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更新于：2026-07-17

Sitagliptin

西格列汀

更新于：2026-07-17

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

DIABIT-IS X、RT-001、RT001

+ [2]

靶点

DPP-4

作用方式

抑制剂

作用机制

DPP-4抑制剂(二肽基肽酶IV抑制剂)

治疗领域

内分泌与代谢疾病神经系统疾病遗传病与畸形+ [2]

在研适应症

2型糖尿病杜氏肌营养不良症瘢痕

非在研适应症-

原研机构

Zydus Lifesciences Ltd.

在研机构

Zydus Lifesciences Ltd.

中国人民解放军总医院Revio Therapeutics LLP

+ [1]

非在研机构

Merck Sharp & Dohme Corp.Merck Sharp & Dohme SA

Merck Sharp & Dohme GmbH

+ [2]

权益机构

Libytec Pharmaceutical SA

Cosmos Health, Inc.

Cana Laboratories

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2023-10-18),

2型糖尿病

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评孤儿药 (美国)

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结构/序列

分子式C16H15F6N5O

InChIKeyMFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N

CAS号486460-32-6

关联

项与西格列汀相关的临床试验

CTRI/2024/12/077770

/ Not yet recruitingN/A

An open label, randomized, balanced, two treatment, two sequence, two-period, cross-over, single-dose, oral bioequivalence study of Sitagliptin tablets 100 mg, Gliclazide Sustained Release Tablets 60 mg and Metformin Hydrochloride Sustained Release Tablets 500 mg (T) Manufactured by Eris Lifesciences Ltd., India with ALSITA® -M 100 (Sitagliptin 100 mg and Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets 500 mg) (R1) Manufactured by Alkem Health Science., India and Diamicron® XR 60 mg (Gliclazide Extended Release Tablet 60 mg) (R2) Manufactured by Serdia Pharmaceuticals (India) Pvt, Ltd., India in normalhealthy, adult human male subjects under fasting condition. - NIL

开始日期2024-12-16

申办/合作机构

Eris Lifesciences Ltd.

NCT06659744

/ CompletedN/AIIT

Emulation of Effects of Injectable Semaglutide on Cardiovascular Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes: SUSTAIN6 Trial

Investigators are building an empirical evidence base for real world data through large-scale emulation of randomized controlled trials. The investigators' goal is to understand for what types of clinical questions real world data analyses can be conducted with confidence and how to implement such studies.

开始日期2024-10-24

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

NCT06659679

/ CompletedN/AIIT

Emulation of the Effects of Oral Semaglutide on Cardiovascular Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes: PIONEER6 Trial

开始日期2024-10-24

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

100 项与西格列汀相关的临床结果

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100 项与西格列汀相关的转化医学

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100 项与西格列汀相关的专利（医药）

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4,006

项与西格列汀相关的文献（医药）

2026-07-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Sitagliptin, Metformin and Glimepiride Fixed‐Dose Combination Compared to Co‐Administration of Metformin and High‐Dose Glimepiride in Indian Patients With Type 2 Diabetes: A Randomised, Double‐Blind, Double‐Dummy, Phase 3 Clinical Study

Article

作者: Singh, Manish Kumar ; Sahoo, Abhay Kumar ; Patil, Sandesh Sahebarao ; Patel, Piyush ; Gowda, Ambanna ; Gangwani, Dinesh ; Mehta, Suyog ; Agarwal, Vikas ; Joglekar, Sadhna ; Shaikh, Raisa ; Rao, A. Gopal ; Saha, Shruti ; Rai, Pradeep Kumar ; Ghadge, Pravin ; Duraisamy, Ramesh ; K. N., Satish Babu ; Patil, Dipak ; Gofne, Sandip Krishnrao ; Sahay, Rakesh ; Palawat, Arvind ; C., Ambrish ; Shukla, Jitendra ; Lakhwani, Lalit

ABSTRACT:

Aims:

This study assessed the efficacy and safety of a triple fixed‐dose combination (FDC) of sitagliptin, metformin, and glimepiride versus co‐administered metformin and glimepiride in Indian patients with uncontrolled Type 2 diabetes (T2D).

Materials and Methods:

In this Phase 3, randomised, double‐blind, double‐dummy study, adult patients with T2D and glycated haemoglobin (HbA 1c ) of 8%–11%, despite treatment with metformin and glimepiride, were randomised 1:1 to triple FDC of sitagliptin 50 mg, metformin 1000 mg and glimepiride 1 mg (SITA + MET + GLIM group) or metformin 1000 mg and glimepiride 2 mg (Co‐administration group) for 16 weeks. Patients assigned to the SITA + MET + GLIM group could continue treatment for a 12‐week open‐label period. The primary endpoint was the change in HbA 1c from baseline to Week 16.

Results:

Overall, 190 patients were randomised to the SITA + MET + GLIM group and 202 to the Co‐administration group. The least squares mean (standard error) change from baseline in HbA 1c at Week 16 was −1.79 (0.07%) in the SITA + MET + GLIM group and −1.27 (0.06%) in the co‐administration group (estimated treatment difference −0.51; 95% confidence interval [CI] −0.69 to −0.33; p < 0.0001). The proportion of patients with HbA 1c below 7% at Week 16 was 32.1% in the SITA + MET + GLIM group and 12.6% in the Co‐administration group ( p < 0.0001). Adverse events occurred in 25 patients (13.2%) in the SITA + MET + GLIM group and 30 patients (14.9%) in the Co‐administration group.

Conclusions:

The triple FDC was superior to co‐administered metformin and high‐dose glimepiride for achieving glycaemic control and was well tolerated in Indian patients with T2D.

Trial Registration:

Clinical Trials Registry–India identifier: CTRI/2021/11/038169 (registered on 22 November 2021); URL: https://www.ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?EncHid=NjI1Mjk=&Enc=&userName=

2026-07-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Click inspired new series of pyridazine-triazole-persulfonimide derivatives as DPP-4 inhibitors with exploratory HepG2 phenotypic screening

Article

作者: Kumar, Vipin ; Devan, Aswathy R ; Nath, Lekshmi R ; Tewari, Ashish Kumar ; Nidhar, Manisha ; Sura, Sooraj ; Gupta, Gaurav ; Rekha, A ; Chandramoorthy, Harish C ; Alqahtani, Abdulah Jarboa

A click-enabled pyridazine-1,2,3-triazole sulfonimide platform yielded two libraries: persulfonimides (7a-7f) and aryl sulfonamides (8a-8d). All synthesized compounds were characterized by ¹H and ¹³C NMR spectroscopy and mass spectrometry. In a fluorometric DPP-4 assay at fixed concentrations, inhibition increased with dose, with the most favorable profiles observed for 7d and 7f and the highest activity at 100 nM for 8c (91.31%) versus sitagliptin. In HepG2 cells. 7f reduced viability to 53% at 50 μM, while 8c showed a dose-dependent effect. Sorafenib was more potent (37.45% viability at 10 μM). AO/EB dual staining confirmed apoptosis induction (7f, 100 μM: 66 ± 5.6%; 8c, 100 μM: 42 ± 3.4%), with sorafenib producing (5 μM; 77 ± 3.06%) apoptosis. Docking supported plausible accommodation of top ligands in the DPP-4 cleft, and QikProp suggested favorable permeability with solubility liabilities for some analogues. Overall, pyridazine-triazole sulfonimides emerge as robust DPP-4 inhibitor chemotypes in fixed-dose screening, while the HepG2 effects are exploratory and justify further target-engagement studies.

2026-07-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Drug‐Associated Ketoacidosis: A Comprehensive Disproportionality Analysis Based on the FAERS Database

Article

作者: Chen, Xiaoyu ; Xu, Yinpeng ; Gao, Hongli ; Zhou, Yujie ; Du, Pengqiang

ABSTRACT:

Objective:

Ketoacidosis is a critical adverse event requiring close clinical monitoring. Based on the Adverse Event Reporting System (FAERS) database of the U.S. Food and Drug Administration (FDA), this study aimed to identify the drugs with the closest association and the highest signal strength with the risk of drug‐induced ketoacidosis by performing disproportionality analysis, thereby providing a reference for clinical medication safety.

