Sitagliptin

1整体表现MRK在HPV疫苗持续下滑和K药正式触顶的情况下，业绩和市值进入“戴维斯双杀”节奏，一年内市值从高点$330b以上回落到$200b左右。收入和净利润都已经同比下滑（24Q1有$-0.26的EPS影响来自Harpoon收购）。2已上市产品K药基本已经释放了夕阳最后一缕余热，外加Sotatercept上市后带来了些许增量，但在Gardasil崩盘、Sitagliptin专利悬崖、Molnupiravir归零等巨大下滑动能面前，几乎是螳臂当车。K药虽然同比仍有微涨，但环比首度下滑，尽管有一季度渠道商采购周期的影响、但也只有$250m、不影响触顶结论，看来峰值有可能就要止步于$30b这个结界，而今年药王必然让位于Semaglutide，公司也明确定义了目前已经处于“Keytruda LOE period”。肿瘤板块的其他产品这个季度也表现疲软，PARP抑制剂Olaparib和HIF-2α抑制剂Belzutifan的爬坡势头都在放缓。从去年年中开始，HPV在中国市场爆雷后持续下挫，成为整个公司业绩最大的拖累，公司也明确因此收回了此前峰值$11b的预期。进一步的，年初中止向智飞发货时，预计在年中要重新进行评估，而本季度电话会基本上明确了大概率不会恢复发货，也就意味着在中国市场将彻底躺平摆烂。HPV以外的传染病产品也乏善可陈，四痘疫苗ProQuad持续走平，被寄予厚望的新一代肺炎疫苗V-114和V-116的竞争力尚未成型、跟Prevnar完全不在一个数量级。其他如Sitagliptin等上个时代的顶梁柱在GLP-1和SGLT-2面前已毫无招架之力（本季度有一次性收入影响），不过PAH药物Sotatercept表现持续抢眼，单季$280m、销售开始首年累计$700m，不过新患开始走平（本季1,400、上季1,500）。3在研管线Sotatercept继续领先本季度的研发进展，去年底已宣布提前终止的三期临床ZENITH试验，在NEJM上发表了试验结果，一共入组了172例在最大耐受背景PAH治疗下高死亡风险的WHO FC III或IV级PAH成人患者，主要终点为全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）的复合终点，Sotatercept和安慰剂相比主要终点发生率为17.4% vs 54.7%，HR=0.24，疗效堪称绝伦！心血管代谢板块的另一大新闻，则是继去年底引进翰森的小分子GLP-1后，本季度又以$200m upfront + $1.77b milestone的价码引进恒瑞的小分子Lp(a)，坚定不能失去这一巨大市场的决心。更有趣的是，在面对分析师提问“近期的交易标的是否都并没有那么创新”时，MRK管理层的回复总有那么点“王顾左右而言他”的味道，拼命往联用和协同上扯，就是不愿意正面评论翰森和恒瑞的这几个资产到底是不是足够创新。除此以外，还值得关注的包括：HIV药物Doravirine+Islatravir联用公布了非劣于抗逆转录标准疗法的三期临床结果，Pixar注射Pembrolizumab非劣于静脉注射剂型的对照三期临床结果等。番外关税很显然，关税问题已经成为所有药企电话会的必备话题。然而对于一家两大支柱产品都面临停滞或崩盘威胁的巨头，关税什么的纯粹是不值一提的小小添堵，君不见Rob在电话会的说辞，包括但不限于“我们会脱钩供应链、影响不大”“价格杠杆完全没卵用”“当局要我们干啥我们就干啥”，最终落脚到“关税这种问题你问我有神马用”……MRK十多年以来凭借登顶药王的K药稳坐MNC靠前的位置，然而随着K药进入专利悬崖期、而另一根支柱的HPV疫苗在中国市场轰然坍塌，使得PAH和ADC等后续产品的接棒一下子变得迫在眉睫。然而，面对K药这300亿的天量压力，这些新生代真的扛得住吗？默沙东MRK往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：默沙东MRK【医苑观畴】2024年全年及四季度海外药企进展更新：默沙东MRK

点击“蓝字”关注我们编者按：在全球糖尿病问题日益严重的当下，对糖尿病前期进行有效干预是减少糖尿病发生的重要举措之一。糖尿病前期在中国及全球人群庞大。其不仅显著增加糖尿病发病风险，还是心血管疾病等多种疾病的独立危险因素，因此早期干预糖尿病前期意义重大。然而，现有的干预措施基本上是基于生活方式改进，研究显示部分药物干预虽具有效性，但实际临床获益受限于患者依从性与药物耐受性。全球首个超长效DPP-4i考格列汀采用双周给药方式，高依从性使得其在2型糖尿病（T2DM）治疗中具有一定优势，最新研究结果使其在糖尿病前期人群干预中也看到了新的曙光。本文特邀北京医院·国家老年医学中心潘琦教授围绕糖尿病前期干预的重要性、当前的挑战及考格列汀在糖尿病前期人群中的临床价值展开探讨，为糖尿病前期干预寻找更有效的策略。