Pelabresib

NUT重排肉瘤定义 NUT重排肉瘤是一种具有侵袭性的恶性间叶源性肿瘤，其特征为形态学表现多样，并伴有涉及 *NUTM1* 基因的基因融合。发生部位 该肿瘤的解剖分布广泛。它们最常发生于腹部（常累及腹膜、胃肠道或泌尿生殖道）及体部软组织；但也可见于胸部、盆腔、骨骼及其他少见部位。临床特征 临床表现通常取决于肿瘤的发生部位，症状多由局部占位效应或器官受累引起。初诊时常已存在转移性病变。流行病学 此类肿瘤较为罕见，医学文献中报道的病例不足100例。由于其罕见性以及在组织学上与其他肿瘤存在重叠，该类肿瘤可能存在漏诊或误诊情况。报道的病例涵盖从儿童到老年的各个年龄段，但以中年成人最为多见（中位年龄：48岁；范围：1–67岁），男女比例为1.1:1。发病机制 NUT重排肉瘤的特征是存在NUTM1基因融合，最常见的是与MXD4、MGA和MXI基因融合。其他罕见的融合涉及BCORL1、BRD3、BRD4、MXD1、ONECUT1和ZNF532。也有报道称存在NUTM1同源基因（如NUTM2A、NUTM2B或NUTM2G）的替代融合。 必须强调的是，仅凭NUTM1重排不足以诊断NUT重排肉瘤。转录组分析和甲基化谱分析表明，NUT重排肉瘤构成一个独特的分子亚群，与NUT癌（NUT carcinoma）截然不同。一些携带NUTM1/NUTM2重排的肉瘤，其分子特征实际上更接近其他已知的肉瘤类别。这些类别包括携带CIC::NUTM1融合的肿瘤，以及携带ATXN1/ATXN1L::NUTM2A基因融合的侵袭性婴儿肉瘤（后者归类于CIC::DUX4肉瘤谱系）。在甲基化分析中，携带YWHAE::NUTM2或KDM2B::NUTM2融合的肿瘤与BCOR相关肉瘤聚为一类；前者与BCOR相关肉瘤的关联性也已通过基因表达谱分析得到独立证实。 在NUT重排肉瘤内部，基因表达谱分析揭示了进一步的分子异质性。其中一个亚群携带涉及MAD蛋白家族成员（MXD1、MXI1、MXD3和MXD4）的融合；这些蛋白编码转录抑制因子，在调节细胞生长、分化和肿瘤发生方面起关键作用。这些蛋白通过竞争性结合MAX蛋白来拮抗MYC活性，从而抑制MYC靶基因的表达。尽管MGA也编码一种与MAX结合的转录抑制因子，但它并非典型的MAD蛋白。MXD4和MXI1融合所定义的分子亚群与MGA融合亚群截然不同。临床上，MAD重排肿瘤通常发生于年龄较大的患者，多见于腹腔或胃肠道部位，且常表现为雌激素受体过表达。相比之下，MGA融合见于更广泛的年龄段和解剖部位，且临床行为相对较温和。携带BRD3/BRD4融合的肿瘤虽然侵袭性极强，但因病例过于罕见，尚无法进行有意义的临床病理学比较。综合来看，这些发现提示在NUT重排肉瘤这一分类范畴内，存在多个可能具有临床意义的分子亚组。 大体外观 肿瘤大小不一（从小到相对较大），具体取决于解剖部位。切面通常呈棕褐色、白色或灰色。 一个直径 8 厘米的右侧卵巢实性肿瘤，与小肠（黄色箭头）及大网膜（黄色箭头）粘连。Genes Chromosomes Cancer. 2018 Oct 19;57(11):557–563. 组织病理学 NUT重排肉瘤表现出显著的形态学异质性。在组织结构上，肿瘤可由呈巢状、片状、索状或束状排列的细胞构成；亦可见微囊性变。细胞形态可为单纯的圆形、上皮样、横纹肌样或梭形，但混合形态较为常见。细胞大小中等偏小，胞质嗜酸性至双嗜性不等。细胞核呈圆形或卵圆形，形态均一，可见粗大核仁，罕见多核现象；核分裂象活跃程度不一，但通常较活跃。间质通常稀少，但局部可见黏液样变或胶原化；偶见石棉样纤维。常伴有坏死。罕见破骨细胞样多核巨细胞。 免疫组化显示，肿瘤常呈NUT蛋白核阳性；然而，该指标并非总是可靠，尤其是在伴有NUTM2A和NUTM2G重排的肿瘤中。已有报道显示其Desmin、SMA、CD34、CD99、S100、GFAP、keratins、ER及BCOR表达情况各异。 细胞学 穿刺涂片可见上皮样至横纹肌样细胞，呈散在分布或成小组织碎片状；细胞核偏位，核仁明显，胞质量中等。诊断性分子病理学 识别NUT家族基因与特定伴侣基因的融合（见“发病机制”部分）对于诊断至关重要。伴有CIC::NUTM1或ATXN1/ATXN1L::NUTM2A融合的肉瘤归类于CIC重排肉瘤。诊断标准（必要与推荐） 必要标准：由圆形、上皮样及梭形细胞组成的单一或混合细胞群，细胞核形态均一；排列呈片状、巢状或束状；间质呈不同程度的胶原化或黏液样变； NUT家族基因与特定伴侣基因发生融合（见“发病机制”）。 预期表现：NUT呈核内表达。预后与预测 大多数肿瘤临床上呈侵袭性，常伴有远处转移及肿瘤相关死亡。转移部位主要包括淋巴结、肝脏、肺、骨骼及腹盆腔。鉴别诊断梭形细胞形态单相型滑膜肉瘤： 新型 SS18::SSX 和 SSX C 末端免疫组化染色：对滑膜肉瘤具有高度敏感性和特异性 SS18::SSX1、SSX2 或 SSX4 融合是滑膜肉瘤的诊断性标志孤立性纤维性肿瘤 (SFT)： SFT 中 STAT6 呈弥漫性表达（NUT 重排肉瘤中始终为阴性） 特征性分子改变为 NAB2::STAT6 融合 恶性外周神经鞘膜瘤 (MPNST)： 鉴别可能具有挑战性 放射治疗史、1 型神经纤维瘤病，或肿瘤起源于神经纤维瘤或外周神经 H3K27me3 完全缺失强烈支持恶性外周神经鞘膜瘤 H3K27me3 表达完整或呈异质性时，可能需要进行分子检测 NUT 免疫组化阴性 激酶重排梭形细胞肿瘤： CD34 和 S100 蛋白共表达（SOX10 阴性），伴随替代标志物（如 pan-TRK、ALK、BRAF）表达 胃肠道间质瘤 (GIST)： GIST 中 CD117 和 DOG1 阳性（NUT 重排肉瘤中始终为阴性） 肉瘤样癌： 角蛋白表达无法解决鉴别诊断问题 存在上皮性前体病变、低级别癌或常规癌成分支持肉瘤样癌诊断 肉瘤样间皮瘤： WT1（在 NUT 重排肉瘤中罕见表达） 肉瘤样间皮瘤可能丧失角蛋白和间皮标志物的表达 