Methods:

Adverse event data from the first quarter of 2004 to the second quarter of 2025 were retrieved from the FAERS database. Preferred Terms (PTs) related to ‘ketoacidosis’ in the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) were used as outcome indicators. The generic names of drugs were standardized with reference to the DrugBank database. Disproportionality analysis was conducted using the Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR) and Information Component (IC) of Bayesian Confidence Propagation Neural Network and the time trend of drug‐induced ketoacidosis was analysed by combining the Time‐to‐Onset (TTO) analysis.

Results:

A total of 22 375 298 adverse event reports were included in this study, among which 6977 were related to ketoacidosis. The top 5 drugs with the highest number of reports were metformin, quetiapine, empagliflozin, canagliflozin and dapagliflozin in sequence; whereas the top 5 drugs with the highest ROR values were dapagliflozin, dapagliflozin‐saxagliptin, ipragliflozin, ertugliflozin‐sitagliptin and empagliflozin. Among the top 50 drugs ranked by ROR, 36 (72%) had no mention of ketoacidosis risk in their package inserts. TTO analysis showed that the incidence frequency of ketoacidosis induced by quetiapine, olanzapine, aripiprazole, pembrolizumab, empagliflozin/linagliptin and nivolumab remained stable with the duration of medication; the incidence frequency induced by tirzepatide and alpelisib increased gradually over time; while that induced by empagliflozin, canagliflozin and other drugs decreased gradually with time.

Conclusion:

The high‐risk drugs for inducing ketoacidosis are mainly sodium‐glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors (e.g., dapagliflozin and empagliflozin), followed by psychotropic drugs (e.g., quetiapine). Attention should also be paid to the potential risk of ketoacidosis induced by some drugs that do not mention this adverse reaction in their package inserts. The findings of this study can provide data support for clinical medication monitoring and the revision of drug package inserts.

