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更新于：2026-02-06
Navitoclax
更新于：2026-02-06
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 Navitoclax (USAN/INN)、Navitoclax Dihydrochloride、A-855071.0 + [5] |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 Bcl-2抑制剂(细胞凋亡调控因子Bcl-2抑制剂)、Bcl-w抑制剂(BCL2 like 2 inhibitors)、Bcl-xl抑制剂(Bcl-X蛋白抑制剂) |
在研适应症 |
原研机构 |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床前 |
特殊审评孤儿药 (美国) |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C47H55ClF3N5O6S3 |
InChIKeyJLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N |
CAS号923564-51-6 |
关联
45
项与 Navitoclax 相关的临床试验NCT06007911
Venetoclax-Navitoclax With Cladribine-based Salvage Therapy in Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia
This is an open-label phase I study designed to evaluate the safety of venetoclax-navitoclax with cladribine-based salvage therapy.
开始日期2024-08-31 |
申办/合作机构 |
NCT06210750
A Randomized Phase 2 Trial to Evaluate the Efficacy of BCL-2 Inhibitor Therapy With Chemotherapy Compared to Chemotherapy Alone in Adult Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL and T-Cell Lymphoblastic Lymphoma
This phase II trial tests the safety and effectiveness of giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax for the treatment of patients with newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL). Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Venetoclax and navitoclax are in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. They may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax may be effective treatments for patients with newly diagnosed T-ALL or T-LBL.
开始日期2024-08-09 |
申办/合作机构 |
NCT05740449
International Proof of Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological Malignancies in Children, Subprotocol A: Decitabine / Venetoclax and Navitoclax in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Hematological Malignancies
HEM-iSMART is a master protocol which investigates multiple investigational medicinal products in children, adolescents and young adults (AYA) with relapsed/refractory (R/R) ALL and LBL. Sub-protocol A is a phase I/II trial evaluating the safety and efficacy of Decitabine / Venetoclax and Navitoclax in children and AYA with R/R pediatric ALL/LBL
开始日期2023-10-01 |
100 项与 Navitoclax 相关的临床结果
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100 项与 Navitoclax 相关的转化医学
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100 项与 Navitoclax 相关的专利（医药）
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695
项与 Navitoclax 相关的文献（医药）2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS
BCL-2 family dysregulation in HTLV-1 and BLV pathogenesis and its implications for leukemogenesis and therapy
Review
作者: Acevedo-Jiménez, Gabriel Eduardo ; Farjami, Zahra ; Álvarez, Hugo Ramírez ; González-Fernández, Víctor David ; de María Avila-De la Vega, Lucero ; Murillo, Cecilia Rodríguez ; Akbarin, Mohammad Mehdi ; Martínez, Marcela Autran ; Santos, Harim Jahaziel Nava
Abstract:
The B-cell Lymphoma 2 (BCL-2) family of proteins plays a fundamental role in maintaining the balance between cell survival and apoptosis, processes that are frequently manipulated by oncogenic viruses. This review explores the contribution of BCL-2 family members to the pathogenesis of deltaretroviruses, with emphasis on Human T-cell Leukemia Virus type 1 (HTLV-1) and Bovine Leukemia Virus (BLV). Both viruses employ viral oncoproteins such as Tax and HBZ (HTLV-1) or their BLV homologs to upregulate anti-apoptotic proteins, including BCL-2, BCL-xL (B-cell Lymphoma-extra Large), MCL-1 (Myeloid Cell Leukemia 1), and Bfl-1, while suppressing pro-apoptotic counterparts such as BCL-2–Associated X Protein ( BAX ), BIM (BCL-2–Interacting Mediator of Cell Death), and BID (BH3-Interacting Domain Death Agonist). This dysregulation prolongs the survival of infected lymphocytes and promotes clonal expansion, genomic instability, and malignant transformation. Importantly, studies demonstrate that BLV and HTLV-1 infection induce resistance to programmed cell death in lymphoid and even non-lymphoid cells, highlighting apoptosis evasion as a central mechanism of viral persistence. Therapeutically, BCL-2 family inhibition has shown promise in sensitizing transformed cells to apoptosis. Small-molecule inhibitors such as ABT-737 and Navitoclax, kinase inhibitors targeting NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of Activated B Cells) and JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription) pathways, and natural compounds including fucoxanthin, peridinin, and thymoquinone have demonstrated the ability to overcome apoptosis resistance in preclinical models. Recent strategies combining MCL-1 inhibitors with antiretroviral therapy or immune checkpoint blockade further highlight the translational potential of targeting BCL-2 pathways. Collectively, the evidence positions the BCL-2 family as a critical determinant of deltaretroviral persistence and leukemogenesis, and as a promising therapeutic axis for the development of novel treatments for HTLV-1–Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) and BLV-associated leukosis.
2026-04-01·Bioactive Materials
Injectable microgels carrying engineered biomimetic nanoparticles for osteoarthritis therapy via dual-targeted senescent chondrocyte clearance and endogenous repair promotion
Article
作者: Wang, Juan ; Zhao, Haiyue ; Xing, Xin ; Zhang, Shuo ; Wang, Fengkun ; Yang, Shuai ; Chen, Wei ; Zhang, Yingze ; Wang, Peng ; Guo, Yuhui ; Zhou, Shuai
The accumulation of senescent chondrocytes contributes significantly to osteoarthritis (OA) progression, establishing a self-perpetuating cycle of cartilage deterioration. Current therapeutic strategies remain limited by inadequate precision to target senescent populations and the inability to simultaneously trigger endogenous regenerative processes. Herein, we developed a hydrogel microsphere system to locally eliminate senescent chondrocytes, thereby creating a permissive microenvironment and facilitating endogenous stem cell recruitment to accelerate cartilage repair. Specifically, chondrocyte membranes (CM) overexpressing natural killer group 2 member D (NKG2D) receptors (NCM) were fabricated via plasmid transfection and extrusion to target upregulated NKG2D ligands on senescent cells. The fusion of ABT263-loaded liposomes (A-lipo) with NCM produced the senolytic ANCM nanoparticles. Subsequently, ANCM and SDF-1α were co-encapsulated into methacrylic anhydride (MA)-modified hyaluronic acid (HA) hydrogel microspheres (SHM) using microfluidics. The resulting ANCM@SHM exhibited remarkable biocompatibility and a dual-phase functionality: hydrogel-enhanced articular retention followed by ANCM-mediated active targeting of senescent chondrocytes. Functional assessments validated the effective clearance of senescent chondrocytes, achieved by inducing mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), was accompanied by metabolic reprogramming of surviving chondrocytes toward an anabolic phenotype. Simultaneously, sustained SDF-1α release induced robust mesenchymal stromal cells (MSCs) homing and chondrogenic differentiation, resulting in synergistic cartilage remodeling. In vivo evaluations demonstrated a pronounced attenuation of OA progression, attributable to synergistic remodeling of the joint microenvironment. This multidimensional engineering strategy disrupts the vicious cycle of senescence-associated cartilage degeneration by integrating targeted senolysis with stem cell-mediated regeneration, providing a promising therapeutic approach for OA management.
2026-03-01·AGEING RESEARCH REVIEWS
Evaluating senescence-targeted approaches in Alzheimer’s Disease: What we know and what lies ahead
Review
作者: Suresh, Swathi ; Desale, Sakshee Hemant ; Khutale, Aarti Ashok ; Sabarathinam, Sarvesh ; Doshi, Pratik Prashant
Alzheimer's disease (AD) is a progressive and irreversible neurodegenerative disease, which represents the most prevalent dementia worldwide. Although amyloid-β (Aβ) and tau pathology have been the classic focus of treatment, accumulating evidence indicates that ageing-associated cellular senescence plays a central role in AD pathogenesis. Senescent neurons, astrocytes, microglia and endothelial cells accumulate in the ageing and Alzheimer's brain and adopt a senescence-associated secretory phenotype characterized by sustained release of pro-inflammatory and neurotoxic factors. This chronic inflammatory milieu promotes neurodegeneration, disrupts the synaptic activity and is involved in cognitive deficit. Senolytics, which selectively eliminate senescent cells, have demonstrated benefit in multiple preclinical models of AD, including decreased neuroinflammation, improvement in neuronal function and cognitive performance. Several senolytic agents, such as dasatinib, quercetin, fisetin and navitoclax, hit anti-apoptotic modalities that support the survival of senescent cells. Early-phase human studies suggest the feasibility of senescence-targeted interventions and indicate that senescence-associated molecular changes may compromise blood-brain barrier integrity. Consistently, preclinical studies demonstrate partial restoration of barrier function following senolytic therapy; however, clinical translation remains limited and at an early stage. Major challenges include the identification of senolytic agents with effective central nervous system penetration, the determination of optimal dosing regimens and treatment schedules, generation of robust long-term safety profile in human population, and the development of predictive biomarkers to guide patient selection and clinical study design. As senolytics and senomorphic strategies continue to evolve, they hold promise as complementary approaches to existing anti-amyloid and anti-tau therapies by offering a multi-mechanistic approach toward AD modification. This review synthesizes current evidence on cellular senescence in AD, outlines the mechanistic rationale for senescence-targeted therapies, summarizes available clinical data, while providing future directions for integrating senolytics into AD management.
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项与 Navitoclax 相关的新闻（医药）2026-02-03
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科研人的“外挂”来了！ReviewMaker 3.0：从文献调研到万字综述，我们的AI工具帮您搞定一个基因的全面总结（以铁死亡核心分子GPX4为例）Abstract
KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，尤其在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中高发。在过去四十年中，由于其蛋白表面光滑、与GTP亲和力高，KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着对KRAS生物学功能、调控机制以及其与肿瘤微环境相互作用的深入理解，特别是近期针对KRAS G12C突变体的特异性抑制剂的成功开发，靶向KRAS治疗进入了一个新纪元。本综述旨在系统性地梳理KRAS蛋白的分子生物学特征，包括其复杂的翻译后修饰、膜定位、二聚化以及基因表达调控；深入探讨KRAS在不同肿瘤类型中的致癌作用，特别是野生型等位基因和不同突变亚型所扮演的独特角色；全面解析KRAS如何通过重塑细胞信号网络、代谢途径以及肿瘤微环境来驱动肿瘤的发生发展和免疫逃逸。此外，本综述将重点介绍当前靶向KRAS的各类前沿治疗策略，涵盖直接抑制剂、蛋白降解剂、下游通路抑制剂、合成致死策略及免疫疗法。最后，我们将剖析KRAS靶向治疗中出现的内在性和获得性耐药机制，并展望未来通过联合治疗和开发泛KRAS抑制剂来克服这些挑战的前景。1. 引言 (Introduction)
RAS (Rat Sarcoma) 基因家族是首批被发现的人类癌基因，其中，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS) 自1982年被确认为首个在人类癌症中异常激活的癌基因以来，便一直处于癌症研究的核心地位 [1]。在过去的四十年里，对KRAS的研究极大地加深了我们对肿瘤发生和发展的理解。KRAS基因的激活突变是人类癌症中最常见的致癌驱动事件之一，在多种恶性实体瘤中广泛存在。尤其是在一些最致命的癌症中，KRAS突变频率极高，例如，接近95%的胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)、约40%的结直肠癌 (colorectal cancer, CRC) 以及约33%的肺腺癌 (lung adenocarcinoma, LUAD) 均由KRAS突变驱动 [1, 2, 3]。
由于其蛋白表面光滑、缺乏明显的药物结合口袋，以及对GTP的高亲和力，KRAS在长达四十年的时间里被认为是“不可成药”(undruggable) 的靶点，这使得针对KRAS突变肿瘤的靶向治疗开发举步维艰 [4, 1]。然而，这一困境在近年被彻底打破。2013年，科学家们在KRAS G12C突变体蛋白的GDP结合状态下发现了一个可供药物结合的变构口袋（Switch-II口袋），这一里程碑式的发现为直接靶向KRAS突变体打开了大门 [5]。基于此，一系列共价抑制剂被成功开发出来，它们能够特异性地与KRAS G12C突变体中的半胱氨酸残基共价结合，将其锁定在非活性的GDP结合状态。其中，Sotorasib (AMG510) 和 Adagrasib (MRTX849) 在临床试验中取得了令人鼓舞的结果，Sotorasib更是成为首个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市的KRAS G12C抑制剂，标志着KRAS靶点从“不可成药”到“可成药”的历史性转变 [5, 4]。
这一突破不仅为携带KRAS G12C突变的癌症患者带来了新的希望，也极大地激发了针对其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V等）以及泛KRAS抑制剂的研发热情。本文旨在全面综述KRAS的研究进展，将从KRAS的分子生物学特性、致癌机制、复杂的信号调控网络、多样化的治疗策略（包括直接和间接抑制剂）、药物耐药机制的探索以及未来的临床研究展望等方面进行深入探讨，以期为理解KRAS在癌症中的作用及开发更有效的治疗策略提供参考。2. KRAS蛋白的分子生物学与调控 (Molecular Biology and Regulation of the KRAS Protein)
KRAS蛋白作为一种小GTP酶，在细胞信号转导中扮演着分子开关的关键角色，其功能受到从基因转录到蛋白质降解等多个层面的精密调控。对这一复杂调控网络的深入理解，为开发靶向KRAS的治疗策略提供了重要理论基础。
2.1 基因转录、剪接与翻译调控