多发性浆膜结节及胸膜或腹膜增厚提示间皮瘤 替代标志物 BAP1 或 MTAP 免疫组化染色缺失（分别提示 BAP1 和 CDKN2A 基因缺失）支持间皮瘤诊断 圆细胞形态 尤文肉瘤 (Ewing sarcoma)： 较常见 NKX2.2 与强膜性弥漫性 CD99 表达联合（NKX2.2 可呈局灶阳性；NUT 重排肉瘤中 CD99 表达通常较弱且呈斑片状） EWSR1::ETS 融合 NUT 免疫组化阴性 NFATC2 重排肉瘤： 间质呈不均一的透明变性、黏液透明变性或黏液样改变；可局灶性表达角蛋白 EWSR1 / FUS::NFATC2 —— FISH检测显示EWSR1重排及扩增 EWSR1::PATZ1 —— 同时表达生肌和神经标志物 NUT免疫组化（IHC）阴性 CIC重排肉瘤： WT1和ETV4表达支持CIC重排肉瘤的诊断 CIC基因重排 BCOR改变肉瘤： 表达BCOR、Cyclin D1和SATB2（尽管数据有限，但NUT重排肉瘤通常SATB2阴性） BCOR重排或内部串联重复 促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）： 恒定表达角蛋白和desmin（呈点状分布）（NUT重排肉瘤也可呈desmin阳性，但通常为局灶性） 低分化滑膜肉瘤： SS18::SSX IHC检测 INI1表达下调 淋巴瘤： T或B淋巴母细胞淋巴瘤（T / B LBL）： 原始圆细胞形态 CD45+、TdT+、CD1a/CD34+，同时表达CD3（T细胞）或PAX5（B细胞）标志物 弥漫大B细胞淋巴瘤： 大细胞呈弥漫片状排列，细胞间黏附性差 CD45+、CD20+、PAX5+ Burkitt淋巴瘤： 高级别圆细胞形态，呈“星空”样外观 CD20+、MYC+、Ki67约100% 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）： 多形性/上皮样细胞 CD30+、ALK1表达不一、T细胞标志物阳性 浆母细胞淋巴瘤： CD45-/CD20-，未分化形态 CD138+、MUM1+、轻链限制性表达 小细胞癌： 鉴别诊断可能具有挑战性； NUT 免疫组化（IHC）阴性 上皮样/横纹肌样及巢状/玻璃样变形态 硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）： 特征有重叠，包括上皮样细胞和玻璃样变/硬化性间质（NUT 重排肉瘤可能 MUC4 阳性，甚至呈弥漫性表达，从而干扰诊断） EWSR1::FUS 重排 NUT 免疫组化：阴性 SWI/SNF 缺陷型肿瘤（包括上皮样肉瘤和恶性横纹肌样瘤）： INI1 或 BRG1 表达缺失 角蛋白染色无助于区分这些病变 恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（GNET）和透明细胞肉瘤： S100 和 SOX10 呈弥漫性阳性，伴或不伴黑色素细胞标志物表达 骨外骨肉瘤： 至少在局部可见围绕单个细胞形成的明确花边状类骨质 肌上皮肿瘤： 常表达角蛋白、S100 蛋白、SOX10、SMA、p63、钙调蛋白（calponin）和 GFAP 部分病例伴有 EWSR1 重排 低分化癌： NUT 免疫组化阴性 黑色素瘤： HMB45、MelanA、SOX10 阳性 上皮样间皮瘤： WT1 弥漫性强阳性 NUT 免疫组化阴性 NUT 癌： 特征为具有鳞状分化的原始上皮样细胞，通常表现为突然的角化 约 66% 的 NUT 癌中，NUTM1 的融合伴侣为 BRD4；其余肿瘤则涉及 BRD3、NSD3、ZNF532、ZNF592 或 ZNF618 临床与影像学相关性分析仍是最有用的手段，尽管某些肿瘤可能难以分类 CIC::NUTM1 肉瘤： 具有与其他CIC 重排肉瘤相似的免疫表型、转录组及甲基化特征 可能仅表现出微弱或局灶性的NUT 染色（伴 ETV4 共表达），需通过 FISH 或 RNA 测序进行确认 更适宜归类为CIC 重排肉瘤的一种分子亚型 NUTM2 重排肉瘤： 与NUTM1 重排肉瘤具有共同的形态学特征 NUTM2 融合在 NUT 免疫染色中可能呈弱阳性或阴性 YWHAE::NUTM2或KDM2B::NUTM2融合的肿瘤与BCOR相关肉瘤聚为一类 NUT癌融合伙伴汇总 BRD4-NUTM1（70%-80%） BRD3-NUTM1（15%） NSD3-NUTM1（6%） ZNF532-NUTM1（2%） ZNF592-NUTM1 BRD2-NUTM1（7%） CHRM5-NUTM1 NUTM1-NSMCE2 NUTM1-SPECC1 MYND8-NUTM1 CCNT2-NUTM1 附：NUT肉瘤 NUT肉瘤融合伙伴汇总 MXD4-NUTM1 MXD1-NUTM1 MGA-NUTM1 MXI1-NUTM1 BCORL1-NUTM1 ATXN1-NUTM1 NSD3-NUTM1 ONECUT1-NUTM1 MAD-NUTM1 MBNL2-NUTM1 BRD4-NUTM1 ZNF532-NUTM1 CIC-NUTM1 中国NUT癌研究发展史 时间轴 二十一世纪一十年代伴有睾丸核蛋白基因重排的中线癌（2011）Clinicopathological significance of NUT rearrangements in poorly differentiated malignant tumors of the upper respiratory tract（2013）NUT中线癌1例并文献复习（2012）睾丸核蛋白表达和基因重排在上呼吸道睾丸核蛋白中线癌中的应用（2012）鼻腔睾丸核蛋白中线癌累及眼眶一例（2015）老年NUT中线癌合并多发转移1例（2016）NUT midline carcinoma as a primary lung tumor: a case