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2025年,自身免疫性大疱病(AIBDs)研究正在从“经验性免疫抑制”迈向“精准免疫调控与分型管理”。
本文审核 | 方卉教授
整理 | 吴美余
自身免疫性大疱病(autoimmune blistering diseases, AIBDs)是一组以自身抗体介导皮肤和/或黏膜起疱为特征的疾病谱,主要包括天疱疮(pemphigus)和大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)。随着免疫学、分子生物学及精准医学的发展,AIBDs研究正在从传统免疫抑制治疗逐步迈向机制驱动的精准诊疗模式。本次“皮”荆斩棘——2025皮肤年度盘点活动特邀空军军医大学西京皮肤医院方卉教授对自身免疫性大疱病进行盘点。方卉教授指出,过去一年,本领域的突破不再局限于“新药”,而是体现在发病诱因识别、免疫机制深化、精准诊断、生物制剂优化及复发预测体系建立等多个层面。本文围绕2025年AIBDs十大关键词,带你快速读懂研究新趋势。
关键词1:流行病学
流行病学研究构成了理解疾病分布与制定防控策略的基石。尽管天疱疮与大疱性类天疱疮均为自身免疫性疾病,但二者呈现出显著的流行病学差异。近年来大规模人群数据库研究显示,病毒感染、疫苗接种及药物暴露与疾病发生密切相关[1]。
表1:自身免疫性大疱病流行病学特点
关键词2:发病诱因
环境因素尤其是病毒感染与药物暴露,在AIBDs发病中的作用被进一步阐明。
■病毒与疫苗:德国一项涉及1.12亿人的大规模回顾性队列研究[2]显示,COVID-19感染在3个月内显著增加了罹患AIBDs(尤其是天疱疮)的发病风险;相反,接种COVID-19疫苗则显著降低了该风险,提示感染是风险因素而疫苗具有保护作用 。
■药物诱导因素:
1.DPP4i: 美国团队研究[3]证实,DPP4i(特别是西格列汀、利格列汀及其复方制剂)是药物诱导性天疱疮的明确风险因素,临床需高度警惕糖尿病合并用药史 。
2.老年多重用药: 英国诺丁汉大学团队[4]基于针对老年BP患者的20年数据的研究发现,除DPP4i外,抗生素(耐青霉素酶青霉素)、第二代抗精神病药及抗痴呆药均为老年人发生BP的强风险药物,提示需对老年患者进行药物风险评估 。
关键词3:临床诊断优化
传统的诊断体系(临床、病理、DIF、IIF、ELISA)正经历技术革新,以解决复杂病例的诊断难题 。
图1:传统AIBDs诊断(图源讲课PPT)
传统IIF无法精确识别各自的目标抗原,需要额外的检测如酶联免疫吸附测定(ELISA)或免疫印迹。
■生物芯片技术: 针对IIF难以精确区分靶抗原的局限,德国团队[6]研发了载有Ⅶ型胶原、层粘连蛋白332及β4的HEK293细胞芯片。该技术显著提升了类天疱疮鉴别诊断的特异性与准确性 。
图2:生物芯片模块:该芯片同时集成了表达三种关键真皮侧靶抗原的细胞[6]
■IgG4检测在AIBDs中的应用: 针对AIBDs常规IIF-IgG敏感性低的问题,美国梅奥诊所皮肤科团队研究[7]表明在常规IIF-IgG检测基础上增加IIF-IgG4检测,可有效提升自身免疫性大疱病(特别是MMP)血清学诊断率。
关键词4:疾病异质性
AIBDs并非单一均质疾病,不同亚型在临床表型与分子机制上存在显著异质性 。
■婴儿BP的特殊机制:英国研究报道[9],婴儿期BP可能是ZAP-70缺陷(一种原发性联合免疫缺陷病)的早期皮肤表现。此类患者对激素反应差,需行基因骨髓移植,强调了精准分型的重要性 。
表2:婴儿大疱性类天疱疮 VS. 老年大疱性类天疱疮
■DPP4i-BP表型:台北医科大学黄昱臻教授团队[10]对DPP4i - BP与非DPP4i - BP进行了研究,揭示了二者在临床表现、黏膜受累和实验室检查方面的差异。与非DPP4i-BP相比,该亚型呈现“非炎症性”特征,表现为红斑/荨麻疹轻微但水疱/糜烂严重,黏膜受累比例略高,且外周血嗜酸性粒细胞增多症比例显著降低 。
■ICI-BP的临床分型:复旦大学中山医院团队[11]将ICI-BP归纳为单纯水疱型、红斑基础水疱型及结节糜烂型。其中结节糜烂型复发率最高,激素减量需缓慢;红斑基础水疱型则需早期联合免疫抑制剂治疗 。
表3:免疫检查点抑制剂诱发BP的三种临床表型
关键词5:发病机制
AIBDs是一类抗体介导的自身免疫性皮肤病,它们的发病共性为:抗原暴露激活自身反应性T细胞和B细胞→细胞分化及自身抗体生成→大疱形成。T细胞和B细胞是参与抗体生成的关键效应细胞,也是研究最多的免疫细胞。深入的机制研究揭示了从信号通路到细胞互作的多维病理网络。