KRAS基因表达的调控机制总结名称内容/功能引用(PMID)G-四链体 (G-quadruplex, G4)位于KRAS启动子区域，作为转录调控因子影响KRAS表达。[6, 7]小檗碱 (berberine) / 黄连素 (coptisine)结合并稳定KRAS启动子的G4结构，从而降低KRAS的mRNA水平。[7]APE1作为G4结合蛋白，促进KRAS启动子G4结构折叠，调控KRAS表达。[8]可变剪接 (Alternative splicing)产生KRAS4A和KRAS4B两种蛋白异构体，它们在致癌过程中可能发挥不同作用。[9]miR-96直接靶向并抑制KRAS的mRNA表达，在胰腺癌中发挥抑癌功能。[10]稀有密码子偏好性 (Rare codon bias)限制KRAS蛋白的翻译效率和表达水平，对肿瘤发生有复杂影响。[11, 12]
KRAS蛋白的表达首先在转录水平受到调控。其启动子区域的富含GC的核酸酶超敏元件（NHPPE）能够形成G-四链体（G-quadruplex, G4）结构，这种特殊的二级结构作为转录调控因子，影响KRAS的表达 [6, 7]。研究发现，小分子配体如小檗碱（berberine）和黄连素（coptisine）能结合并稳定这种G4结构，从而显著降低癌细胞中KRAS的mRNA水平 [7]。此外，DNA修复酶APE1也被发现是一种G4结合蛋白，能够促进KRAS启动子G4结构的折叠，并通过影响转录因子MAZ的结合来调控KRAS的表达 [8]。
在转录后水平，KRAS基因通过可变剪接产生两种主要的蛋白异构体：KRAS4A和KRAS4B。这两种异构体在C末端高变区（HVR）存在差异，导致它们经历不同的翻译后修饰，并可能在致癌过程中发挥不同作用。例如，KRAS4A被证明在肺癌发生中尤为重要 [9]。此外，microRNA（miRNA）也参与KRAS的表达调控，例如miR-96可直接靶向KRAS的mRNA，抑制其表达，从而在胰腺癌中发挥抑癌基因的功能 [10]。
在翻译水平，KRAS基因的密码子偏好性也对其蛋白表达量有重要影响。KRAS基因富含稀有密码子，这天然地限制了其蛋白的翻译效率和表达水平。这种低表达特性在肿瘤发生中起着复杂的作用，一方面，过高水平的野生型KRAS蛋白反而具有肿瘤抑制活性；另一方面，肿瘤细胞在获得耐药性的过程中，可能需要克服这种密码子偏好性限制，通过增加KRAS拷贝数等方式来提高突变KRAS蛋白的表达量 [11, 12]。2.2 翻译后修饰与亚细胞定位
表1. 调控KRAS亚细胞定位的关键分子及其功能名称内容/功能引用(PMID)法尼基化修饰KRAS锚定到细胞膜的第一步。[13]PDEδ识别并捕获错误定位到内膜系统的KRAS。[14, 15]Arl2辅助PDEδ将KRAS释放到核周膜区域。[14, 15]SNARE蛋白 (SNAP23, SNAP29, VAMP3)介导囊泡运输，将KRAS重新转运并富集到质膜。[14, 16]SNORD50A/B负向调控KRAS的质膜定位，抑制其与SNARE蛋白的邻近性。[16]鞘糖脂 (Glycosphingolipids)维持KRAS在质膜上的定位和纳米级空间组织。[17]
KRAS蛋白的功能高度依赖于其在细胞质膜上的正确定位，而这一过程由一系列复杂的翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）和蛋白转运机制共同调控。新合成的KRAS蛋白首先在胞质中经历法尼基化修饰，这是其锚定到细胞膜上的第一步 [13]。然而，仅靠法尼基化不足以实现其向质膜的特异性富集。
KRAS蛋白的亚细胞定位是一个动态循环过程。错误定位到内质网等内膜系统的KRAS可被胞质中的可溶性蛋白PDEδ识别并“捕获”，随后在Arl2蛋白的辅助下被释放到核周膜区域 [14, 15]。之后，KRAS通过静电相互作用被捕获在再循环内体（recycling endosome），最终通过SNARE蛋白（如SNAP23, SNAP29, VAMP3）介导的囊泡运输途径被重新转运并富集到质膜上 [14, 16]。这一过程受到小GTP酶超家族成员SNORD50A/B的负向调控，它们通过抑制KRAS与SNARE蛋白的邻近性来拮抗其质膜定位 [16]。此外，细胞代谢状态也深刻影响KRAS的定位，例如糖酵解通路衍生的特定鞘糖脂（glycosphingolipids）对于维持KRAS在质膜上的定位和纳米级空间组织至关重要 [17]。2.3 蛋白稳定性与降解
调控KRAS蛋白稳定性的关键分子及其功能名称内容/功能引用(PMID)JOSD2去泛素化酶，直接与KRAS突变体作用并使其稳定，形成正反馈回路加速肿瘤生长。[18]NDRG3 / USP9X支架蛋白NDRG3促进去泛素化酶USP9X与KRAS的相互作用，从而上调KRAS蛋白表达。[19]AIMP2-DX2通过阻断E3连接酶Smurf2与KRAS的接触，阻止其被泛素化降解，从而稳定KRAS。[13]LZTR1介导经典的泛素依赖性降解通路。其功能受损会导致野生型KRAS水平升高。[20]REGγ (NRF2/REGγ通路)KRAS突变通过NRF2上调REGγ，增强ATP和泛素非依赖性的蛋白酶体降解通路。[21]
KRAS蛋白的丰度受到泛素-蛋白酶体系统的严密调控，其稳定性是决定其致癌活性的关键因素。多种去泛素化酶（DUBs）被发现能够移除KRAS上的泛素链，从而保护其免于降解，延长其半衰期。例如，在结直肠癌中，去泛素化酶JOSD2可以直接与多种KRAS突变体相互作用并使其稳定。有趣的是，KRAS突变体又能反过来抑制JOSD2的E3泛素连接酶CHIP的活性，形成一个JOSD2/KRAS正反馈回路，从而显著加速肿瘤生长 [18]。另一项研究发现，支架蛋白NDRG3能够促进去泛素化酶USP9X与KRAS的特异性相互作用，从而上调KRAS蛋白的表达 [19]。
相反，一些蛋白则通过促进KRAS的泛素化降解来发挥肿瘤抑制作用。例如，肿瘤抑制因子AIMP2的剪接变体AIMP2-DX2，在KRAS法尼基化之前与其结合，通过竞争性阻断E3泛素连接酶Smurf2与KRAS的接触，阻止其被泛素化介导的降解，从而增强KRAS驱动的肿瘤发生 [13]。此外，LZTR1介导的降解通路也至关重要，该通路的受损会导致野生型KRAS蛋白水平升高，从而驱动对RAS抑制剂的内源性耐药 [20]。除了经典的泛素依赖性降解，研究还发现KRAS突变可通过NRF2上调REGγ，增强ATP和泛素非依赖性的蛋白酶体降解通路，这为泛KRAS抑制剂的开发提供了新思路 [21]。2.4 磷酸化、二聚化与其他相互作用调控
调控KRAS活性的关键分子与机制总结名称内容/功能引用(PMID)PKC / Ser-181磷酸化蛋白激酶C（PKC）磷酸化KRAS的Ser-181位点，此修饰对突变KRAS的致癌功能至关重要。[22]HNRNPA2B1与KRAS G12V相互作用，调节其磷酸化水平，影响胰腺癌细胞的KRAS依赖性。[23]Src激酶磷酸化KRAS的Tyr32和Tyr64位点，导致GTPase循环停滞并削弱与下游效应子的结合。[24]SHP2对KRAS进行去磷酸化，恢复其正常的GTPase循环动态。[24]野生型KRAS等位基因通过形成异源二聚体抑制突变KRAS的致癌活性；其存在是MEK抑制剂耐药性的原因之一。[25, 26, 27]野生型KRAS杂合性丢失(LOH)增强突变KRAS信号（尤其是MAPK通路），促进肿瘤起始，并使肿瘤对MEK抑制剂敏感。[26, 27, 25]SHANK3支架蛋白，与激活的KRAS结合，通过与RAF竞争来限制MAPK/ERK信号，抑制它可诱导“信号超载”凋亡。[28]
KRAS蛋白的活性还受到磷酸化、二聚化以及与其他蛋白相互作用的精细调控。
磷酸化修饰：磷酸化是调节KRAS活性的重要机制。位于其C末端高变区的丝氨酸181（Ser-181）位点的磷酸化被证明对突变KRAS的致癌功能至关重要。蛋白激酶C（PKC）可催化该位点的磷酸化，磷酸化模拟突变体S181D展现出更强的成瘤能力，而不可磷酸化突变体S181A则无法诱导肿瘤形成 [22]。此外，异质性核糖核蛋白HNRNPA2B1能与KRAS G12V相互作用，并调节其磷酸化水平，进而影响胰腺癌细胞的KRAS依赖性 [23]。酪氨酸磷酸化也扮演着重要角色，Src激酶可磷酸化KRAS的Tyr32和Tyr64位点，导致其构象改变，GTPase循环停滞并削弱与下游效应子的结合；而蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2则能对KRAS进行去磷酸化，恢复其正常的GTPase循环动态 [24]。
二聚化与等位基因相互作用：KRAS蛋白可以在质膜上形成同源或异源二聚体，这一过程深刻影响其信号输出。野生型（WT）KRAS等位基因通常对突变KRAS的致癌活性具有抑制作用，这种抑制效应部分是通过形成突变型-野生型异源二聚体来实现的 [25]。当肿瘤细胞发生杂合性丢失（LOH），即野生型KRAS等位基因缺失时，突变KRAS的致癌信号（尤其是MAPK通路）会显著增强，从而促进肿瘤的起始 [26, 27]。有趣的是，野生型KRAS的缺失虽然加速了肿瘤起始，但在某些模型中却可能抑制肿瘤的进展和转移 [27, 26]。这种复杂的双重作用凸显了KRAS等位基因剂量在肿瘤不同阶段扮演的不同角色。同时，野生型KRAS的存在是导致MEK抑制剂耐药性的原因之一，而野生型等位基因的缺失则会使肿瘤细胞对MEK抑制剂变得敏感 [25, 26, 27]。
其他相互作用蛋白：除了经典的上下游分子，许多新发现的相互作用蛋白也参与调控KRAS的功能。例如，支架蛋白SHANK3能与激活状态的KRAS（包括突变体）结合，通过与RAF竞争结合位点来限制下游MAPK/ERK信号的过度激活，将信号维持在一个最佳水平。因此，抑制SHANK3会导致ERK信号“过载”，从而诱导KRAS突变癌细胞的凋亡，这为治疗KRAS突变癌症提供了一种全新的“信号超载”策略 [28]。
综上所述，KRAS蛋白的生命周期受到一个多层次、动态且高度整合的调控网络所控制。从基因表达的源头，到翻译后修饰、蛋白稳定性、亚细胞穿梭，再到与其他分子的复杂相互作用，每一个环节都为KRAS的功能提供了精细的调校机制。这些复杂的调控节点不仅揭示了KRAS致癌活性的分子基础，也为开发新型、多角度的抗癌疗法开辟了广阔的前景。3. KRAS在肿瘤发生发展中的多维角色 (The Multidimensional Role of KRAS in Tumorigenesis and Progression)
KRAS在肿瘤发生发展中的多维角色及相关分子机制总结名称/因素内容/功能引用(PMID)Kras G12D (内源性水平)引起细胞增殖和运动能力增强，但不足以完成恶性转化。[29]KrasG12D (结肠上皮)导致增生性息肉样结构，但不扩增干细胞池，恶性潜能较低。[30]PIK3CA 突变与 KRAS(G12D) 协同作用，显著加速肺肿瘤的发生。[31]AP-1/IL-1α/p62/NF-κB 信号轴在胰腺癌中，KrasG12D通过此信号轴持续激活NF-κB通路。[32]KRAS 抑制/敲除在胶质母细胞瘤和胰腺癌模型中导致肿瘤消退，体现“癌基因成瘾”。[33, 34]PI3K 依赖的 MAPK 信号通路作为KRAS抑制的耐药机制，维持胰腺癌细胞存活。[35]YAP1 信号通路激活后可绕过对KRAS的依赖，恢复肿瘤细胞的生存和增殖。[36, 37]FOSL1 (转录因子)连接KRAS致癌信号与有丝分裂机器（如AURKA），是KRAS驱动癌症的关键脆弱性。[38]KRAS 突变亚型 (G12C, G12V, G12D)在蛋白质行为、信号转导和临床预后方面表现出显著差异。[39]KRAS 拷贝数增加增强糖酵解转换和代谢重编程。[40]野生型 KRAS 等位基因缺失增强致癌信号，促进所有RAS亚型激活，加速白血病发生。[41]代谢重编程 (葡萄糖)KRAS刺激葡萄糖摄取，并将其导入己糖胺生物合成途径（HBP）和戊糖磷酸途径（PPP）。[34]MAPK-MYC-RPIA 信号轴KRAS通过此信号轴上调核苷酸的生物合成。[42]FASN (脂肪酸合酶)被KRAS激活，促进脂肪生成。[43]ELOVL6 (脂肪酸延长酶)调控KRAS-G12V蛋白的稳定性。[44]巨噬细胞吞饮作用 (Macropinocytosis)KRAS突变细胞通过此作用获取铜，并上调ATP7A以避免铜毒性。[45]PCSK9被KRAS上调以调控胆固醇代谢，促进GGPP积累。[46]CD47 ("别吃我"信号)KRAS通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调CD47，抑制巨噬细胞吞噬，促进免疫逃逸。[47]COX2/PGE2KRAS诱导COX2表达，其产物PGE2促进对免疫检查点抑制剂的抵抗。[48]KRAS C118位点氧化一种翻译后修饰，介导KRAS的氧化还原依赖性激活。[49]PIP5K1A (互作蛋白)作为KRAS特异性的互作蛋白，对其功能进行精细调控。[50]PROTAC 降解剂靶向GTP负载的KRAS(on)状态的新型治疗策略。[51]广谱 KRAS 抑制剂新一代靶向KRAS的治疗方法。[52, 53]
KRAS基因的激活突变是多种人类癌症中最常见的驱动因素之一，其在肿瘤的起始、进展和维持中扮演着复杂而多维的角色。深入理解KRAS突变如何从不同层面重塑细胞生物学行为，对于开发有效的治疗策略至关重要。
在肿瘤起始阶段，KRAS突变通常被认为是关键的“第一次打击”，但其本身往往不足以完成恶性转化。例如，在小鼠体细胞中通过基因敲入方式引入内源性水平的Kras G12D突变，虽然能引起细胞增殖和运动能力增强等显著的表型变化，但并不足以使细胞完全转化 [29]。在结肠上皮中，激活KrasG12D突变可导致类似于人类增生性息肉（HPPs）的锯齿状隐窝结构和分化异常，但并不会扩增干细胞池，这解释了为何携带KRAS突变的HPPs恶性潜能较低 [30]。这些发现表明，KRAS突变需要与其他遗传或环境因素协同作用才能驱动肿瘤的全面发展。例如，PIK3CA基因的激活突变能够与KRAS(G12D)协同，显著加速和增强肺肿瘤的发生 [31]。同样，在胰腺癌的发生过程中，KrasG12D需要通过激活AP-1诱导IL-1α，进而启动IL-1α/p62前馈循环来持续激活NF-κB信号通路 [32]。
对于已形成的肿瘤，许多研究证实其生长和存活高度依赖于持续的KRAS信号，这一现象被称为“癌基因成瘾”（oncogene addiction）。在胶质母细胞瘤和晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的小鼠模型中，抑制或敲除突变KRAS的表达能够导致肿瘤细胞凋亡、肿瘤消退，并显著延长生存期 [33, 34]。然而，KRAS的“成瘾性”并非绝对。研究发现，一部分胰腺癌细胞在KRAS功能完全丧失后仍能存活，这些细胞通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）依赖性的MAPK信号通路来维持其生存 [35]。更有趣的是，KRAS的缺失反而揭示了其在抑制转移相关基因表达中的作用 [35]。此外，肿瘤细胞可以通过激活YAP1信号通路来绕过对KRAS的依赖，从而在KRAS被抑制后恢复生存和增殖能力 [36, 37]。这些发现揭示了肿瘤细胞为抵抗KRAS靶向治疗而演化出的复杂适应性机制。
KRAS突变通过广泛的转录和信号重编程来发挥其致癌功能。突变KRAS能够触发一个特定的转录印记，该印记可用于对不同来源的人类癌症进行分类 [29]。例如，转录因子FOSL1被确定为KRAS驱动的肺癌和胰腺癌中的一个关键脆弱性，它将KRAS致癌信号与有丝分裂机器（如AURKA激酶）联系起来，揭示了新的治疗靶点 [38]。值得注意的是，不同的KRAS突变亚型（如G12C、G12V、G12D）在蛋白质行为、信号转导和临床预后方面表现出显著差异 [39]。此外，突变KRAS的拷贝数也至关重要，拷贝数增加的细胞表现出更强的糖酵解转换和代谢重编程 [40]。野生型KRAS等位基因的缺失也能增强致癌信号，促进所有RAS亚型的激活，从而加速白血病的发生 [41]。
在代谢层面，KRAS突变对肿瘤细胞的代谢网络进行了系统性重塑，以满足其快速增殖的能量和生物合成需求。致癌性KRAS通过刺激葡萄糖摄取，并将葡萄糖中间产物导入己糖胺生物合成途径（HBP）和戊糖磷酸途径（PPP），来维持肿瘤生长 [34]。特别是，KRAS通过MAPK-MYC-RPIA信号轴上调核苷酸的生物合成 [42]。KRAS还能激活脂肪酸合酶（FASN），促进脂肪生成 [43]，并通过调控脂肪酸延长酶ELOVL6的活性来影响自身蛋白的稳定性，抑制ELOVL6可诱导KRAS-G12V降解 [44]。更有研究发现，KRAS突变细胞通过巨噬细胞吞饮作用（macropinocytosis）获取铜，并上调铜外排蛋白ATP7A以避免铜毒性，从而对铜的生物利用度产生特殊依赖 [45]。同时，KRAS突变还通过上调PCSK9来调控胆固醇代谢，促进对KRAS激活至关重要的GGPP的积累 [46]。
KRAS的致癌作用还延伸至肿瘤细胞外部，通过重塑肿瘤微环境（TME）来促进免疫逃逸。致癌KRAS信号通过PI3K/STAT3通路抑制miR-34a的表达，从而上调其靶基因CD47的表达。CD47作为一种“别吃我”信号，能够抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，帮助肿瘤逃避先天免疫监视 [47]。此外，KRAS还能诱导COX2的表达，后者通过其产物前列腺素E2（PGE2）促进对免疫检查点抑制剂（ICB）的抵抗 [48]。这些发现表明，KRAS突变不仅驱动细胞内信号，还主动营造了一个免疫抑制的微环境。
综上所述，KRAS在肿瘤中的角色是多维度的，涉及细胞自主性的增殖、存活、代谢和转录重编程，以及与肿瘤微环境的复杂互作。KRAS蛋白的不同突变亚型、表达水平、翻译后修饰（如C118位点的氧化还原依赖性激活） [49] 乃至其特异性的互作蛋白（如PIP5K1A） [50] 都对其功能产生了精细的调控。对这些多维角色的深入理解，不仅揭示了KRAS驱动癌症的复杂性，也为开发新型治疗策略，如靶向GTP负载的KRAS(on)状态的PROTAC降解剂 [51] 或广谱KRAS抑制剂 [52, 53]，提供了新的理论基础和靶点。4. KRAS与肿瘤微环境的相互作用 (Interaction between KRAS and the Tumor Microenvironment)
KRAS突变调控肿瘤微环境的关键分子与机制名称内容/功能引用(PMID)炎症与细胞因子网络NF-κB核心炎症枢纽，被致癌性KRAS激活，驱动炎性表型。[54, 55]IL-1α被KRAS G12D诱导，激活NF-κB并形成正反馈回路，持续放大炎症信号。[32]IL-1β来源于宿主髓系细胞，加剧KRAS突变肿瘤对IKKα的依赖，促进CXCL1分泌。[56]CCL5 / IL-6由KRAS信号通过TBK1/IKKε调控，形成支持肿瘤发生的自分泌细胞因子回路。[57]CXCR2配体 (KC, MIP-2)由肿瘤细胞高表达，招募中性粒细胞和内皮细胞，促进炎症和血管生成。[58]Twist被KRAS上调，抑制p16 INK4A，从而抑制炎症相关的细胞衰老，帮助肿瘤启动。[59, 60]基质与细胞外基质重塑IGF1R/AXL-AKT轴在癌相关成纤维细胞(CAFs)中被激活，向肿瘤细胞发出往复信号，调控其增殖与凋亡。[61]TFCP2 / BMP4 / WNT5BKRAS激活TFCP2，上调BMP4/WNT5B，将CAFs转化为促进血管生成的富脂CAFs。[62]KRAS-ITGA3-SRC轴介导KRAS信号与细胞外基质(ECM)的相互作用，影响早期肺癌的细胞状态。[63]免疫逃逸PD-L1 / CXCL10 / CXCL11KRAS G12D突变导致其表达/分泌减少，造成免疫抑制微环境。[64]CD47"别吃我"信号，被KRAS通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调，抑制巨噬细胞吞噬。[47]CSF2 / 乳酸由KRAS突变细胞分泌，将巨噬细胞重编程为促肿瘤的M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。[65]COX2 / PGE2KRAS上调COX2，通过前列腺素E2(PGE2)介导对免疫检查点抑制剂的耐药。[48]circATXN7被KRAS激活的环状RNA，使肿瘤特异性T细胞对活化诱导的细胞死亡更敏感。[66]治疗耐药FGFR1 / AXL (RTKs)被TME中的生长因子激活，介导对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。[67, 68, 69]整合素 / FAK其信号通路是重要的耐药机制，抑制FAK可与KRAS抑制剂产生协同效应。[70]细胞外囊泡 (EVs)将致癌性KRAS蛋白或mRNA传递给周围细胞，增强化疗耐药性。[71]
KRAS突变的致癌作用远不止于细胞自主性效应。越来越多的证据表明，KRAS突变通过重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），主动建立一个有利于肿瘤生长、血管生成、侵袭和免疫逃逸的“生态位”。这种相互作用是双向的，即KRAS突变细胞改变TME，而TME反过来又影响肿瘤细胞的行为和治疗反应 [72, 73]。
4.1 KRAS驱动的炎症和细胞因子网络
KRAS突变肿瘤的一个显著特征是其炎性表型。致癌性KRAS能够通过多种机制激活NF-κB信号通路，这是调控炎症反应的核心枢纽 [54, 55]。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS G12D突变可激活AP-1，诱导IL-1α的表达，进而激活NF-κB，并形成IL-1α/p62正反馈回路，持续放大炎症信号 [32]。在恶性胸腔积液中，宿主髓系细胞来源的IL-1β能够加剧KRAS突变肿瘤细胞对IKKα的依赖，促进CXCL1的分泌，从而加剧局部炎症 [56]。此外，KRAS信号还通过TBK1/IKKε激酶调控自分泌的CCL5和IL-6，形成一个支持肿瘤发生的细胞因子回路 [57]。在KRAS诱导的肺腺癌模型中，肿瘤细胞高表达趋化因子受体CXCR2的配体（如KC和MIP-2，人CXCL8的同源物），这些配体招募中性粒细胞和内皮细胞，促进炎症和血管生成 [58]。值得注意的是，外界因素如高脂饮食可通过上调环氧合酶-2（COX2）加剧炎症反应，从而激活致癌性Kras并诱导PDAC的发生 [74]。然而，KRAS的作用也具有复杂性，在肿瘤起始阶段，它可以通过上调Twist抑制p16 INK4A的表达，从而抑制炎症相关的细胞衰老，使细胞得以逃脱生长停滞，启动肿瘤发生 [59, 60]。
4.2 KRAS对基质和细胞外基质的重塑
肿瘤基质是TME的重要组成部分，但研究表明，基质细胞本身通常不携带其上皮肿瘤细胞中的KRAS突变 [75]。然而，KRAS突变细胞能主动与基质细胞进行“异型细胞信号交流”（heterocellular signaling）。例如，PDAC中的KRAS G12D信号能够作用于癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs），而活化的CAFs又通过IGF1R/AXL-AKT轴等通路向肿瘤细胞发出往复信号，从而调控肿瘤细胞的增殖、凋亡和线粒体功能 [61]。在结直肠癌（CRC）中，致癌性KRAS通过激活转录因子TFCP2，上调BMP4和WNT5B的表达，将CAFs转化为富含脂质的CAFs。这些富脂CAFs转而分泌VEGFA，促进肿瘤血管生成和疾病进展 [62]。此外，TGF-β信号通路也参与其中；在Kras驱动的胰腺癌前病变模型中，Tgfbr1单倍剂量不足会减少纤维化和淋巴细胞浸润，显示了其在肿瘤早期发展中的复杂作用 [76]。KRAS信号还可通过KRAS-ITGA3-SRC轴等途径与细胞外基质（ECM）相互作用，影响早期肺癌的细胞状态 [63]。
4.3 KRAS介导的免疫逃逸
KRAS突变肿瘤通常表现为免疫抑制性或“冷”肿瘤微环境，这为肿瘤逃避免疫监视提供了便利。研究表明，KRAS的致癌依赖性（oncogenic dependency）而非突变本身，在塑造肿瘤免疫应答中起主导作用；降低KRAS活性可以促进T细胞向肿瘤内浸润 [77, 78]。KRAS通过多种机制实现免疫逃逸。首先，特定KRAS突变亚型（如NSCLC中的G12D）与PD-L1的低表达以及T细胞趋化因子（如CXCL10/CXCL11）分泌减少相关，导致免疫抑制 [64]。其次，KRAS突变可通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调肿瘤细胞表面的“别吃我”信号CD47，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用 [47]。第三，KRAS突变细胞通过分泌集落刺激因子2（CSF2）和乳酸，将巨噬细胞重编程为促进肿瘤生长的M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） [65]。第四，KRAS可通过上调COX2，经由前列腺素E2（PGE2）介导对免疫检查点抑制剂（ICB）的耐药 [48]。最近还发现，KRAS激活的环状RNA（circATXN7）能使肿瘤特异性T细胞对活化诱导的细胞死亡更加敏感，从而促进免疫逃逸 [66]。这些发现为联合KRAS抑制剂与免疫疗法（如PD-1/PD-L1阻断剂或Kras肽疫苗）提供了理论基础 [79, 80, 81]。
4.4 TME介导的治疗耐药
TME是KRAS突变肿瘤产生治疗耐药性的关键因素。当KRAS信号通路被抑制时，来自TME的旁路信号可以帮助肿瘤细胞存活。例如，对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药常常涉及由TME中的生长因子（如FGF、GAS6）激活的受体酪氨酸激酶（RTK），如FGFR1和AXL，从而重新激活下游通路 [67, 68, 69]。整合素和黏着斑激酶（FAK）介导的信号也是一个重要的耐药机制，抑制FAK可与KRAS抑制剂产生协同抗癌效应 [70]。在多发性骨髓瘤中，骨髓微环境为KRAS突变细胞提供了庇护所，而靶向KRAS的寡核苷酸药物可在该微环境中发挥抗肿瘤作用 [82]。此外，肿瘤细胞还能通过细胞外囊泡（EVs）将致癌性KRAS蛋白或mRNA传递给周围细胞，从而增强化疗耐药性 [71]。这些由TME介导的耐药机制凸显了联合靶向KRAS和TME关键节点的治疗策略的重要性。5. 靶向KRAS突变癌症的治疗策略 (Therapeutic Strategies for KRAS-Mutant Cancers)
KRAS基因突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一，尤其在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中高发。然而，由于其蛋白表面光滑、缺乏深层疏水性口袋，以及与GTP的亲和力极高，KRAS在过去几十年中一直被认为是“不可成药”的靶点。近年来，随着对KRAS生物学功能和结构的深入理解，以及新药研发技术的突破，针对KRAS突变癌症的治疗策略取得了革命性进展。本节将系统梳理直接抑制KRAS、靶向其上下游通路、利用合成致死策略以及其他新兴疗法的最新研究进展。5.1 直接抑制KRAS蛋白
直接抑制KRAS蛋白的策略总结名称内容/功能引用(PMID)共价抑制剂 (Sotorasib)靶向KRAS G12C。与GDP结合状态下暴露的SII-P口袋中的C12残基共价结合，将KRAS锁定在无活性状态。[83, 84, 85]非共价抑制剂 (MRTX1133)靶向G12C以外的突变（如G12D）。非共价结合SII-P口袋，通过与H95等非保守残基相互作用实现选择性。不同突变亚型（如Q61H）在药物敏感性上存在差异。[86, 87, 88]大分子抑制剂 (DARPins)结合KRAS变构区域（α3/loop7/α4界面），抑制其与效应蛋白的相互作用及二聚化。[89]大分子抑制剂 (Monobodies)选择性结合活性状态的突变KRAS（如G12D, G12V/G12C），发挥抗肿瘤活性。[90, 91]蛋白降解剂 (PROTACs)基于PROTAC技术（如DARPin-VHL融合），选择性诱导突变KRAS蛋白的降解。[92]稳定α螺旋肽模拟SOS1螺旋，直接抑制KRAS的核苷酸交换。[93]聚集诱导肽基于KRAS的易聚集区域（APRs）设计，诱导突变KRAS错误折叠并失活。[94]基因编辑 (CRISPR)利用碱基编辑技术在基因层面直接校正KRAS致癌突变。[95]