720

项与西格列汀相关的新闻（医药）

2026-07-17

·药学进展

独家原创 | 达格列净片治疗初发 2 型糖尿病肥胖患者的临床疗效研究

“ 点击蓝字关注我们达格列净片治疗初发 2 型糖尿病肥胖患者的临床疗效研究 PPS 刘佳维 1，魏若萱 2，金佩文 1，彭聪 1* （1. 武汉市第一医院内分泌科，湖北武汉 430000；2. 新疆医科大学中医学院，新疆乌鲁木齐 830000） [摘要]目的探讨达格列净片治疗初发 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）肥胖患者的临床疗效。方法选择武汉市第一医院于 2023 年 1 月至 2024 年 1 月接收的 98 例初发 T2DM 肥胖患者，依据随机数字表法分为 2 组，各 49 例。对照组口服二甲双胍缓释片治疗，观察组在对照组用药基础上联合服用达格列净片治疗，2 组的疗程均为 12 周。记录 2 组治疗 12 周的总有效率，并比较 2 组间及组内治疗前、治疗 8 周、12 周时的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后 2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、体重指数（body mass index，BMI）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、血清低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）水平变化，以及治疗期间的不良反应。结果对照组脱落 1 例，观察组脱落 2 例，最终纳入对照组 48 例，观察组47 例。观察组的治疗总有效率高于对照组（P ＜ 0.05）。2 组的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平在治疗 8 周和 12 周后较治疗前降低（P ＜ 0.05）；治疗 12 周后，2 组的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平低于治疗 8 周后（P ＜ 0.05）；治疗 8 周和 12 周后，观察组的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平低于对照组（P ＜ 0.05）。2 组治疗期间不良反应发生率的差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。结论达格列净片治疗初发 T2DM 肥胖患者的疗效显著，可改善患者胰岛素抵抗，其机制可能与下调 HIF-1α/TLR4 通路表达有关。据统计，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率呈逐年增长趋势[1]。肥胖是 T2DM 的危险因素之一，不仅会加重胰岛素抵抗，影响血糖控制、代谢结果，还与心血管疾病等 T2DM 并发症的发生关系紧密[2-3]。因此，对于 T2DM 肥胖患者，在控制血糖的同时，改善代谢紊乱、减轻体重具有重要意义。T2DM 肥胖发病与胰岛 β 细胞功能障碍、胰岛素抵抗等关系密切，且血清低氧诱导因子 -1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和 Toll 样受体 4 （Toll-like receptor 4，TLR4）与 T2DM 关系密切，通过调控血清 HIF-1α 和 TLR4 水平可能发挥改善胰岛素抵抗的作用。因此，采取更有效的措施以防治初发 T2DM 肥胖，减轻患者的临床症状和并发症，提高患者的生活质量，已成为近年临床医学领域亟待解决的重要课题。达格列净片属钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 （sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，降糖作用良好[4]。本研究旨在探讨达格列净片对初发 T2DM 肥胖患者的治疗效果，且通过观察血清 HIF-1α 和 TLR4水平，为探讨其可能的作用机制提供临床线索。 1 对象与方法 1.1 研究对象选择武汉市第一医院于 2023 年 1 月至 2024 年 1 月收治的 98 例初发 T2DM 肥胖患者进行研究。样本量计算：N = Z2×[P× （1－P）]/E2，其中 E 为误差值，允许最大误差 10%，P = 0.5，Z = 1.96，计算得所需有效样本量为 N = 1.962×[0.5× （1－0.5）]/0.102≈ 96，故而本组纳入样本量不低于 96 例。纳入标准为①依据《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[5]标准：a. 有糖尿病典型症状；b. 随机血糖≥11.1 mmol·L-1；空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol·L-1；餐后 2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPG）≥11.1 mmol·L-1，满足上述指标至少 1 项； c. 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%；②初发T2DM，且体重指数（body mass index，BMI）≥28kg·m-2；③年龄 40 ~ 75 岁，性别不限；④患者或家属签署知情同意书。排除标准：①伴有糖尿病并发症；②诊断为 1 型糖尿病；③长期使用激素、免疫抑制剂等药物；④合并心血管疾病；⑤肝肾功能严重异常；⑥合并恶性肿瘤；⑦对本研究用药过敏；⑧伴有精神疾病。脱落标准：①未按医嘱服药；②中途退出治疗。采用随机数字表法将患者按照 1∶1 比例分为观察组和对照组，各 49 例。2 组的一般资料相比差异无统计学意义（P ＞ 0.05），见表 1。研究已通过武汉市第一医院医学伦理委员会批准（编号：2022-73）。 1.2 方法 2 组患者入院进行基础治疗，包括定期血糖监测、适当运动、控制饮食、接受健康教育及胰岛素治疗等。对照组口服盐酸二甲双胍缓释片（上海普康药业有限公司，国药准字 H20050052，规格：每片0.5 g）治疗，每次 0.5 g，每日 2 次，疗程 12 周。观察组在对照组基础上口服达格列净片（山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字 H20213815，规格：每片 5 mg），初始剂量为每次 5 mg，每日 1次，晨服；根据血糖水平逐渐调整剂量，可增加至每次 10 mg，每日 1 次，疗程 12 周。 1.3 观察指标 1.3.1 总有效率治疗 12 周，疗效判定标准为①显效：患者 FPG 水平下降至治疗前 40% 及以下，HbA1c 水平下降至治疗前 30% 及以下；②有效：患者 FPG 和 HbA1c 水平下降幅度分别超过治疗前20% 和 10%；③无效：未达上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。 1.3.2 血糖水平于治疗前、治疗 8 周和治疗 12 周时测定，FPG 和 2hPG 水平采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c 水平采用离子交换高效液相色谱法测定。 1.3.3 BMI 和胰岛素抵抗指数于治疗前、治疗 8 周和治疗 12 周时分别测定身高、体重和胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）， BMI= 体重（kg）/身高（m）2；采用电化学发光免疫法测定空腹胰岛素（fasting insulin， FINS）水平，计算 HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。 1.3.4 血清 HIF-1α 和 TLR4 水平于治疗前、治疗 8 周和治疗 12 周采集肘静脉血 3 mL，以离心半径 13.5 cm、转速 3 000 r·min-1离心 10 min，收集血清，血清 HIF-1α 和 TLR4 水平采用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定，分别使用HIF-1α试剂盒（上海瑞番生物科技有限公司）和TLR4试剂盒（上海瑞番生物科技有限公司）。 1.3.5 不良反应观察 2 组治疗期间的不良反应。 1.4 统计学方法采用 SPSS 27.0 软件分析数据。疗效、不良反应等计数资料以例（%）表示，行 χ²检验；血糖、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 等计量资料以均数±标准差（x̄ ± s）表示，组间、组内比较行 t 检验；采用重复测量方差分析重复测量资料，事后两两比较采用 Bonferroni 法校正。P ＜ 0.05 表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 2 组疗效比较对照组出现 1 例脱落，观察组出现 2 例脱落。2组脱落患者均未遵医嘱用药，且脱落率组间差异无统计学意义（χ² ＜ 0.001，P = 0.998）。最终纳入对照组 48 例，观察组 47 例。观察组的疗效优于对照组，其治疗总有效率为 91.49%，显著高于对照组的75.00%（P ＜ 0.05），见表 2。 2.2 2 组血糖指标水平比较经重复测量方差分析，FPG、2hPG 和 HbA1c组间效应显著（P ＜ 0.05）；时间效应显著（P ＜0.05）；时间点与组别之间存在交互效应（P ＜0.05）。经 Bonferroni 法校正简单效应分析，治疗 8周和 12 周，2 组的 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平较治疗前降低（P ＜ 0.05）；治疗 12 周，2 组的 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平低于治疗 8 周（P ＜ 0.05）；治疗 8 周和 12 周，观察组 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平低于对照组（P ＜ 0.05），见表3。 2.3 2 组 BMI 和 HOMA-IR 比较经重复测量方差分析，BMI 和 HOMA-IR 组间效应显著（P ＜ 0.05）；时间效应显著（P ＜ 0.05）；时间点与组别之间存在交互效应（P ＜ 0.05）。