report（2017）原发性肺睾丸核蛋白中线癌诊疗进展（2018）原发性肺睾丸核蛋白中线癌1例并文献复习（2018）NUT midline carcinoma in the mediastinum in a ten-year-old boy（2018）鼻窦中线癌一例（2019）肾BRD4-NUT融合基因癌（2019）原发性肺NUT中线癌的临床诊断及治疗（2019）NUT midline carcinoma in the right orbit: a case report（2019）Successful treatment of a case with NUT midline carcinoma in the larynx and review of the literature（2019）Diagnosis of NUT carcinoma of lung origin by next-generation sequencing: case report and review of the literature（2019） 二十一世纪二十年代儿童肺NUT中线癌1例报道（2020）鼻腔鼻窦睾丸核蛋白中线癌影像学分析一例 （2020）肺NUT癌的CT表现（2020）Clinical features, treatment, and survival outcome of primary pulmonary NUT midline carcinoma（2020）Clinicopathological analysis of five cases of NUT midline carcinoma, including one with the gingiva（2020）Orbital involvement by NUT midline carcinoma: new presentation and encouraging outcome managed by radiotherapy combined with tyrosine kinase inhibitor: a case report（2020）The primary pulmonary NUT carcinomas and some uncommon somatic mutations identified by next-generation sequencing: a case report（2020）腮腺睾丸核蛋白癌1例病例报告（2021）唾液腺NUT癌的研究进展（2021）腮腺来源睾丸核蛋白中线癌一例（2021）肺NUT癌1例报告及文献复习（2021）Clinicopathological and molecular characterizations of pulmonary NUT midline carcinoma（2021）Case report and literature review: primary pulmonary NUT-midline carcinoma（2021）Primary renal NUT carcinoma identified by next-generation sequencing: a case report and literature review（2021）Diagnosis of NUT carcinoma despite false-negative next-generation sequencing results: a case report and literature review（2021）鼻前颅底NUT中线癌1例（2022）鼻腔鼻窦NUT基因相关性癌临床和影像学特征分析（2022）NUTM1基因重排肿瘤研究进展（2022）NUT carcinoma of the parotid gland: report of two cases, one with a rare ZNF532-NUTM1 fusion（2022）NUT midline carcinoma as a primary lung tumor treated with anlotinib combined with palliative radiotherapy: a case report（2022）Primary thyroid NUT carcinoma with high PD-L1 expression and novel massive IGKV gene fusions: a case report with treatment implications and literature review（2022）Case report: NUT carcinoma in an elderly woman with unique morphology and immunophenotype highlights a diagnostic pitfall（2022）Multimodality imaging and treatment of paranasal sinuses nuclear protein in testis carcinoma: a case report（2023）肺睾丸核蛋白中线癌1例（2023）以胸腔积液为主要表现的中线癌1例（2023）睾丸核蛋白中线癌临床病理学分析（2023）原发性肺NUT癌7例临床病理学分析（2023）头颈部CIC::NUTM1重排肉瘤一例及文献回顾（2023）CIC重排肉瘤6例临床病理学分析（2023）NUT carcinoma of the lung：a case report and literature analysis（2023）NUT midline carcinoma: a rare solid tumour characterized by chromosome rearrangement（2023）Clinical