直接靶向KRAS蛋白的策略在经历了长期瓶颈后，终于迎来了重大突破，主要集中在对特定突变亚型的抑制剂开发上。
等位基因特异性共价抑制剂：针对KRAS G12C突变的抑制剂是这一领域的里程碑。KRAS G12C突变体在GDP结合状态下，其12位突变的半胱氨酸残基附近会暴露一个“switch-II”口袋（SII-P）[83]。利用这一结构特征，科学家开发了能与该半胱氨酸共价结合的小分子抑制剂，将KRAS G12C锁定在无活性的GDP结合状态，从而阻断其下游信号传导 [84]。Sotorasib (AMG 510) 是首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，其I期临床试验证实了在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性与抗肿瘤活性，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率达到32.2%，疾病控制率高达88.1% [85]。这一成功激发了对其他KRAS突变亚型抑制剂的探索。
非共价抑制剂与泛KRAS抑制剂：由于G12C以外的突变（如G12D、G12V）不含可共价结合的半胱氨酸，开发非共价抑制剂成为新的方向。研究发现，SII-P作为KRAS蛋白上的一个优先药物结合位点，在多种突变体（包括G12、G13、Q61突变）中均可被非共价小分子配体靶向，且这种结合不完全依赖于GDP状态 [86]。MRTX1133是首个进入临床研究的强效、选择性KRAS G12D非共价抑制剂。其对KRAS的选择性主要依赖于与KRAS蛋白上非保守的第95位组氨酸（H95）的相互作用，而HRAS和NRAS在该位点为酪氨酸，从而实现了对KRAS亚型的特异性识别 [87]。此外，针对KRAS Q61H突变的研究发现，该突变使KRAS脱离上游调控，并对SHP2抑制剂产生耐药性，提示了不同突变亚型在信号调控和药物敏感性上的差异 [88]。
新型直接抑制策略：除了小分子抑制剂，其他创新的直接抑制策略也在不断涌现。
大分子抑制剂：设计的锚定蛋白重复蛋白（DARPins）能够结合到KRAS蛋白变构区域的α3/loop7/α4界面（H95残基附近），特异性地抑制KRAS与效应蛋白的相互作用及下游信号，甚至抑制KRAS在细胞膜上的二聚化 [89]。同样，针对KRAS G12D或G12V/G12C的单体蛋白（monobodies）也被开发出来，它们能选择性结合活性状态的突变KRAS，在体内外均显示出抗肿瘤活性 [90, 91]。
蛋白降解剂：基于PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术的KRAS降解剂是另一个前沿方向。例如，将KRAS特异性的DARPin与VHL E3连接酶融合构建的大分子降解剂，可以选择性地诱导突变KRAS蛋白的降解，从而在KRAS突变肿瘤中发挥抗癌作用 [92]。
其他创新方法：利用稳定α螺旋肽（如模拟SOS1螺旋的肽）直接抑制KRAS的核苷酸交换 [93]；或利用从KRAS蛋白序列中发现的易聚集区域（APRs）设计的合成肽，诱导突变KRAS蛋白错误折叠并丧失功能，从而抑制肿瘤生长 [94]。此外，CRISPR碱基编辑技术也被用于直接校正肿瘤细胞中的KRAS致癌突变，为基因治疗提供了新思路 [95]。5.2 靶向KRAS上下游通路和合成致死策略
靶向KRAS的间接治疗策略总结名称内容/功能引用(PMID)上游靶点：ERBB抑制剂在KRAS驱动的肺腺癌中，抑制对肿瘤发生和发展至关重要的ERBB家族RTK网络。[96]上游靶点：FGFR2 + EGFR 双重阻断在KRAS突变的胰腺癌模型中，协同作用，显著减少癌前病变形成。[97]下游靶点：MEK抑制剂 + BCL-XL抑制剂在多种KRAS突变癌细胞中诱导强烈的细胞凋亡，在动物模型中实现肿瘤消退。[98]下游靶点：G12C抑制剂 + (mTOR/IGF1R/MEK)抑制剂在KRAS G12C突变肺癌中，联合用药比单一用药显示出更强的疗效和特异性。[99]下游靶点：PI3K + MAPK通路联合抑制针对PIK3CA共突变导致的MEK抑制剂耐药性，凸显联合靶向的必要性。[100]合成致死：PLK1 + ROCK 联合抑制通过上调p21诱导KRAS突变细胞特异性的G2/M期阻滞和凋亡。[101]合成致死：CHK1 + MK2 联合抑制在KRAS突变细胞中引发有丝分裂灾难，显示强大的协同抗癌效应。[102]合成致死：TAK1 抑制在KRAS依赖的结直肠癌中，通过抑制Wnt信号通路促进细胞凋亡。[103]合成致死：GSK3 抑制在KRAS依赖性肿瘤中，通过上调c-Myc和β-catenin发挥抗肿瘤作用。[104]合成致死：BCL6 抑制在KRAS突变肺癌中，抑制其维持DNA复制的功能，导致DNA损伤和生长停滞。[105]合成致死：Ubc9 抑制/敲低抑制对KRAS驱动的肿瘤转化至关重要的SUMO化E2连接酶，从而抑制结直肠癌生长。[106]合成致死：UHRF1 敲除在KRAS突变肺癌中，导致全局DNA去甲基化，重新激活抑癌基因，抑制肿瘤生长。[107]验证失败的靶点：STK33 抑制(警示案例) 后续研究表明抑制其激酶活性对KRAS依赖性癌细胞的存活没有影响。[108, 109]
由于直接抑制KRAS蛋白（尤其是非G12C突变）仍面临挑战，且耐药性问题突出，靶向其信号通路的上下游组分或寻找其特异性的脆弱性（即合成致死）是重要的补充和联合治疗策略。
靶向上游信号：传统观念认为，KRAS突变会使其摆脱上游信号的调控。然而，越来越多的证据表明这种独立性并非绝对。例如，在KRAS驱动的肺腺癌中，ERBB家族受体酪氨酸激酶（RTKs）网络对于肿瘤的发生和发展至关重要，使用多靶点ERBB抑制剂可以有效抑制肿瘤形成 [96]。同样，在KRAS突变的胰腺癌模型中，FGFR2与EGFR协同作用，双重阻断这两个受体可显著减少癌前病变的形成 [97]。这些发现提示，抑制上游RTK信号输入是削弱KRAS致癌活性的有效途径。
靶向下游信号通路：KRAS主要通过RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR两条下游通路发挥作用。单独抑制MEK或PI3K通路往往效果有限，因为通路之间存在复杂的反馈激活机制。因此，联合用药成为主流策略。例如，MEK抑制剂与抗凋亡蛋白BCL-XL的抑制剂（如Navitoclax）联用，可在多种KRAS突变癌细胞中诱导强烈的细胞凋亡，并在动物模型中实现显著的肿瘤消退 [98]。对于KRAS G12C突变肺癌，将G12C抑制剂与mTOR、IGF1R和MEK抑制剂联合使用，比单一用药显示出更强的疗效和特异性 [99]。此外，PIK3CA的共突变是导致KRAS突变肿瘤对MEK抑制剂耐药的重要原因，这也凸显了联合靶向PI3K和MAPK通路的必要性 [100]。
合成致死策略：合成致死是指两个非致死性基因突变/抑制的组合导致细胞死亡的现象。针对KRAS突变背景，通过高通量筛选（如RNAi或CRISPR筛选）已发现多个合成致死靶点 [110]。
细胞周期与DNA损伤修复激酶：KRAS突变细胞常表现出内在的基因毒性压力，使其对细胞周期检查点激酶抑制剂敏感。研究发现，联合抑制PLK1和ROCK可通过上调p21诱导KRAS突变细胞特异性的G2/M期阻滞和凋亡 [101]。类似地，联合抑制CHK1和MK2可在KRAS突变细胞中引发有丝分裂灾难，显示出强大的协同抗癌效应 [102]。
信号通路节点：转化生长因子β活化激酶1（TAK1）在KRAS依赖的结直肠癌中是关键的生存激酶，抑制TAK1可通过抑制Wnt信号通路促进细胞凋亡 [103]。糖原合成酶激酶3（GSK3）也被证明是KRAS依赖性肿瘤生长所必需的，抑制GSK3可上调c-Myc和β-catenin，从而发挥抗肿瘤作用 [104]。
转录与表观遗传调控因子：B细胞淋巴瘤因子6（BCL6）作为KRAS-MAPK通路的下游靶点，在维持KRAS突变肺癌细胞的DNA复制中起关键作用，抑制BCL6可导致DNA损伤和生长停滞 [105]。SUMO化修饰通路中的E2连接酶Ubc9对于KRAS驱动的肿瘤转化至关重要，敲低Ubc9可有效抑制结直肠癌的生长 [106]。表观遗传调控因子UHRF1在KRAS突变肺癌中也是一个特异性脆弱性靶点，敲除UHRF1导致全局DNA去甲基化，重新激活抑癌基因，从而抑制肿瘤生长 [107]。
失败的靶点：值得注意的是，并非所有最初发现的潜在靶点都经得起验证。丝氨酸/苏氨酸激酶STK33曾被认为是KRAS的合成致死伴侣，但后续多项研究，包括使用RNAi和特异性小分子抑制剂（如BRD-8899），均表明抑制STK33的激酶活性对KRAS依赖性癌细胞的存活没有影响 [108, 109]。这为合成致死策略的靶点验证提供了重要警示。5.3 靶向KRAS依赖的其他脆弱性
靶向KRAS依赖的其他脆弱性的策略总结名称内容/功能引用(PMID)SLC7A5氨基酸转运蛋白，KRAS突变结直肠癌细胞依赖其满足蛋白质合成需求。[111]SLC7A11 / GSH合成胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白及谷胱甘肽合成途径，与KRAS突变肺腺癌细胞存在合成致死关系。[112]ATF4 / 天冬酰胺合成KRAS通过ATF4通路调控天冬酰胺合成，使肿瘤细胞对天冬酰胺酶敏感。[113]GLUT1 / 高剂量维生素C转运氧化型维生素C（DHA），导致ROS积累并抑制糖酵解，选择性杀死KRAS突变细胞。[114]多胺代谢 / 铁死亡逃逸KRAS突变肿瘤的依赖机制，联合靶向可增强KRAS抑制剂疗效。[115, 116]PDEδ / ORP5/ORP8负责将KRAS转运至质膜的蛋白，抑制其功能可阻断KRAS信号。[117]USP5 / Ubc9 (去泛素化/SUMO化)调控KRAS稳定性和活性的翻译后修饰相关酶，具有治疗潜力。[118, 106]KLF5转录因子，KRAS在肠道肿瘤发生中的重要下游介质。[119]RASH3D19介导正反馈环路以再激活RAS通路，靶向其可克服KRAS抑制剂的适应性耐药。[120]
除了经典的信号通路，KRAS突变还导致肿瘤细胞在代谢、蛋白稳态和生存环境等方面产生新的依赖性，这些依赖性也构成了潜在的治疗靶点。
靶向代谢重编程：KRAS突变肿瘤细胞表现出独特的代谢重编程特征。
氨基酸代谢：KRAS突变结直肠癌细胞对氨基酸转运蛋白SLC7A5高度依赖，以满足其旺盛的蛋白质合成需求 [111]。在肺腺癌中，KRAS突变细胞对胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白SLC7A11和谷胱甘肽（GSH）合成途径也表现出合成致死依赖性 [112]。此外，KRAS通过ATF4通路调控天冬酰胺的生物合成，使肿瘤细胞对天冬酰胺酶敏感 [113]。
糖酵解与氧化应激：KRAS突变细胞表现出增强的糖酵解。利用这一特性，高剂量的维生素C可通过其氧化形式（DHA）被GLUT1转运蛋白大量摄入，耗尽细胞内GSH，导致活性氧（ROS）积累并抑制糖酵解关键酶GAPDH，从而选择性地杀死KRAS突变细胞 [114]。
其他代谢通路：KRAS突变肿瘤还可能依赖于多胺代谢和铁死亡逃逸等机制，联合靶向这些通路与KRAS抑制剂可增强疗效 [115, 116]。
靶向KRAS蛋白定位与翻译后修饰：KRAS蛋白必须正确定位到细胞膜上才能发挥功能。抑制其膜定位过程是另一条思路。例如，抑制负责将KRAS从内膜系统转运至质膜的蛋白（如PDEδ、ORP5/ORP8）可以有效阻断KRAS信号 [117]。此外，一些翻译后修饰，如泛素化和SUMO化，也参与调控KRAS的稳定性和活性，靶向相关的酶（如去泛素化酶USP5或SUMO化连接酶Ubc9）已显示出治疗潜力 [118, 106]。
靶向协同通路与反馈机制：KRAS突变肿瘤的生长不仅依赖于其自身，还依赖于其他协同通路。例如，转录因子KLF5是KRAS在肠道肿瘤发生中的重要下游介质 [119]。同时，KRAS抑制剂的使用会激活多种反馈通路，导致耐药。例如，RASH3D19介导了一个正反馈环路，促进RAS通路的再激活，靶向RASH3D19有望克服对KRAS抑制剂的适应性耐药 [120]。
综上所述，针对KRAS突变癌症的治疗策略已经从“不可成药”的困境中走出，进入了以直接抑制剂为核心，结合靶向合成致死、代谢重编程和免疫微环境等多维度联合治疗的新时代。尽管耐药性仍然是巨大挑战，但对KRAS信号网络和肿瘤脆弱性的深入理解，正不断为开发更有效、更持久的治疗方案提供新的机遇。6. KRAS靶向治疗的耐药机制 (Mechanisms of Resistance to KRAS-Targeted Therapy)
表1. KRAS靶向治疗的耐药机制总结名称内容/功能引用(PMID)基因组/转录组层面KRAS等位基因扩增突变型Kras等位基因拷贝数增加，导致靶蛋白水平升高，使抑制剂浓度不足。[121, 122]KRAS二次获得性突变改变药物结合口袋的构象或激活KRAS，使其不依赖GTP/GDP循环，从而阻止抑制剂结合。[123]旁路激活：上游RTKEGFR、FGFR、IGF-IR等受体酪氨酸激酶被激活，绕过KRAS直接激活下游MAPK通路。[124, 125, 126]旁路激活：PI3K/AKT/mTORPIK3CA等基因的共存突变或反馈性激活，使肿瘤生长不依赖于MEK/ERK信号。[127, 128, 129, 130]旁路激活：YAP1转录共激活因子YAP1扩增和激活，通过SDC1增强营养获取和多条RTK通路激活。[37, 131]旁路激活：LCK/PAK1/β-Catenin在KRAS依赖的非小细胞肺癌中，形成信号网络作为潜在的旁路通路。[132]转录/转录后调控：eIF5A-PEAK1eIF5A-PEAK1正反馈环路异常上调，导致KRAS癌蛋白积累。[133]转录/转录后调控：lncRNA ST8SIA6-AS1通过调控PLK1/c-Myc轴赋予肿瘤原发性和获得性耐药。[134]转录/转录后调控：NRF2KRAS上调转录因子NRF2，可能赋予细胞对靶向治疗的抗性。[135]非基因组层面表型转换：上皮-间质转化(EMT)发生EMT的细胞通过IGFR-IRS1通路维持PI3K信号的持续激活，导致耐药。[136]表型转换：细胞谱系分化肿瘤细胞分化为对药物不敏感的静息状态（如AT1样细胞）或耐药的“经典”上皮状态。[137, 138]代谢重编程：向氧化磷酸化(OXPHOS)转变细胞从依赖糖酵解转向依赖线粒体OXPHOS的药物抵抗状态，与ZBTB11上调有关。[139]代谢重编程：保护性自噬抑制KRAS/ERK通路会增强细胞的自噬通量，作为一种适应性生存机制。[140, 141]代谢重编程：铁死亡逃逸肿瘤细胞通过上调ALDH1A1或FSP1来拮抗药物诱导的铁死亡过程，从而产生耐药。[142, 143]
近年来，针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的问世，标志着KRAS靶向治疗取得了历史性突破，打破了KRAS“不可成药”的魔咒 [123, 144]。然而，临床实践表明，与许多靶向药物一样，患者不可避免地会产生原发性或获得性耐药，导致肿瘤复发和疾病进展，这极大地限制了这些药物的长期疗效 [145, 125]。深入理解KRAS靶向治疗的耐药机制，对于开发克服耐药的联合治疗策略至关重要。这些机制复杂多样，涉及从基因组改变到细胞表型可塑性、代谢重编程以及肿瘤微环境的动态互作等多个层面。6.1 基因组和转录组层面的耐药机制
6.1.1 KRAS基因自身的改变最直接的耐药机制源于KRAS基因本身的改变。其中，KRAS等位基因扩增是一个关键的获得性耐药机制。在小鼠模型中，对Sotorasib产生耐药的肿瘤表现出突变型Kras等位基因的扩增，导致靶蛋白水平升高，从而使抑制剂浓度不足以完全抑制其活性 [121]。临床数据也表明，KRAS突变等位基因的剂量增加与晚期疾病和不良预后相关 [122]。此外，虽然罕见，但在治疗压力下，KRAS可能出现二次获得性突变，这些突变可能改变药物结合口袋的构象，阻止抑制剂结合，或激活KRAS使其不依赖于GTP/GDP循环 [123]。
6.1.2 旁路信号通路的激活当KRAS本身被有效抑制时，肿瘤细胞可通过激活平行的“旁路”信号通路来维持其增殖和生存。
MAPK通路的再激活：这是最常见的耐药机制之一。即使KRAS被抑制，下游的MAPK通路（RAF-MEK-ERK）也可能通过多种方式被重新激活。上游受体酪氨酸激酶（RTK）的激活，如EGFR、FGFR或IGF-IR，能够绕过KRAS直接激活RAF-MEK-ERK信号 [124]。例如，在KRAS突变的结直肠癌中，PI3K信号通路主要受IGF-IR等RTK调控，而非KRAS本身，这为旁路激活提供了基础 [124]。一项对KRAS G12C抑制剂产生临床耐药的快速尸检研究发现，耐药肿瘤中MAPK通路被再激活，但并未在KRAS或其下游中介物中发现新的突变，这表明非基因突变机制（如RTK的配体依赖性激活）也参与其中 [125, 126]。
PI3K/AKT/mTOR通路的激活：PI3K/AKT/mTOR是另一条关键的生存通路。在KRAS突变肿瘤中，常常伴随PIK3CA等该通路相关基因的突变。这些共存突变可以使肿瘤生长不依赖于MEK/ERK信号，从而导致对MEK抑制剂的原发性耐药 [127, 128]。即使在没有PIK3CA突变的情况下，对KRAS的抑制也可能通过反馈机制激活PI3K/AKT通路 [129]。例如，在KRAS诱导的胰腺肿瘤中，sst2的缺失可通过激活PI3K信号促进肿瘤生长 [130]。
其他信号通路的激活：研究发现，转录共激活因子YAP1的扩增和激活是KRAS抑制后肿瘤复发的重要机制 [37]。在获得性耐药模型中，YAP1激活驱动了Syndecan-1 (SDC1)的表面定位恢复，增强了巨噬胞饮介导的营养获取和多条RTK通路的激活，从而维持肿瘤生存 [131]。此外，在KRAS依赖的非小细胞肺癌中，以LCK、PAK1和β-Catenin为中心的信号网络也被证明是潜在的旁路通路 [132]。
6.1.3 转录和转录后调控耐药性也可能源于转录和翻译水平的适应性变化。例如，一个由翻译延伸因子eIF5A和激酶PEAK1组成的正反馈调节环路可以控制KRAS癌蛋白的积累，该环路的异常上调可能导致耐药 [133]。此外，长链非编码RNA（lncRNA）如ST8SIA6-AS1可通过调控PLK1/c-Myc轴赋予肿瘤对KRAS抑制剂的原发性和获得性耐药 [134]。癌基因KRAS本身也能通过上调NRF2等转录因子赋予细胞对化疗的抗性，这一机制也可能参与靶向治疗的耐药过程 [135]。6.2 非基因组层面的耐药机制
6.2.1 细胞状态可塑性与表型转换肿瘤内部的异质性和细胞状态的可塑性是耐药的主要来源。
上皮-间质转化（EMT）：EMT已被证实是KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌中产生原发性和获得性耐药的原因之一。发生EMT的细胞即使在KRAS G12C被抑制的情况下，仍能通过IGFR-IRS1通路维持PI3K信号的持续激活 [136]。
细胞谱系分化和状态转换：在KRAS驱动的肺腺癌中，KRAS抑制剂可诱导肿瘤细胞向一种静息的、类似肺泡I型（AT1）细胞的状态分化，这些细胞对药物不敏感，并在停药后迅速增殖，导致肿瘤复发 [137]。类似地，在胰腺癌中，对KRAS的抑制会富集处于“经典”上皮状态的癌细胞，这些细胞是耐药并导致疾病复发的“储备库”，而“基底样”状态的细胞则对抑制剂敏感 [138]。
6.2.2 代谢重编程代谢重编程是肿瘤细胞应对治疗压力的重要适应性策略。
向氧化磷酸化（OXPHOS）的转变：研究表明，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞在接受KRAS抑制剂治疗后，会迅速发生代谢重编程，从依赖糖酵解转向依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的药物抵抗状态。这一过程与转录因子ZBTB11的上调有关，通过降解ZBTB11可以逆转该代谢状态并恢复对KRAS抑制剂的敏感性 [139]。
自噬的保护性作用：抑制KRAS或其下游的ERK信号通路会意外地增强细胞的自噬通量，这是一种细胞在代谢压力下的生存机制。因此，自噬成为一种适应性耐药机制。联合使用ERK抑制剂和自噬抑制剂（如氯喹）在KRAS驱动的胰腺癌模型中显示出显著的协同抗肿瘤效果 [140, 141]。
铁死亡的逃逸：KRAS抑制剂可诱导铁死亡，但肿瘤细胞可通过上调醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）或铁死亡抑制蛋白1（FSP1）来拮抗这一过程，从而产生耐药性 [142, 143]。
综上所述，KRAS靶向治疗的耐药机制是多维度、动态且相互关联的复杂网络。从KRAS基因自身的改变，到旁路信号通路的激活，再到细胞表型和代谢状态的深刻重塑，共同构成了肿瘤逃避药物抑制的屏障。这些发现不仅解释了单一靶向药物疗效有限的原因，也为未来的治疗策略指明了方向，即必须采取多靶点、多途径的联合治疗方案，例如将KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂、自噬抑制剂或针对特定代谢脆弱性的药物联用，以期实现更持久和更深度的临床缓解 [140, 146]。7. 临床转化与未来展望 (Clinical Translation and Future Perspectives)
KRAS靶向治疗及未来策略总结策略/靶点内容/功能引用(PMID)直接抑制剂KRAS G12C抑制剂 (Sotorasib, Adagrasib)共价抑制KRAS G12C突变体，在NSCLC、CRC、PDAC等癌种中显示出临床疗效。[154], [155], [156]KRAS G12D抑制剂 (临床前)通过与突变蛋白Asp12残基形成盐桥来特异性靶向KRAS G12D。[157]间接靶向与联合策略靶向合成致死伙伴 (CNK1, EZH2, WT1)抑制KRAS突变细胞所依赖的特定蛋白，如抑制CNK1的PH结构域或调控细胞衰老与增殖的WT1；基于等位基因特异性联合使用EZH2抑制剂。[158], [159], [160]靶向蛋白相互作用/复合物破坏KRAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用或KRAS自身的二聚化，或稳定其“预激活”中间状态。[161], [162], [163]靶向野生型KRAS在某些KRAS野生型肿瘤（如HCC）中，上调的野生型KRAS也可驱动肿瘤进展，具有治疗价值。[164]未来展望与挑战克服耐药性揭示耐药机制（如旁路激活、次级突变），开发合理的联合用药策略以延缓或克服耐药。[165], [166]广谱/泛KRAS疗法 (PROTACs)开发能覆盖G12D、G12V等多种突变类型的抑制剂或基于蛋白质降解技术的降解剂。[167], [168], [169]联合免疫疗法 (ICB)将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICB）联合，重塑肿瘤免疫微环境，产生协同抗肿瘤效应。[170], [171]新型治疗模式 (疫苗, TCR-T)开发靶向KRAS突变新抗原的治疗性疫苗和过继性T细胞疗法（TCR-T）。[170], [172]
KRAS作为首个被发现的人类肿瘤基因，在过去四十年中一直是癌症研究的焦点。然而，由于其蛋白表面光滑、缺乏深层疏水性口袋以及对GTP的高亲和力，KRAS曾一度被认为是“不可成药”的靶点 [123, 147]。随着对KRAS生物学功能的深入理解和药物研发技术的突破，特别是KRAS G12C共价抑制剂的成功，KRAS靶向治疗进入了一个全新的时代。本节将总结KRAS研究的临床意义，并对未来的研究方向和治疗前景进行展望。7.1 KRAS作为临床生物标志物的意义
KRAS突变在临床实践中的首要应用是作为预测性生物标志物。早在2008年，一项里程碑式的研究就证实，只有KRAS野生型（wild-type, WT）的转移性结直肠癌（mCRC）患者才能从抗EGFR单克隆抗体（如帕尼单抗）治疗中获益 [148]。类似地，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变也被发现与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如吉非替尼和厄洛替尼）的原发性耐药相关 [149]。这些发现确立了KRAS突变检测在指导靶向治疗中的关键地位，避免了无效治疗带来的毒副作用和经济负担。然而，KRAS在NSCLC中作为预测标志物的价值曾一度存在争议，部分原因是早期研究样本量较小以及KRAS突变在NSCLC中的异质性 [150, 151]。
除了作为预测标志物，KRAS突变的预后价值也日益受到关注。不同KRAS突变亚型对患者预后的影响存在差异。例如，一项针对肝内胆管癌（ICC）的研究表明，不同的KRAS突变亚型与患者术后的总生存期和无病生存期显著相关，提示精细化的突变分型对于评估患者风险具有重要意义 [152]。此外，KRAS突变常与其他基因突变（如BRAF）同时存在，这种复杂的突变模式可能共同影响肿瘤的生物学行为和患者预后，提示在临床决策中需要考虑肿瘤基因组的全景信息 [153]。7.2 KRAS靶向治疗的临床转化
直接抑制剂的突破：KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的问世，彻底改变了KRAS突变肿瘤的治疗格局 [154]。这些药物在携带KRAS G12C突变的NSCLC和CRC患者中显示出显著的临床疗效 [155]。尽管KRAS G12C突变在胰腺导管腺癌（PDAC）中仅占1%-2%，但针对这一靶点的精准治疗同样展现了巨大潜力，为这部分难治性肿瘤患者带来了新的希望 [156]。然而，G12C突变仅占所有KRAS突变的一部分，开发针对G12D、G12V等更常见突变类型的抑制剂是当前亟待解决的挑战。已有研究设计出可通过与突变蛋白Asp12残基形成盐桥来特异性靶向KRAS G12D的抑制剂，并在临床前模型中验证了其潜力 [157]。
间接靶向与联合治疗策略：在直接抑制剂取得突破的同时，间接靶向KRAS信号通路的策略也在不断发展。
靶向合成致死伙伴：通过抑制KRAS突变细胞所依赖的特定蛋白来杀死肿瘤细胞是一种有效的策略。例如，抑制支架蛋白CNK1的PH结构域可选择性地阻断KRAS突变细胞的生长 [158]。另一项研究发现，EZH2的表达受到KRAS信号的调控，且调控通路因KRAS突变亚型（G12C依赖MEK-ERK，而G12D依赖PI3K-AKT）而异，这为基于等位基因特异性的联合用药（如EZH2抑制剂联合MEK或PI3K抑制剂）提供了理论依据 [159]。此外，调控KRAS驱动的细胞衰老与增殖平衡的转录因子WT1也可能成为新的治疗靶点 [160]。
靶向蛋白相互作用与复合物：KRAS功能的发挥依赖于其在细胞膜上的正确定位和与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。高分辨率的冷冻电镜技术揭示了KRAS与BRAF、MEK1和14-3-3形成的自抑制复合物结构，发现KRAS的结合本身不足以激活BRAF，还需要膜募集过程。这提示，稳定这种“预激活”中间状态可能成为一种新的治疗策略，而非仅仅阻断结合 [161]。对KRAS在膜上形成同源二聚体及其与RAF相互作用的深入研究，也为开发破坏这些关键蛋白复合物的小分子药物提供了结构基础 [162, 163]。
靶向非经典KRAS驱动的肿瘤：研究发现，在某些KRAS野生型的肿瘤中，如肝细胞癌（HCC），野生型KRAS蛋白的表达上调同样可以驱动肿瘤进展并导致对索拉非尼的耐药。这表明，靶向野生型KRAS在特定癌症中也具有重要的临床价值 [164]。7.3 未来展望与挑战
尽管KRAS靶向治疗取得了历史性突破，但仍面临诸多挑战，同时也为未来的研究指明了方向。
克服耐药性：与所有靶向药物一样，KRAS抑制剂的耐药性是限制其长期疗效的主要障碍。未来的研究需深入揭示耐药的分子机制，包括旁路激活、次级突变以及肿瘤微环境重塑等，并据此开发合理的联合用药策略以延缓或克服耐药 [165, 166]。
开发广谱及等位基因特异性疗法：当前临床获益主要局限于KRAS G12C突变患者。开发能够覆盖G12D、G12V等更多突变类型的“泛KRAS”抑制剂，或针对不同突变亚型的特异性药物，是扩大受益人群的关键 [167, 168]。基于蛋白质降解技术（如PROTACs）的KRAS降解剂，能够有效降解多种KRAS突变体，展现了广阔的应用前景 [169]。