经Bonferroni 法校正简单效应分析两两比较，治疗 8 周和 12 周，2 组的 BMI 和 HOMA-IR 较治疗前降低（P ＜ 0.05）；治疗 12 周，2 组的 BMI 和 HOMA-IR 低于治疗 8 周（P ＜ 0.05）；治疗 8 周和 12 周，观察组BMI 和 HOMA-IR 低于对照组（P ＜ 0.05），见表 4。 2.4 2 组血清 HIF-1α 和 TLR4 水平比较经重复测量方差分析，HIF-1α 和 TLR4 水平组间效应显著（P ＜ 0.05）；时间效应显著（P ＜0.05）；时间点与组别之间存在交互效应（P ＜0.05）。经 Bonferroni 法校正简单效应分析，治疗 8周和 12 周，2 组的血清 HIF-1α 和 TLR4 水平较治疗前降低（P ＜ 0.05）；治疗 12 周，2 组的血清HIF-1α 和 TLR4 水平低于治疗 8 周（P ＜ 0.05）；治疗 8 周和 12 周，观察组血清 HIF-1α 和 TLR4 水平低于对照组（P ＜ 0.05），见表 5。 2.5 2 组不良反应比较治疗期间，2 组的不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞ 0.05），见表 6。 3 讨论随着人口老龄化加快及生活方式改变，碳水化合物和脂肪的摄入增加、久坐时间的延长及膳食结构失衡等问题日趋普遍，导致初发 T2DM 肥胖的患病率正逐年升高[6-8]。在许多国家，初发 T2DM肥胖已成为严重的公共卫生问题。肥胖会加重胰岛素抵抗，使得初发 T2DM 患者的血糖更难控制，血糖波动幅度较大。血糖波动是糖尿病并发症产生和恶化的关键因素。长期高血糖状态会损害患者全身血管和神经，从而导致 T2DM 并发症发生风险增加，而这些并发症可引起感觉异常、肢体麻木疼痛、失明、肾衰竭等严重后果。现阶段，针对初发T2DM 肥胖患者治疗的难点主要在于血糖控制难度大、体重管理困难、并发症风险高等。因此，深入了解疾病本质，早期诊治初发 T2DM 肥胖，对血糖控制、体重管理、并发症预防及改善患者预后至关重要。达格列净可通过抑制 SGLT2 在近端肾小管中的作用，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，从而使尿糖排泄增加，达到降低血糖水平的目的[9-10]；可通过增加尿糖排泄而致热量丢失，使体重下降；还可通过调节脂肪细胞因子的代谢和分泌，促进脂肪分解[11]；同时可能具有调节体内代谢和炎症状态的作用。杨冰等[12]的研究纳入 90 例 T2DM 肥胖患者，随机分为 A 组（门冬胰岛素降糖治疗）与 B 组（在 A 组基础上联合达格列净片），结果显示，B 组治疗后体重、腰围、BMI、FPG、HbA1c、低密度脂蛋白-胆固醇水平低于 A 组，而高密度脂蛋白-胆固醇水平高于 A 组（P ＜ 0.05），由此可见，达格列净片治疗可有效降低血糖及改善体脂指标。本研究结果表明，观察组的总有效率高于对照组（P ＜ 0.05），治疗 8 周和 12 周后的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI 和HOMA-IR 水平低于对照组（P ＜ 0.05），提示达格列净片治疗后可显著提高疗效，降低血糖水平，减轻体重，改善胰岛素抵抗。其原因可能是，达格列净片通过改善血糖控制及减轻体重有助于缓解胰岛素抵抗；同时，达格列净片还可能通过调节细胞内信号通路而直接改善胰岛素敏感性。 HIF-1α 和 TLR4 与 T2DM 患者胰岛素抵抗密切相关。HIF-1α 可调节一系列与糖脂代谢相关的基因表达，会使细胞对葡萄糖的摄取和利用受到影响，导致胰岛素抵抗；HIF-1α 能促进炎症因子的产生，导致糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗[13]。TLR4 的激活会促进脂肪细胞的炎症和功能失调，影响脂肪细胞对胰岛素的响应，导致脂肪分解增加和游离脂肪酸释放，进一步加重胰岛素抵抗。TLR4 是先天免疫系统的一类保护性受体，是现阶段研究中与肥胖尤为密切的模式识别受体[14]。HIF-1α 和 TLR4 在细胞的免疫、代谢等多个过程中发挥关键性作用，二者异常表达与胰岛素抵抗等 T2DM 相关病理生理过程关系紧密。在肥胖状态下，脂肪组织会分泌多种炎症介质和细胞因子，这些物质可能影响 HIF-1α 和TLR4 表达。在初发 T2DM 肥胖患者中，肥胖因素可能是造成 HIF-1α 和 TLR4 水平异常表达的重要原因之一。本研究表明，达格列净片治疗可显著降低患者的血清 HIF-1α 和 TLR4 水平（P ＜ 0.05），从而改善胰岛素抵抗。其原因可能是，达格列净片通过促进尿糖排泄，有效降低血糖水平，减轻组织的缺氧状态，从而抑制 HIF-1α 的表达；达格列净片可减少内脏脂肪，改善组织的氧供，进一步减少 HIF-1α生成；达格列净片可通过抑制炎症信号通路，间接下调 HIF-1α 和 TLR4 的表达。上述通路的调控从分子水平改善代谢紊乱，从而达到治疗效果。此外，在达格列净治疗过程中，体重改善和血糖下降通常是同时出现的。体重的减轻也可能会改善机体的代谢环境和炎症状态，共同下调 HIF-1α 和 TLR4 通路表达；血糖的下降可能会通过调节细胞的代谢状态，对 HIF-1α 和 TLR4 通路的表达产生影响。因此很难单纯地判断 HIF-1α 和 TLR4 水平降低是由体重改善所带来的结果还是由血糖降低直接引起的，还需在后续研究中进一步开展多中心、多样本的深入研究，以明确达格列净片下调 HIF-1α 和 TLR4 表达的具体机制，为临床应用提供参考。综上所述，达格列净片治疗初发 T2DM 肥胖患者的疗效显著，其改善患者胰岛素抵抗的机制可能与下调 HIF-1α/TLR4 通路表达有关。本研究样本量偏少，需在后续研究中增加样本量并详细记录不良反应，为临床提供可靠依据。参考文献： [1] 张怡, 杨波, 李茂, 等. 2018—2022年成都地区体检人群2型糖尿病流行病学特征及影响因素分析[J]. 现代预防医学,2024, 51(17): 3157-3162, 3179. [2] Rodrigo-Carbó C, Madinaveitia-Nisarre L, Pérez-Calahorra S,et al. Low-calorie, high-protein diets, regardless of protein source, improve glucose metabolism and cardiometabolic profiles in subjects with prediabetes or type 2 diabetes and overweight or obesity[J]. Diabetes Obes Metab, 2025, 27(1):268-279. [3] Ciudin A, Johansson E, Zimner-Rapuch S, et al. Indirect comparative efficacy and safety of tirzepatide 10 and 15 mg versus semaglutide 2.4 mg for the management of obesity and overweight in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2025, 27(9): 4709-4719. [4] 李巧兰, 高明松, 尚聪颖, 等. 达格列净片联合门冬胰岛素30注射液治疗老年2型糖尿病的效果及安全性研究[J]. 药学进展, 2025, 49(9): 804-808. [5] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409. [6] Rubino D M, Pedersen S D, Connery L, et al. Gastrointestinal tolerability and weight reduction associated with tirzepatide in adults with obesity or overweight with and without type 2diabetes in the SURMOUNT-1 to-4 trials[J]. Diabetes Obes Metab, 2025, 27(4): 1826-1835. [7] 曾海勇, 李海燕, 陈淑娟, 等. 利拉鲁肽辅助治疗调控初发2型糖尿病伴肥胖患者代谢紊乱的效果研究[J]. 广东医学,2024, 45(10):1331-1336. [8] 周蓓,李静,方晨圆,等. 二甲双胍/维格列汀和利拉鲁肽对肥胖合并2型糖尿病患者的临床疗效比较[J]. 南方医科大学学报, 2023, 43(3): 436-442. [9] 陈小翠, 周望, 王艺霖, 等. 胰岛素强化治疗联合达格列净治疗老年初诊 2 型糖尿病效果及安全性[J]. 中国老年学杂志,2024, 44(8): 1800-1803. [10] 金艺璇, 吴卫明, 钱玲玲, 等. 桑枝总生物碱片联合达格列净治疗2型糖尿病患者的临床疗效及对其血糖波动、胰岛β细胞功能、血清胃饥饿素、核连蛋白2水平的影响[J]. 世界中西医结合杂志, 2025, 20(2): 370-376. [11] 许晓玲, 张美彪, 那涵, 等. 西格列汀联合达格列净治疗2型糖尿病临床观察[J]. 中国药业, 2024, 33(22): 112-115. [12] 杨冰, 马国斌, 马宁. 达格列净联合门冬胰岛素治疗2型糖尿病肥胖患者临床疗效[J]. 临床军医杂志, 2021, 49(4): 444-445, 447. [13] 孙楠, 瞿俊文, 谢荟, 等 . 2 型糖尿病肾病患者血清 HIF-1α、ChREBP 与糖脂代谢、肾功能的关系及其诊断价值分析[J].现代生物医学进展, 2024, 24(4): 641-645. [14] 连明珠, 陈琰, 彭静静, 等. 初诊2型糖尿病患者TLR4水平与糖脂代谢及慢性炎症的相关性[J]. 临床与病理杂志, 2020, 40(4): 887-892. 本文引文格式格式：刘佳维,魏若萱,金佩文,等.达格列净片治疗初发2型糖尿病肥胖患者的临床疗效研究[J].药学进展,2026,50(3):276-280. 美编排版：方正感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2026年第 3 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