and molecular features of pulmonary NUT carcinoma characterizes diverse responses to immunotherapy, with a pathologic complete response case（2023）Sinonasal NUT carcinoma: a retrospective case series from a single institution（2023）Case report: NUT carcinoma with MXI1::NUTM1 fusion characterized by abdominopelvic lesions and ovarian masses in a middle-aged female（2023）Clinical imaging of primary pulmonary nucleoprotein of the testis carcinoma（2023）The whole treatment process and thinking of a patient with NUT carcinoma of the parotid gland: a case report（2023）中线癌发病机制及治疗的研究进展（2024）喉NUT癌1例（2024）舌NUT癌合并远处转移1例（2024）胸部伴睾丸核蛋白基因重排癌2例病例报告（2024）肺浸润性腺癌伴纵隔淋巴结转移性NUT中线癌1例报告及文献复习（2024）原发少见解剖部位NUT癌3例及文献复习（2024）NUT肉瘤：NUTM1重排肿瘤家族中的新成员（2024）CIC::NUTM1 sarcoma misdiagnosed as NUT carcinoma: a case report and literature review（2024）Clinicopathological molecular characterizations of sinonasal NUT carcinoma: a report of two cases and a literature review（2024）Application of radiotherapy in NUT carcinoma: a case report（2024）Oral and oropharyngeal NUT carcinoma: a multicentre screening study of poorly differentiated oral cancer（2024）Clinical analysis and treatment progress of NUT carcinoma in the nasal cavity and sinuses: a retrospective study from a single institution（2024）Primary NUT carcinoma of the lung diagnosed by EBUS-TBNA biopsy: a case report（2024）Primary thyroid nuclear protein in testis carcinoma: a case report and literature review（2024）CIC::NUTM1 sarcomas occurred in soft tissues of upper limbs : a rare case report and literature review（2024）Expanding the spectrum of NUTM1-rearranged sarcoma : a clinicopathologic and molecular genetic study of 8 cases（2024）探赜索隐、推本溯源——NUT癌的临床诊疗进展（2024）拨云散雾，揭示以异环磷酰胺为基础的化疗在晚期NUT癌患者中的临床应用（2024）NUT癌探索之路，评儿童和青年中线癌伴NUT重排（2024）新起之秀，比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）通过抑制BET蛋白靶向治疗NUT癌等晚期实体瘤（2024）剑指未来，Molibresib开启NUT癌抗击新篇章——评GSK525762研究（2024）RO6870810——BET抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的初步探索（2024）道阻且长——评新型小分子泛BET抑制剂ODM-207在实体瘤患者I期临床试验（2024）破晓前的微光：OTX015/MK-8628在NUT中线癌治疗中的初步探索与挑战（2024） 循证医学杂志循证评价（NUT癌系列）Pulmonary nuclear protein in testis (NUT) carcinoma: clinical, molecular characteristics, and treatment strategies（2025）International guidelines on the diagnosis and treatment of NUT carcinoma（2025）Pediatric NUT carcinoma: a patient series and literature review（2025）肺睾丸核蛋白中线癌合并多发转移1例报告并文献复习（2025）鼻腔鼻窦NUT癌临床病理分析（2025）腮腺NUT癌1例临床病理分析及文献复习（2025）头颈部NUT癌的临床和影像学表现（2025）原发性肺脏NUT癌33例临床分析（2025）CIC :: NUTM1基因融合肉瘤2例临床病理学分析（2025）儿童MGA :: NUTM1融合肉瘤1例（2025）Toripalimab-based chemoimmunotherapy for unresectable sinonasal NUT carcinoma of the maxillary sinus: a case report（2026）18F-FDG uptake outperforms 68Ga-FAPI in mediastinal NUT carcinoma（2026）68Ga-FAPI-04PET/CT in renal NUT carcinoma（2026）Primary uterine NUT carcinoma: a case report and literature review（2026）NUT carcinoma of the upper respiratory tract: two case reports and literature review（2026）An early-stage nuclear protein in testis carcinoma of the lung in an older woman（2026） Clinicopathologic and molecular features of head and neck NUT carcinoma：Analysis of 25 cases, including 5 with adenoid differentiation（2026） 中国NUT癌发病率及诊疗困境 中国NUT癌发病率及诊疗困境 NUT癌全国每年新增140-280例，全球每年发病率每百万人中仅1-2例，中国病例情况理论年新增病例140-280例，实际确诊数远低于此。 当前诊疗困境：1.漏诊率高；2.化疗，靶向治疗，免疫治疗效果非常有限；3.治愈率极低；4.早诊率低（早期发现可能长期存活）。 NUT癌诊疗流程图探赜索隐、推本溯源——NUT癌的临床诊疗进展（2024） 拨云散雾，揭示以异环磷酰胺为基础的化疗在晚期NUT癌患者中的临床应用（2024）NUT癌探索之路，评儿童和青年中线癌伴NUT重排（2024）新起之秀，比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）通过抑制BET蛋白靶向治疗NUT癌等晚期实体瘤（2024）剑指未来，Molibresib开启NUT癌抗击新篇章——评GSK525762研究（2024）RO6870810——BET抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的初步探索（2024）道阻且长——评新型小分子泛BET抑制剂ODM-207在实体瘤患者I期临床试验（2024）破晓前的微光：OTX015/MK-8628在NUT中线癌治疗中的初步探索与挑战（2024） 循证医学杂志循证评价（NUT癌系列） 中国NUT癌研究探索之路 中国NUT癌研究探索之路 一：精准治疗策略革新，确立一线二线治疗标准 二：规范早中期诊疗，革新早诊策略 三：构建一体化研究体系，探索新型治疗策略 罕见绝症的新希望：ZEN-3694获FDA快速通道资格，为NUT癌患者点亮生命之光！这种“罕见又凶险”的癌症，中医能做什么？我们正在寻找答案——NUT癌中医症候调查表 一、推动NUT癌临床与转化研究已取得的核心成果 成果领域 具体内容国际指南发布 2026年1月，ChARN牵头联合全球17个国家、141家机构、174位专家，在《The Innovation》（影响因子25.7，中科院1区TOP）发表全球首部《国际NUT癌诊断与治疗指南》指南影响力 该指南作为《The Innovation》2026年首期封面文章发表，代表了国际学术界对本成果的高度认可数据整合 系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据与最新研究成果未来规划方向 根据指南共识，未来研究方向包括： 提高诊断效率：优化阶梯式分子诊断路径 探索新治疗策略：高选择性BET抑制剂、BET抑制剂联合方案、PROTAC技术等 篮式试验设计：推荐针对NUTM1基因融合患者的篮式试验作为研究路径二、优化NUT癌诊疗路径与规范已完成的规范化工作 ChARN牵头制定的国际指南已明确以下规范： 规范领域 核心内容诊断路径 明确阶梯式分子诊断路径，推荐NUT IHC作为初始筛查手段治疗策略 涵盖手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗的个体化联合方案全流程管理 涵盖流行病学、发病机制、诊断流程、治疗策略、毒性管理、姑息治疗及预后随访关键临床共识 现有化疗方案和BET抑制剂单药疗效有限 晚期患者应优先考虑参与前瞻性临床试验的联合方案三、推广NUT癌多学科协作模式MDT推广现状 ChARN在指南中明确强调多学科团队协作在NUT癌治疗中的重要性。指南编写团队本身就体现了MDT模式： 参与学科 具体构成学科覆盖 肿瘤内科、放疗科、病理学、影像科、外科等机构来源 全球112家顶尖机构，140余位专家（指南编写团队）国内MDT实践 中国胸部肿瘤大会诊已将NUT癌纳入MDT讨论病例 2026年1月第36场大会上，广东省人民医院分享了IV期NUT癌综合治疗的MDT经验四、搭建国内外合作与学术交流平台已建立的合作网络 合作层面 合作伙伴国际组织 国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤专委会国际数据库 国际NUT癌注册中心（NMC Registry）全球专家 17个国家、141个单位、174位专家国内机构 中国科学院杭州医学研究所、浙江省肿瘤医院、上海交通大学附属胸科医院、同济大学附属肺科医院、北京大学肿瘤医院、南京大学医学院附属金陵医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、南京中医药大学附属医院、中国药科大学附属天印山医院、暨南大学附属第一医院、广东省人民医院、贵州省人民医院、新乡医学院第一附属医院、中山大学肿瘤防治中心等学术产出 