Sitagliptin

一、疾病背景：2型糖尿病治疗的“未满足需求”糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，中国以超过1.4亿的患者人数位居全球首位。在2型糖尿病的标准治疗路径中，二甲双胍通常被推荐为一线用药。当单药治疗无法有效控制血糖时，临床指南建议联合使用其他降糖药物，包括磺脲类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂以及胰岛素等。然而，现有治疗方案仍存在一些临床实践中值得关注的问题：多重代谢异常：2型糖尿病常伴随血脂异常、高血压、肥胖等多种代谢紊乱，部分药物仅针对单一靶点长期用药的耐受性与安全性：部分药物可能引起体重增加、低血糖风险、胃肠道不适等胰岛功能保护：现有药物在延缓胰岛β细胞功能衰退方面的作用仍有提升空间这些“未满足的临床需求”，推动了全球制药界对新型作用机制降糖药物的持续探索。二、技术科普：PPAR全激动剂是什么？1. PPAR靶点的科学逻辑PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）是一类核受体转录因子，包含三个亚型：PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。这三个亚型在人体糖脂代谢中扮演着不同但互补的角色：PPAR-α：主要表达于肝脏、心脏和骨骼肌，调节脂肪酸氧化，改善血脂异常PPAR-γ：主要表达于脂肪组织，增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取PPAR-δ：广泛表达于多种组织，参与能量代谢调节，改善代谢综合征传统的降糖药物中，噻唑烷二酮类（TZD，如罗格列酮、吡格列酮）属于PPAR-γ选择性激动剂，主要作用于胰岛素增敏。但这类药物在临床应用中存在一些局限性，如体重增加、水肿等。2. 从“单靶点”到“全激动”的技术跃迁PPAR全激动剂（也称泛PPAR激动剂）的设计思路是：同时适度激活PPAR的三个亚型，实现糖脂代谢的协同调节，理论上可能带来更全面的代谢获益，同时通过平衡激活降低单一靶点过度激动带来的不良反应风险。这一技术路径在理论上具有科学吸引力，但研发难度较高，需要在分子设计层面实现三个亚型激活活性的精准平衡，避免某一靶点过度占优。全球范围内，PPAR全激动剂的研发曾因部分候选药物的安全性问题而进展缓慢。三、产品观察：西格列他钠（双洛平®）的科学探索在这一技术领域，由微芯生物自主研发的西格列他钠（商品名：双洛平®）是目前全球范围内获得上市批准的PPAR全激动剂之一，也是中国原研创新药在这一方向的代表性探索。研发背景：中国原创新药的“拓荒者”微芯生物成立于2001年，是中国较早专注于原创新药研发的生物科技企业之一。公司通过建立“基于AI辅助设计+化学基因组学的整合式技术平台”，构建了从基础研究到临床转化的完整研发体系。目前，微芯生物已在中国深圳、成都、北京、上海及美国新泽西设有分支机构，具备从药物发现、临床开发到商业化生产的完整产业链能力。公司累计申请境内外发明专利793项，其中234项已获得授权，曾获得国家科学技术进步奖一等奖、中国专利金奖等荣誉。作用机制：适度激活，三重受益西格列他钠是一种PPAR全激动剂，对PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ三个亚型具有均衡的激活活性。从药理学角度看，这一设计可能带来三个方面的代谢调节作用：1. 改善胰岛素抵抗：通过激活PPAR-γ，增强外周组织对胰岛素的敏感性2. 调节血脂代谢：通过激活PPAR-α，促进脂肪酸氧化，改善甘油三酯和HDL-C水平3. 能量代谢调节：通过激活PPAR-δ，参与全身能量稳态的维持与传统的PPAR-γ选择性激动剂相比，西格列他钠的“全激动”设计思路，理论上可能在发挥降糖作用的同时，对血脂等代谢指标产生积极影响。临床研究数据根据已发表的临床研究资料，西格列他钠在多项随机、双盲、对照试验中进行了评估：单药治疗研究：在一项纳入约500例2型糖尿病患者的III期临床研究中，西格列他钠（32mg或48mg，每日一次）治疗24周后，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平较基线有显著下降，降幅与对照组（西格列汀）相当联合治疗研究：在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，加用西格列他钠可进一步降低HbA1c水平血脂改善：多项研究观察到，西格列他钠治疗组患者的甘油三酯（TG）水平下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平有所提升在安全性方面，临床研究中观察到的不良反应包括体重增加、外周水肿等，发生率与传统TZD类药物相比较为可控。