2026-07-15

·中华糖尿病杂志

【综述】2型糖尿病伴肌少性肥胖的研究进展

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华糖尿病杂志, 2026, 18(6): 573-578. 作者：陆靖萱刘梦思吴锦丹单位：南京医科大学附属南京医院　南京市第一医院内分泌科摘要肌少性肥胖是骨骼肌减少与脂肪增加共存的一种病理状态，在2型糖尿病患者中发病率较高。近年来研究发现其发病机制可能与炎症反应、胰岛素抵抗、肌肉脂肪浸润等因素相关。该文从流行病学、发病机制及管理策略等方面阐述T2DM伴肌少性肥胖的研究进展，为后续研究与临床管理提供参考。 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已成为全球性的重大公共卫生挑战，其患病率持续攀升。2024年全球糖尿病患者达5.89亿，其中中国患者约1.48亿，疾病负担沉重［ 1 ］。T2DM的核心机制为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭，其发生发展受遗传、环境及年龄等多因素影响。随着年龄增长，肌少症在T2DM患者中日益常见。流行病学显示，亚洲地区T2DM患者肌少症的患病率为23%，并且糖尿病与肌少症之间存在双向促进关系［ 2 ］。与此同时，全球肥胖流行态势亦十分严峻。世界卫生组织2022年数据显示，全球约16%的成年人为肥胖人群，约43%的成年人被诊断超重［ 3 ］。在上述背景下，肌少性肥胖（sarcopenic obesity，SO）作为一种代谢性疾病受到关注。2022年欧洲临床营养与代谢学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）和欧洲肥胖研究协会（European Association for the Study of Obesity，EASO）的共识将其定义为骨骼肌质量减少与脂肪过度堆积共存的代谢综合征［ 4 ］，SO与T2DM之间存在显著的交互作用，两者共存时发生心血管疾病和全因死亡的风险显著增加。既往研究显示，合并SO的患者发生心血管事件的风险约为非SO者的2.6倍［ 5 ］。随着人口老龄化和肥胖比率的持续上升，T2DM合并SO已成为临床管理的难点与热点。本文围绕T2DM伴SO的流行病学、发病机制与治疗策略等方面展开叙述。一、肌少性肥胖的诊断标准及流行病学 1.诊断标准：目前肌少症尚缺乏全球统一的诊断标准。多个国际专业组织提出各自的评估与诊断共识，主要包括国际肌少症工作组、欧洲肌少症工作组、亚洲肌少症工作组［ 6 ］（Asian Working Group on Sarcopenia，AWGS）等。尽管各标准存在一定差异，但其诊断标准均包括肌肉质量、肌肉力量及肌肉功能3个核心要素。肌肉质量的测量常用生物电阻抗分析、双能X线吸收测定法；肌肉力量通常以握力作为代表性指标；肌肉功能常以6米步速、椅子-站立试验来评估［ 4 ］。除上述客观测量外，筛查问卷在肌少症的诊断过程中也具有重要价值。目前应用较广泛的工具包括肌少症自我筛查问卷，含小腿围的肌少症自我筛查问卷及简易肌少症风险评估问卷等。与肌少症的诊断标准类似，肥胖的诊断也因种族、地域等因素存在差异。世界卫生组织建议将体重指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m 2作为成人肥胖的通用诊断切点［ 3 ］。然而，近年来有共识指出BMI≥30 kg/m²更多作为筛查工具，临床诊断中仍需结合体脂率、腰围等指标。我国临床实践中，成人肥胖的诊断标准为BMI≥28 kg/m 2。此外，中心性肥胖的诊断主要依据腰围和腰臀比，具体标准为：男性腰围≥90 cm或腰臀比≥0.90，女性腰围≥85 cm或腰臀比≥0.85 ［ 7 ］。目前，不同指南在SO的诊断框架核心理念上一致，即强调肌肉质量、肌肉功能下降与脂肪过度积累的共存（表1 ）。ESPEN/EASO共识将SO视为一种独立的临床综合征，强调肌肉功能受损在疾病识别中的核心地位，并通过分期反映其临床严重程度，有助于揭示SO与不良结局之间的内在联系。然而，其对体成分测量设备和专业评估的依赖，在一定程度上限制了其在基层和大规模筛查中的应用［ 4 ］。相比之下，AWGS等区域性标准基于人种与体型特征设定截断值，其构建的分步诊断流程更适合流行病学调查与社区筛查，但在疾病分期及病理机制的刻画上相对简化［ 8 ］。值得注意的是，不同研究在是否同时纳入肌肉力量或躯体功能、选择何种肥胖的定义及评估工具上不一致，是导致SO患病率差异较大的重要原因之一。因此，建立兼顾科学严谨性、临床可及性与人群普适性的统一诊断标准，对推进SO的规范化研究具有重要意义。 2.流行病学：SO的发病率因采用的诊断标准、研究人群及地域差异而存在异质性。一项涵盖全球数据的Meta分析显示，糖尿病患者中SO的患病率约27% ［ 9 ］。不同国家和地区的研究结果进一步印证了这种变异性：我国一项研究发现，老年T2DM伴SO患病率达14.5%（其中男性11.9%，女性17.7%）［ 10 ］。而韩国一项针对新诊断T2DM患者的研究显示，SO的总体患病率较低，仅为8.2%，男性为7.4%，女性为9.0% ［ 11 ］。一项针对新加坡亚洲人群的研究显示，T2DM患者的SO患病率接近20%，且性别差异显著，其中男性仅为1.5%，而女性为17.8% ［ 12 ］。诊断标准的不同对患病率估算具有决定性影响。国内一项针对北京地区中老年T2DM患者的研究显示，依据ESPEN/EASO共识、AWGS+体脂率、AWGS+腰围及AWGS+BMI等不同诊断标准，中老年T2DM患者SO患病率分别为41.6%、20.4%、30.1%和18.8% ［ 13 ］。这些数据充分说明，推动建立统一、可靠且具备临床可操作性SO诊断标准是准确评估其疾病负担的关键前提。二、T2DM伴SO的相关机制 T2DM伴SO的机制尚未完全明确，可能与胰岛素抵抗、激素与脂肪因子失调、慢性炎症和氧化应激、肠道微生物等因素相关。 1.胰岛素抵抗：骨骼肌是胰岛素作用的关键靶器官之一，其胰岛素敏感性变化在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）发生中具有重要地位。T2DM患者骨骼肌胰岛素受体敏感性下降，导致胰岛素信号传导受阻、葡萄糖摄取减少，进一步加剧高血糖。同时，IR促进内脏脂肪堆积，过多的内脏脂肪释放大量游离脂肪酸及其代谢产物，这些物质可通过胰岛素受体底物发生丝氨酸磷酸化并抑制其酪氨酸磷酸化，破坏胰岛素信号传导，进一步加重IR ［ 14 ］，共同推动SO的进展。 2.激素与脂肪因子失调：在T2DM伴SO的发病过程中，多种激素与脂肪因子的失调共同促进了肌肉流失与脂肪异常积聚的病理状态。脂肪因子在能量平衡和代谢调节中发挥关键作用。肥胖状态下常出现瘦素抵抗，瘦素抵抗可导致中枢反馈作用减弱，通过下丘脑-交感神经轴抑制肌肉蛋白合成，从而致摄食增加且降低基础代谢率，进一步加剧肥胖与肌肉减少［ 15 ］。与此同时，肥胖状态下脂联素水平显著下降，使其增强脂肪酸氧化、改善胰岛素敏感性、促肌细胞分化的功能受损，进一步加剧脂质堆积和IR ［ 16 ］。生长激素（growth hormone，GH）及其下游介质胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是维持骨骼肌质量和代谢稳态的重要内分泌因子。研究发现，T2DM患者常伴有循环IGF-1水平降低，IGF-1水平下降会阻碍肌肉卫星细胞的激活，并降低肌肉蛋白质合成速率，导致肌肉质量流失。同时，GH/IGF-1轴功能减退还可能减弱脂肪分解、促进内脏脂肪堆积，进一步形成肌肉减少与肥胖并存的恶性循环［ 17 ］。慢性高血糖可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起皮质醇水平升高或节律紊乱。T2DM患者中骨骼肌和脂肪组织中11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1）的表达增高，促进无活性的可的松向活性皮质醇转化［ 18 ］。皮质醇通过激活糖皮质激素受体，促进肌肉蛋白质降解并抑制合成，并且11β-HSD1水平表达与骨骼肌质量呈显著负相关［ 19 ］。同时在内脏脂肪中增强脂质合成与脂肪摄取的能力，抑制脂解，从而协同推动肌少性肥胖的发生发展。性激素在维持肌肉-脂肪代谢平衡中具有重要作用。研究发现，T2DM患者性激素水平（如睾酮、雌激素）较非糖尿病患者明显降低［ 20 ］。睾酮水平下降后可通过直接削弱雄激素受体使肌肉生长抑制素等促萎缩因子表达增强，并加剧机体炎症状态，使炎症因子的表达显著增加，共同促使肌肉萎缩［ 21 ］。而雌激素缺乏会引起脂肪重新分布，并通过炎症通路加重IR与肌肉分解代谢［ 22 ］。性激素失衡会进一步破坏肌肉-脂肪代谢偶联，加速代谢紊乱与功能衰退。 3.慢性炎症和氧化应激：T2DM伴SO的患者处于慢性低度炎症状态，使得哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性受抑，AKT/mTOR通路下调并伴叉头框蛋白O3a通路激活，导致肌肉蛋白合成减少与降解增加［ 23 ］。并且慢性炎症及高水平的炎症因子可抑制肌肉干细胞的增殖，削弱肌肉的修复和再生能力。氧化应激则通过产生大量活性氧，从而损伤线粒体活性、引发内质网应激、激活泛素-蛋白酶体系统等途径增加肌肉蛋白质的分解，以及肌肉质量的减少和功能下降。