一、糖尿病前期干预的重要性01糖尿病前期的高风险与疾病进展糖耐量异常（糖尿病前期类型之一）患者在葡萄糖负荷后早期胰岛素释放受损，从而导致餐后高血糖，且随着病程延长，胰岛功能受损更严重，最终出现糖尿病。全球范围内，糖尿病前期发生率持续攀升，2021年患者人数达5.41亿，预计2045年将增至7.3亿。中国作为糖尿病高发国家，2021年糖尿病前期人群已突破1.7亿，预计到2045年将增加至1.96亿人[1]。糖尿病前期不仅是糖尿病的重要前兆，更是心血管疾病、微血管并发症及全因死亡率的独立危险因素。研究表明，糖尿病前期转变为T2DM的平均持续时间约4年[2]，2年内进展率为6.0%~5.7%，7年内糖尿病的累积发病率高达62%[3,4]，且随着病程延长，胰岛β细胞功能呈现不可逆性下降。Meta分析显示，与血糖正常人群相比，糖尿病前期人群的全因死亡、心血管疾病复合终点事件、冠心病、卒中的相对风险分别为1.13、1.15、1.16和1.14[5]。因此，早期干预不仅是延缓或预防糖尿病发生的关键，更是降低大血管及微血管事件风险的必由之路。02糖尿病前期干预的临床获益国际三大经典研究——中国大庆研究、美国糖尿病预防计划（DPP）及芬兰糖尿病预防研究（DPS）均证实，生活方式干预可使糖尿病前期人群的糖尿病发生风险降低39%~58%[6-8]。然而，生活方式干预的长期依从性不足，多数患者难以坚持超过1年。药物干预则为此类患者提供了补充方案。比如，STOP-NIDDM试验显示阿卡波糖可使糖尿病前期人群糖尿病风险降低25%[9]，DPP研究显示二甲双胍可降低相对风险31%[7]。值得注意的是，糖尿病前期干预的“窗口期”有限。β细胞功能随病程进展逐渐衰退，若未能及时改善胰岛素分泌及敏感性，疾病进展将难以逆转。因此，探索更高效、便捷的药物干预方案成为临床亟需。二、糖尿病前期管理的现实挑战糖尿病前期管理的挑战之一是早期诊断不足。糖尿病前期症状隐匿，常被视为“灰色地带”，导致临床诊断率与治疗率双低。多数患者直至出现明显高血糖或并发症才被确诊，错失最佳干预时机。据统计，若仅查空腹血糖，糖尿病前期的人群中将有71%的糖耐量异常个体和12%的空腹血糖受损（IFG）+糖耐量异常个体被漏诊，口服糖耐量试验（OGTT）可大大降低漏诊率[10]。依从性差是糖尿病药物治疗的另一个重要挑战，也是患者治疗率低的一个重要因素。导致这一问题的因素包括治疗时间长、治疗方案复杂和给药频率高等。有证据表明，减少给药频率可提高糖尿病药物治疗的依从性。例如，TRINITY研究发现，患者更倾向于每周一次的DPP-4i给药方案，而非每日给药方案[11]。另外，STOP-NIDDM试验显示接受阿卡波糖治疗的患者中31%在治疗早期因不良反应停药。同样，二甲双胍的胃肠道反应、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能的生殖系统感染、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射带来的痛苦等，均影响患者长期用药意愿。DPP-4i具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖的作用、低血糖风险小、心肾风险相对较低、对体重影响中性、胃肠道反应少的优势，是被国内外指南推荐的一种常用降糖药物。然而，目前市场上多数DPP-4i为短效的日制剂，一旦漏服有可能增加患者血糖波动的风险，且部分DPP-4i在特殊人群尤其是肝肾功能受损的T2DM患者中需要调整剂量。因此，提高药物安全性、减少给药频率可能会提高患者治疗依从性，从而为糖尿病前期干预提供一种有效的长期方案。三、考格列汀应用于糖尿病前期人群干预显示良好效果作为全球首个超长效DPP-4i，考格列汀通过抑制DPP-4酶活性，增加内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善餐后血糖波动。其10 mg血浆半衰期可达131.5小时，不同剂量（10 mg、25 mg和50 mg）两周给药1次，DPP-4抑制率均在80%以上[12]。这些数据支持考格列汀每两周给药1次，年服药次数从传统药物的365次大幅减少至26次，显著提升T2DM治疗的便利性。同样，这些优势有望在糖尿病前期治疗中进一步发挥。近期，一项由北京医院·国家老年医学中心郭立新、潘琦教授和应急总医院王凯亮教授团队共同完成的针对中国糖耐量异常人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（202试验）发表在Diabetes Obes Metab期刊[13]。该研究共纳入99例受试者，随机分为考格列汀10 mg组（n=33）、25 mg组（n=34）及安慰剂组（n=32），评估12周治疗的有效性与安全性。