与免疫疗法联合：越来越多的证据表明，KRAS突变能够塑造一个免疫抑制性的肿瘤微环境。因此，将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICB）等免疫疗法相结合，有望重塑肿瘤免疫微环境，产生协同抗肿瘤效应，是目前极具潜力的研究方向 [170, 171]。
探索新型治疗模式：除了小分子抑制剂和降解剂，其他创新的治疗方式也在积极探索中，例如靶向KRAS突变新抗原的治疗性疫苗和过继性T细胞疗法（TCR-T），这些策略旨在利用人体自身免疫系统精准清除携带KRAS突变的肿瘤细胞 [170, 172]。
深化对KRAS生物学的理解：KRAS突变不仅仅是一个简单的“开关”，其致癌过程复杂且具有组织和细胞谱系特异性。例如，在造血系统恶性肿瘤中，致癌性Kras突变本身不足以导致恶性转化，还需要二次打击事件的协同作用，且其起始靶细胞为造血干细胞 [173]。深入理解KRAS在不同肿瘤类型、不同突变亚型以及与肿瘤微环境相互作用中的独特生物学功能，将为开发更精准、更有效的治疗策略提供新的思路。
总之，KRAS研究已经从基础科学的探索成功迈向临床应用的转化。随着KRAS G12C抑制剂的成功，我们有理由相信，通过开发更广谱的抑制剂、设计更智能的联合治疗方案以及探索全新的治疗模式，人类终将攻克KRAS这个曾经“不可战胜”的癌症靶点，为广大癌症患者带来福音。8. 结论 (Conclusion)
作为发现最早、突变频率最高的癌基因之一，KRAS在过去几十年中一直是肿瘤研究的焦点。得益于分子生物学、基因组学和化学生物学的飞速发展，我们对KRAS突变体的分子结构、信号转导网络、代谢重编程及其在肿瘤发生发展中的核心驱动作用有了前所未有的深刻理解 [174, 175]。研究揭示了KRAS突变不仅通过经典的MAPK和PI3K通路驱动细胞增殖，还通过调控非编码RNA [176]、蛋白质泛素化修饰 [177]、表观遗传 [178] 和氧化还原稳态 [179] 等多种机制，在不同组织和细胞起源中启动并维持肿瘤的恶性表型 [180, 181, 182]。
在经历了漫长的“不可成药”时期后，针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的成功开发和临床应用，无疑是KRAS靶向治疗乃至整个精准医疗领域的里程碑式突破 [85, 183, 184]。这些药物的出现首次证明了直接靶向KRAS突变体是可行的，为攻克这一顽固靶点带来了希望。
然而，临床实践和基础研究迅速揭示了严峻的耐药性问题。无论是内源性耐药还是获得性耐药，都极大地限制了直接KRAS抑制剂的长期疗效 [185, 186]。耐药机制极为复杂，包括KRAS基因本身的扩增、旁路信号通路的激活（如受体酪氨酸激酶RTK）、细胞状态的可塑性（如上皮-间质转化）以及对化疗药物的交叉耐药性增强等 [187, 188]。此外，KRAS突变肿瘤细胞还能通过上调替代表错修复通路来应对DNA损伤，进一步增加了治疗难度 [189]。
为了克服耐药并开发更持久的治疗策略，未来的研究必须转向一个更宏观和系统的视角。整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据，将有助于我们绘制出KRAS驱动的肿瘤全景图谱 [190, 191]。这不仅能揭示新的治疗靶点，更能让我们深入理解KRAS如何重塑整个肿瘤生态系统（Tumor Ecosystem），包括其与免疫细胞、基质细胞、代谢物乃至微生物群的复杂互作网络 [192, 193]。例如，KRAS突变能够通过重编程肿瘤代谢（如增强糖酵解和谷氨酰胺分解）来支持自身生长，同时也为靶向代谢通路提供了新的治疗契机 [194, 195]。在此基础上，开发更智能、更有效的个体化联合治疗策略是未来的核心方向，例如将直接KRAS抑制剂与靶向其下游或旁路信号通路的药物（如RAF/MEK抑制剂）相结合 [196]，或者联合靶向肿瘤生态系统中关键节点的疗法，以及靶向KRAS活性状态的组合疗法等 [197]。
综上所述，尽管挑战重重，但随着我们对KRAS生物学复杂性的认知不断深化，以及创新疗法的不断涌现，我们有理由相信，通过多学科交叉融合和个体化精准施策，人类终将攻克KRAS突变这一顽固的癌症驱动因素。Supplementary Studies / Further Reading补充研究/延伸阅读
除了本文先前章节中详细讨论的核心主题外，还有大量研究从不同角度扩展了我们对KRAS生物学及其在癌症中作用的理解。这些研究涵盖了共突变、非经典KRAS驱动机制、新的调控网络以及创新的治疗策略，为未来的研究和临床应用提供了重要线索。
一个关键的研究方向是探索KRAS突变与其他基因改变的相互作用及其临床意义。一项针对早期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的大型汇总分析表明，TP53与KRAS的共突变状态在接受辅助化疗或观察的患者中，并未显示出对总生存期或无病生存期的显著预后影响 [198]。然而，在局部晚期（III期）非鳞状NSCLC中，情况有所不同。一项多中心回顾性研究发现，在接受同步放化疗和度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗的患者中，携带KRAS突变的患者其中位无进展生存期（PFS）显著短于KRAS野生型患者，这表明KRAS突变可能是该治疗方案下的一个不良预后因素 [199]。从机制上看，KRAS突变常与KEAP1功能丧失性突变在约20%的肺腺癌（LUAD）中同时发生。研究证明，这种共存状态是导致KRAS突变型LUAD在免疫和代谢方面表现出显著异质性的一个关键驱动因素，为理解肿瘤微环境和制定个性化治疗策略提供了新视角 [200]。
尽管KRAS突变在约90%的胰腺癌中起着核心驱动作用，但仍有部分胰腺癌为KRAS野生型。一项利用基因工程小鼠模型的研究揭示，p53和SMAD4的联合缺失可以在没有致癌性KRAS突变的情况下，诱导腺鳞癌亚型胰腺癌的自发形成，这为KRAS野生型胰腺癌的发生提供了重要的替代致病机制 [201]。此外，KRAS在血液系统恶性肿瘤中的作用也日益受到关注 [202]。例如，在多发性骨髓瘤（MM）中，泛素特异性蛋白酶2（USP2）被鉴定为一种新型的KRAS去泛素化酶。通过药物或基因手段抑制USP2可导致KRAS降解，从而抑制MM细胞的增殖，这提示靶向KRAS降解途径可能成为治疗相关血液肿瘤的新策略 [203]。
近年来，对KRAS信号通路上下游调控的精细机制研究取得了显著进展。研究发现，F-box蛋白FBXL6能够通过促进野生型和突变型KRAS的多聚泛素化来激活其功能，揭示了一个新的KRAS上游调控因子 [204]。在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中，丙酮酸脱氢酶磷酸酶催化亚基1（PDP1）被发现是一个关键的进展调节因子，它作为支架蛋白增强BRAF和MEK1的相互作用，从而激活MAPK信号通路 [205]。另一项研究发现，在LUAD中，KRAS/PI3K轴驱动了通用转录因子III C亚基6（GTF3C6）的表达，后者通过调节FAK磷酸化促进肿瘤发生 [206]。此外，转录因子Miz1通过抑制原钙粘蛋白Pcdh10的表达来促进KRAS驱动的肺肿瘤发生 [207]。更有开创性的工作表明，通过在活细胞上进行蛋白质靶向的聚糖编辑，可以直接破坏KRAS信号传导，为靶向KRAS提供了全新的化学干预手段 [208]。
KRAS的功能状态与细胞内其他关键生物学过程紧密相连。例如，在LUAD中，致癌性KRAS的“成瘾”状态差异性地影响着MTH1（一种8-氧代鸟嘌呤核苷三磷酸酶）的表达和活性，而MTH1对于防止氧化核苷酸掺入基因组至关重要。抑制KRAS可导致MTH1表达下降，这揭示了KRAS状态与细胞氧化还原稳态之间的联系 [209]。在胰腺癌中，研究发现KRAS/ABHD17C/ALOX15B轴通过促进铁死亡逃逸来驱动肿瘤进展，为KRAS突变型胰腺癌提供了新的治疗靶点 [210]。
对KRAS结构和药物反应的深入研究也为治疗策略的开发提供了宝贵信息。一项基于核磁共振的研究揭示，效应蛋白（如RAF1的RBD-CRD结构域）的结合会依次改变KRAS在细胞膜上的二聚化模式，从而为RAS介导的RAF激活机制提供了新的结构见解 [211]。早期的研究已经显示出基于KRAS状态的差异化治疗潜力。例如，多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）在KRAS野生型NSCLC细胞中主要靶向B-RAF，而在KRAS突变细胞中则主要靶向C-RAF，尽管它在两种细胞中均能抑制生长 [212]。另一项研究表明，内源性突变KRAS(D13)的缺失会降低结直肠癌细胞对溶瘤病毒ReovirusT3D和奥沙利铂诱导的凋亡敏感性，但对TRAIL诱导的凋亡无影响，这提示特定KRAS突变亚型在决定治疗反应中的复杂作用 [213]。利用KRAS突变肿瘤增强的巨噬胞饮作用，研究人员开发了靶向该途径的肽-多西他赛偶联药物，实现了对胰腺癌细胞的旁观者杀伤效应，为泛KRAS突变癌症的治疗提供了新思路 [214]。最后，在临床诊断方面，对循环肿瘤DNA（ctDNA）中KRAS突变的检测显示出巨大的应用潜力，一项研究表明，治疗前在晚期NSCLC患者的ctDNA中检测到KRAS突变具有重要的临床价值 [215]。这些补充研究共同描绘了一幅更加完整和复杂的KRAS生物学图景，并不断为攻克KRAS驱动的癌症带来新的希望。References
Kristina Drizyte-Miller, Taiwo Talabi, Ashwin Somasundaram, Adrienne D Cox, Channing J Der KRAS: the Achilles' heel of pancreas cancer biology. J Clin Invest. 2025;135(16). PMID: 40829181. doi: 10.1172/JCI191939.
Joshua H Cook, Giorgio E M Melloni, Doga C Gulhan, Peter J Park, Kevin M Haigis The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific. Nat Commun. 2021;12(1):1808. PMID: 33753749. doi: 10.1038/s41467-021-22125-z.
Gongmin Zhu, Lijiao Pei, Hongwei Xia, Qiulin Tang, Feng Bi Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021;20(1):143. PMID: 34742312. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4.
Lamei Huang, Zhixing Guo, Fang Wang, Liwu Fu KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):386. PMID: 34776511. doi: 10.1038/s41392-021-00780-4.
Kaushal Parikh, Giuseppe Banna, Stephen V Liu, Alex Friedlaender, Aakash Desai, Vivek Subbiah, et al. Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review. J Hematol Oncol. 2022;15(1):152. PMID: 36284306. doi: 10.1186/s13045-022-01375-4.
Susanna Cogoi, Luigi E Xodo G-quadruplex formation within the promoter of the KRAS proto-oncogene and its effect on transcription. Nucleic Acids Res. 2006;34(9):2536-49. PMID: 16687659.
Kai-Bo Wang, Yushuang Liu, Jinzhu Li, Chengmei Xiao, Yingying Wang, Wei Gu, et al. Structural insight into the bulge-containing KRAS oncogene promoter G-quadruplex bound to berberine and coptisine. Nat Commun. 2022;13(1):6016. PMID: 36224201. doi: 10.1038/s41467-022-33761-4.
Young Seok Cho, Gui Chul Kim, Hye Min Lee, Byoungmo Kim, Ha Rin Kim, Seung Woo Chung, et al. Albumin metabolism targeted peptide-drug conjugate strategy for targeting pan-KRAS mutant cancer. J Control Release. 2022;344:26-38. PMID: 35202743. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.02.026.
Minh D To, Christine E Wong, Anthony N Karnezis, Reyno Del Rosario, Roberto Di Lauro, Allan Balmain Kras regulatory elements and exon 4A determine mutation specificity in lung cancer. Nat Genet. 2008;40(10):1240-4. PMID: 18758463. doi: 10.1038/ng.211.
Shuangni Yu, Zhaohui Lu, Changzheng Liu, Yunxiao Meng, Yihui Ma, Wugan Zhao, et al. miRNA-96 suppresses KRAS and functions as a tumor suppressor gene in pancreatic cancer. Cancer Res. 2010;70(14):6015-25. PMID: 20610624. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4531.
Moiez Ali, Erin Kaltenbrun, Gray R Anderson, Sarah Jo Stephens, Sabrina Arena, Alberto Bardelli, et al. Codon bias imposes a targetable limitation on KRAS-driven therapeutic resistance. Nat Commun. 2017;8:15617. PMID: 28593995. doi: 10.1038/ncomms15617.
Nicole L K Pershing, Benjamin L Lampson, Jason A Belsky, Erin Kaltenbrun, David M MacAlpine, Christopher M Counter Rare codons capacitate Kras-driven de novo tumorigenesis. J Clin Invest. 2015;125(1):222-33. PMID: 25437878. doi: 10.1172/JCI77627.
Dae Gyu Kim, Yongseok Choi, Yuno Lee, Semi Lim, Jiwon Kong, JaeHa Song, et al. AIMP2-DX2 provides therapeutic interface to control KRAS-driven tumorigenesis. Nat Commun. 2022;13(1):2572. PMID: 35546148. doi: 10.1038/s41467-022-30149-2.
Malte Schmick, Nachiket Vartak, Björn Papke, Marija Kovacevic, Dina C Truxius, Lisaweta Rossmannek, et al. KRas localizes to the plasma membrane by spatial cycles of solubilization, trapping and vesicular transport. Cell. 2014;157(2):459-471. PMID: 24725411. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.051.
Gunther Zimmermann, Björn Papke, Shehab Ismail, Nachiket Vartak, Anchal Chandra, Maike Hoffmann, et al. Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signalling. Nature. 2013;497(7451):638-42. PMID: 23698361. doi: 10.1038/nature12205.
Yonglu Che, Zurab Siprashvili, Joanna R Kovalski, Tiffany Jiang, Glenn Wozniak, Lara Elcavage, et al. KRAS regulation by small non-coding RNAs and SNARE proteins. Nat Commun. 2019;10(1):5118. PMID: 31712554. doi: 10.1038/s41467-019-13106-4.
Junchen Liu, Ransome van der Hoeven, Walaa E Kattan, Jeffrey T Chang, Dina Montufar-Solis, Wei Chen, et al. Glycolysis regulates KRAS plasma membrane localization and function through defined glycosphingolipids. Nat Commun. 2023;14(1):465. PMID: 36709325. doi: 10.1038/s41467-023-36128-5.
Tao Yuan, Yue Liu, Ruilin Wu, Meijia Qian, Weihua Wang, Yonghao Li, et al. Josephin Domain Containing 2 (JOSD2) inhibition as Pan-KRAS-mutation-targeting strategy for colorectal cancer. Nat Commun. 2025;16(1):3623. PMID: 40240366. doi: 10.1038/s41467-025-58923-y.
Han Koo, Kyung Chan Park, Hyun Ahm Sohn, Minho Kang, Dong Joon Kim, Zee-Yong Park, et al. Anti-proteolytic regulation of KRAS by USP9X/NDRG3 in KRAS-driven cancer development. Nat Commun. 2025;16(1):628. PMID: 39819877. doi: 10.1038/s41467-024-54476-8.
Tonci Ivanisevic, Yan Ma, Emiel Van Boxel, Wout Magits, Benoit Lechat, Zeynep Koçberber, et al. Intrinsic resistance to RAS inhibitors is driven by dysregulation of KRAS degradation. Nat Commun. 2025;17(1):411. PMID: 41397976. doi: 10.1038/s41467-025-67109-5.
Shihui Shen, Qiansen Zhang, Yuhan Wang, Hui Chen, Shuangming Gong, Yun Liu, et al. Targeting ubiquitin-independent proteasome with small molecule increases susceptibility in pan-KRAS-mutant cancer models. J Clin Invest. 2025;135(6). PMID: 40091835. doi: 10.1172/JCI185278.
Carles Barceló, Noelia Paco, Mireia Morell, Blanca Alvarez-Moya, Neus Bota-Rabassedas, Montserrat Jaumot, et al. Phosphorylation at Ser-181 of oncogenic KRAS is required for tumor growth. Cancer Res. 2014;74(4):1190-9. PMID: 24371225. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1750.
Carles Barceló, Julia Etchin, Marc R Mansour, Takaomi Sanda, Mireia M Ginesta, Victor J Sanchez-Arévalo Lobo, et al. Ribonucleoprotein HNRNPA2B1 interacts with and regulates oncogenic KRAS in pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Gastroenterology. 2014;147(4):882-892.e8. PMID: 24998203. doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.041.
Yoshihito Kano, Teklab Gebregiworgis, Christopher B Marshall, Nikolina Radulovich, Betty P K Poon, Jonathan St-Germain, et al. Tyrosyl phosphorylation of KRAS stalls GTPase cycle via alteration of switch I and II conformation. Nat Commun. 2019;10(1):224. PMID: 30644389. doi: 10.1038/s41467-018-08115-8.
Chiara Ambrogio, Jens Köhler, Zhi-Wei Zhou, Haiyun Wang, Raymond Paranal, Jiaqi Li, et al. KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS. Cell. 2018;172(4):857-868.e15. PMID: 29336889. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.020.
Sigrid K Fey, Arafath K Najumudeen, Dale M Watt, Laura M Millett, Catriona A Ford, Kathryn Gilroy, et al. KRAS Loss of Heterozygosity Promotes MAPK-Dependent Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Initiation and Induces Therapeutic Sensitivity to MEK Inhibition. Cancer Res. 2025;85(2):251-262. PMID: 39412982. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2709.
Arafath K Najumudeen, Sigrid K Fey, Laura M Millett, Catriona A Ford, Kathryn Gilroy, Nuray Gunduz, et al. KRAS allelic imbalance drives tumour initiation yet suppresses metastasis in colorectal cancer in vivo. Nat Commun. 2024;15(1):100. PMID: 38168062. doi: 10.1038/s41467-023-44342-4.
Johanna Lilja, Jasmin Kaivola, James R W Conway, Joni Vuorio, Hanna Parkkola, Pekka Roivas, et al. SHANK3 depletion leads to ERK signalling overdose and cell death in KRAS-mutant cancers. Nat Commun. 2024;15(1):8002. PMID: 39266533. doi: 10.1038/s41467-024-52326-1.
Sabrina Arena, Claudio Isella, Miriam Martini, Ario de Marco, Enzo Medico, Alberto Bardelli Knock-in of oncogenic Kras does not transform mouse somatic cells but triggers a transcriptional response that classifies human cancers. Cancer Res. 2007;67(18):8468-76. PMID: 17875685.
Ying Feng, Guido T Bommer, Jenny Zhao, Maranne Green, Evan Sands, Yali Zhai, et al. Mutant KRAS promotes hyperplasia and alters differentiation in the colon epithelium but does not expand the presumptive stem cell pool. Gastroenterology. 2011;141(3):1003-1013.e1-10. PMID: 21699772. doi: 10.1053/j.gastro.2011.05.007.
Shon Green, Christy L Trejo, Martin McMahon PIK3CA(H1047R) Accelerates and Enhances KRAS(G12D)-Driven Lung Tumorigenesis. Cancer Res. 2015;75(24):5378-91. PMID: 26567140. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1249.