同时可激活多种炎症信号通路，加重炎症状态［ 24 ］，形成“氧化应激-炎症”正反馈，进一步加重不利影响。 4.肠道微生物：肠道菌群在维持机体代谢平衡、调节免疫功能和能量稳态方面发挥重要作用。研究发现，有益菌如乳酸杆菌通过增加肌肉纤维横截面积、改善肌肉线粒体功能与调节肠道屏障功能等方面维持肌肉健康［ 25 ］。T2DM患者往往存在有益菌的相对丰度下降，潜在致病菌的富集及菌群代谢功能异常［ 26 ］。SO患者也可出现特征性肠道菌群改变，这种菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸生成、肠道屏障功能及炎症反应，进一步参与肌肉流失和脂肪代谢异常［ 27 ］。三、T2DM伴SO的管理策略 1.运动干预：抗阻运动（resistance training，RT）又称为阻力运动，是通过外部阻力刺激骨骼肌收缩，从而提高肌肉力量和质量的一种运动方式。其目前广泛应用于预防和治疗糖尿病、肌少症等疾病。一般推荐训练方案可包括多关节自重训练、弹力带训练和力量器械训练等，训练时间为30~60 min，频率为每周2~3次，周期为8~12周，运动强度基于博格量表，维持在中度至高水平［ 28 ］。一项为期12周的试验发现，在老年T2DM伴SO患者中，中等强度的阻力运动可以显著改善血糖情况、胰岛素抵抗以及肌肉力量［ 29 ］。并且认为RT在降糖、减重方面的效果较其他运动方式更佳。有氧运动（aerobic training，AT）如跑步、游泳等是增强心肺耐力、代谢功能、减重和改善血糖代谢的有效运动方式。Chen等［ 30 ］发现每周2次、每次60 min的中等强度有氧训练8周，可显著减少体脂量及内脏脂肪面积，并轻度增加骨骼肌质量。虽然目前没有明确的统一标准，但对T2DM伴SO的患者而言，我国传统运动（如太极拳、八段锦、易筋经等）具有良好的适应性和康复价值。Liu等［ 31 ］发现，每周少于150 min的低-中强度的锻炼（尤其八段锦），可使老年糖尿病患者糖化血红蛋白下降约2.64%、BMI下降约0.83 kg/m²，并提升生活质量。Niu等［ 32 ］发表的针对老年肌少症患者的荟萃分析发现，8~12周传统运动（易筋经为主）可显著改善下肢肌力、功能性力量、步速及平衡等。高阻力间歇运动（high-intensity interval resistance training，HIRIT）、全身振动训练（whole-body vibration training，WBVT）是一些特殊的运动方式，它们可在短时间内提高运动效率。一项为期12周的随机对照试验发现，规律运动后，HIRIT组体重下降5.1 kg，同时其身体机能方面均有显著改善［ 33 ］。另一项研究发现，经过12周训练后，WBVT组在体重、BMI和体脂率方面均有明显改善，且患者的肌肉力量显著提高［ 34 ］。已有研究认为RT是T2DM伴SO患者的核心运动干预方式。推荐将RT与AT相结合，作为首选的多成分训练模式，进而促进减脂、增加肌肉质量和力量、改善代谢等。但对于起始功能较差或活动能力受限的T2DM伴SO患者（尤其老年群体），建议采用安全性更高的运动形式，逐步加入以抗阻运动为核心的多成分训练以获得更好改善效果。 2.营养干预：营养干预在T2DM伴SO的防治中具有重要意义，其通过多种代谢途径改善肌肉质量与脂肪代谢。热量限制（calorie restriction，CR）目前已被证实是延缓肌肉减少的有效方法。研究表明，单纯CR（约800 kcal/d）虽对T2DM患者减重效果明显，但会导致一定程度的肌肉量丢失。若CR与规律运动（RT与AT联合，每周约6次、总时长300~330 min）联合实施，在减重的同时可完全保留肌肉质量，并对血糖代谢产生积极影响［ 35 ］。饮食控制也是一种有效的方法，一项关于饮食模式对肌少症影响的研究发现，如地中海饮食模式与较高的握力和四肢骨骼肌质量相关［ 36 ］。在营养素方面，研究表明，蛋白质补充剂和运动训练的结合在增加肌肉质量和力量、减少脂肪质量方面效果更佳［ 37 ］。但对于T2DM合并肾病的患者，应适度限制蛋白质摄入以避免肾功能负担。此外，Omega-3脂肪酸已被证实可以改善胰岛素抵抗，并对肌肉的保持具有积极作用。在饮食控制或运动基础上补充Omega-3脂肪酸虽对总体重影响有限，但对身体组成及代谢健康具有潜在益处［ 38 ］。维生素D是调控骨骼肌生长与代谢的重要微量营养素。前瞻性研究显示，老年T2DM患者维生素D摄入量与肌肉量丢失风险呈负相关；多因素调整后，维生素D摄入量每增加1 μg/d，肌肉量丢失风险约降低7% ［ 39 ］。提示了维生素D的保护作用。 3.药物干预：不同降糖药物对T2DM伴SO患者的疗效存在差异。胰岛素作为一种强效的合成代谢激素，虽可通过降糖的同时减缓骨骼肌量的下降，但常伴随脂肪堆积及体重增加的风险［ 40 ］。因此，在SO患者中应用胰岛素需谨慎权衡其利弊。二甲双胍作为T2DM的首选基础用药，在整体代谢调控中具有重要临床价值。尽管目前尚缺乏针对T2DM合并SO人群、以体成分为主要结局的直接干预证据，但基于NHANES的观察性研究提示在老年T2DM人群中，二甲双胍使用者的握力水平显著高于未使用者，且呈现骨骼肌量改善趋势，提示其对骨骼肌功能维持及远期预后具有潜在的保护作用［ 41 ］。噻唑烷二酮类作为经典的胰岛素增敏剂可显著改善IR，然而该类药物可能伴随皮下脂肪增加［ 42 ］，使其对该人群的综合获益仍需进一步验证。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂除了调节血糖代谢外，对体成分改善亦具有潜在获益。例如，西格列汀治疗24周在有效降糖的同时不仅降低了体脂和肝脏脂肪含量，还增加了肌肉量和肌脂比［ 43 ］。促泌剂（如磺脲类）和α-葡萄糖苷酶抑制剂对骨骼肌的影响尚存争议，且缺乏高质量临床证据支持，目前认为其对肌肉可能存在不利影响［ 42 ］。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂在改善IR和减少脂肪蓄积的同时，对骨骼肌的负面影响相对较少。GLP-1RA在中枢层面作用于下丘脑食欲调控网络抑制摄食、在外周延缓胃排空并改善脂肪代谢以减少脂肪堆积［ 44 ］。在体成分方面，GLP-1RA优先减少内脏脂肪，尽管部分研究发现瘦体重出现一定比例的下降，但总体改善了患者的代谢状态而非加重肌少症状态。一项荟萃分析发现，GLP-1RA所引起的瘦体质量下降与总体重下降成比例，而利拉鲁肽（每周3.0 mg或每日1.8 mg）是唯一在显著有效减重的同时未导致瘦体质量显著降低的药物［ 45 ］。因此，对于T2DM伴SO的患者，GLP-1RA可作为首选药物之一，但部分患者在停药后会出现体重反弹与血糖波动，这需要制订个体化用药方案。 SGLT2抑制剂在降低血糖和体重的同时，主要减少内脏脂肪和皮下脂肪，而骨骼肌质量的影响相对较小。如卡格列净通过调节体内脂肪量与体液分布减轻体重，其中体脂下降更为明显，对肌肉蛋白质质量的负面影响较轻微［ 46 ］。值得注意的是，有研究提示长期使用SGLT2抑制剂可能加速肌肉质量下降。一项荟萃分析显示其在降低体重和脂肪质量的同时，也降低了骨骼肌质量，增加患者肌少症的风险［ 47 ］。因此，SGLT2抑制剂虽然减脂作用明显，但使用期间应密切监测肌肉质量变化，避免长期使用导致肌少症风险的增加。若患者已处于肌少症风险较高的状态，可考虑改用其他药物或加用肌肉保护措施。 4.其他干预手段：近年来，针对SO的药物研发不断取得新进展，其作用机制也趋于多元化。新型双靶点激动剂在控制血糖、改善IR及降低脂肪蓄积等方面展现出多代谢获益的潜力。除药物治疗外，大豆异黄酮等天然活性成分也可能参与肌肉代谢调节。研究表明，其主要活性成分黄豆苷元能够显著降低炎症因子、肌肉萎缩相关基因及肌肉萎缩蛋白的表达［ 48 ］。这一发现提示，大豆异黄酮可能为SO的干预和辅助管理提供一定思路，但目前大多证据来自体外或动物模型，关于SO的研究极少，并且异黄酮的生物转化受肠道菌群影响，可能进一步影响其疗效与安全性。激素替代治疗是目前改善肌肉量的有效手段之一。已有研究证实睾酮补充治疗可显著改善男性的体成分及血糖代谢［ 49 ］。对于绝经后女性，雌激素替代疗法也有助于提高肌肉质量［ 50 ］。然而，目前直接针对T2DM合并SO人群的临床研究极少，且对长期结局尚无充分证据证明其安全性或净获益。因此，对于伴有代谢综合征或心血管病史的T2DM伴SO患者，应慎用激素替代治疗，并严格监测心肾功能等指标。此外，选择性雄激素受体调节剂和生长激素相关物质等新型制剂在早期临床研究中显示出增加肌肉质量的潜力。然而，这些药物尚处于临床研究阶段，其安全性及有效性尚待进一步验证，目前不推荐作为常规治疗手段［ 51 ］。综上所述，T2DM伴SO是一种具有严重危害的复合代谢性疾病，其临床管理面临多重挑战。当前该领域在诊断标准统一性、早期筛查普及性及综合干预策略的优化方面仍存在明显不足。例如在药物干预过程中，如何平衡减脂与维持肌肉质量是需要审慎权衡的关键问题。未来研究应加强内分泌学、老年病学、营养学等多学科的深度融合，并基于患者的个体代谢特征，构建多维度的精准防治体系，从而有效改善患者代谢健康、延缓疾病进展、提升生活质量并降低远期并发症风险。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献略作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com 编辑：费秀云初审：费秀云终审：朱瑶

