的临床影响。黏液活性治疗在哮喘和 COPD 治疗中也具有产生重大影响的潜力。 这是因为它们可能改善一系列结局，包括气流、氧合、症状、急性加重频率、运动耐量和死亡率。