低血糖事件的发生率较低，总体安全性特征符合PPAR类药物的已知规律。获批与上市信息西格列他钠于2021年10月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。该药物的获批是基于多项随机、双盲、III期临床试验的积极结果，这些研究验证了其在2型糖尿病患者中的有效性与安全性。2023年，西格列他钠通过国家医保谈判被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，这在一定程度上提高了该药物的可及性。四、专家观点与行业评价中华医学会糖尿病学分会主任委员朱大龙教授曾公开表示：“2型糖尿病的管理需要个体化的治疗策略。不同作用机制的药物为临床医生提供了更多的选择空间，尤其是那些能够同时改善多重代谢异常的药物，在特定患者群体中具有应用价值。”北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授在点评西格列他钠的临床数据时指出：“PPAR全激动剂是一类具有科学吸引力的新机制药物。西格列他钠的获批，为胰岛素抵抗明显、伴有血脂异常的2型糖尿病患者增加了一种新的口服治疗选择”。五、结语：新机制药物的临床价值与理性期待2型糖尿病的管理是一个长期的过程。从过去的“胰岛素补充”到“胰岛素增敏”，再到今天多靶点、多机制的联合干预，糖尿病治疗正朝着更精准、更个体化的方向演进。西格列他钠作为全球范围内获批上市的PPAR全激动剂，代表了中国原研创新药在这一领域的技术探索。它的临床价值在于：为那些存在明显胰岛素抵抗、伴有血脂异常的2型糖尿病患者，提供了一种与现有药物作用机制不同的口服治疗选择。但同时需要理性认识到：没有任何一种药物适用于所有患者。糖尿病的治疗需要在医生指导下，结合患者的年龄、病程、体重、并发症情况、经济条件等多方面因素，制定个体化的方案。新机制药物的出现，丰富了治疗“工具箱”，但“最好”的药物，永远是“最适合”患者的药物。

图1. 奥格列龙分子结构式与药瓶包装 2026年4月1日，礼来的奥格列龙（orforglipron）被FDA批准上市治疗肥胖症，商品名Foundayo。它是全球首创的口服非肽小分子GLP-1R激动剂药物，凭借无进食和饮水限制及口服给药的独特优势，突破了肽类GLP-1药物的给药瓶颈。 1. 作用靶点与机制 奥格列龙作用的靶点GLP-1受体（GLP-1R）是GPCR家族成员之一。G-蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜受体中规模最大、种类最多的家族，有数百种不同的GPCR可调节人体几乎每个器官系统的生理过程。GPCR是药物史上最富有成效的靶点类别，三分之一的FDA批准药物靶向GPCR。 GLP-1R 属于分泌素受体家族（incretins），其内源配体GLP-1是一种重要的多肽肠促胰素— 即肠道分泌、能够刺激胰岛素分泌的激素。GLP-1与GLP-1R结合，活化下游G-蛋白Gs，而后活化腺苷酸环化酶，引发细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平增加，以及下游信号水平递级增加。GLP-1R活化也会导致对β-arrestin招募，调节受体内吞和脱敏，随着时间的推移，降低激动剂的效果。 GLP-1R激活后通过Gs通路促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、抑制食欲。内源配体活性GLP-1在血中的半衰期才短短一分钟，人工改造后的GLP-1多肽药物具有天然GLP-1的生化活性，半衰期显著增长。礼来与Amylin公司研发的艾塞那肽（exenatide）是FDA批准上市的首款GLP-1R激动剂多肽药物。目前已上市的多肽类GLP-1R激动剂药物另有利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等。它们对肥胖与II型糖尿病的治疗非常有效，不仅能控制体重与血糖，还具有额外的代谢益处；还被研究作为成人肥胖患者阻塞性睡眠呼吸暂停、高血压、膝骨关节炎的潜在治疗方案。（西格列汀：第一个DPP-4抑制剂降糖药物） 多肽类药物大多需要注射使用，依从性不佳。