指南发表于《The Innovation》，该刊与《Nature》《Science》共享高端学术市场定位 指南作为封面文章发表，彰显中国在罕见肿瘤领域的国际引领地位五、构建患者教育与社会支持体系已开展的工作 中国NUT癌诊疗现状白皮书的发布 而且指南的发布本身具有重要的患者教育价值： 为患者及家属提供了权威、可及的诊疗信息参考 有助于提升临床医生对NUT癌的认知，间接改善患者就医体验规划方向 患者手册/科普材料的编写与分发 患者社群建设与互助支持 医保政策倡导与罕见病用药保障六、构建NUT癌专病数据库 现有数据基础 ChARN在制定指南时已系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据。这为专病数据库建设奠定了数据基础。未来建设方向 根据指南共识和研究建议，数据库建设可能包括： 多中心病例登记：系统收录国内NUT癌确诊病例的临床、病理、分子及随访数据 NUTM1融合变异谱：建立中国人群NUTM1融合基因变异数据库 治疗结局追踪：系统记录不同治疗方案的疗效与安全性数据 与国际注册中心对接：与NMC Registry实现数据共享与协作总结：ChARN六大方向进展概览 规划方向 进展状态 核心成果/标志性事件 一、临床与转化研究 ✅ 已取得里程碑成果 全球首部NUT癌国际指南（2026.01，《The Innovation》封面） 二、诊疗路径与规范 ✅ 已建立 阶梯式分子诊断+个体化联合治疗方案 三、MDT协作模式 ✅ 已推广 指南明确MDT重要性，国内MDT病例讨论已开展 四、国内外合作平台 ✅ 已搭建 覆盖17国/141机构/174专家，联合IASLC、NMC Registry 五、患者教育与社会支持✅ 已明确 中国NUT癌诊疗现状白皮书的发布，指南间接发挥教育作用 六、专病数据库✅ 基础已具备 已整合2000-2024年全球数据，系统建设待推进 中国NUT癌研究协作组整体规划 中国NUT癌研究协作组整体规划 一：大力推动NUT癌临床与转化研究 二：优化NUT癌诊疗路径与规范 三：推广NUT癌多学科协作模式 四：搭建NUT癌国内外合作与学术交流平台 五：构建NUT癌患者教育与社会支持体系 六：构建NUT癌专病数据库 三大权威机构联合发布全球首部NUT癌临床诊疗国际指南中国NUT癌诊疗现状白皮书一、精准治疗策略革新：确立一线二线治疗标准当前现状：标准尚未完全建立 NUT癌作为一种由NUTM1基因融合驱动的罕见高度恶性肿瘤，长期以来缺乏统一的治疗标准。现有化疗方案和BET抑制剂单药疗效有限，患者中位生存期仅为6.5至10.6个月。已取得的突破：全球首部国际指南发布 2026年1月，中国NUT癌研究协作组（ChARN） 牵头联合全球17个国家、112家机构的140余位专家，在国际顶尖期刊《The Innovation》（影响因子25.7，中科院1区TOP）发布了全球首部《国际NUT癌诊断与治疗指南》，并作为2026年首期封面文章发表。 该指南明确了： 阶梯式分子诊断路径：推荐NUT免疫组化（IHC）作为初始筛查手段 个体化联合治疗方案：涵盖手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗的个体化联合方案 治疗定位：晚期患者应优先考虑参与前瞻性临床试验的联合方案未来方向 研究建议探索新型治疗策略，包括：高选择性BET抑制剂、BET抑制剂联合方案、PROTAC技术，并推荐针对NUTM1基因融合患者的篮式试验作为研究路径。二、规范早中期诊疗：革新早诊策略早诊策略革新 指南系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据，明确了以下早诊路径： 诊断层次 推荐策略初始筛查 NUT IHC免疫组化——推荐用于所有表现出低分化表型的恶性肿瘤确诊手段 分子检测确认NUTM1基因融合（BRD4:NUTM1约占70%）多学科协作 指南强调MDT在NUT癌诊疗中的重要性国内实践平台建设 2025年1月5日中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在第三届钟山肺癌论坛上成立。三、构建一体化研究体系：探索新型治疗策略研究体系架构 ChARN已构建覆盖全球的协作网络： 合作范围：17个国家、112家顶尖机构、140余位权威专家 学科覆盖：肿瘤内科、放疗科、病理学、影像科、外科等 国际对接：与国际NUT癌注册中心（NMC Registry）合作新型治疗策略探索方向 根据指南共识，未来重点研究方向包括： 靶向治疗深化：高选择性BET抑制剂的开发与优化 联合治疗方案：BET抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂的联合应用（如ZEN-3694+阿贝西利方案） 新技术应用：PROTAC蛋白降解技术 临床试验策略：推荐篮式试验设计作为NUTM1基因融合患者的研究路径MDT实践案例 2026年1月第36场“中国胸部肿瘤大会诊”上，广东省人民医院分享了IV期NUT癌综合治疗的MDT经验，与会专家就NUT癌的病理诊断、系统治疗、局部干预手段选择等进行了深度研讨。