临床研究

2026-07-15

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近期临床暂停/终止管线盘点：α7-nAChR、BMP-6、TAS2R等

作者：十七前言近期，多条曾被寄予较高期待的创新管线相继遭遇调整或终止，小编进行了盘点。 2026年7月1日，默沙东宣布MK-1167（α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂）在阿尔茨海默病II期试验中因疗效不及预期而终止其开发，延续了该领域"研发黑洞"的历史。 2026年6月，安济盛生物因III期临床失败，将促进骨愈合的生物制品AGA111（重组BMP6）从管线中移除。在心血管及代谢领域，2026年5月，美国FDA对ARD-101（TAS2R激动剂）的IND申请发出全面临床搁置，此前其III期试验已因心脏安全性信号而终止。另一款药物伊他替尼（JAK1抑制剂）则早已被Incyte于2022年移出核心管线，中国开发终止，全球最高研发停留于临床II期，目前仅T-PLL（T 细胞幼淋巴细胞白血病）、HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）等个别早期研究仍在产出学术数据，而其为既往受试者提供持续治疗的滚动入组研究（NCT04640025）也于2026年6月正式终止。默沙东与Neuphoria MK-1167 MK-1167最初是由Bionomics（后更名为Neuphoria Therapeutics）研发的一种靶向α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的正向变构调节剂（PAM），通过结合并增强该受体的活性，旨在提升大脑中的胆碱能神经通路功能，从而改善认知能力。这个靶点被认为在调节β-淀粉样蛋白的产生和谷氨酸代谢中起作用，这两者都与阿尔茨海默病的发生发展密切相关（图1）。 2014年，默沙东与Neuphoria建立研究合作与许可协议，共同开发MK-1167，用于治疗阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病相关的认知功能障碍。默沙东负责全额资助研发及后续全球商业化。图1. Neuphoria Therapeutics的研发管线在2025年12月1-4日于圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD 2025）上，默沙东首次公布了MK-1167的I期人体数据。研究显示，单剂量MK-1167对健康成年男性志愿者前额叶皮质的谷氨酸代谢产生了影响（通过¹³C-磁共振波谱测量），这些数据为2期试验的剂量选择提供了依据[1,2]。 2026年1月，默沙东启动了一项新的I期研究（NCT07334860），评估MK-1167两种制剂在健康受试者中的单剂量药代动力学，计划入组16人。 2025年2月，默沙东正式启动MK-1167的II期临床试验（试验编号：NCT06721156，MK-1167-008），评估其在轻中度阿尔茨海默病痴呆患者中的安全性与疗效。该研发节点触发了向Neuphoria支付的1500万美元里程碑付款，这是双方合作中实现的第二个里程碑。根据协议，Neuphoria有资格获得高达4.5亿美元的额外里程碑付款及销售分成。然而，2026年7月1日，默沙东在ClinicalTrials.gov上更新了MK-1167-008（NCT06721156）II期临床试验的状态，正式宣布终止该试验。终止原因是中期数据评估显示疗效未达预设终点，无法满足继续研发的标准。默沙东强调，终止决定与药物安全性无关。该II期试验共纳入349名轻中度阿尔茨海默病患者，试验设计为MK-1167联合标准胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）的联合治疗（图2）。图2. MK-1167临床试验计划 MK-1167已无其他正在开展的临床研究，项目实质上已停止推进。默沙东表示，与Neuphoria的整体合作框架并未解除。此次终止使默沙东的阿尔茨海默病研发管线进一步收缩，目前仅剩MK-2214（靶向pS413 tau的单克隆抗体，源自Teijin Pharma授权引进）一款候选药物处于II期临床阶段。安济盛生物 AGA111 AGA111是安济盛生物研发的一种重组人BMP-6骨愈合生物制品，旨在提高脊柱融合手术成功率、降低骨不连风险。该药于2020年9月在中国启动I/II期临床试验，2022年7月完成初步安全性与疗效探索。 2025年12月，II期结果发表于《骨与关节外科杂志》。研究共入组63例患者（平均59.2岁，52%女性），随机分至安慰剂（21例）、0.25 mg（20例）和0.5 mg（22例）贝佐特明组。所有患者均报告至少1次不良事件，但多为轻中度，贝佐特明组未出现药物相关严重不良事件。术后3至12个月，贝佐特明组在影像学融合成功率、ODI及VAS评分改善方面均呈现优于安慰剂的趋势（图3）[3]。图3. AGA111的II期临床试验结果基于前期数据，安济盛于2023年10月获准开展III期关键性研究，同年12月完成首例患者入组，目标纳入约400例腰椎椎体间融合术患者以评估其有效性和安全性；然而，根据2026年6月的行业报道及临床试验登记平台更新，该III期试验因公司战略调整而非安全性问题被主动终止（图4）。图4.AGA111的III期关键性研究已终止随后安济盛将研发资源集中转向其全资拥有的两款靶向硬骨素和DKK1的双特异性抗体候选药物AGA2118与AGA2115，两者均已进入II期临床阶段，分别用于骨质疏松症和成骨不全症的治疗（图5）。图5. 目前安济盛的主要研发管线 Aardvark Therapeutics ARD-101 ARD-101是Aardvark Therapeutics开发的口服小分子药物，活性成分为醋酸地那铵（DA），是一种TAS2R激动剂。其特殊包衣可防止药物在口腔释放，直接递送至肠道，避免苦味并发挥代谢益处。 2022年2月，公司启动三项II期试验，分别针对普通肥胖、减重术后体重增加及Prader-Willi综合征（PWS）。 2025年公布的临床前与II期（NCT05121441）数据显示：在高脂饮食小鼠中，DA减少体重增长最高达43.1%，改善代谢指标；在DIO小鼠中，DA联合西格列汀使体重降低18.8%；替尔泊肽停药后转为DA联合西格列汀，限制体重反弹效果与持续使用替尔泊肽相当。在肥胖成人中，ARD-101第28天和终点体重分别降低0.8 kg和1.3 kg，并减少饥饿感与食欲；健康受试者中观察到肠道激素水平变化。结果表明，ARD-101在PWS食欲过盛及联合DPP-4抑制剂治疗肥胖中具有进一步研究价值（图6）[4]。图6. ARD-101的临床结果基于II期积极结果，Aardvark于2024年底启动ARD-101针对PWS的III期HERO试验（NCT06828861），计划入组90例患者，主要终点为12周HQ-CT评分变化。2026年2月，公司降低美国地区入组年龄至7岁以扩大可及性。同月，因健康志愿者心脏安全性研究中观察到可逆的药物浓度相关QRS间期延长，公司主动暂停HERO及开放标签扩展研究（OLE）的患者入组和给药。具体为：高剂量组（1600mg，bid）8例中2例QRS延长＞25%，目标剂量组（800mg，bid）23例中1例出现类似情况，均可逆且无严重心脏症状。 2026年3月23日，公司宣布暂停项目并推迟原定Q3的顶线数据公布；5月14日，FDA对ARD-101的IND发出全面临床搁置。截至2月27日，HERO已入组68例，OLE已入组19例。 Incyte：伊他替尼伊他替尼（Itacitinib，研发代号INCB039110）是Incyte公司研发的一种口服、高选择性JAK1抑制剂。JAK-STAT通路负责将细胞因子信号传递至细胞核，调控细胞增殖、分化和免疫反应，在多种炎症性疾病和肿瘤中呈过度激活[5]。伊他替尼通过高选择性抑制JAK1磷酸化以阻断该通路，其对JAK1的高选择性可减少对JAK2等家族成员的影响，理论上可降低贫血等副作用。图7. 伊他替尼通过JAK-STAT信号通路作用机制伊他替尼早期于2012年前后启动临床，最初探索类风湿关节炎和银屑病等自身免疫病，后转向骨髓纤维化、非小细胞肺癌等肿瘤领域。其研发转折发生在GVHD领域：II期数据显示急性GVHD患者第28天ORR达74%、CR为53%，据此Incyte启动了GRAVITAS-301 III期试验，但该研究未能在第28天ORR上显示出优于安慰剂联合激素的统计学差异，对GVHD开发计划造成重大打击。近期，为既往伊他替尼研究受试者提供持续治疗的滚动入组研究（NCT04640025）也被终止（图8）。图8. NCT04640025临床试验已终止伊他替尼在胰腺癌、斑块状银屑病、类风湿关节炎等适应症已标记为"Discontinued"，肝癌、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤等则无进一步开发报告。2025年，其在闭塞性细支气管炎综合征（NCT04239989、NCT03978637）、儿童GVHD（NCT03721965）、GVHD预防（NCT03320642）及慢性GVHD（NCT03584516）等多项试验均被终止。作为一款选择性JAK1抑制剂，伊他替尼理论上应比ruxolitinib等JAK1/2双重抑制剂更安全，但其在GVHD核心适应症的III期试验中未能证明优于标准治疗。Incyte于2022年将其从核心管线移除，中国开发已终止，全球最高研发状态停留在临床II期，仅T-PLL、HLH等个别早期研究仍在产出学术数据。小结四款覆盖神经科学、骨科、代谢及肿瘤领域的关键候选药物相继折戟，深刻反映出新药转化医学的高风险性。 MK-1167 在备受瞩目的阿尔茨海默病II期试验中因疗效未达预期而终止，为该素有“研发黑洞”之称的领域再添一笔失败记录；AGA111 则在完成全部患者入组后，因III期临床失败而被移除管线，凸显了骨愈合生物制品在疗效验证上的巨大挑战；ARD-101 的研发进程则因心脏安全性信号而被美国FDA全面临床搁置，其减重与代谢获益的潜力未能转化为上市成果；而伊他替尼虽未被完全放弃，但早已被公司移出核心管线，全球研发停滞于临床II期，仅有个别罕见病早期研究仍在产出数据。近期会议点击图片跳转会议详情参考文献 Merck Showcases Data for Alzheimer’s Disease Candidates MK-2214 and MK-1167 at CTAD 2025 Merck Secures Fast Track for Novel AD Antibody and Reports First-in-Human Data Weishi Li et.al, Bezeotermin Alfa (rhBMP-6) Administration in Lumbar Interbody Fusion Surgery Using a Posterior Approach, Journal of Bone and Joint Surgery 107(24):p 2735-2743, December 17, 2025. Zhenhuan Zheng et.al, ARD-101, a gut-restricted TAS2R agonist, reduces hunger in adults and promotes weight loss in DIO mice with DPP-4 inhibition, MOLECULAR METABOLISM 106 (2026) 102340 Tong Li et.al, Current application status and structure–activity relationship of selective and non-selective JAK inhibitors in diseases, International Immunopharmacology 122 (2023) 110660