通过特殊制剂实现口服吸收的司美格鲁肽于2019年被批上市，然而其口服生物利用度在人上只有0.4~1%，口服剂量远高于皮下注射剂型的剂量；而且必须在禁食情况下用120mL水吞服。多肽类药物的批量生产花费高。相形之下，开发口服小分子GLP1-R药物或相关机制药物成了药物研发界的热点。 奥格列龙与多肽GLP-1类似，在受体正性口袋结合并激活Gs通路，然而它同时低招募ß-arrestin以减少受体脱敏与不良反应，是一种偏向型部分激动剂。 2.药物发现与研发历程 奥格列龙最初由日本中外制药（Chugai Pharma）发现，代号OWL833。2018年9月，礼来与中外制药签订全球独家许可协议，以首付款5千万美元获得了该化合物的全球开发、生产及商业化权利，在礼来的研发代号为LY350970。这一合作精准补位了礼来在口服GLP-1领域的管线空白，也契合了全球代谢疾病治疗“口服化、便捷化”的趋势。 奥列格龙这个分子被发现的起始过程尚未披露。根据2021年的专利申请US20210017176，它的起点源于高通量筛选中得到的苗头化合物，经多轮传统药化SAR优化得到。 奥列格龙分子量高达883，tPSA为138，包含十多个环系统和15个氢键受体（HBA），是一个bRo5分子。然而其口服生物利用度不错，在大鼠中达到了33-43%，犬上为21-28%。大鼠消除半衰期（T1/2）为10.4至12.4小时，食蟹猴中为3.4至4.6小时。在猴上的药代动力学特征良好，葡萄糖耐受试验中口服给药显著增加胰岛素分泌并降低血糖，与艾塞那肽程度相当。进食抑制实验中，0.05和0.1 mg/kg口服即能以剂量依赖的方式减少了猴子的食物消耗。 总之奥格列龙显示出与艾塞那肽相似的临床前药效学特征，并显示出与人体口服给药一致的药代动力学特性。临床前安全性研究中，在为期九个月的猴子毒性实验中，奥格列龙的NOAEL为3mpk，45mg的暴露倍数为~0.77-0.88倍，主要发现有呕吐、体重减轻、食物消耗减少以及CV参数的变化，包括PR间期延长。这些“不利”影响都与靶点相关，而且可以接受。大鼠上的暴露倍数明显更高（16-31x），唯一与临床相关的发现是剂量相关的胆红素升高，NOAEL为200mpk。 2023年，礼来公布其II期临床数据，显示36周减重率达到了9.4%~14.7%，同时完成了I/II期安全性与药代动力学验证。2025年4月，ACHIEVE-1（II型糖尿病）、ATTAIN-1（肥胖症）III期临床顶线数据积极，降糖与减重疗效显著，堪比注射型多肽GLP-1药物。2025年8月，ACHIEVE-3临床数据公布，显示其降糖效果优于口服司美格鲁肽。在ATTAIN试验中，奥格列龙还降低了多项心血管风险指标，包括所有剂量组受试者的腰围、非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和收缩压。 2025年12月，礼来向美国FDA提交肥胖症适应症新药申请（NDA），获优先审评资格。2026年4月1日获批。2026年1月，向中国NMPA提交上市申请并获得审理，预计2026年底至2027年初在中国获批。 3. 奥格列龙与GLP-1R的结合结构 奥格列龙与GLP-1R的结合结构经冷冻电镜解析报道。其结合依赖跨膜区（TMD）正性深口袋的相互作用，没有肽类药物的胞外结构域（ECD）。奥格列龙分子上的三个分枝构象使之展现了一种特有的结合模式。它主要与TM1、2、3和ECL2上的残基相互作用，与TM7相互作用最小，与TM4、5、6没有相互作用。 关键相互作用包括： 五元环噁二唑酮的pKa通常在5.1~6.6之间，与受体TM2上Lys197形成盐桥和氢键； 四氢吡喃环氧原子与受体ECL1上Tyr220的羟基形成氢键； 酰胺上的羰基通过水分子介导与ECL2上的Thr298形成氢键； 吲哚上苯环与TM3上Phe230形成π-π相互作用；这个苯环还与ECD上的Trp33形成关键的π-π相互作用； 氟代甲基吲唑插入TM1、2之间，其上的苯环与TM1上的Tyr145和TM2上的Tyr205形成π-π相互作用； 二甲基氟苯插入TM1、7之间，二甲基氟苯、氟代甲基吲唑上的氟原子与烷基链构成的疏水基团嵌入受体疏水空腔，与TM1、2、7上的各种芳香和疏水残基相互作用，通过去溶剂化效应增强结合亲和力。 ECD上的Trp33在灵长类中特有，而其他种属上上此处氨基酸残基为丝氨酸，这提升了奥格列龙对人GLP-1R的选择性。奥格列龙对人GLP-1R亲和力远高于啮齿类，临床前研究采用人源化GLP-1R大鼠模型。猴子GLP-1受体中也存在类人的含Trp33的胞外结构域（ECD），所以选择食蟹猴用于临床前药效与毒理实验。 图2. 奥格列龙与GLP-1R的结合模式。 4. 