1.T细胞驱动机制:2025年,日本北海道大学团队[12]发现,BP180抗原特异性CD4+T细胞通过高表达IL-5诱发BP表型;抗IL-5治疗可减轻病变并抑制抗体产生 。德国的团队发现[13]在PV中,Dsg3特异性CD4+T细胞表现出Th17/Th2特征,且其频率与疾病活动度相关 。法国团队发现[14]BP患者循环Tfh细胞频率增高且呈活化状态,与疾病严重程度成正相关,且呈极化状态,17型Tfh增加。激素治疗后,Tfh细胞频率恢复正常,但活化表型持续存在。此外,德国一项小鼠实验[15]发现过继转移Tfh细胞可诱发严重的皮肤炎症(红斑、脱屑),而清除Tfh的细胞群则不能,提示Tfh是关键的致病性亚群。
2.角质形成细胞(KC)的主动参与:上海交通大学医学院瑞金医院皮肤科潘萌教授团队[16]于2025年发表在BJD的研究揭示了角质形成细胞是天疱疮的免疫参与者。在PV中,角质形成细胞分泌IL-34与TNF-α协同驱动促炎巨噬细胞分化 。天疱疮病灶局部微环境中角质形成细胞、单核细胞和淋巴细胞之间存在互作,为难治性天疱疮病灶中的局部炎症反应提供了新的治疗靶点。
图4:角质形成细胞在天疱疮皮损中产生IL-34调控髓系细胞的促炎作用
美国拉什大学医学中心皮肤科的Kyle T Amber教授团队在Nat Commun的研究[17]发现BP患者的IgG能直接激活角质形成细胞,并激活MyD88通路,致使角质形成细胞释放促炎因子、趋化因子和蛋白酶,在BP小鼠模型中特异性敲除角质形成细胞的MyD88基因可显著减轻疾病严重程度,全身性细胞因子如IL - 4水平也随之降低。这表明该通路与疾病的病理严重程度密切相关,阻断它也许能成为治疗BP的潜在策略。
3.固有免疫细胞:日本Ujiie教授团队[18]发现在BP患者皮损中,嗜酸性粒细胞来源的神经毒素和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平显著升高,并特异性定位于大疱区,直接破坏角质形成细胞的黏附,从而导致表皮和真皮分离,形成水疱。空军军医大学西京皮肤病医院王刚教授团队发现[19]嗜酸性粒细胞胞外诱捕网(EETs)在大疱性类天疱疮(BP)中发挥重要作用。EETs在BP患者外周血和皮损中水平异常升高,且与疾病活动度呈正相关。EETs通过其DNA成分介导Tfh细胞异常分化,进而促进自身抗体产生,为未来靶向嗜酸性粒细胞或者CCDC25受体治疗BP提供新思路。
4.JAK/STAT通路:BP皮损中JAK3/STAT3及相关炎症因子表达上调,暗示JAK信号通路可能和疾病的发生发展相关。为验证推测,台湾长庚纪念医院团队[20]临床应用JAK抑制剂(托法替布)治疗8例激素抵抗型BP, 5例患者在短短5周内大疱性类天疱疮疾病面积指数迅速下降,提示该通路可能参与疾病发生发展 。
图5:8例激素抵抗型BP患者接受口服托法替布治疗后,其中5例在5周内大疱性类天疱疮疾病面积指数迅速下降
关键词6:免疫细胞
如上所述,除B细胞外,多种免疫细胞在AIBDs致病微环境中发挥关键作用,总结如下:
1.滤泡辅助性T细胞(Tfh):BP患者循环Tfh细胞频率增高且呈活化状态,与疾病严重程度呈正相关,是驱动抗体生成的关键亚群。
2.嗜酸性粒细胞(Eosinophils):这一传统观念中的“旁观者”被证实为核心致病细胞。它们不仅通过释放神经毒素和阳离子蛋白直接破坏表皮黏附 ,其形成的胞外诱捕网(EETs)还可介导Tfh异常分化,促进自身抗体产生。
3.髓系细胞:单细胞测序揭示,产生IL-1β的巨噬细胞是天疱疮皮损中的主要促炎髓系亚群,构成了局部炎症反应的核心环节。
关键词7:靶向治疗
生物制剂的应用标志着AIBDs治疗进入精准时代。
1.度普利尤单抗(Dupilumab):西班牙团队针对BP的治疗研究显示[21],其起效快、止痒显著,52周缓解率高达95.7%,且安全性良好,有望成为中重度BP患者的“激素节省”或“无激素”治疗方案 。
2.利妥昔单抗(Rituximab, RTX):山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁教授团队研究发现[22],在PV治疗中,超低剂量(100mg)方案与标准剂量方案疗效相当,具有更优的成本效益 。此外,病灶内注射RTX为难治性局限性天疱疮病灶提供了新选择[23]。RTX是寻常型天疱疮的一线方案,法国的一项研究发现[24]利妥昔单抗在治疗落叶型天疱疮(PF)时疗效与安全性指标可能优于寻常型天疱疮(PV)。这些研究为天疱疮治疗提供了新的策略和希望。
