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编者按:
绝大多数1型糖尿病(T1D)的发生发展由自身免疫损伤驱动,造成胰岛β细胞从部分受损直至完全衰竭。不同于传统降糖治疗,疾病修正治疗(Disease Modifying Therapy,DMT)以干预疾病进展为目标,而非仅局限于血糖控制——这一理念对于T1D诊疗意义重大。在第二十二届北大糖尿病论坛期间,代谢性疾病国家临床医学研究中心主任、中南大学湘雅二医院周智广教授系统梳理了T1D疾病修正治疗相关内容。周教授指出,治疗的关键在于分层干预——依据疾病分期制定差异化干预方案,干预时机越早获益越显著[1]。本刊整理现场精粹内容,以飨读者。
疾病修正治疗的逻辑起点:自身免疫损伤
无论是典型的T1D,还是成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA),临床表现虽存在差异,但推动疾病进展的核心机制均为自身免疫损伤,会引发胰岛β细胞进行性破坏,胰岛功能从部分受损逐步走向完全衰竭。
该病理进程始于遗传与环境的相互作用,继而激活T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞,释放炎症因子(如TNF-α、IL-21等),活化JAK-STAT等信号通路,形成持续级联反应,最终造成胰岛β细胞损伤。
传统T1D治疗专注于控制血糖及各类生化指标、缓解临床症状,而现代疾病修正治疗的核心是干预疾病自然进程,阻止或延缓自身免疫对胰岛β细胞的持续性攻击。
因此,免疫损伤的各类关键节点——免疫细胞、炎症因子、信号通路——都是疾病修正治疗的潜在作用靶点。只有精准瞄准这些靶点,才有可能真正修正疾病进程。
疾病修正治疗的核心策略:尽早、分层干预
明确自身免疫损伤是疾病修正治疗的逻辑起点后,接下来需要回答的问题是:应该在什么时机介入?
T1D的自然病程为此提供了依据,根据疾病进展可划分为0~3期(图1)[2]:
0期:一级亲属,未检出胰岛自身抗体;
1期:存在≥2种胰岛自身抗体,但血糖仍维持正常;
2期:胰岛自身抗体阳性,血糖已达糖尿病前期标准;
3期:已确诊临床糖尿病。
图1. T1D进展至临床发病的自然病程
当进入3期后,胰岛β细胞已遭受到不可逆的损伤,疾病修正治疗难度大幅增加。因此,尽早干预是疾病修正治疗的核心原则:亚临床期(1期、2期)是关键干预窗口,该阶段自身免疫损伤虽已启动,但胰岛β细胞仍保留相当功能,是修正治疗获益最优的时期。
除此之外,不同分期病理特征存在差异,修正治疗目标与干预方案也有所区别。
不同阶段的干预策略:因期施策
具体来看,疾病修正治疗针对0期、1/2期、3期患者分别采用分层差异化干预策略。
(一)0期(一级亲属,未出现自身抗体)
此阶段的干预核心为一级预防,目标是阻断自身免疫反应启动。
规避高危环境诱因:目前T1D相关环境危险因素虽尚未完全阐明,但诸如肠道病毒感染、肥胖等已明确为高危诱因,应尽量避免暴露。
新生儿期补充维生素D:多项荟萃分析及观察性研究提示,生命早期补充维生素D可显著降低T1D发病风险[3]。
(二)1期/2期(亚临床期)
该阶段自身免疫损伤已启动,但胰岛β细胞储备功能尚充足,是疾病修正治疗的关键干预窗口;干预目标为二级预防,延缓甚至阻断亚临床阶段向临床糖尿病进展。
口服胰岛素:尽管早期DPT-1(口服/皮下胰岛素)、TN-07(口服胰岛素)、DPPS(鼻喷胰岛素)系列研究均未能显著延缓/阻止T1D临床发病,但POINT研究的事后分析带来重要突破:对于特定高危人群(如携带HLA DR4-DQ8和/或高滴度IA-2A的1/2期患者),口服胰岛素可显著延缓其进展至3期[4]。由此可见,口服胰岛素干预需结合胰岛自身抗体谱、遗传风险评分精准筛选适宜人群。
替利珠单抗:靶向T细胞的抗CD3单克隆抗体替利珠单抗(Teplizumab),临床试验证实可延缓2期人群发生临床糖尿病约3年,是首个真正实现延缓T1D病程的药物[5],该药已相继在美国及中国获批上市。
(三)3期(新发T1D)
此阶段的干预目标为保护残存β细胞功能,延缓胰岛功能衰退。
GLP-1受体激动剂:GLP-1受体激动剂不仅是代谢调节剂,还具有免疫抑制作用。一项回顾性研究纳入10例新发T1D患者,予司美格鲁肽干预后,全部患者可停用餐时胰岛素;随访6个月时70%患者停用基础胰岛素,空腹C肽水平升高,血糖在目标范围内时间(TIR)明显改善[6]。
替利珠单抗:PROTECT研究结果显示,新发3期T1D患者经替利珠单抗治疗78周,可显著延缓C肽下降:相较安慰剂组,两组C肽差值达0.13 pmol/ml,治疗组C肽水平高出59.3%,可有效保护残存β细胞功能[7]。
Baricitinib:JAK抑制剂Baricitinib的Ⅱ期临床试验显示,48周干预可显著保护胰岛β细胞功能,展现出良好应用潜力。目前针对2期、3期患者的多项全球Ⅲ期临床试验正处于高效招募与完成阶段。
中国探索,LADA的修正治疗
作为自身免疫性糖尿病的重要亚型,LADA同样是疾病修正治疗的重要应用领域。
在1995年至2014年间,周智广教授团队与国内同行合作,分别深入研究了雷公藤多苷(调节免疫)、罗格列酮(改善胰岛素抵抗)、维生素D3(抑制β细胞凋亡)及西格列汀(促进β细胞增生)四种口服药物在LADA中的修正治疗效果[8-12]。结果显示,上述药物均显示出一定的胰岛功能保护作用,胰岛功能改善率达22%~56%,打破了既往LADA仅依靠胰岛素单一治疗的局限。
在此基础上,依托国家科技支撑计划,团队开展了历时十年的ADVENT研究(2014~2023)[13]。这项覆盖全国21个地区、36家中心、纳入301例受试者的多中心随机对照临床试验表明:相较于二甲双胍±胰岛素的常规治疗,沙格列汀(DPP-4抑制剂)+维生素D组可有效延缓LADA患者的胰岛β细胞功能衰竭,尤其对GADA高滴度患者的保护效应更为显著。