Jianhua Ling, Ya'an Kang, Ruiying Zhao, Qianghua Xia, Dung-Fang Lee, Zhe Chang, et al. KrasG12D-induced IKK2/β/NF-κB activation by IL-1α and p62 feedforward loops is required for development of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 2012;21(1):105-20. PMID: 22264792. doi: 10.1016/j.ccr.2011.12.006.
Sheri L Holmen, Bart O Williams Essential role for Ras signaling in glioblastoma maintenance. Cancer Res. 2005;65(18):8250-5. PMID: 16166301.
Haoqiang Ying, Alec C Kimmelman, Costas A Lyssiotis, Sujun Hua, Gerald C Chu, Eliot Fletcher-Sananikone, et al. Oncogenic Kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolism. Cell. 2012;149(3):656-70. PMID: 22541435. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.058.
Mandar Deepak Muzumdar, Pan-Yu Chen, Kimberly Judith Dorans, Katherine Minjee Chung, Arjun Bhutkar, Erin Hong, et al. Survival of pancreatic cancer cells lacking KRAS function. Nat Commun. 2017;8(1):1090. PMID: 29061961. doi: 10.1038/s41467-017-00942-5.
Diane D Shao, Wen Xue, Elsa B Krall, Arjun Bhutkar, Federica Piccioni, Xiaoxing Wang, et al. KRAS and YAP1 converge to regulate EMT and tumor survival. Cell. 2014;158(1):171-84. PMID: 24954536. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.004.
Avnish Kapoor, Wantong Yao, Haoqiang Ying, Sujun Hua, Alison Liewen, Qiuyun Wang, et al. Yap1 activation enables bypass of oncogenic Kras addiction in pancreatic cancer. Cell. 2014;158(1):185-197. PMID: 24954535. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.003.
Adrian Vallejo, Naiara Perurena, Elisabet Guruceaga, Pawel K Mazur, Susana Martinez-Canarias, Carolina Zandueta, et al. An integrative approach unveils FOSL1 as an oncogene vulnerability in KRAS-driven lung and pancreatic cancer. Nat Commun. 2017;8:14294. PMID: 28220783. doi: 10.1038/ncomms14294.
Nathan T Ihle, Lauren A Byers, Edward S Kim, Pierre Saintigny, J Jack Lee, George R Blumenschein, et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J Natl Cancer Inst. 2012;104(3):228-39. PMID: 22247021. doi: 10.1093/jnci/djr523.
Emma M Kerr, Edoardo Gaude, Frances K Turrell, Christian Frezza, Carla P Martins Mutant Kras copy number defines metabolic reprogramming and therapeutic susceptibilities. Nature. 2016;531(7592):110-3. PMID: 26909577. doi: 10.1038/nature16967.
G Kong, Y-I Chang, A Damnernsawad, X You, J Du, E A Ranheim, et al. Loss of wild-type Kras promotes activation of all Ras isoforms in oncogenic Kras-induced leukemogenesis. Leukemia. 2016;30(7):1542-51. PMID: 27055865. doi: 10.1038/leu.2016.40.
Naiara Santana-Codina, Anjali A Roeth, Yi Zhang, Annan Yang, Oksana Mashadova, John M Asara, et al. Oncogenic KRAS supports pancreatic cancer through regulation of nucleotide synthesis. Nat Commun. 2018;9(1):4945. PMID: 30470748. doi: 10.1038/s41467-018-07472-8.
Arvin M Gouw, Livia S Eberlin, Katherine Margulis, Delaney K Sullivan, Georgia G Toal, Ling Tong, et al. Oncogene KRAS activates fatty acid synthase, resulting in specific ERK and lipid signatures associated with lung adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(17):4300-4305. PMID: 28400509. doi: 10.1073/pnas.1617709114.
Xiyue Hu, Ranjit Singh Atwal, Sophie Xiao, Sharif U Ahmed, Zongjie Wang, Chenlin Zhao, et al. ELOVL6 activity attenuation induces mutant KRAS degradation. Nat Chem Biol. 2025. PMID: 40954224. doi: 10.1038/s41589-025-01998-x.
Léo Aubert, Neethi Nandagopal, Zachary Steinhart, Geneviève Lavoie, Sami Nourreddine, Jacob Berman, et al. Copper bioavailability is a KRAS-specific vulnerability in colorectal cancer. Nat Commun. 2020;11(1):3701. PMID: 32709883. doi: 10.1038/s41467-020-17549-y.
Chi Chun Wong, Jian-Lin Wu, Fenfen Ji, Wei Kang, Xiqing Bian, Huarong Chen, et al. The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer. Nat Commun. 2022;13(1):3971. PMID: 35803966. doi: 10.1038/s41467-022-31663-z.
Huanhuan Hu, Rongjie Cheng, Yanbo Wang, Xiaojun Wang, Jianzhuang Wu, Yan Kong, et al. Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47. J Clin Invest. 2023;133(2). PMID: 36413402. doi: 10.1172/JCI153470.
Jesse Boumelha, Andrea de Castro, Nourdine Bah, Hongui Cha, Sophie de Carné Trécesson, Sareena Rana, et al. CRISPR-Cas9 Screening Identifies KRAS-Induced COX2 as a Driver of Immunotherapy Resistance in Lung Cancer. Cancer Res. 2024;84(14):2231-2246. PMID: 38635884. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2627.
Lu Huang, John Carney, Diana M Cardona, Christopher M Counter Decreased tumorigenesis in mice with a Kras point mutation at C118. Nat Commun. 2014;5:5410. PMID: 25394415. doi: 10.1038/ncomms6410.
Hema Adhikari, Christopher M Counter Interrogating the protein interactomes of RAS isoforms identifies PIP5K1A as a KRAS-specific vulnerability. Nat Commun. 2018;9(1):3646. PMID: 30194290. doi: 10.1038/s41467-018-05692-6.
Vesna Vetma, Ilaria Puoti, Natalia K Karolak, Sohini Chakraborti, Emelyne Diers, Enrico Girardi, et al. Identification of a Highly Cooperative PROTAC Degrader Targeting GTP-Loaded KRAS(On) Alleles. J Am Chem Soc. 2025;147(45):41367-41378. PMID: 41166656. doi: 10.1021/jacs.5c10354.
Juanjuan Feng, Xuanzheng Xiao, Xinting Xia, Jian Min, Weiying Tang, Xinyi Shi, et al. A pan-KRAS inhibitor and its derived degrader elicit multifaceted anti-tumor efficacy in KRAS-driven cancers. Cancer Cell. 2025;43(10):1866-1884.e12. PMID: 40780213. doi: 10.1016/j.ccell.2025.07.006.
Johannes Popow, William Farnaby, Andreas Gollner, Christiane Kofink, Gerhard Fischer, Melanie Wurm, et al. Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science. 2024;385(6715):1338-1347. PMID: 39298590. doi: 10.1126/science.adm8684.
David A Barbie, Pablo Tamayo, Jesse S Boehm, So Young Kim, Susan E Moody, Ian F Dunn, et al. Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1. Nature. 2009;462(7269):108-12. PMID: 19847166. doi: 10.1038/nature08460.
Lina Yang, Yunjiao Zhou, Yinghua Li, Juan Zhou, Yougen Wu, Yunqing Cui, et al. Mutations of p53 and KRAS activate NF-κB to promote chemoresistance and tumorigenesis via dysregulation of cell cycle and suppression of apoptosis in lung cancer cells. Cancer Lett. 2015;357(2):520-6. PMID: 25499080. doi: 10.1016/j.canlet.2014.12.003.
Antonia Marazioti, Ioannis Lilis, Malamati Vreka, Hara Apostolopoulou, Argyro Kalogeropoulou, Ioanna Giopanou, et al. Myeloid-derived interleukin-1β drives oncogenic KRAS-NF-κΒ addiction in malignant pleural effusion. Nat Commun. 2018;9(1):672. PMID: 29445180. doi: 10.1038/s41467-018-03051-z.
Zehua Zhu, Amir R Aref, Travis J Cohoon, Thanh U Barbie, Yu Imamura, Shenghong Yang, et al. Inhibition of KRAS-driven tumorigenicity by interruption of an autocrine cytokine circuit. Cancer Discov. 2014;4(4):452-65. PMID: 24444711. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0646.
Marie Wislez, Nobukazu Fujimoto, Julie G Izzo, Amy E Hanna, Dianna D Cody, Robert R Langley, et al. High expression of ligands for chemokine receptor CXCR2 in alveolar epithelial neoplasia induced by oncogenic kras. Cancer Res. 2006;66(8):4198-207. PMID: 16618742.
Kyoung Eun Lee, Dafna Bar-Sagi Oncogenic KRas suppresses inflammation-associated senescence of pancreatic ductal cells. Cancer Cell. 2010;18(5):448-58. PMID: 21075310. doi: 10.1016/j.ccr.2010.10.020.
Yong Li, Yi He, Junya Peng, Zhendong Su, Zeyao Li, Bingjie Zhang, et al. Mutant Kras co-opts a proto-oncogenic enhancer network in inflammation-induced metaplastic progenitor cells to initiate pancreatic cancer. Nat Cancer. 2021;2(1):49-65. PMID: 35121887. doi: 10.1038/s43018-020-00134-z.
Christopher J Tape, Stephanie Ling, Maria Dimitriadi, Kelly M McMahon, Jonathan D Worboys, Hui Sun Leong, et al. Oncogenic KRAS Regulates Tumor Cell Signaling via Stromal Reciprocation. Cell. 2016;165(4):910-20. PMID: 27087446. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.029.
Wen-Hao Hsu, Kyle A LaBella, Yiyun Lin, Ping Xu, Rumi Lee, Cheng-En Hsieh, et al. Oncogenic KRAS Drives Lipofibrogenesis to Promote Angiogenesis and Colon Cancer Progression. Cancer Discov. 2023;13(12):2652-2673. PMID: 37768068. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1467.
Aaron L Moye, Antonella Fm Dost, Robert Ietswaart, Shreoshi Sengupta, VanNashlee Ya, Chrystal Aluya, et al. Early-stage lung cancer is driven by a transitional cell state dependent on a KRAS-ITGA3-SRC axis. EMBO J. 2024;43(14):2843-2861. PMID: 38755258. doi: 10.1038/s44318-024-00113-5.
Chengming Liu, Sufei Zheng, Zhanyu Wang, Sihui Wang, Xinfeng Wang, Lu Yang, et al. KRAS-G12D mutation drives immune suppression and the primary resistance of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in non-small cell lung cancer. Cancer Commun (Lond). 2022;42(9):828-847. PMID: 35811500. doi: 10.1002/cac2.12327.
Huashan Liu, Zhenxing Liang, Chi Zhou, Ziwei Zeng, Fengwei Wang, Tuo Hu, et al. Mutant KRAS triggers functional reprogramming of tumor-associated macrophages in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):144. PMID: 33833221. doi: 10.1038/s41392-021-00534-2.
Chi Zhou, Wenxin Li, Zhenxing Liang, Xianrui Wu, Sijing Cheng, Jianhong Peng, et al. Mutant KRAS-activated circATXN7 fosters tumor immunoescape by sensitizing tumor-specific T cells to activation-induced cell death. Nat Commun. 2024;15(1):499. PMID: 38216551. doi: 10.1038/s41467-024-44779-1.
Eusebio Manchado, Susann Weissmueller, John P Morris, Chi-Chao Chen, Ramona Wullenkord, Amaia Lujambio, et al. A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer. Nature. 2016;534(7609):647-51. PMID: 27338794.
Kenji Morimoto, Tadaaki Yamada, Soichi Hirai, Yuki Katayama, Sarina Fukui, Ryo Sawada, et al. AXL signal mediates adaptive resistance to KRAS G12C inhibitors in KRAS G12C-mutant tumor cells. Cancer Lett. 2024;587:216692. PMID: 38342232. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216692.
Pingping Hou, Avnish Kapoor, Qiang Zhang, Jiexi Li, Chang-Jiun Wu, Jun Li, et al. Tumor Microenvironment Remodeling Enables Bypass of Oncogenic KRAS Dependency in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2020;10(7):1058-1077. PMID: 32341020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0597.
Baoyuan Zhang, Yan Zhang, Jiangwei Zhang, Ping Liu, Bo Jiao, Zaiqi Wang, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK-YAP Signaling. Adv Sci (Weinh). 2021;8(16):e2100250. PMID: 34151545. doi: 10.1002/advs.202100250.
Xinyuan Liu, Jiaqi Yang, Sicong Huang, Yifan Hong, Yupeng Zhu, Jianing Wang, et al. Pancreatic cancer-derived extracellular vesicles enhance chemoresistance by delivering KRAS. Mol Ther. 2025;33(3):1134-1153. PMID: 39810420. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.01.023.
Patrícia Dias Carvalho, Carlos F Guimarães, Ana P Cardoso, Susana Mendonça, Ângela M Costa, Maria J Oliveira, et al. KRAS Oncogenic Signaling Extends beyond Cancer Cells to Orchestrate the Microenvironment. Cancer Res. 2018;78(1):7-14. PMID: 29263151. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2084.
Shaima'a Hamarsheh, Olaf Groß, Tilman Brummer, Robert Zeiser Immune modulatory effects of oncogenic KRAS in cancer. Nat Commun. 2020;11(1):5439. PMID: 33116132. doi: 10.1038/s41467-020-19288-6.
Bincy Philip, Christina L Roland, Jaroslaw Daniluk, Yan Liu, Deyali Chatterjee, Sobeyda B Gomez, et al. A high-fat diet activates oncogenic Kras and COX2 to induce development of pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Gastroenterology. 2013;145(6):1449-58. PMID: 23958541. doi: 10.1053/j.gastro.2013.08.018.
Huseyin Baloglu, Nuri Yigit Stromal cells do not share KRAS mutations that the epithelial component harbors in colorectal carcinomas. Cancer Lett. 2011;308(1):118-21. PMID: 21624768. doi: 10.1016/j.canlet.2011.04.021.
Kevin Adrian, Matthew J Strouch, Qinghua Zeng, Morgan R Barron, Eric C Cheon, Akilesh Honasoge, et al. Tgfbr1 haploinsufficiency inhibits the development of murine mutant Kras-induced pancreatic precancer. Cancer Res. 2009;69(24):9169-74. PMID: 19951995. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1705.
Jinyu Li, Stephen D'Amico, Varvara Kirillov, Oleksi Petrenko, Nancy C Reich Oncogenic dependency plays a dominant role in the immune response to cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(41):e2308635120. PMID: 37782788. doi: 10.1073/pnas.2308635120.
Irene Ischenko, Stephen D'Amico, Manisha Rao, Jinyu Li, Michael J Hayman, Scott Powers, et al. KRAS drives immune evasion in a genetic model of pancreatic cancer. Nat Commun. 2021;12(1):1482. PMID: 33674596. doi: 10.1038/s41467-021-21736-w.
Ling Xie, Chunwei Xu, Han Si, Xiaoshuang Fu, Xiangcai Yang, Jianan Jin, et al. Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRAS G12D Inhibitor. Cancer Discov. 2026. PMID: 41557983. doi: 10.1158/2159-8290.CD-25-1346.
Jing Pan, Qi Zhang, Katie Palen, Li Wang, Lifen Qiao, Bryon Johnson, et al. Potentiation of Kras peptide cancer vaccine by avasimibe, a cholesterol modulator. EBioMedicine. 2019;49:72-81. PMID: 31680003. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.10.044.
Ander Puyalto, María Rodríguez-Remírez, Inés López, Irati Macaya, Elizabeth Guruceaga, María Olmedo, et al. Trametinib sensitizes KRAS-mutant lung adenocarcinoma tumors to PD-1/PD-L1 axis blockade via Id1 downregulation. Mol Cancer. 2024;23(1):78. PMID: 38643157. doi: 10.1186/s12943-024-01991-3.
Antonio Sacco, Cinzia Federico, Katia Todoerti, Bachisio Ziccheddu, Valentina Palermo, Arianna Giacomini, et al. Specific targeting of the KRAS mutational landscape in myeloma as a tool to unveil the elicited antitumor activity. Blood. 2021;138(18):1705-1720. PMID: 34077955. doi: 10.1182/blood.2020010572.
Rasmus Hansen, Ulf Peters, Anjali Babbar, Yuching Chen, Jun Feng, Matthew R Janes, et al. The reactivity-driven biochemical mechanism of covalent KRAS. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(6):454-462. PMID: 29760531. doi: 10.1038/s41594-018-0061-5.
Piro Lito, Martha Solomon, Lian-Sheng Li, Rasmus Hansen, Neal Rosen Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016;351(6273):604-8. PMID: 26841430. doi: 10.1126/science.aad6204.
David S Hong, Marwan G Fakih, John H Strickler, Jayesh Desai, Gregory A Durm, Geoffrey I Shapiro, et al. KRAS. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217. PMID: 32955176. doi: 10.1056/NEJMoa1917239.
James D Vasta, D Matthew Peacock, Qinheng Zheng, Joel A Walker, Ziyang Zhang, Chad A Zimprich, et al. KRAS is vulnerable to reversible switch-II pocket engagement in cells. Nat Chem Biol. 2022;18(6):596-604. PMID: 35314814. doi: 10.1038/s41589-022-00985-w.
Miles A Keats, John J W Han, Yeon-Hwa Lee, Chih-Shia Lee, Ji Luo A Nonconserved Histidine Residue on KRAS Drives Paralog Selectivity of the KRASG12D Inhibitor MRTX1133. Cancer Res. 2023;83(17):2816-2823. PMID: 37339170. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0592.
Teklab Gebregiworgis, Yoshihito Kano, Jonathan St-Germain, Nikolina Radulovich, Molly L Udaskin, Ahmet Mentes, et al. The Q61H mutation decouples KRAS from upstream regulation and renders cancer cells resistant to SHP2 inhibitors. Nat Commun. 2021;12(1):6274. PMID: 34725361. doi: 10.1038/s41467-021-26526-y.
Nicolas Bery, Sandrine Legg, Judit Debreczeni, Jason Breed, Kevin Embrey, Christopher Stubbs, et al. KRAS-specific inhibition using a DARPin binding to a site in the allosteric lobe. Nat Commun. 2019;10(1):2607. PMID: 31197133. doi: 10.1038/s41467-019-10419-2.
Padma Akkapeddi, Takamitsu Hattori, Imran Khan, Eliezra Glasser, Akiko Koide, Gayatri Ketavarapu, et al. Exploring switch II pocket conformation of KRAS(G12D) with mutant-selective monobody inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(28):e2302485120. PMID: 37399416. doi: 10.1073/pnas.2302485120.
Kai Wen Teng, Steven T Tsai, Takamitsu Hattori, Carmine Fedele, Akiko Koide, Chao Yang, et al. Selective and noncovalent targeting of RAS mutants for inhibition and degradation. Nat Commun. 2021;12(1):2656. PMID: 33976200. doi: 10.1038/s41467-021-22969-5.
Nicolas Bery, Ami Miller, Terry Rabbitts A potent KRAS macromolecule degrader specifically targeting tumours with mutant KRAS. Nat Commun. 2020;11(1):3233. PMID: 32591521. doi: 10.1038/s41467-020-17022-w.
Elizaveta S Leshchiner, Andrey Parkhitko, Gregory H Bird, James Luccarelli, Joseph A Bellairs, Silvia Escudero, et al. Direct inhibition of oncogenic KRAS by hydrocarbon-stapled SOS1 helices. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(6):1761-6. PMID: 25624485. doi: 10.1073/pnas.1413185112.
Kobe Janssen, Filip Claes, Dido Van de Velde, Vanessa L Wehbi, Bert Houben, Yulia Lampi, et al. Exploiting the intrinsic misfolding propensity of the KRAS oncoprotein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(9):e2214921120. PMID: 36812200. doi: 10.1073/pnas.2214921120.
Shady Sayed, Olga A Sidorova, Alexander Hennig, Martina Augsburg, Catherine P Cortés Vesga, Moustafa Abohawya, et al. Efficient Correction of Oncogenic KRAS and TP53 Mutations through CRISPR Base Editing. Cancer Res. 2022;82(17):3002-3015. PMID: 35802645. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2519.
Björn Kruspig, Tiziana Monteverde, Sarah Neidler, Andreas Hock, Emma Kerr, Colin Nixon, et al. The ERBB network facilitates KRAS-driven lung tumorigenesis. Sci Transl Med. 2018;10(446). PMID: 29925636. doi: 10.1126/scitranslmed.aao2565.
Claudia Tonelli, Astrid Deschênes, Victoria A Gaeth, Amanda Jensen, Nandan Vithlani, Melissa A Yao, et al. FGFR2 Abrogation Intercepts Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Development. Cancer Res. 2025;85(11):1960-1977. PMID: 40170241. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-4576.
Ryan B Corcoran, Katherine A Cheng, Aaron N Hata, Anthony C Faber, Hiromichi Ebi, Erin M Coffee, et al. Synthetic lethal interaction of combined BCL-XL and MEK inhibition promotes tumor regressions in KRAS mutant cancer models. Cancer Cell. 2013;23(1):121-8. PMID: 23245996. doi: 10.1016/j.ccr.2012.11.007.
Miriam Molina-Arcas, Christopher Moore, Sareena Rana, Febe van Maldegem, Edurne Mugarza, Pablo Romero-Clavijo, et al. Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer. Sci Transl Med. 2019;11(510). PMID: 31534020. doi: 10.1126/scitranslmed.aaw7999.
Ensar Halilovic, Qing-Bai She, Qing Ye, Raymond Pagliarini, William R Sellers, David B Solit, et al. PIK3CA mutation uncouples tumor growth and cyclin D1 regulation from MEK/ERK and mutant KRAS signaling. Cancer Res. 2010;70(17):6804-14. PMID: 20699365. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0409.
Jieqiong Wang, Kewen Hu, Jiawei Guo, Feixiong Cheng, Jing Lv, Wenhao Jiang, et al. Suppression of KRas-mutant cancer through the combined inhibition of KRAS with PLK1 and ROCK. Nat Commun. 2016;7:11363. PMID: 27193833. doi: 10.1038/ncomms11363.
Felix Dietlein, Bastian Kalb, Mladen Jokic, Elisa M Noll, Alexander Strong, Lars Tharun, et al. A Synergistic Interaction between Chk1- and MK2 Inhibitors in KRAS-Mutant Cancer. Cell. 2015;162(1):146-59. PMID: 26140595. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.053.
Anurag Singh, Michael F Sweeney, Min Yu, Alexa Burger, Patricia Greninger, Cyril Benes, et al. TAK1 inhibition promotes apoptosis in KRAS-dependent colon cancers. Cell. 2012;148(4):639-50. PMID: 22341439. doi: 10.1016/j.cell.2011.12.033.
Aslamuzzaman Kazi, Shengyan Xiang, Hua Yang, Daniel Delitto, José Trevino, Rays H Y Jiang, et al. GSK3 suppression upregulates β-catenin and c-Myc to abrogate KRas-dependent tumors. Nat Commun. 2018;9(1):5154. PMID: 30514931. doi: 10.1038/s41467-018-07644-6.