市场核心竞争能力 给药便捷性：奥格列龙无饮食限制，每日一次口服，对比注射类与需空腹的口服肽类，依从性优势显著。 疗效优势：降糖疗效优于口服司美格鲁肽，减重疗效相当，直击临床未满足需求。 供给能力：礼来计划十年内对华投资30亿美元扩建产能，确保全球供应无虞，对比诺和诺德口服制剂产能瓶颈，市场供给速度更快。 支付与渠道：礼来在代谢领域布局成熟，与医保、商业保险合作紧密，市场渗透能力强。 5. 市场规模与增长驱动 全球GLP-1药物市场2025年已经突破700亿美元，肥胖症与糖尿病是核心细分市场，同比增长68.9%。奥格列龙的上市将驱动口服剂型市场份额提升，核心增长驱动因素如下： 患者群体扩容：覆盖“恐针”患者、老年患者、基层市场，预计新增2500万可及人群； 治疗场景扩展：从糖尿病和肥胖症扩展至代谢综合症，高血压、膝骨关节炎等，市场空间扩大； 消费化趋势：口服剂型更适配DTC（直接面向消费者）渠道，提升药物可及性。 6. 下一代的减重药物 GLP-1R激动剂药物的临床应用都受到靶点相关效应的限制：剂量依赖的胃肠道不良反应，如恶心和呕吐等；疗效的“天花板效应”—在糖尿病患者中，高剂量GLP-1R激动剂的减重与降糖效果趋于平稳。另外还有减重时减肌等。 激活GIPR能促进胰岛素分泌，还能减轻恶心、呕吐等副作用，在成骨细胞上的表达。下一代的GLP-1R/GIPR双激动剂，替泽珀尔肽（tirzepatide），减重效果更佳，已经上市。GCGR 激活的加入可进一步增加能量消耗、改善肝脏与肾脏代谢功能。礼来的GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂多肽药物retatrutide在临床试验中显示了明显更优的减重，上市可期。 备注： GLP-1: glucagon-like protein-1, 胰高血糖素样蛋白-1 GLP1-R: GLP1-receptor, glucagon-like protein-1 receptor, GLP1-受体，胰高血糖素样蛋白-1受体 GIP: gastric inhibitory polypeptide, 肠抑胃肽 GIPR: gastric inhibitory polypeptide receptor, 肠抑胃肽受体 GPCR: G-protein coupled receptor, G-蛋白偶联受体 Semaglutide: Wegovy@减重品牌。Ozempic@治疗II型糖尿病品牌，司美格鲁肽。 Liraglutide: saxenda@，利拉鲁肽 Tirzepatide: 替尔泊肽，周制剂，同时激活GLP-1R与GIPR的双重激动剂 cryo-EM: cryoelectron microscopy，冷冻电子显微镜，冷冻电镜 Single particle cryo-EM: 单粒子冷冻电镜 Gs：the stimulatory protein Gsα ：the guanine nucleotide-binding α-stimulatory G-protein subunit，鸟嘌呤核苷酸结合α-刺激性G蛋白亚基 cAMP：cyclic adenosine monophosphate Incretin: 肠促胰岛素（最常用）, 肠降血糖素：指肠道分泌的刺激胰岛素分泌的激素 adenylyl cyclase： TM: transmembrane helix，跨膜螺旋 ECD : extracellular domain，N-端胞外区域 参考文献： Sloop KW, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. PNAS, 2020, 117(47), 29959-29967. DOI: 10.1073/pnas.2014879117. Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Chugai and Lilly enter into a license agreement for oral GLP-1 agonist, OWL833. 2018 Sep. 27. WO2018056453A/US 20190225604A1： Chugai: pyrrolopyridine derivatives as GLP -1 receptor agonists. BenchChem Technical Support Team. The discovery and development of orforglipron: a technical guide. Mar. 2026.