3.新型靶点药物:泰它西普是一种重组融合蛋白,靶向B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL),它下调B细胞的成熟和浆母细胞的存活。华中科技大学同济医学院陈金波教授团队[25]及中国医学科学院北京协和医院皮肤科左亚刚教授团队[26]分别发现泰它西普在寻常型天疱疮、落叶型天疱疮治疗中显示出良好疗效,拓展了靶向B细胞通路的治疗谱系。
关键词8:指南与共识
规范化诊疗是提升患者预后的关键。2024年天疱疮诊疗指南与2025年大疱性类天疱疮专家共识相继发布,为临床决策提供了权威依据 。指南强调对轻中度患者实施个性化治疗 ,并基于充分的循证医学证据,推荐生物制剂(如度普利尤单抗、利妥昔单抗)作为重要的治疗选择 。
图6:2025年大疱性类天疱疮专家共识要点[27]
关键词9:风险因素预测
在天疱疮治疗领域,复发问题一直困扰着患者和医生,建立动态风险预测模型是实现全病程管理的核心。
1.复发预测与干预:法国团队研究[24]提出“预测-干预”策略:对于已缓解但存在高危因素(PDAI≥45,高滴度抗体)的天疱疮患者,在第6个月预防性追加RTX可将第1年复发率从17.6%显著降至2.6% 。
2.预后评估:山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁教授团队开展中国15年回顾性研究[28],通过对中国山东省1018例患者进行队列分析,评估死亡率、完全缓解停药和复发率及其预测因素。研究发现,高龄、大面积皮损及DIF示IgG和C3双阳性是BP死亡的独立危险因素;而早期诊断及低基线抗体水平则有助于实现停药缓解 。
关键词10:治疗新策略
基础研究正在催生旨在恢复免疫耐受的下一代疗法。
1.Treg细胞疗法:日本团队[29]利用体外工程化技术,将Dsg3特异性致病T细胞转化为功能稳定的Foxp3+调节性T细胞(Treg)。该细胞能选择性抑制致病性B细胞与Tfh细胞,已实现初步临床转化 。
图7:将致病性T细胞转化为功能稳定的Treg细胞[29]
2.Dsg3-Fc融合蛋白: 美国波士顿丹娜法伯癌症研究所在天疱疮治疗上取得了新突破[30],研发出Dsg3 - Fc融合蛋白用于精准治疗。这种新型蛋白能精准清除Dsg3特异性B细胞,并快速中和循环自身抗体。动物实验显示其不仅能阻断疾病进展,且无全身毒性,展现了精准治疗的巨大潜力 。
自身免疫性大疱病领域尚待解决与突破的问题
1
临床诊疗
(1)早期诊断和复发预测:利用超高灵敏度检测技术在症状前/极早期阶段发现抗体,结合临床与分子标志物建立动态风险预测模型。
(2)治疗策略优化:激素联合何种生物制剂,使用剂量、时间间隔、周期如何?未来需要更多的临床研究探索,来实现最大程度减少激素的应用、预测并防止复发。同时,新的治疗靶点值得进一步探索,如靶向BAFF、Treg、抗原特异性Fc中和抗体等。
(3)患者全程管理:建立全国性疱病登记系统,开展以患者报告结局为核心的真实世界研究。
2
基础研究
(1)罕见与难治亚型的诊断及免疫学发病机制研究。
(2)自身抗体产生的上游机制:抗原暴露、免疫稳态失衡等。
结语
2025年的研究进展表明,自身免疫性大疱病正处于由传统免疫抑制向精准免疫调控转型的关键阶段。未来突破有赖于:
致病免疫细胞的精确识别
新型靶向治疗策略的持续探索
风险预测模型与全病程管理体系的建立
自身免疫性大疱病领域仍任重道远,但精准医学的时代已经到来!
专家简介
方卉 教授
副研究员, 主治医师,空军军医大学硕士研究生导师
中华医学会皮肤性病学分会天疱疮大疱性类天疱疮研究协作组委员
研究方向为大疱性类天疱疮的免疫学发病机制
以第一/共同第一作者/通讯作者在 J Allergy Clin Immunol、Autoimmunity Reviews、Journal of Investigative Dermatology等杂志发表SCI论文10余篇
主持国家自然科学基金2项
参考文献:
[1] Akbarialiabad H, Schmidt E, Patsatsi A, et al. Bullous pemphigoid. Nat Rev Dis Primers. 2025;11(1):12.
[2] Curman P, Kridin K, Zirpel H, et al. COVID-19 infection is associated with an elevated risk for autoimmune blistering diseases while COVID-19 vaccination decreases the risk: A large-scale population-based cohort study of 112 million individuals. J Am Acad Dermatol. 2025;92(3):452-63.