结果显示：膳食耐受试验（MTT）：治疗12周后，考格列汀10 mg组、25 mg组的MTT0~3h血浆葡萄糖曲线下面积（AUC）较基线分别降低6.1%（P=0.01）和5.28%（P=0.02），显著优于安慰剂组的1.99%（表1）。此外，考格列汀各剂量组较基线显著降低MTT0~3h血浆葡萄糖最大浓度（Cmax），与安慰剂组比较有显著差异。表1. 治疗12周后MTT0-3h血浆葡萄糖AUCOGTT：治疗10周后，考格列汀各剂量组的OGTT0~3h葡萄糖AUC降幅达11.0%（P=0.002）和14.73%（P<0.001），Cmax较基线显著下降（P<0.001），显著优于安慰剂组（表2）。表2. 治疗10周后OGTT0-3h血浆葡萄糖水平胰岛功能改善：治疗12周后，10 mg组的胰岛素分泌指数较基线提升5.88 mIU/mmol，显著优于安慰剂组（P=0.006），提示早期胰岛素分泌能力增强。逆转病程：治疗10周后，考格列汀10 mg和25 mg组恢复正常血糖的比例分别达50%、54.8%，显著高于安慰剂组的19.4%。这一数据在横向对比中优于阿卡波糖（28%）与西格列汀（47.6%~53.2%）[14,15]。安全性良好：接受考格列汀治疗的患者不良事件发生率与安慰剂相当，均为轻度或中度，无严重低血糖或肝肾毒性报告，也未发现新的安全问题。综上所述，该研究显示，考格列汀可能通过提高胰岛素分泌有效改善糖尿病前期人群的血糖波动，安全性良好。患者治疗完成率高达94.95%，其便利性尤其适用于无法耐受每日服药或需长期管理的糖尿病前期人群，有望为糖尿病前期干预提供可持续的解决方案。另外，两种剂量之间的各项指标均无显著差异，未来需要更大样本、更长周期的研究来评估药物疗效剂量依赖性。四、总结与展望糖尿病防治“关口前移”已成全球共识，这有助于延缓或预防糖尿病及其大血管、微血管并发症的发生风险，对改善患者预后大有裨益。目前证据显示，生活方式干预及一些降糖药物可显著降低糖尿病前期人群的糖尿病发生风险，但部分药物存在药物不良反应、给药频繁、依从性差等问题，导致早期干预困难重重。上述研究显示，经过12周的治疗，DPP-4i考格列汀可有效改善糖尿病前期人群的血糖波动，并使50%~54.8%的患者血糖恢复正常，且安全性好，这为其在此类人群中的应用提供了初步证据。以后有待于更多的证据积累，为糖尿病前期干预提供新的思路，减少糖尿病前期人群向糖尿病的转化，从而降低糖尿病及其并发症的全球负担。调研问卷参考文献（上下滑动可查看）1.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Belgium, International Diabetes Federation; 2021.2.Gong Q, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 452-461.3.Lindstr?m J, et al. Lancet. 2006; 368: 1673-1679.4.de Vegt F, et al. JAMA. 2001; 285: 2109-2113.5.Cai X, et al. BMJ. 2020; 370 :m2297. 6.Gong Q, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(6): 452-461. 7.Tuomilehto J,et al. N Engl J Med. 2001 May 3;344(18):1343-50.8.Knowler WC, et al. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.9.Chiasson J-L, et al. The Lancet. 2002;359:2072-2077.10.中华医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(6): 484-494.11.Meguro S, et al. Curr Med Res Opin. 2019; 35: 2071-2078.12.Nan Bai, et al. Diabetes Ther. 2023 Nov 6;online.doi.org/10.1007/s13300-023-01496-0.13.He Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 1-11.14.The Lancet. 2002;359:2072-2077.15.Kaku K, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:1033-1041.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。