总结：三大方向进展概览 探索方向 核心进展 关键平台/成果精准治疗策略革新 全球首部NUT癌国际指南发布，明确阶梯式诊断与个体化治疗 《The Innovation》2026首期封面文章早中期诊疗规范 确立NUT IHC初始筛查策略，MDT协作模式推广 中国NUT癌研究协作组成立一体化研究体系 全球112家机构协作网络，探索BETi联合方案、PROTAC等新策略 ChARN牵头，与NMC Registry对接 BET/BRD4抑制剂汇总 BET/BRD4抑制剂汇总 ZEN-3694；RNK05047；BI 2536；ABBV-744；BI 894999；NUV-868；ABBV-787；Pelabresib；JAB-8263；INCB 057643；OPN-2853；Apabetalone；RG 6146；FT-1101；Birabresib；Molibresib；Mivebresib；AZD 5153；Alobresib；GSK 3358699；ODM 207；BOS-475；GSK 2820151；BAY 1238097；PLX51107；SF 1126；ZEN-3365；ARV771；MZP-55；MZ1；DDO-8926；INHAL-101；KWCX-28；OPN-51107；I-BET567；TW9；WNY0824；JR-1018；Y13021；INCB 54329；INCB 057643；SYHA1801；BPI-23314；NHWD-870；ACC010；BMS-986158；ABBV-075；HH3806；JQ1；I-BET762；TQB3617；EP31670；RG003；Trotabresib；PLX-3618；BPI-23314；HP560；CC-90010NUT癌/肉瘤药敏计划入组方案流程V1.0 划重点 中国NUT癌研究协作组（ChARN）推荐免疫组化需测试靶点：1.PD-L1（一级推荐）；2. TROP2（一级推荐）；3. Claudin18.2（一级推荐）；4. PRAME（二级推荐）；5.B7H3（二级推荐）；6. NY-ESO-1（二级推荐）；7. Nectin4（二级推荐）；8.DLL3（二级推荐）；9. HER2（二级推荐）；10.ER+PR（二级推荐） 划重点 中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定BET/BRD4抑制剂推荐级别：ZEN-3694（一级推荐）；Pelabresib（CPI-0610）（一级推荐）；RNK05047（二级推荐）；PLX-3618（二级推荐）；JAB-8263（二级推荐）；TQB3617（二级推荐） 划重点 中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定HDAC抑制剂推荐级别：西达苯胺（二级推荐） 划重点 中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定EZH2抑制剂推荐级别：泽美妥司他（二级推荐） 开天辟地：NUT癌临床诊疗国际指南的创世之光 ——封面艺术中的科学与寓言 本期封面以中国上古神话“盘天辟地”为叙事蓝本，艺术化地呈现全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南》的正式发布。NUT癌，作为一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，长久以来深陷诊断困难与治疗策略不统一的“医学混沌”。本指南的问世，恰如一道破晓之光，首次系统性地廓清了围绕这一疾病的迷雾。 画面中央，盘古挥动神斧，以天地初开之势劈向层峦之间一颗形似“坚果”的庞然球体——这正是NUT癌的视觉凝练。“NUT”一词在英文中亦指坚果，借此意象，暗喻肿瘤如坚硬外壳般难以攻克。球体下方燃烧的火焰中，浮现出NUTM1融合基因的形态。作为NUT癌的致病机制，这一基因变异如同疾病的“原始之火”，驱动肿瘤的发生与发展。火焰既代表疾病的凶险，也呼应着科学界对致病机制不懈探索的炽热决心。斧落之际，坚果结构应声绽裂，象征标准化诊疗路径的建立，为长久昏暗的领域注入第一缕光明。那柄神斧并非凡铁所铸，而是由临床实践（GCP）、类器官模型、靶向与免疫治疗、手术、放疗及化疗等现代医学力量融合淬炼而成。它不仅是破局的工具，更是多学科协作与循证医学精神的图腾。 盘古身影之后，隐现一位患者的身体轮廓，头颈与肺部浮动着若干混沌球体，指向该病最常见的发生部位。这一构图在科学准确之上，更渗透着深切的人文关怀——我们面对的不仅是疾病，更是承载疾病的生命。仙鹤翩然，祥云缭绕，这些东方祥瑞意象轻盈环绕，在凝重磅礴的画面中注入一份向上的希望，寄托着对生命延续与康复之路的美好祈愿。 整幅封面既是一幅壮阔的艺术构图，也是一则深邃的科学寓言。我们以神话为镜，向世界传递这样的信念：在NUT癌这片曾被遮蔽的医学疆域，我们正以指南为斧，以证据为光，开辟一个从混沌到明晰、从困惑到规范的全新纪元。 前言：破晓之光与医学混沌的终结 NUT癌（NUT Carcinoma），曾被称为“NUT中线癌”，是一种以NUTM1基因融合为分子特征的高度侵袭性恶性肿瘤。自1991年首次被报道以来，该病长期深陷诊断困难、治疗策略不统一、预后极差的“医学混沌”状态。作为一种罕见但致死率极高的疾病，NUT癌患者往往面临发病年轻、进展迅猛、生存期短的严峻挑战。 2025年至2026年，中国NUT癌诊疗领域迎来了历史性突破。随着全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》的发布、中国NUT癌研究协作组（ChARN）的正式成立以及多项创新疗法的推进，中国在该领域的研究与实践已从跟随者转变为引领者。本白皮书旨在系统梳理中国NUT癌的流行病学特征、诊疗困境、最新指南共识、科研进展及未来展望，为临床医生、科研人员及患者提供权威参考。 第一章 疾病概况与流行病学特征 1.1 定义与命名演变 NUT癌是一种缺乏组织学特征的低分化上皮来源恶性肿瘤。2004版WHO分类标准因其主要发生于中线器官而将其命名为“中线癌”。然而，随着非中线器官病例的报道增多，2015版WHO分类标准将其重新归类为独立实体“胸部NUT癌”或统称为“NUT癌”。其核心致病机制在于NUTM1基因与其他伴侣基因（最常见为BRD4）发生融合，导致异常蛋白表达，驱动细胞无限增殖并阻断正常分化。 