100 项与西格列汀相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	美国	Zydus Lifesciences Ltd.	2023-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
杜氏肌营养不良症	临床前	美国	Revio Therapeutics LLP	2026-01-24
瘢痕	临床前	中国	中国人民解放军总医院	2025-10-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06115460 (Pubmed \| Diabetologia)	临床3期	1型糖尿病 \| 糖尿病肾病追加 SDF-1 levels	46	Sitagliptin 50 mg	衊鬱衊遞積窪鑰鹽膚觸(蓋簾顧顧鏇淵膚鹹廠齋) = 憲選選廠壓鏇選淵網衊壓糧選繭築築餘艱糧憲 (網鏇選餘齋夢獵廠鏇糧 ) 更多	积极	2024-09-14
				sitagliptin (AHCL only)	衊鬱衊遞積窪鑰鹽膚觸(蓋簾顧顧鏇淵膚鹹廠齋) = 獵鏇製繭蓋築鑰鬱襯願壓糧選繭築築餘艱糧憲 (網鏇選餘齋夢獵廠鏇糧 )
1340-P (ADA2024)	N/A	糖尿病	-	SGLT2i	鹹鬱糧鏇簾構艱鬱蓋壓(製艱夢鑰糧範憲簾築衊) = 淵壓選壓襯窪遞淵遞製簾鏇網獵壓顧壓窪餘壓 (遞範蓋鑰艱顧繭齋憲夢, 16.6 ~ 19.7)	积极	2024-06-14
				DPP4i	鹹鬱糧鏇簾構艱鬱蓋壓(製艱夢鑰糧範憲簾築衊) = 製構願鑰簾糧觸鏇遞齋簾鏇網獵壓顧壓窪餘壓 (遞範蓋鑰艱顧繭齋憲夢, 19.1 ~ 21.4)
FDA 人工标引	N/A	2型糖尿病	1,091	Placebo	淵壓憲襯艱製築膚夢膚(醖鹹壓蓋襯鏇獵遞鑰鏇) = 鏇夢選鹽憲鑰鬱艱觸鹽願艱範鑰壓鏇窪積遞鏇 (襯願衊遞醖蓋蓋窪窪鹹 ) 更多	积极	2023-11-03
				Sitagliptin 100 mg	淵壓憲襯艱製築膚夢膚(醖鹹壓蓋襯鏇獵遞鑰鏇) = 網鹹選範獵廠壓願餘繭願艱範鑰壓鏇窪積遞鏇 (襯願衊遞醖蓋蓋窪窪鹹 ) 更多
FDA 人工标引	N/A	2型糖尿病	701	Sitagliptin 100 mg + Metformin	構構鹹糧獵遞糧齋鹽選(獵夢顧網鬱廠觸鑰齋襯) = 鹹糧夢觸醖獵築淵獵簾糧淵遞淵範夢製簾淵糧 (鹹鬱鑰蓋製襯艱遞鏇範 ) 更多	积极	2023-11-03
				Placebo + Metformin	構構鹹糧獵遞糧齋鹽選(獵夢顧網鬱廠觸鑰齋襯) = 鏇鏇願遞選衊選網積積糧淵遞淵範夢製簾淵糧 (鹹鬱鑰蓋製襯艱遞鏇範 ) 更多
NCT01760447 (MK-0431A-170 \| MK-0431A-289, Pubmed \| Pediatr Diabetes) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	220	Metformin+Insulin+Sitagliptin	糧鹽鹹壓鹹蓋衊夢夢夢(齋鹹膚淵築淵廠鏇艱願) = 醖膚鑰鹽餘夢蓋鏇衊顧構壓鬱壓糧築遞衊網選 (鏇構繭觸壓窪鹹蓋齋鏇, -0.94 ~ -0.22) 更多	不佳	2021-11-14
				Metformin+Insulin+Placebo	糧鹽鹹壓鹹蓋衊夢夢夢(齋鹹膚淵築淵廠鏇艱願) = 構餘顧繭範艱網範淵構構壓鬱壓糧築遞衊網選 (鏇構繭觸壓窪鹹蓋齋鏇, -0.43 ~ 0.26) 更多
NCT00790205 (TECOS, Pubmed \| Diabetes Care)	临床3期	2型糖尿病 \| 动脉粥样硬化	-	Sitagliptin	鹽蓋鹽艱鬱衊蓋淵選夢(觸鹽鬱築蓋壓齋艱憲簾) = 鑰艱構遞憲壓簾製齋顧餘糧艱鏇蓋築築鑰選選 (壓蓋糧獵願齋醖夢鹹顧 ) 更多	-	2017-12-01
				Placebo	廠鏇艱遞積淵網網觸選(廠憲鑰鹹積餘醖廠簾鏇) = 觸繭膚繭鹹鏇壓積夢獵艱膚範製鹽壓範襯遞遞 (鏇簾簾糧襯積膚壓遞醖 )
NCT01183104 (START-J, CTgov)	N/A	2型糖尿病	305	Sitagliptin (Sitagliptin)	簾觸鏇憲願壓築顧膚鬱(獵醖夢簾積顧繭遞範鏇) = 醖壓簾網積廠鹽構網廠餘憲餘範窪廠簾鏇襯蓋 (襯醖簾襯網醖齋壓壓獵, 顧鬱構範齋壓繭遞衊構 ~ 鏇簾積製憲壓願積製淵) 更多	-	2017-04-14
				Glimepiride (Glimepiride)	簾觸鏇憲願壓築顧膚鬱(獵醖夢簾積顧繭遞範鏇) = 構窪膚網襯鑰憲襯築獵餘憲餘範窪廠簾鏇襯蓋 (襯醖簾襯網醖齋壓壓獵, 範糧顧範構齋廠夢製鏇 ~ 鬱窪鑰鑰選繭繭鹹遞網) 更多
NCT00993187 (Pubmed \| J Diabetes)	临床4期	2型糖尿病	292	Sitagliptin/metformin fixed-dose combination	艱淵網選鹹壓選餘築構(範蓋蓋糧網遞淵襯選齋) = 鹽鑰齋醖鑰鹹壓壓範網齋鏇觸膚鑰廠選壓窪憲 (鑰廠遞積繭襯齋鑰壓淵 ) 更多	积极	2017-04-01
				Glimepiride	艱淵網選鹹壓選餘築構(範蓋蓋糧網遞淵襯選齋) = 網鹽鏇餘構膚膚願築膚齋鏇觸膚鑰廠選壓窪憲 (鑰廠遞積繭襯齋鑰壓淵 ) 更多
NCT00790205 (0431-082 \| TECOS, Pubmed \| Diabetes Care)	临床3期	-	14,671	Sitagliptin	繭襯網顧憲範壓憲鹹齋(範艱願艱壓範鹹廠膚鑰) = 積獵襯醖衊艱選鹹廠齋膚範廠築願蓋積蓋餘衊 (醖遞鏇鏇襯簾齋鏇廠艱 )	-	2017-04-01
				Placebo	繭襯網顧憲範壓憲鹹齋(範艱願艱壓範鹹廠膚鑰) = 獵蓋顧鑰衊壓襯廠鹽壓膚範廠築願蓋積蓋餘衊 (醖遞鏇鏇襯簾齋鏇廠艱 )
NCT00790205 (0431-082 \| TECOS, Pubmed \| Diabetes Care)	临床3期	-	14,671	Sitagliptin	壓餘衊齋膚選壓願選窪(餘齋繭餘範製衊網積鹽): hazard ratio = 0.66 (95% CI, 0.28 ~ 1.51), P-Value = 0.32 更多	-	2017-02-01
				Placebo