Kun Li, Yanan Liu, Yi Ding, Zhengwei Zhang, Juanjuan Feng, Jiaxin Hu, et al. BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer. J Clin Invest. 2022;132(22). PMID: 36377663. doi: 10.1172/JCI161308.
Bing Yu, Stephen Swatkoski, Alesia Holly, Liam C Lee, Valentin Giroux, Chih-Shia Lee, et al. Oncogenesis driven by the Ras/Raf pathway requires the SUMO E2 ligase Ubc9. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(14):E1724-33. PMID: 25805818. doi: 10.1073/pnas.1415569112.
Kaja Kostyrko, Marta Román, Alex G Lee, David R Simpson, Phuong T Dinh, Stanley G Leung, et al. UHRF1 is a mediator of KRAS driven oncogenesis in lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2023;14(1):3966. PMID: 37407562. doi: 10.1038/s41467-023-39591-2.
Carol Babij, Yihong Zhang, Robert J Kurzeja, Anke Munzli, Amro Shehabeldin, Manory Fernando, et al. STK33 kinase activity is nonessential in KRAS-dependent cancer cells. Cancer Res. 2011;71(17):5818-26. PMID: 21742770. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0778.
Tuoping Luo, Kristina Masson, Jacob D Jaffe, Whitney Silkworth, Nathan T Ross, Christina A Scherer, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRAS-dependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(8):2860-5. PMID: 22323609. doi: 10.1073/pnas.1120589109.
Edwin H Yau, Indrasena Reddy Kummetha, Gianluigi Lichinchi, Rachel Tang, Yunlin Zhang, Tariq M Rana Genome-Wide CRISPR Screen for Essential Cell Growth Mediators in Mutant KRAS Colorectal Cancers. Cancer Res. 2017;77(22):6330-6339. PMID: 28954733. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2043.
Arafath K Najumudeen, Fatih Ceteci, Sigrid K Fey, Gregory Hamm, Rory T Steven, Holly Hall, et al. The amino acid transporter SLC7A5 is required for efficient growth of KRAS-mutant colorectal cancer. Nat Genet. 2021;53(1):16-26. PMID: 33414552. doi: 10.1038/s41588-020-00753-3.
Kewen Hu, Kun Li, Jing Lv, Jie Feng, Jing Chen, Haigang Wu, et al. Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. J Clin Invest. 2020;130(4):1752-1766. PMID: 31874110. doi: 10.1172/JCI124049.
Dana M Gwinn, Alex G Lee, Marcela Briones-Martin-Del-Campo, Crystal S Conn, David R Simpson, Anna I Scott, et al. Oncogenic KRAS Regulates Amino Acid Homeostasis and Asparagine Biosynthesis via ATF4 and Alters Sensitivity to L-Asparaginase. Cancer Cell. 2018;33(1):91-107.e6. PMID: 29316436. doi: 10.1016/j.ccell.2017.12.003.
Jihye Yun, Edouard Mullarky, Changyuan Lu, Kaitlyn N Bosch, Adam Kavalier, Keith Rivera, et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science. 2015;350(6266):1391-6. PMID: 26541605. doi: 10.1126/science.aaa5004.
Yunyi Bian, Guangyao Shan, Guoshu Bi, Zhijie Xu, Jiaqi Liang, Yuanliang Yan, et al. Targeting polyamine metabolism and ferroptosis enhances the efficacy of KRAS-targeted therapy depending on KEAP1 status. Nat Commun. 2025;16(1):9923. PMID: 41219185. doi: 10.1038/s41467-025-65441-4.
Guang Lei, Boyi Gan Iron out KRAS-driven cancer. J Exp Med. 2022;219(4). PMID: 35262627. doi: 10.1084/jem.20212166.
Walaa E Kattan, Junchen Liu, Dina Montufar-Solis, Hong Liang, Bhargavi Brahmendra Barathi, Ransome van der Hoeven, et al. Components of the phosphatidylserine endoplasmic reticulum to plasma membrane transport mechanism as targets for KRAS inhibition in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(51). PMID: 34903667. doi: 10.1073/pnas.2114126118.
Juan Li, Yang Wang, Yue Luo, Yang Liu, Yong Yi, Jinsong Li, et al. USP5-Beclin 1 axis overrides p53-dependent senescence and drives Kras-induced tumorigenicity. Nat Commun. 2022;13(1):7799. PMID: 36528652. doi: 10.1038/s41467-022-35557-y.
Mandayam O Nandan, Beth B McConnell, Amr M Ghaleb, Agnieszka B Bialkowska, Hongmiao Sheng, Jinyi Shao, et al. Krüppel-like factor 5 mediates cellular transformation during oncogenic KRAS-induced intestinal tumorigenesis. Gastroenterology. 2008;134(1):120-30. PMID: 18054006.
Warapen Treekitkarnmongkol, Hiroshi Katayama, Deivendran Sankaran, Mei-Chee Tai, Sanchita Rauth, Hanxiao Chen, et al. RASH3D19 mediates RAS activation through a positive feedback loop in KRAS-mutant cancer. Nat Cell Biol. 2026;28(1):197-206. PMID: 41326795. doi: 10.1038/s41556-025-01816-5.
Marina Salmón, Ruth Álvarez-Díaz, Coral Fustero-Torre, Oksana Brehey, Carmen G Lechuga, Manuel Sanclemente, et al. Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinomas. J Clin Invest. 2023;133(7). PMID: 36928090. doi: 10.1172/JCI164413.
Anna M Varghese, Maria A Perry, Joanne F Chou, Subhiksha Nandakumar, Daniel Muldoon, Amanda Erakky, et al. Clinicogenomic landscape of pancreatic adenocarcinoma identifies KRAS mutant dosage as prognostic of overall survival. Nat Med. 2025;31(2):466-477. PMID: 39753968. doi: 10.1038/s41591-024-03362-3.
Chunxiao Zhu, Xiaoqing Guan, Xinuo Zhang, Xin Luan, Zhengbo Song, Xiangdong Cheng, et al. Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance. Mol Cancer. 2022;21(1):159. PMID: 35922812. doi: 10.1186/s12943-022-01629-2.
Hiromichi Ebi, Ryan B Corcoran, Anurag Singh, Zhao Chen, Youngchul Song, Eugene Lifshits, et al. Receptor tyrosine kinases exert dominant control over PI3K signaling in human KRAS mutant colorectal cancers. J Clin Invest. 2011;121(11):4311-21. PMID: 21985784. doi: 10.1172/JCI57909.
Yihsuan S Tsai, Mark G Woodcock, Salma H Azam, Leigh B Thorne, Krishna L Kanchi, Joel S Parker, et al. Rapid idiosyncratic mechanisms of clinical resistance to KRAS G12C inhibition. J Clin Invest. 2022;132(4). PMID: 34990404. doi: 10.1172/JCI155523.
Tadashi Manabe, Trever G Bivona Remodeling of the tumor/tumor microenvironment ecosystem during KRAS G12C inhibitor clinical resistance in lung cancer. J Clin Invest. 2022;132(4). PMID: 35166243. doi: 10.1172/JCI156891.
Federica Di Nicolantonio, Sabrina Arena, Josep Tabernero, Stefano Grosso, Francesca Molinari, Teresa Macarulla, et al. Deregulation of the PI3K and KRAS signaling pathways in human cancer cells determines their response to everolimus. J Clin Invest. 2010;120(8):2858-66. PMID: 20664172. doi: 10.1172/JCI37539.
Grace M Wang, Hong Yuen Wong, Hiroyuki Konishi, Brian G Blair, Abde M Abukhdeir, John P Gustin, et al. Single copies of mutant KRAS and mutant PIK3CA cooperate in immortalized human epithelial cells to induce tumor formation. Cancer Res. 2013;73(11):3248-61. PMID: 23580570. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1578.
W J McDaid, L Wilson, H Adderley, A Martinez-Lopez, M J Baker, J Searle, et al. The PI3K-AKT-mTOR axis persists as a therapeutic dependency in KRAS. Mol Cancer. 2024;23(1):253. PMID: 39533328. doi: 10.1186/s12943-024-02157-x.
Mounira Chalabi-Dchar, Stéphanie Cassant-Sourdy, Camille Duluc, Marjorie Fanjul, Hubert Lulka, Rémi Samain, et al. Loss of Somatostatin Receptor Subtype 2 Promotes Growth of KRAS-Induced Pancreatic Tumors in Mice by Activating PI3K Signaling and Overexpression of CXCL16. Gastroenterology. 2015;148(7):1452-65. PMID: 25683115. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.009.
Madelaine S Theardy, Mitsunobu Takeda, Alexey Sorokin, Shuaitong Chen, Zecheng Yang, Xiaofei Wang, et al. Therapeutic targeting of syndecan-1 axis overcomes acquired resistance to KRAS-targeted therapy in gastrointestinal cancers. Cell Rep Med. 2025;6(8):102253. PMID: 40713971. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102253.
O Alejandro Balbin, John R Prensner, Anirban Sahu, Anastasia Yocum, Sunita Shankar, Rohit Malik, et al. Reconstructing targetable pathways in lung cancer by integrating diverse omics data. Nat Commun. 2013;4:2617. PMID: 24135919. doi: 10.1038/ncomms3617.
Ken Fujimura, Huawei Wang, Felicia Watson, Richard L Klemke KRAS Oncoprotein Expression Is Regulated by a Self-Governing eIF5A-PEAK1 Feed-Forward Regulatory Loop. Cancer Res. 2018;78(6):1444-1456. PMID: 29321164. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2873.
Yafang Wang, Mingyue Yao, Cheng Li, Kexin Yang, Xiaolong Qin, Lansong Xu, et al. Targeting ST8SIA6-AS1 counteracts KRAS. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):105. PMID: 38104151. doi: 10.1186/s40164-023-00466-3.
Shasha Tao, Shue Wang, Seyed Javad Moghaddam, Aikseng Ooi, Eli Chapman, Pak K Wong, et al. Oncogenic KRAS confers chemoresistance by upregulating NRF2. Cancer Res. 2014;74(24):7430-41. PMID: 25339352. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1439.
Yuta Adachi, Kentaro Ito, Yuko Hayashi, Ryo Kimura, Tuan Zea Tan, Rui Yamaguchi, et al. Epithelial-to-Mesenchymal Transition is a Cause of Both Intrinsic and Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibitor in KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(22):5962-5973. PMID: 32900796. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2077.
Zhuxuan Li, Xueqian Zhuang, Chun-Hao Pan, Yan Yan, Rohit Thummalapalli, Jill Hallin, et al. Alveolar Differentiation Drives Resistance to KRAS Inhibition in Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov. 2024;14(2):308-325. PMID: 37931288. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0289.
Anupriya Singhal, Hannah C Styers, Jonathan Rub, Zhuxuan Li, Stefan R Torborg, Jung Yun Kim, et al. A Classical Epithelial State Drives Acute Resistance to KRAS Inhibition in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2024;14(11):2122-2134. PMID: 38975873. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0740.
Nathan L Tran, Jiewei Jiang, Min Ma, Gillian E Gadbois, Kevin C M Gulay, Alyssa L Verano, et al. ZBTB11 depletion targets metabolic vulnerabilities in KRAS inhibitor-resistant PDAC. Nat Chem Biol. 2026;22(2):260-273. PMID: 40789946. doi: 10.1038/s41589-025-01978-1.
Kirsten L Bryant, Clint A Stalnecker, Daniel Zeitouni, Jennifer E Klomp, Sen Peng, Andrey P Tikunov, et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nat Med. 2019;25(4):628-640. PMID: 30833752. doi: 10.1038/s41591-019-0368-8.
Gamze Bildik, Joshua P Gray, Weiqun Mao, Hailing Yang, Rumeysa Ozyurt, Vivian R Orellana, et al. DIRAS3 induces autophagy and enhances sensitivity to anti-autophagic therapy in KRAS-driven pancreatic and ovarian carcinomas. Autophagy. 2024;20(3):675-691. PMID: 38169324. doi: 10.1080/15548627.2023.2299516.
Yunyi Bian, Guangyao Shan, Guoshu Bi, Jiaqi Liang, Zhengyang Hu, Qihai Sui, et al. Targeting ALDH1A1 to enhance the efficacy of KRAS-targeted therapy through ferroptosis. Redox Biol. 2024;77:103361. PMID: 39317105. doi: 10.1016/j.redox.2024.103361.
Fabienne Müller, Jonathan K M Lim, Christina M Bebber, Eric Seidel, Sofya Tishina, Alina Dahlhaus, et al. Elevated FSP1 protects KRAS-mutated cells from ferroptosis during tumor initiation. Cell Death Differ. 2023;30(2):442-456. PMID: 36443441. doi: 10.1038/s41418-022-01096-8.
Kyaw Z Thein, Amadeo B Biter, David S Hong Therapeutics Targeting Mutant KRAS. Annu Rev Med. 2021;72:349-364. PMID: 33138715. doi: 10.1146/annurev-med-080819-033145.
Tamara Isermann, Christine Sers, Channing J Der, Bjoern Papke KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025;11(2):91-116. PMID: 39732595. doi: 10.1016/j.trecan.2024.11.009.
Di Wu, Chunbin Zhu, Haoqi Pan, He Xu, Jin Xu, Yang Liu, et al. Integrated screens reveal that guanine nucleotide depletion, which is irreversible via targeting IMPDH2, inhibits pancreatic cancer and potentiates KRAS inhibition. Gut. 2026. PMID: 41494804. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336235.
Frank McCormick KRAS as a Therapeutic Target. Clin Cancer Res. 2015;21(8):1797-801. PMID: 25878360. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2662.
Rafael G Amado, Michael Wolf, Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Daniel J Freeman, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(10):1626-34. PMID: 18316791. doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116.
William Pao, Theresa Y Wang, Gregory J Riely, Vincent A Miller, Qiulu Pan, Marc Ladanyi, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med. 2005;2(1):e17. PMID: 15696205.
Patrick J Roberts, Thomas E Stinchcombe, Channing J Der, Mark A Socinski Personalized medicine in non-small-cell lung cancer: is KRAS a useful marker in selecting patients for epidermal growth factor receptor-targeted therapy?. J Clin Oncol. 2010;28(31):4769-77. PMID: 20921461. doi: 10.1200/JCO.2009.27.4365.
Patrick J Roberts, Thomas E Stinchcombe KRAS mutation: should we test for it, and does it matter?. J Clin Oncol. 2013;31(8):1112-21. PMID: 23401440. doi: 10.1200/JCO.2012.43.0454.
Shao-Lai Zhou, Hao-Yang Xin, Rong-Qi Sun, Zheng-Jun Zhou, Zhi-Qiang Hu, Chu-Bin Luo, et al. Association of KRAS Variant Subtypes With Survival and Recurrence in Patients With Surgically Treated Intrahepatic Cholangiocarcinoma. JAMA Surg. 2022;157(1):59-65. PMID: 34730772. doi: 10.1001/jamasurg.2021.5679.
R Seth, S Crook, S Ibrahem, W Fadhil, D Jackson, M Ilyas Concomitant mutations and splice variants in KRAS and BRAF demonstrate complex perturbation of the Ras/Raf signalling pathway in advanced colorectal cancer. Gut. 2009;58(9):1234-41. PMID: 19474002. doi: 10.1136/gut.2008.159137.
Javier Torres-Jiménez, Javier Baena Espinar, Helena Bote de Cabo, María Zurera Berjaga, Jorge Esteban-Villarrubia, Jon Zugazagoitia Fraile, et al. Targeting KRAS. Drugs. 2024;84(5):527-548. PMID: 38625662. doi: 10.1007/s40265-024-02030-7.
Bennett A Caughey, John H Strickler Targeting KRAS-Mutated Gastrointestinal Malignancies with Small-Molecule Inhibitors: A New Generation of Breakthrough Therapies. Drugs. 2024;84(1):27-44. PMID: 38109010. doi: 10.1007/s40265-023-01980-8.
Fergus Keane, Joanne F Chou, Henry Walch, Joshua Schoenfeld, Anupriya Singhal, Darren Cowzer, et al. Precision medicine for pancreatic cancer: characterizing the clinicogenomic landscape and outcomes of KRAS G12C-mutated disease. J Natl Cancer Inst. 2024;116(9):1429-1438. PMID: 38702822. doi: 10.1093/jnci/djae095.
Zhongwei Mao, Hongying Xiao, Panpan Shen, Yu Yang, Jing Xue, Yunyun Yang, et al. KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge. Cell Discov. 2022;8(1):5. PMID: 35075146. doi: 10.1038/s41421-021-00368-w.
Martin Indarte, Roisin Puentes, Marco Maruggi, Nathan T Ihle, Geoffrey Grandjean, Michael Scott, et al. An Inhibitor of the Pleckstrin Homology Domain of CNK1 Selectively Blocks the Growth of Mutant KRAS Cells and Tumors. Cancer Res. 2019;79(12):3100-3111. PMID: 31040156. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2372.
Erick Riquelme, Carmen Behrens, Heather Y Lin, George Simon, Vassiliki Papadimitrakopoulou, Julie Izzo, et al. Modulation of EZH2 Expression by MEK-ERK or PI3K-AKT Signaling in Lung Cancer Is Dictated by Different KRAS Oncogene Mutations. Cancer Res. 2016;76(3):675-85. PMID: 26676756. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1141.
Silvestre Vicent, Ron Chen, Leanne C Sayles, Chenwei Lin, Randal G Walker, Anna K Gillespie, et al. Wilms tumor 1 (WT1) regulates KRAS-driven oncogenesis and senescence in mouse and human models. J Clin Invest. 2010;120(11):3940-52. PMID: 20972333. doi: 10.1172/JCI44165.
Eunyoung Park, Shaun Rawson, Anna Schmoker, Byeong-Won Kim, Sehee Oh, Kangkang Song, et al. Cryo-EM structure of a RAS/RAF recruitment complex. Nat Commun. 2023;14(1):4580. PMID: 37516774. doi: 10.1038/s41467-023-40299-6.
Zhi-Wei Zhou, Chiara Ambrogio, Asim K Bera, Qing Li, Xing-Xiao Li, Lianbo Li, et al. KRAS. Cancer Res. 2020;80(17):3719-3731. PMID: 32605999. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0448.
Zhenhao Fang, Ki-Young Lee, Ku-Geng Huo, Geneviève Gasmi-Seabrook, Le Zheng, Nadeem Moghal, et al. Multivalent assembly of KRAS with the RAS-binding and cysteine-rich domains of CRAF on the membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(22):12101-12108. PMID: 32414921. doi: 10.1073/pnas.1914076117.
Peter Dietrich, Andreas Koch, Valerie Fritz, Arndt Hartmann, Anja Katrin Bosserhoff, Claus Hellerbrand Wild type Kirsten rat sarcoma is a novel microRNA-622-regulated therapeutic target for hepatocellular carcinoma and contributes to sorafenib resistance. Gut. 2018;67(7):1328-1341. PMID: 29275358. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315402.
Hiroki Ozawa, Kazuki Takahashi, Tomoki Motegi, Justine Jacobi, Atrayee Bhattarchya, Keisuke Shigeta, et al. Targeting KRAS Inhibitor-Resistant Pancreatic Cancer with an MUC1-C Antibody-Drug Conjugate. Clin Cancer Res. 2025;31(24):5246-5260. PMID: 41086055. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2333.
Xiangyan Jiang, Tao Wang, Bin Zhao, Haonan Sun, Yuman Dong, Yong Ma, et al. KRAS. Cell Rep Med. 2025;6(2):101966. PMID: 39970873. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101966.
Marco H Hofmann, Daniel Gerlach, Sandra Misale, Mark Petronczki, Norbert Kraut Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022;12(4):924-937. PMID: 35046095. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331.
Ying Li, Junfeng Zhao, Yintao Li New exploration of KRAS. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):39. PMID: 40097966. doi: 10.1186/s40164-025-00637-4.
Jie Yang, Qiao-Li Wang, Guan-Nan Wang, Jia-Cong Ye, Zi-Qian Li, Jing-Yun Wang, et al. A pan-KRAS degrader for the treatment of KRAS-mutant cancers. Cell Discov. 2024;10(1):70. PMID: 38937452. doi: 10.1038/s41421-024-00699-4.
Gongmin Zhu, Lijiao Pei, Di Ye, Qiulin Tang, Huanji Xu, Feng Bi Targeting KRAS in colorectal cancer immunotherapy: rationale, challenges and future directions. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2025;1880(4):189382. PMID: 40614879. doi: 10.1016/j.bbcan.2025.189382.
Zhi Zhu, Hongqi Chen, Chao Feng, Lingjuan Chen, Congrong Ma, Zuqiang Liu, et al. Specific inhibitor to KRAS. J Immunother Cancer. 2025;13(7). PMID: 40707131. doi: 10.1136/jitc-2024-010514.
Misako Nagasaka, Bindu Potugari, Alexis Nguyen, Ammar Sukari, Asfar S Azmi, Sai-Hong Ignatius Ou KRAS Inhibitors- yes but what next? Direct targeting of KRAS- vaccines, adoptive T cell therapy and beyond. Cancer Treat Rev. 2021;101:102309. PMID: 34715449. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102309.
Jing Zhang, Jing Wang, Yangang Liu, Harwin Sidik, Ken H Young, Harvey F Lodish, et al. Oncogenic Kras-induced leukemogeneis: hematopoietic stem cells as the initial target and lineage-specific progenitors as the potential targets for final leukemic transformation. Blood. 2009;113(6):1304-14. PMID: 19066392. doi: 10.1182/blood-2008-01-134262.
Celine Yeh, Wungki Park, Rona Yaeger KRAS. Dev Cell. 2023;58(17):1515-1516. PMID: 37699334. doi: 10.1016/j.devcel.2023.08.020.
Qinglong Ma, Wenyang Zhang, Kongming Wu, Lei Shi The roles of KRAS in cancer metabolism, tumor microenvironment and clinical therapy. Mol Cancer. 2025;24(1):14. PMID: 39806421. doi: 10.1186/s12943-024-02218-1.
Lei Shi, Peter Magee, Matteo Fassan, Sudhakar Sahoo, Hui Sun Leong, Dave Lee, et al. A KRAS-responsive long non-coding RNA controls microRNA processing. Nat Commun. 2021;12(1):2038. PMID: 33795683. doi: 10.1038/s41467-021-22337-3.
Ci Yang, Hong-Xu Li, Hu Gan, Xin Shuai, Chen Dong, Wei Wang, et al. KRAS4B oncogenic mutants promote non-small cell lung cancer progression via the interaction of deubiquitinase USP25 with RNF31. Dev Cell. 2025;60(12):1768-1783.e5. PMID: 39952242. doi: 10.1016/j.devcel.2025.01.015.
Ling-Yu Zhu, Jun-Bo Yuan, Li Zhang, Chun-Xiao He, Xiao Lin, Bin Xu, et al. Loss of MLL Induces Epigenetic Dysregulation of Rasgrf1 to Attenuate Kras-Driven Lung Tumorigenesis. Cancer Res. 2022;82(22):4153-4163. PMID: 36098964. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1475.