[3] Pathak GN, Pande A, Rao BK. Characteristics and outcomes of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-associated pemphigus patients: A retrospective analysis of 66 cases. J Am Acad Dermatol. 2025;93(1):267-8.
[4] Swiderski M, Vinogradova Y, Knaggs RD, et al. Association between drugs and vaccines commonly prescribed to older people and bullous pemphigoid: acase-control study. Br J Dermatol. 2025;192(3):440-9.
[5] Koga H, Tsutsumi M, Teye K, et al. Epitope Spreading in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Bullous Pemphigoid. JAMA Dermatol. 2025;161(5):557-9.
[6] Patzelt S, Engin RM, Drenovska K, et al. Standardized indirect immunofluorescence-based detection of dermal-binding autoantibodies in pemphigoid diseases: a prospective international multicentre study. Br J Dermatol. 2026;194(1):163-5.
[7] Lehman JS, Mohandesi NA, Agrawal S, et al. Indirect immunofluorescence (IIF) testing for IgG4 and IgG increases sensitivity over IIF testing for IgG alone in pemphigoid and pemphigus diseases: A retrospective study of 278 cases. J Am Acad Dermatol. 2025;92(6):1360-2.
[8] Mai S, Mai Y, Ujiie I, et al. Identification of distinct epitopes in dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-associated bullous pemphigoid. Sci Adv. 2025;11(31):eadv9423.
[9] Al Juaidi F, Balasch Carulla M, Martinez AE, et al. O01 Infantile bullous pemphigoid: when autoimmunity hides an immunodeficiency. Br J Dermatol. 2025;193(Supplement_3).
[10] Shen YH, Huang YC. Differences of clinical and laboratory features between dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-related and nondipeptidyl peptidase-4 inhibitor-related bullous pemphigoid: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2025;93(2):499-501.
[11] Sun Y, Huang J, Shen Y, et al. Three distinct clinical phenotypes of immune checkpoint inhibitor-induced bullous pemphigoid predict divergent treatment responses and outcomes. J Am Acad Dermatol. 2025.