1.2 流行病学数据 发病率‌：全球每年每百万人中仅1-2例。在中国，理论年新增病例约为140-280例，但由于漏诊率高，实际确诊数远低于此数值。 人群特征‌：常见于年轻人，男女发病率无明显差异。 好发部位‌：最常原发于胸部及头颈部，但也可见于鼻腔、腮腺、胰腺、骨、神经系统等非中线器官。 1.3 临床特点与预后 侵袭性强‌：起病隐匿，进展迅猛。传统治疗下，患者中位生存期仅为6.5至10.6个月，半数患者确诊后存活时间不足6个月。 诊断困难‌：由于症状非特异性且罕见，临床识别难度大，导致大量患者被漏诊或误诊。 治疗困境‌：传统放化疗效果有限，治愈率极低，早诊率低。 第二章 诊疗规范与国际指南突破 2.1 全球首部国际指南的诞生 2025年，由中国NUT癌研究协作组（ChARN）、国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤委员会及国际NUT癌注册中心（NMC Registry）联合发布全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》。该指南由全球17个国家、141家机构、174位专家共同编撰，标志着NUT癌诊疗进入标准化、规范化新纪元。 2.2 核心诊疗推荐要点 2.2.1 诊断策略 筛查建议‌：对于影像学发现头颈、胸腔等区域快速进展肿块的患者，应将NUT癌纳入鉴别诊断。 病理诊断流程‌： 1‌. 初筛‌：建议通过NUT蛋白免疫组织化学（IHC）对低分化恶性肿瘤进行初步筛查。 2. 确认‌：后续使用荧光原位杂交（FISH）或深度测序进行确认，检测NUTM1融合变体。 3. 基因检测‌：鉴于BRD4::NUTM1是最常见的融合类型，强烈推荐对低分化癌患者进行相关检测。 影像学评估‌：胸部和腹部病变推荐增强CT；头颈部病变首选增强MRI；潜在可手术切除者推荐PET-CT。 2.2.2 治疗策略‌ 手术治疗‌：对于非转移或寡转移患者，若可能从根治性手术中受益，应积极考虑手术干预。 化疗方案‌：现阶段缺乏有效的全身治疗方法，基于异环磷酰胺的化疗方案在非转移性患者中显示出一定的客观缓解率和无进展生存期优势，一般情况尚可者可考虑采用。 靶向治疗‌：BET抑制剂成为研究热点。指南明确了阶梯式诊断与个体化治疗路径。 第三章 中国科研体系构建与重大进展 3.1 中国NUT癌研究协作组（ChARN） 2025年1月5日，ChARN在第三届钟山肺癌论坛上正式成立，并于2025年10月19日举行揭牌仪式。 规模与网络‌：拥有112家成员单位，覆盖全国31省市，并与国际NUT癌注册中心对接，形成覆盖17个国家的协作网络。 数据库建设‌： 回顾性数据库‌：录入2000-2024年数据。 前瞻性数据库‌：2024年底建成上线，涵盖人体各大器官。 队列规模‌：建成全球最大NUT癌临床队列数据库（467例）及生物样本库，两年间收治431例患者。 3.2 真实世界研究与临床成果 生存期突破‌：基于中国临床实践，患者中位生存期较国际水平延长10个月。 真实世界研究‌：2024年10月13日，中国首个NUT癌真实世界研究正式启动；2025年12月20日，启动NUT癌全球多中心真实世界研究。 MDT模式推广‌：通过“中国胸部肿瘤大会诊”等平台，推广多学科协作（MDT）模式，深化病理诊断、系统治疗及局部干预的综合研讨。 3.3 新型治疗策略探索 ChARN构建了覆盖全球的协作网络，重点探索以下方向： 靶向治疗深化‌：高选择性BET抑制剂的开发与优化。 联合治疗方案‌：BET抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂的联合应用（如ZEN-3694+阿贝西利方案）。 新技术应用‌：PROTAC蛋白降解技术。 临床试验设计‌：推荐篮式试验设计作为NUTM1基因融合患者的研究路径。 第四章 前沿药物研发与推荐级别 4.1 BET/BRD4抑制剂研发格局 BET抑制剂通过特异性阻断BET家族蛋白（尤其是BRD4）与染色质结合，从根源上抑制NUT融合蛋白介导的异常转录信号通路。目前全球已有数十种BET抑制剂进入研发或临床阶段，包括ZEN-3694, Pelabresib, RNK05047, JAB-8263等。 4.2 ChARN推荐级别（2026版） 基于现有证据与临床实践，ChARN制定了BET/BRD4抑制剂推荐级别： 一级推荐‌：‌ZEN-3694‌：口服BET抑制剂，已获FDA快速通道资格，初步数据显示其与Abemaciclib联合方案疗效显著。 ‌Pelabresib (CPI-0610)‌：已在多项临床试验中展现潜力。 二级推荐‌： RNK05047 PLX-3618 JAB-8263 TQB3617 4.3 其他探索方向HDAC抑制剂‌：西达苯胺是中国原研的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在外周T细胞淋巴瘤等适应症中获批。在NUT癌中拟推荐，提示表观遗传调控策略的拓展探索。 EZH2抑制剂：他泽司他（Tazemetostat）是EZH2抑制剂，已获批用于上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤。EZH2在多种肿瘤中通过抑制分化相关基因表达促进肿瘤进展，与NUT癌的分化阻滞机制可能存在协同性。 免疫治疗‌：尽管目前单药效果有限，但联合免疫检查点抑制剂的研究仍在进行中。 中医辅助治疗：针对接受常规西医治疗但未用中药的患者群体，开展中医症候调查，探索中西医结合改善生存质量的可能性。 第五章 挑战与未来展望 5.1 当前面临的挑战 漏诊与误诊‌：由于疾病罕见且病理形态缺乏特异性，基层医院识别能力不足，导致确诊延迟。 有效药物匮乏‌：缺乏获批的标准靶向药物，多数患者仍依赖化疗，预后改善空间有限。 耐药机制不明‌：BET抑制剂长期使用后的耐药机制尚需深入探索