Chen Liang, Si Shi, Mingyang Liu, Yi Qin, Qingcai Meng, Jie Hua, et al. PIN1 Maintains Redox Balance via the c-Myc/NRF2 Axis to Counteract Kras-Induced Mitochondrial Respiratory Injury in Pancreatic Cancer Cells. Cancer Res. 2019;79(1):133-145. PMID: 30355620. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1968.
Catherine Carrière, Elliott S Seeley, Tobias Goetze, Daniel S Longnecker, Murray Korc The Nestin progenitor lineage is the compartment of origin for pancreatic intraepithelial neoplasia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(11):4437-42. PMID: 17360542.
Gad Singer, Robert Oldt, Yoram Cohen, Brant G Wang, David Sidransky, Robert J Kurman, et al. Mutations in BRAF and KRAS characterize the development of low-grade ovarian serous carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(6):484-6. PMID: 12644542.
Tamihiro Kamata, Susan Giblett, Catrin Pritchard KRAS. Blood. 2017;130(4):514-526. PMID: 28550040. doi: 10.1182/blood-2017-02-770149.
Per Pfeiffer, Camilla Qvortrup KRAS. Lancet Oncol. 2022;23(1):10-11. PMID: 34919826. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00652-5.
Khalil Choucair, Hafsa Imtiaz, Md Hafiz Uddin, Misako Nagasaka, Mohammad Najeeb Al-Hallak, Philip A Philip, et al. Targeting KRAS mutations: orchestrating cancer evolution and therapeutic challenges. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):385. PMID: 41309533. doi: 10.1038/s41392-025-02473-8.
Wei Ye, Xin Lu, Yue Qiao, Wen-Bin Ou Activity and resistance to KRAS. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024;1879(3):189108. PMID: 38723697. doi: 10.1016/j.bbcan.2024.189108.
Krishnan K Mahadevan, Kathleen M McAndrews, Valerie S LeBleu, Sujuan Yang, Hengyu Lyu, Bingrui Li, et al. KRAS. Cancer Cell. 2023;41(9):1606-1620.e8. PMID: 37625401. doi: 10.1016/j.ccell.2023.07.002.
Dong Hoon Shin, Jeong Yeon Jo, Minyoung Choi, Kyung-Hee Kim, Young-Ki Bae, Sang Soo Kim Oncogenic KRAS mutation confers chemoresistance by upregulating SIRT1 in non-small cell lung cancer. Exp Mol Med. 2023;55(10):2220-2237. PMID: 37779142. doi: 10.1038/s12276-023-01091-0.
Marcus Fischer, Wan-Ching Yen, Ann M Kapoun, Min Wang, Gilbert O'Young, John Lewicki, et al. Anti-DLL4 inhibits growth and reduces tumor-initiating cell frequency in colorectal tumors with oncogenic KRAS mutations. Cancer Res. 2011;71(5):1520-5. PMID: 21193546. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2817.
Patricia S Hähnel, Birgit Enders, Daniel Sasca, Wynand P Roos, Bernd Kaina, Lars Bullinger, et al. Targeting components of the alternative NHEJ pathway sensitizes KRAS mutant leukemic cells to chemotherapy. Blood. 2014;123(15):2355-66. PMID: 24505083. doi: 10.1182/blood-2013-01-477620.
Xinyu Shi, Liling Hu, Yongshi Huang, Mei-Fang Zhang, Xingfeng Ying, Xiaoyi Yuan, et al. Integrative proteomic characterization of human lung adenocarcinoma with KRAS G12 mutations reveals molecular pathogenesis. J Adv Res. 2025. PMID: 40957478. doi: 10.1016/j.jare.2025.09.014.
Peter M K Westcott, Kyle D Halliwill, Minh D To, Mamunur Rashid, Alistair G Rust, Thomas M Keane, et al. The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer. Nature. 2015;517(7535):489-92. PMID: 25363767. doi: 10.1038/nature13898.
Jiayao Ma, Shenao Fu, Jun Tan, Ying Han, Yihong Chen, Xiangying Deng, et al. Mechanistic Foundations of KRAS-Driven Tumor Ecosystems: Integrating Crosstalk among Immune, Metabolic, Microbial, and Stromal Microenvironment. Adv Sci (Weinh). 2025;12(30):e02714. PMID: 40485603. doi: 10.1002/advs.202502714.
Yanyan Shi, Huiling Zheng, Tianzhen Wang, Shengpu Zhou, Shiqing Zhao, Mo Li, et al. Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment. Mol Cancer. 2025;24(1):9. PMID: 39799325. doi: 10.1186/s12943-024-02216-3.
Jihye Yun, Carlo Rago, Ian Cheong, Ray Pagliarini, Philipp Angenendt, Harith Rajagopalan, et al. Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells. Science. 2009;325(5947):1555-9. PMID: 19661383. doi: 10.1126/science.1174229.
Rodrigo Romero, Volkan I Sayin, Shawn M Davidson, Matthew R Bauer, Simranjit X Singh, Sarah E LeBoeuf, et al. Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in dependence on glutaminolysis. Nat Med. 2017;23(11):1362-1368. PMID: 28967920. doi: 10.1038/nm.4407.
Ivana Yen, Frances Shanahan, Mark Merchant, Christine Orr, Thomas Hunsaker, Matthew Durk, et al. Pharmacological Induction of RAS-GTP Confers RAF Inhibitor Sensitivity in KRAS Mutant Tumors. Cancer Cell. 2018;34(4):611-625.e7. PMID: 30300582. doi: 10.1016/j.ccell.2018.09.002.
Antonios N Gargalionis, Kostas A Papavassiliou, Athanasios G Papavassiliou KRAS. Trends Pharmacol Sci. 2025;46(5):389-391. PMID: 40234119. doi: 10.1016/j.tips.2025.03.009.
Frances A Shepherd, Benjamin Lacas, Gwénaël Le Teuff, Pierre Hainaut, Pasi A Jänne, Jean-Pierre Pignon, et al. Pooled Analysis of the Prognostic and Predictive Effects of TP53 Comutation Status Combined With KRAS or EGFR Mutation in Early-Stage Resected Non-Small-Cell Lung Cancer in Four Trials of Adjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2017;35(18):2018-2027. PMID: 28453411. doi: 10.1200/JCO.2016.71.2893.
Nikhil P Mankuzhy, Valentina Santo, Jacob Y Shin, Tafadzwa L Chaunzwa, Daphna Y Gelblum, Abraham J Wu, et al. Impact of KRAS Mutations and Co-Alterations on Outcomes in Stage III Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Chemoradiation and Immunotherapy. J Thorac Oncol. 2026. PMID: 41619904. doi: 10.1016/j.jtho.2026.103565.
Sarah A Best, Sheryl Ding, Ariena Kersbergen, Xueyi Dong, Ji-Ying Song, Yi Xie, et al. Distinct initiating events underpin the immune and metabolic heterogeneity of KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2019;10(1):4190. PMID: 31519898. doi: 10.1038/s41467-019-12164-y.
Daowei Yang, Xinlei Sun, Rohan Moniruzzaman, Hua Wang, Citu Citu, Zhongming Zhao, et al. Loss of p53 and SMAD4 induces adenosquamous subtype pancreatic cancer in the absence of an oncogenic KRAS mutation. Cell Rep Med. 2024;5(9):101711. PMID: 39232498. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101711.
Achille Aouba KRAS. Blood. 2017;130(4):391-392. PMID: 28751357. doi: 10.1182/blood-2017-06-788455.
Yingying Wang, Youping Zhang, Hao Luo, Wei Wei, Wanting Liu, Weiwei Wang, et al. Identification of USP2 as a novel target to induce degradation of KRAS in myeloma cells. Acta Pharm Sin B. 2024;14(12):5235-5248. PMID: 39807309. doi: 10.1016/j.apsb.2024.08.019.
Hao-Jun Xiong, Hong-Qiang Yu, Jie Zhang, Lei Fang, Di Wu, Xiao-Tong Lin, et al. Elevated FBXL6 activates both wild-type KRAS and mutant KRAS. Mil Med Res. 2023;10(1):68. PMID: 38124228. doi: 10.1186/s40779-023-00501-8.
Ming Yuan, Chi Zhang, Shaopeng Chen, Shubiao Ye, Huashan Liu, Haoxian Ke, et al. PDP1 promotes KRAS mutant colorectal cancer progression by serving as a scaffold for BRAF and MEK1. Cancer Lett. 2024;597:217007. PMID: 38849010. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217007.
Xingzhao Ji, Mingqiang Liu, Tianyi Zhang, Weiying Zhang, Fuyuan Xue, Qiang Wan, et al. KRAS/PI3K axis driven GTF3C6 expression and promotes LUAD via FAK pathway. J Adv Res. 2025;70:243-254. PMID: 38685529. doi: 10.1016/j.jare.2024.04.028.
Jing Yang, Changchun Hou, Huashan Wang, Edith A Perez, Hanh Chi Do-Umehara, Huali Dong, et al. Miz1 promotes KRAS-driven lung tumorigenesis by repressing the protocadherin Pcdh10. Cancer Lett. 2023;555:216025. PMID: 36538983. doi: 10.1016/j.canlet.2022.216025.
Yiran Li, Fan Huo, Liusheng Chen, Haiqi Wang, Jianzhuang Wu, Peiwen Zhang, et al. Protein-Targeted Glycan Editing on Living Cells Disrupts KRAS Signaling. Angew Chem Int Ed Engl. 2023;62(26):e202218148. PMID: 37103924. doi: 10.1002/anie.202218148.
Beatriz Mateo-Victoriano, Govindi J Samaranayake, Sheela Pokharel, Gracy Jenifer Sahayanathan, Christina Jayaraj, Clara I Troccoli, et al. Oncogenic KRAS addiction states differentially influence MTH1 expression and 8-oxodGTPase activity in lung adenocarcinoma. Redox Biol. 2025;82:103610. PMID: 40184641. doi: 10.1016/j.redox.2025.103610.
Man Li, Xuexin Yu, Yuanji Liu, Shuqin Ouyang, Long Wu, Xiaohong Chen, et al. KRAS/ABHD17C/ALOX15B Axis Promotes Pancreatic Cancer Progression via Ferroptosis Evasion. Adv Sci (Weinh). 2025;12(35):e04470. PMID: 40569151. doi: 10.1002/advs.202504470.
Soo-Yeon Lee, Hyun-Jong Eun, Ki-Young Lee Effector Binding Sequentially Alters KRAS Dimerization on the Membrane: New Insights Into RAS-Mediated RAF Activation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(38):e2401530. PMID: 39138901. doi: 10.1002/advs.202401530.
Ken Takezawa, Isamu Okamoto, Kimio Yonesaka, Erina Hatashita, Yuki Yamada, Masahiro Fukuoka, et al. Sorafenib inhibits non-small cell lung cancer cell growth by targeting B-RAF in KRAS wild-type cells and C-RAF in KRAS mutant cells. Cancer Res. 2009;69(16):6515-21. PMID: 19638574. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1076.
Niels Smakman, Diana J M van den Wollenberg, Sjoerd G Elias, Takehiko Sasazuki, Senji Shirasawa, Rob C Hoeben, et al. KRAS(D13) Promotes apoptosis of human colorectal tumor cells by ReovirusT3D and oxaliplatin but not by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Cancer Res. 2006;66(10):5403-8. PMID: 16707468.
Young Seok Cho, Hanhee Cho, Ha Rin Kim, Seong Jin Park, Joo Hye Yeo, Yoon Gun Ko, et al. Macropinocytosis-targeted peptide-docetaxel conjugate for bystander pancreatic cancer treatment. J Control Release. 2024;376:829-841. PMID: 39491626. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.10.070.
Sophie M Ernst, Ronald van Marion, Peggy N Atmodimedjo, Evert de Jonge, Ron H J Mathijssen, Marthe S Paats, et al. Clinical Utility of Circulating Tumor DNA in Patients With Advanced KRAS. J Thorac Oncol. 2024;19(7):995-1006. PMID: 38615940. doi: 10.1016/j.jtho.2024.04.007.
免疫疗法
2026-02-02
·知乎专栏
引言：心血管“年龄危机”背后的隐形推手心血管疾病是全球头号健康杀手，而年龄是其最重要的风险因素。随着人口老龄化加剧，我们不得不面对一个核心问题：为什么年龄越大，心脏与血管越脆弱？近年来，科学家们将目光投向了一个细胞层面的关键机制——细胞衰老。细胞衰老并非简单的“细胞老了”，而是一种复杂的应激反应状态，表现为细胞周期永久停滞、分泌大量炎症因子（即SASP，衰老相关分泌表型），并伴随代谢紊乱、线粒体功能障碍等特征。它就像细胞界的“退休人士”，虽停止增殖，却仍在释放影响周围环境的信号。越来越多的证据表明，细胞衰老是心血管疾病发生与发展的重要驱动因素，而其中内皮细胞的衰老更是诸多血管病变的“起始站”。1️⃣ 认识细胞衰老——一把“双刃剑”主要结论：细胞衰老具有双重角色：短期有益（如促进胚胎发育、伤口愈合、抑制肿瘤），但长期积累则有害，导致慢性炎症、组织功能障碍，并加速心血管疾病进展。关键机制：周期停滞：依赖于p53/p21和p16/Rb信号通路，使细胞停滞在G1/S期。SASP释放：衰老细胞分泌IL-6、IL-8、MMPs等炎症因子，形成“炎症微环境”。标志物：包括SA-β-gal活性升高、SAHF（衰老相关异染色质聚集）形成、线粒体功能紊乱等。故事性视角：你可以把衰老细胞想象成一群“退休但爱管闲事的老同事”。他们不再干活（停止分裂），却整天在办公室（组织）里散发抱怨的情绪（炎症因子），影响其他同事的正常工作，甚至引发系统性混乱（慢性疾病）。图 1 正常细胞与衰老细胞的特征对比2️⃣ 内皮细胞衰老——血管健康的“守门人”失守核心观点：内皮细胞是血管内膜的守护者，其衰老是动脉粥样硬化、高血压等疾病的始动环节。关键数据与机制：衰老内皮细胞eNOS（内皮型一氧化氮合酶）活性下降，NO生成减少，血管舒张能力减弱。分泌SASP（如IL-1β、MCP-1）促进单核细胞黏附，加速脂质沉积。端粒缩短、DNA损伤反应（DDR）持续激活，导致衰老表型固化。SIRT6和miR-217是调控内皮衰老的关键分子轴，SIRT6缺失会加速衰老。实验提及：使用特异性清除衰老细胞的药物（如ABT-263）或基因敲除模型（如SIRT6 KO），可显著延缓动脉粥样硬化进展。图 2 细胞衰老的调控机制3️⃣ 细胞衰老如何“引爆”五大心血管疾病1. 高血压：血管早衰的“加速器”机制：内皮细胞衰老 → 血管阻力增加 → 血压升高。关键通路：ROS/p53/p21、Ang II/ET-1信号激活。干预：雷帕霉素（mTOR抑制剂）、NAD+补充剂、SIRT1激活剂（如白藜芦醇）在动物模型中显示降压潜力。2. 动脉粥样硬化：斑块形成与破裂的“幕后黑手”内皮衰老启动病变，VSMC（血管平滑肌细胞）衰老促进斑块不稳定。清除衰老细胞可减少斑块面积、增加纤维帽稳定性。药物靶点：Senolytics（如达沙替尼+槲皮素）、GLS1抑制剂、SIRT1激动剂。3. 心肌梗死：心脏修复的“双面角色”衰老心肌细胞分泌SASP，促进纤维化、抑制血管新生。但早期衰老也可能通过CCN1等因子发挥临时保护作用。治疗方向：Senolytic药物（如Venetoclax、ABT-263）清除衰老细胞，改善心功能。4. 心力衰竭：衰老细胞的“累积效应”衰老心肌细胞、成纤维细胞累积，导致心肌肥厚、纤维化、舒张功能下降。SIRT1/PGC-1α轴激活可改善线粒体功能，缓解心衰。临床试验中已有针对衰老细胞的疗法（如Fisetin）进入探索阶段。5. 心律失常：电信号系统的“干扰源”心房纤维化、离子通道异常、传导不均一性增加，均与细胞衰老相关。槲皮素通过抑制TGF-β/Smad通路减少纤维化，降低房颤风险。图 3 细胞衰老在动脉粥样硬化进展中的作用机制示意图4️⃣ 靶向细胞衰老——从“抗老”到“治病”现有策略：Senolytics（衰老细胞清除剂）：如Dasatinib + Quercetin、ABT-263，通过诱导衰老细胞凋亡发挥治疗作用。Senomorphics（衰老表型调控剂）：如雷帕霉素、二甲双胍，通过抑制mTOR、调节代谢延缓衰老。NAD+增强剂：补充NAD+前体（如NR、NMN）可改善血管弹性，降低氧化应激。SIRT激活剂：SIRT1、SIRT6作为关键抗衰老蛋白，成为药物研发热点。临床进展：多项临床试验（如NCT06133634、NCT06240403）正在评估Senolytics在心血管疾病中的安全性与有效性。表观遗传调控（如BRD4抑制剂）、基因治疗（如ARID5A沉默）成为新兴方向。图 4 细胞衰老与心血管疾病关联性总结5️⃣ 细胞衰老的异质性——精准医疗的新挑战与机遇核心问题：不同组织、不同病因导致的衰老细胞具有高度异质性，同一药物对不同衰老亚群效果可能不同。技术突破：单细胞测序技术：揭示心脏中衰老成纤维细胞、内皮细胞、心肌细胞的独特转录谱。AI辅助识别：如SenCID算法，可精准分类衰老细胞亚型，指导个体化治疗。血浆蛋白质组学：发现GDF15、CXCL13等衰老相关生物标志物，助力早期诊断与疗效监测。总结与展望：内皮细胞——抗衰老治疗的核心靶点细胞衰老在心血管疾病中的作用已从“相关性”走向“因果性”。内皮细胞作为血管系统的第一道防线，其衰老状态直接影响血管功能、炎症反应与组织修复。靶向内皮衰老，不仅可能延缓动脉硬化、降低血压，还能改善心肌灌注、促进血管新生。未来，结合Senolytics、表观遗传调控、代谢干预等多维手段，针对内皮细胞及其他衰老细胞亚群开展精准治疗，将成为心血管疾病防治的新范式。我们正站在“抗衰老治疗心血管病”的时代门口——而这扇门的钥匙，或许就藏在那些“退休却仍在发声”的细胞之中。参考文献：Cell Death Discovery(2025) 11:431 ;