[12] Yoshimoto N, Muramastsu K, Ito T, et al. Type XVII Collagen-Specific CD4(+) T Cells Induce Bullous Pemphigoid by Producing IL-5. J Invest Dermatol. 2025;145(5):1092-104.e3.
[13] Marschall J, Schierhofer LIA, Santos AMS, et al. Deep Analysis of Desmoglein-3-Reactive CD4(+) T Cells in Pemphigus Vulgaris Reveals a Type 17/Type 2 T-Cell Signature. J Invest Dermatol. 2025.
[14] Pérals C, le Jan S, Muller C, et al. Polarization of circulating follicular helper T cells correlates with bullous pemphigoid severity. Br J Dermatol. 2025;192(2):283-92.
[15] Ramcke T, Johannisson S, Vicari E, et al. Autoreactive T Follicular Helper Cells Drive Induction of Bullous Pemphigoid-Like Skin Disease. J Invest Dermatol. 2026;146(2):383-92.e3.
[16] Huang Z, Zhao W, Xu C, et al. Interleukin (IL)-34 promotes the inflammatory role of IL-1β-producing myeloid cells in pemphigus lesions. Br J Dermatol. 2025;193(2):287-97.
[17] Bao L, Guerrero-Juarez CF, Li J, et al. IgG autoantibodies in bullous pemphigoid induce a pathogenic MyD88-dependent pro-inflammatory response in keratinocytes. Nat Commun. 2025;16(1):7254.
[18] Ujiie H. Eosinophils promote the production of autoantibodies in bullous pemphigoid. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1208-10.
[19] Shen S, Fang H, Li X, et al. Eosinophil extracellular traps drive T follicular helper cell differentiation via VIRMA-dependent MAF stabilization in bullous pemphigoid. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1357-70.
[20] Chung HY, Chen CB, Lee HE, et al. Janus kinase/signal transducer and activator of transcription signalling pathway is involved in the immune mechanism of bullous pemphigoid. Br J Dermatol. 2025;193(3):521-31.
[21] Planella-Fontanillas N, Bosch-Amate X, Jiménez Antón A, et al. Real-world evaluation of the effectiveness and safety of dupilumab in bullous pemphigoid: an ambispective multicentre case series. Br J Dermatol. 2025;192(3):501-9.
[22] Cao S, Yang B, Wang Z, et al. Efficacy, safety, and B-cell depletion capacity of 3 rituximab dosing regimens in the treatment of moderate-to-severe pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: A 52-week clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2025;93(3):634-43.
[23] Razmi TM, Backar S, Afra TP, et al. Intralesional rituximab for refractory localized pemphigus foliaceous. J Am Acad Dermatol. 2025;93(1):e3-e4.
[24] Hébert V, Hamwi S, Tancrède-Bohin E, et al. Optimizing Pemphigus Management With Rituximab and Short-Term Relapse Predictors. JAMA Dermatol. 2025;161(4):399-405.
[25] Zhang Q, Zhang J, Su B, et al. Exploring telitacicept in a patient with pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2025;192(5):955-7.
[26] Wang SH, Liu SH, Li SZ, et al. BAFF/APRIL Blockade with Telitacicept in Pemphigus Foliaceus: Two Cases. Br J Dermatol. 2025.
[27] 中国医师协会皮肤性病分会. 大疱性类天疱疮专家共识(2025版). 中华皮肤科杂志. 2025;58(5).
[28] Cao S, Li W, Wang Z, et al. Clinical Outcomes and Prognostic Factors in Bullous Pemphigoid Patients: A 15-Year Review in China. Am J Clin Dermatol. 2025;26(3):457-70.
[29] Mukai M, Takahashi H, Kubo Y, et al. Conversion of pathogenic T cells into functionally stabilized T(reg) cells for antigen-specific immunosuppression in pemphigus vulgaris. Sci Transl Med. 2025;17(821):eadq9913.
[30] Tavakolpour S, Nili A, Munaretto LA, et al. Antigen-Fc fusion therapy reduces severity of a model of pemphigus vulgaris without systemic immunosuppression. Sci Transl Med. 2025;17(813):eadk6484.
责任编辑:大晨
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