以上系列研究为自身免疫性糖尿病的临床联合修正治疗策略提供了坚实的循证依据,填补了国内LADA精准干预的证据空白。
结语
T1D的疾病修正治疗,核心可概括为三个关键词:早期、精准、分层。
早期干预:亚临床阶段(1期、2期)是干预的关键窗口,此阶段β细胞储备尚好,一旦进展至临床阶段,损伤则无法逆转。
精准干预:治疗获益高度依赖遗传与免疫背景——口服胰岛素仅对特定基因型高危人群有效,对非易感人群可能无获益甚至存在风险,需结合抗体谱及遗传风险评分实施个体化治疗。
分层干预:各分期干预目标明确:0期阻断自身免疫启动,1/2期延缓临床发病,3期保护残存β细胞功能。
展望未来,联合治疗与多靶点干预策略有望进一步优化疾病修正疗效。更长远的目标是研发预防性疫苗,在高风险人群发病前就被成功阻截,推动T1D防治从“疾病修正”迈向“源头预防”。
参考文献
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[1] 周智广. T1D的疾病修正药物治疗. 北大糖尿病论坛. 2026.
[2] Dayan C, Korah M, Tatovic D et al. Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. The Lancet, 2019; 394, 1286-1296.
[3] Dong JY, Zhang WG, Chen JJ, et al. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients. 2013 Sep 12;5(9):3551-3562.
[4] Zhao LP, Papadopoulos GK, Skyler JS, et al. Oral Insulin Delay of Stage 3 Type 1 Diabetes Revisited in HLA DR4-DQ8 Participants in the TrialNet Oral Insulin Prevention Trial (TN07). Diabetes Care. 2024 Sep 1;47(9):1608-1616.
[5] Mullard A. FDA approves anti-CD3 antibody to delay type 1 diabetes onset. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):6-7.
[6] Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H. Semaglutide in Early Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Sep 7;389(10):958-959.
[7] Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2151-2161.
[8] 欧阳玲莉,周智广,彭健,伍汉文等.雷公藤多甙治疗LADA的初步临床观察[J].中国糖尿病杂志,2000(01):6-8.
[9] Zhou Z, Li X, Huang G, et al. Rosiglitazone combined with insulin preserves islet beta cell function in adult-onset latent autoimmune diabetes (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2005 Mar-Apr;21(2):203-208.
[10] Yang Z, Zhou Z, Li X, et al. Rosiglitazone preserves islet beta-cell function of adult-onset latent autoimmune diabetes in 3 years follow-up study. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Jan;83(1):54-60.
[11] Li X, Liao L, Yan X, et al. Protective effects of 1-alpha-hydroxyvitamin D3 on residual beta-cell function in patients with adult-onset latent autoimmune diabetes (LADA). Diabetes Metab Res Rev. 2009 Jul;25(5):411-416.
[12] Zhao Y, Yang L, Xiang Y, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults: one year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):E876-880.
[13] Yan X, Li X, Liu B, et al. Combination therapy with saxagliptin and vitamin D for the preservation of β-cell function in adult-onset type 1 diabetes: a multi-center, randomized, controlled trial. Signal Transduct Target Ther. 2023 Apr 20;8(1):158.
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(来源:《国际糖尿病》编辑部)
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