临床研究临床结果
2026-02-02
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本
文
目
录
1、新药研发(07):经典靶点--转运蛋白
2、新药研发(08):经典靶点--核受体
3、新药研发(09):经典靶点一--生物分子相互作用(蛋白/蛋白、蛋自/DNA、蛋自/RNA)
一、新药研发(07):经典靶点--转运蛋白
01
引言
转运蛋白(Transport protein)作为细胞膜上的关键分子通道，在维持细胞内外物质平衡方面发挥着不可替代的作用。这些复杂的膜蛋白不仅对于细胞的基本生存至关重要，也为多种疾病的治疗提供了丰富的药物靶点。本文将深入探讨转运蛋白的基本特性、分类机制、药物靶点潜力以及最新研究进展，旨在全面展示转运蛋白在药物发现领域的核心价值。
02
转运蛋白的基本结构与功能
2.1转运蛋白的定义与重要性
转运蛋白是细胞膜上的关键蛋白质，负责调控物质跨膜运输。与简单扩散不同，转运蛋白主导的跨膜运输是大多数小分子跨越生物屏障的主要方式。这些蛋白质在多样的生物学功能中起着重要作用，包括神经冲动传递（5-羟色胺）、去甲肾上腺素和多巴胺转运、代谢（葡萄糖转运）以及肌肉收缩等。当转运蛋白功能异常时，可能导致多种疾病，因此成为药物研发的重要靶点。
2.2转运蛋白的结构特点
转运蛋白的结构研究经历了从概念提出到分子水平确认的漫长过程，早在19世纪70年代，科学家就认为细胞被半透性的"原生质层"包围，但转运蛋白的结构直到近百年后才被确证。1996年，科学家首次报道了转运蛋白的X射线晶体结构，这为理解其分子机制提供了重要基础。
图1. 甘露糖转运蛋白是第一个通过X 射线单晶衍射测试(分辨率1.7Å)确定结构的转运蛋白，它是磷酸烯醇式丙酮酸依赖的磷酸转移酶家族的成员之一。图为大肠杆菌单体形成的具有生物活性的二聚体(RCSB 1PDO)。
根据跨膜区域的数量，转运蛋白可分为不同类型：
·12跨膜区域转运蛋白：这是最常见的类型，包括去甲肾上腺素转运蛋白(NET)、葡萄糖转运蛋白(GLUT)和ABC转运蛋白，这些转运蛋白属于主要促进因子超家族(major facilitator superfamily，MFS)。
·少于12跨膜区域的转运蛋白：如来自大肠杆菌的多药转运蛋白(EmrE)，属于小多药转运蛋白(small multidrug transporter，SMR)家族，只有4个跨膜区域，需要通过低聚反应产生活性。线粒体转运蛋白家族通常包含6个跨膜区域。
·泛醌氧化还原酶：作为已知最大的膜蛋白复合物之一，含有多个转运蛋白和多达14个跨膜区域。
图2. (a)线粒体ADP/ATP转运体是第一个被确定的线粒体转运蛋白家族(MCF)成员之一。它是最丰富的线粒体转运蛋白，主要功能是在线粒体内膜上转运核苷酸(RCSB 2C3E)。(b)呼吸复合物Ⅰ是呼吸链中第一个连接NADH和泛醌电子传递的转运蛋白。它由6个亚基组成：NuoL、NuoM、NuoN、NuoA、NuoJ和NuoK，共有55个跨膜螺旋(RCSB 3RKO)。
2.3 转运蛋白的运输机制
转运蛋白具有三种基本运输类型：
·单向运输：沿浓度梯度将单个分子向一个方向移动。
·同向运输：也称为协同转运，以相同的方向转移两个或多个分子通过细胞膜。
·对向运输：也被称为交换运输或反向运输，以相反的方向转移两个或多个分子。
图3. 单向运输沿着浓度梯度将单个分子向一个方向移动，而同向运输和反向运输则会转移多个分子。同向运输向同一个方向转移分子，而反向运输则向相反的方向转移分子。
根据能量利用方式，转运蛋白可分为被动运输和主动运输：
·被动运输：包括协助扩散，物质分子与转运蛋白结合导致构象变化，使物质从高浓度区域转移到低浓度区域，不消耗细胞能量。
图4. 协助扩散使溶质向低浓度梯度移动，而不消耗能量。
溶质分子的结合会引起构象变化，使溶质较简单扩散更快地通过细胞膜。
·主动运输：可分为一级主动运输和二级主动运输：
o一级主动运输：直接利用细胞能量（如ATP水解），如钠钾ATP酶通过使2个钾离子流入细胞内，同时将3个钠离子释放至细胞外，维持细胞的钠钾水平。
o二级主动运输：利用电化学梯度存储的能量，如钠-葡萄糖共转运蛋白利用钠钾ATP酶产生的钠离子梯度来驱动葡萄糖进入细胞。
图5. 钠钾ATP 酶将3 个钠离子(黄色)和1 分子ATP(红色)与转运蛋白结合。磷酸化(暗紫色)导致构象改变，将钠离子转移到细胞内部。钠离子被释放，两个钾离子(淡紫色)与蛋白结合。从而导致转运蛋白的去磷酸化，使转运蛋白变回原来的构象，同时将钾离子转移到细胞外。
图6. 葡萄糖(红色)和钠离子(黄色)结合到钠- 葡萄糖共转运体(SGLT)，它们都能穿过细胞膜。钠钾ATP 酶(未显示)产生的钠离子浓度梯度驱动此过程。
03
转运蛋白作为药物靶点的价值
3.1转运蛋白在药物研发中的重要性
转运蛋白已成为药物发现领域的重要靶点，主要因为它们参与多种生理和病理过程。通过调节转运蛋白的活性，可以影响各种疾病的进程，包括精神疾病、代谢紊乱、心血管疾病和癌症等。清华大学药学院陈立功团队的研究表明，SLC转运蛋白与多种代谢性疾病相关，包括胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血压、慢性肾病、痛风、哮喘、炎症性肠病、癌症、痴呆和焦虑症等。
3.2 转运蛋白抑制剂的机制
转运蛋白抑制剂可通过多种机制发挥作用：
·底物结合位点竞争：底物类似物与底物结合位点结合，阻止跨膜转运，“堵塞管道”。例如，舍曲林和氟西汀均能有效结合5-羟色胺转运蛋白细胞外腔的内端，但它们与天然配体占据不同的结合位点。
·变构抑制：通过与转运蛋白上的变构位点结合，阻止转运蛋白产生转运天然底物需要的构象变化。
·别构调节：一些抑制剂结合到转运蛋白的不同位点，导致构象变化，从而抑制转运。
图7. (a)亮氨酸转运蛋白与舍曲林，全酶(左)和结合位点近端图(右)(RCSB 3GWU)；(b)亮氨酸转运蛋白与R-氟西汀，全酶(左)和结合位点近端图(右)(RCSB 3 GWV)。
3.3 具体药物靶点案例
1) 5-羟色胺转运蛋白(SERT)
5-羟色胺转运蛋白是治疗多种精神疾病的靶点，包括注意力缺失多动症、强迫症、精神分裂症和抑郁症。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀、西酞普兰和舍曲林，通过抑制5-羟色胺转运蛋白介导的突触前神经末梢细胞对5-羟色胺的转运，增加突触间隙中的5-羟色胺浓度，作用于突触后细胞的5-羟色胺受体，最终引起5-羟色胺受体表达的下调。
研究表明，舍曲林和氟西汀在细菌亮氨酸转运蛋白(Leucine transporter，LeuT)中的结合位点不同于底物亮氨酸，表明虽然选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在转运腔中结合，但它们与天然配体占据不同的结合位点。
2) 去甲肾上腺素转运蛋白(NET)
NET是治疗抑郁症的重要靶点，清华大学的研究团队利用冷冻电镜技术成功解析了人源NET蛋白的八个高分辨率结构，包括天然状态、结合底物(NE、DA)和四种常用上市抗抑郁药物(托莫西汀等)。SERT和NET抑制剂可阻断5-HT和NE的重摄取，提高突触间隙单胺递质水平，从而发挥抗抑郁效应。
3) P糖蛋白(P-gp)
P糖蛋白是ABC转运蛋白家族中特别重要的亚类，是最常见的保护细胞免受有毒物质和异物影响的"分子泵"。与大多数转运蛋白不同，P糖蛋白能够与许多化合物相互作用，并且是药物研发中的重点。如果潜在的候选药物是P糖蛋白的底物，P糖蛋白会迅速将其外排，造成其无法达到预期的靶标。此外，P糖蛋白也是引起癌症多药耐药的主要原因之一。
4) 单羧酸转运蛋白(MCTs)
人单羧酸转运体(MCTs)对肿瘤细胞糖酵解至关重要，抑制MCT介导的乳酸转运可以抑制实体瘤的增殖，提高免疫系统对肿瘤的免疫效能。天津大学叶升课题组的研究提出了人单羧酸转运蛋白的转运机制及药物发现，确定水飞蓟宾是一种选择性MCT1抑制剂，对MCT1高表达的肿瘤细胞有明显的抑制作用。
5) 核黄素转运蛋白(RFVT3)
核黄素转运蛋白对于细胞代谢和能量产生至关重要，清华大学药学院陈立功团队的研究明确了核黄素在转运蛋白中的结合位点及关键相互作用残基，发现了RFVT3中两个酸性残基D119和E145决定其pH依赖性活性的重要机制。
6) 维生素B2转运蛋白SLC22A14
SLC22A14是精子特异性表达的转运蛋白，可以潜在地应用到以控制精子代谢为靶标的男性避孕药的开发；同时，对SLC22A14的研究可为临床男性不育诊治提供理论依据。
7) 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)
SGLT2是治疗2型糖尿病的新型药物靶点，SGLT2抑制剂通过降低肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。此外，研究表明SGLT2抑制剂还具有心血管和肾脏保护作用。
8) 甘氨酸转运蛋白GlyT1
GlyT1与NMDA受体高度共定位，抑制GlyT1可以提高突触间隙的甘氨酸浓度，促进NMDA受体激活。因此，GlyT1被认为是治疗精神分裂症的关键靶点之一。
9) 囊泡单胺转运蛋白VMAT2
VMAT2是治疗高血压、亨廷顿舞蹈症等运动障碍、精神性焦虑的药物靶点。临床上，VMATs已经被作为高血压、亨廷顿氏舞蹈症等运动障碍、精神性焦虑以及精神性兴奋剂滥用的潜在治疗靶点。
04
转运蛋白药物靶点的最新研究进展
4.1 转运蛋白结构解析的突破
转运蛋白结构的解析为理解其功能和开发新的药物靶点提供了重要基础。清华大学药学院陈立功团队在《Nature Reviews Drug Discovery》和《Nature Communications》上发表的综述文章指出，溶质转运蛋白和ABC转运蛋白是细胞膜上的两个转运蛋白超家族，其中SLC转运蛋白主要介导各种溶质（如葡萄糖、氨基酸和脂类）的膜运输并维持细胞内环境稳定。
4.2 转运蛋白在肿瘤治疗中的应用
人类核黄素转运蛋白在许多癌细胞中过量表达，使其成为微生物药物靶向递送治疗肿瘤的理想靶点。此外，人单羧酸转运体(MCTs)对肿瘤细胞糖酵解至关重要，抑制MCT介导的乳酸转运可以抑制实体瘤的增殖，提高免疫系统对肿瘤的免疫效能。
4.3 转运蛋白在代谢性疾病中的应用
SLC转运蛋白与多种代谢性疾病相关，包括胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血压、慢性肾病、痛风、哮喘、炎症性肠病、癌症、痴呆和焦虑症等。SGLT2抑制剂除了能降低血糖之外，还显示出了明显的心血管获益作用。
4.4转运蛋白在神经系统疾病中的应用
清华大学药学院陈立功课题组的研究表明，调控转运蛋白的功能可以辅助药物在大脑的运输过程，促进药物更好地进入血脑屏障以及转入靶细胞，因此，转运蛋白在脑内的作用和调控受到越来越多研究人员的关注。
05
转运蛋白药物开发的挑战与前景
5.1 转运蛋白药物开发的挑战
·选择性问题：许多转运蛋白在结构上相似，开发高选择性的抑制剂是一个挑战。例如，可卡因通过阻断突触前细胞中的多巴胺转运蛋白发挥作用，但其结合位点与天然底物多巴胺的结合位点重叠，可能导致副作用。
·多药耐药性：P糖蛋白等转运蛋白可能导致药物被外排，造成药物无法达到预期的靶标，这是癌症治疗中的一个主要挑战。
·转运蛋白的变构调节：转运蛋白的变构调节机制复杂，理解这些机制对于开发新型药物至关重要。
5.2 转运蛋白药物开发的前景
·新型转运蛋白抑制剂：如阿姆西汀是一种新型药物，对人源的5-HT转运蛋白和NE转运蛋白均有高亲和力结合，可同时抑制5-HT和NE的重摄取，其重摄取抑制作用强于DLX。
·转运蛋白在肿瘤治疗中的应用：人类核黄素转运蛋白在许多癌细胞中过量表达，使其成为微生物药物靶向递送治疗肿瘤的理想靶点。
·转运蛋白在代谢性疾病中的应用：SGLT2抑制剂不仅用于治疗2型糖尿病，还显示出心血管和肾脏保护作用。
·转运蛋白在神经系统疾病中的应用：通过调控转运蛋白的功能，可以辅助药物在大脑的运输过程，促进药物更好地进入血脑屏障以及转入靶细胞。
06
结论
转运蛋白作为细胞膜上的关键分子通道，在维持细胞内外物质平衡方面发挥着不可替代的作用。从药物发现的角度来看，转运蛋白已成为多种疾病的潜在治疗靶点，包括精神疾病、代谢紊乱、心血管疾病和癌症等。通过抑制转运蛋白的功能，可以改变多种生物活性，从而达到治疗疾病的目的。
随着结构生物学技术的发展，转运蛋白的结构解析取得了重要进展，为理解其分子机制提供了重要基础。同时，转运蛋白抑制剂的研究也取得了显著成果，如选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)用于治疗抑郁症，SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病等。
然而，转运蛋白药物开发仍面临一些挑战，如选择性问题、多药耐药性和变构调节机制的复杂性等。未来，随着对转运蛋白结构和功能的深入理解，以及新型药物设计技术的发展，转运蛋白药物开发将迎来更加广阔的前景。
参考文献
1. 《药物研发基本原理》第2版，〔美〕本杰明·E. 布拉斯，科学出版社
2. 基于SLC转运蛋白的代谢药理学和潜在药物靶点发现. https://imib.fudan.edu.cn/c9/c2/c22760a707010/page.htm.
3. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的心血管获益机制探讨. https://www.whuhzzs.com/data/article/lcxxg/preview/pdf/20211202.pdf.
4. 单胺转运蛋白与单胺重摄取抑制剂研究进展. https://yyws.alljournals.cn/
5. 其它信息源于网络搜索
二、新药研发(08):经典靶点--核受体
01
引言
核受体作为药物发现领域的重要靶点，已成为连接细胞外信号与基因调控的关键分子开关。这些可溶性蛋白能够与特定配体结合并直接与DNA相互作用，从而调节基因表达，影响细胞的分化、增殖和代谢等多个关键过程。与膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)不同，核受体通过独特的分子机制将胞外信号转化为基因表达变化，使其成为药物开发的理想靶点。本文将深入探讨核受体的分类、结构特征、信号传导机制以及在药物发现中的应用，为理解这一重要靶点提供全面视角。
02
核受体的分类与功能
目前，已鉴定出48种核受体，可分为内分泌核受体(endocrine nuclear receptor)、孤儿核受体(orphan nuclear receptor)和“被领养的”(adopted)核受体(adopted nuclear receptor)。
2.1内分泌核受体
内分泌核受体是具有明确天然配体的一类核受体，包括12种不同类型的受体，包括一些广为人知的受体，如雌激素受体(estrogen receptor，ERα和ERβ)、雄激素受体(androgen receptor)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)。这些受体对激素如雌激素、雄激素和糖皮质激素作出反应，调节多种生物学过程，包括生殖、代谢和免疫。
糖皮质激素受体(GR)是一种参与人体生理病理等多方面的配体激活转录因子，调节多种重要基因的表达。作为核受体，GR通过与糖皮质激素结合后向核内转位，激活下游基因的转录，从而发挥抗炎、抗血管生成和激素调节等多种作用，对肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程产生影响。
2.2孤儿核受体
孤儿核受体是一类尚未发现天然配体的核受体，是体现核受体结构特征的基因产物。这些核受体在没有任何假设配体关联知识的情况下被鉴定，即使在后续鉴定出特定配体后仍属于这一类别。孤儿核受体包括睾丸受体2(testicular receptor 2)、神经元衍生孤儿受体1(neuron-derived orphan receptor 1)、感光细胞特异性核受体(photoreceptor cell-specific nuclear receptor)以及另外7个成员。
这些孤儿核受体在能量需求生理过程中发挥作用，以及在发育和干细胞维持中发挥作用。例如，雌激素相关受体(Errα/β/γ)作为孤儿核受体，其激活靶基因的机制在很大程度上尚未明确。
2.3 "被领养的"核受体
"被领养的"核受体是指那些最初被认为是孤儿受体，但随后通过研究发现了其天然配体的核受体。这类核受体包括肝脏X受体(liver X receptor，LXRα和LXRβ)、孕烷X受体(pregnane X receptor)和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα、PPARβδ/d和PPARγ)。
以肝脏X受体(Farnesoid X受体，FXR)为例，它属于核受体超家族的一员，在胆汁酸、三酰甘油、葡萄糖等的动态平衡中发挥重要作用，FXR拮抗剂可通过提高胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)的活性而促进总胆固醇的降低。
03
核受体的结构特征
核受体作为一种可溶性蛋白质，其结构特征使其能够发挥独特的生物学功能。这些可溶性受体大多数包含两个关键作用区域，即配体结合域(Ligand-binding domain，LBD)和DNA结合域(DNA-binding domain，DBD)，并通过一个铰链区连接。
3.1 DNA结合域(DBD)
DBD通常包含两个锌指基序和三个α螺旋，是核受体中保守程度最高的区域，通常由大约70个氨基酸组成。DBD与DNA的相互作用发生在一个被称为激素反应元件(hormone response element，HRE)的区域。在大多数核受体中，DBD前含有一个大小不定(可多达500个氨基酸)的无序N端结构域，该结构域包含一个被称为活性功能-1(activity function-1，AF-1)结构域的区域，核受体的这个区域能够以配体非依赖的方式诱导转录激活。
3.2 配体结合域(LBD)
LBD是核受体结构中最为关键的部分，通常包含12个α螺旋，围绕在由螺旋3、螺旋7和螺旋10形成的中心疏水配体结合口袋周围。这一口袋最大可达到1500Å，但其大小和形状是高度诱导的。LBD中的最后一个α螺旋包括一个被称为活性功能-2(activity function-2，AF-2)结构域的区域。和AF-1结构域一样，AF-2结构域也能诱导转录激活，但这种活性具有配体依赖性。
由于LBD在核受体功能中的关键作用，它成为了设计改变核受体功能药物的主要靶点。例如，醋酸巴多昔芬是一种新型的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，对雌激素受体具有选择性的调节作用。它在身体的某些组织具有雌激素受体激动作用，在人体骨骼具有和雌激素相同的作用。
图1. 雌二醇与雌激素受体配体结合域的结合示意图(RCSB 1ERE)。A. 俯视图；B.侧视图。
3.3 铰链区
DBD通过一个大小可变的铰链区与核受体的另一主要部分——LBD相连。在某些情况下，该铰链区包含能够与DNA小凹槽结合的序列。这种结构安排使得核受体能够通过不同的构象变化来响应配体结合，从而实现复杂的信号转导功能。
04
核受体信号通路
核受体发挥生物学作用的途径主要有两种，这些途径在不同的核受体中可能有所差异，但基本机制是相似的。
4.1 受体二聚化途径
在第一种途径中，配体(激素或人工合成配体)进入细胞，与连接在分子伴侣(如热激蛋白)上的核受体结合。配体与受体结合引起构象变化，进而引起核受体-配体复合物从分子伴侣上解离。随后，核受体-配体复合物形成更大的二聚体复合物进入细胞核中。一旦入核，二聚核受体-配体复合物与RNA聚合酶和共激活蛋白相结合，这个更大的复合物结合到目标DNA的一个HRE上。最后合成mRNA，并将其从细胞核运送到细胞质。mRNA与核糖体相遇后启动蛋白的合成，从而影响细胞功能。
以糖皮质激素受体为例，糖皮质激素发挥治疗作用以及产生不良反应主要是通过糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)信号通路实现的。当糖皮质激素与GR结合后，GR会向核内转位，激活下游基因的转录。
图2. 在没有配体存在的情况下，核受体与分子伴侣结合。而在配体存在时，配体结合会导致该复合物解离并使NR-配体复合物二聚化。随后，二聚化的NR-配体复合物进入细胞核，与共激活蛋白、RNA聚合酶和目标DNA的激素反应元件(HRE)相互作用，促使相关mRNA的合成。随后，mRNA被运输至细胞核外，进入细胞质。最后，mRNA与核糖体作用生成相关的蛋白，从而改变细胞功能。
4.2 共阻遏蛋白释放途径
在第二种途径中，核受体与目标DNA相关联，但其招募RNA聚合酶和共激活蛋白的能力被共阻遏蛋白抑制。当配体进入细胞后，直接穿过细胞质进入细胞核，与结合在DNA上的核受体-共阻遏蛋白复合物相遇。配体与核受体结合引起构象变化，导致共阻遏物从核受体上解离。
这种与第一种途径相同的构象变化也允许核受体-配体复合物将RNA聚合酶和共激活蛋白招募至目标DNA的HRE区域。随后，mRNA被合成、运送至细胞质，合成核糖体蛋白，从而改变细胞功能。
图3. 核受体与目标DNA及抑制mRNA合成的共阻遏物的结合。配体进入细胞后，不需要伴侣蛋白的帮助即可进入细胞核，并与NR-共阻遏物-DNA复合物相遇。配体与NR结合引起复合物的构象变化，从而导致共阻遏蛋白释放并募集RNA聚合酶和共激活蛋白。随后启动mRNA的合成，并将mRNA输出至细胞质，在核糖体的作用下合成蛋白，从而引起细胞活性的改变。
4.3 非经典信号通路
除了上述两种主要的信号通路外，一些核受体还参与非经典的信号传导。例如，雌激素受体(ER)信号通路是一种复杂的信号传导网络，负责转导雌激素(如17β-雌二醇)的信号，调节细胞的生长、分化、存活和代谢。在"膜"途径中，雌激素可通过质膜上的ER亚群(mER)或新型G蛋白偶联的E2受体(GPER)发挥其作用。在激活这些受体后，各种信号传导途径(即Ca2+，cAMP，蛋白激酶级联反应)被快速激活。
05
核受体活性的调节
虽然核受体途径非常复杂，但作用于这些途径的治疗药物可大致分为两大类：激动剂和拮抗剂。
5.1 激动剂
与GPCR类似，激动剂通过与核受体结合模拟天然配体来产生相同的生物化学反应。饱和浓度的天然配体对核受体的反应被认为是最大响应(100%活性)，通常以与核受体结合的能力和引发生化反应的能力来评估潜在的候选药物。能引起与天然配体作用相同细胞反应的化合物属于完全激动剂，而引起的反应低于天然配体的化合物被称为部分激动剂。
糖皮质激素受体激动剂
地塞米松是一种糖皮质激素受体激动剂，于1958年作为抗炎药物进入临床。与大多数皮质类固醇一样，地塞米松的作用机制非常复杂，能作用于多个药物靶点，但其关键的抗炎特性是作为配体结合糖皮质激素受体调节剂(激动剂)的结果。
地塞米松通过多种机制发挥抗炎作用，包括诱导胸腺、脾脏、淋巴结细胞的凋亡，从而减少淋巴细胞、抗体和细胞因子的生成；抑制巨噬细胞内的消化和杀菌功能；以及抑制NF-κB的激活，下调TNF-α mRNA表达。
地塞米松与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体结构(RCSB：4UDCM)揭示了其与受体的精确结合模式，为理解其作用机制提供了结构基础。
图5. 地塞米松与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体示意图(RCSB：4UDCM)。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)
选择性雌激素受体调节剂(SERM)如他莫昔芬和巴多昔芬是雌激素受体靶向药物的重要代表。他莫昔芬通过与雌激素在靶细胞内竞争雌激素受体，减少雌激素受体含量，同时阻断雌激素进入癌细胞，影响DNA合成及核分裂，从而使激素依赖性癌细胞生长停止。他莫昔芬最初于1962年被制备，并于1977年被批准用于转移性乳腺癌的治疗，但当时雌激素受体具体的作用机制尚不清楚(雌激素受体的作用机制直至1996年才被发现)。
巴多昔芬是一种新型的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，对雌激素受体具有选择性的调节作用。它在身体的某些组织具有雌激素受体激动作用，在人体骨骼具有和雌激素相同的作用。巴多昔芬作为复方药物Duavee®的一部分，于2013年获FDA批准用于预防绝经后的骨质疏松症。
图5.A.地塞米松，一种糖皮质激素受体激动剂；B.他莫昔芬，选择性雌激素受体调节剂；C.巴多昔芬，选择性雌激素受体调节剂；D. 米非司酮，糖皮质激素和孕酮受体拮抗剂。
5.2 拮抗剂
拮抗剂可以与核受体结合，但不会引起相应的生化反应。与GPCR拮抗剂类似，在没有天然配体的情况下，核受体拮抗剂对细胞活性没有影响。然而，当存在天然配体时，拮抗剂的存在可阻碍天然配体对核受体通路的激活。拮抗剂与天然配体竞争核受体结合位点，从而阻碍了相关生化途径的激活。
米非司酮
米非司酮(mifepristone)，也被称为RU-486，最初于1980年在开发新型GR拮抗剂时被发现。这种口服人工流产药物的使用引起了全球许多地区的争议，虽然这一争议至今未停息，但这一药物也作为重要药物被列入世界卫生组织(WHO)的基本药物清单。
米非司酮是一种分子水平的孕酮受体(PR)拮抗剂，它和PR结合而阻断孕酮(P)发挥生理作用。米非司酮为分子水平的孕酮受体(PR)拮抗剂，它和PR结合而阻断孕酮(P)发挥生理作用。
米非司酮通过作用于蜕膜，导致出血和体内HCG水平急剧下降，继而引起黄体溶解，降低体内孕激素和雌二醇水平。蜕膜变性又可引起内源性米非司酮可作用于蜕膜，导致出血和体内HCG水平急剧下降，继而引起黄体溶解，降低体内孕激素和雌二醇水平。米非司酮还具有抗肿瘤作用，其机制与拮抗孕激素、诱导细胞凋亡、逆转肿瘤耐药性、影响血管生成等作用有关。
米非司酮与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体结构(RCSB：1NHZ)揭示了其与受体的精确结合模式，为理解其拮抗机制提供了结构基础。
图6. 米非司酮与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体示意图(RCSB：1NHZ)。
06
核受体在药物发现中的应用
6.1 核受体作为药物靶点的历史
核受体作为药物靶点的历史可以追溯到几十年前，一些在现代核受体概念发展起来之前就已被作为有效的疗法，例如，GR激动剂地塞米松于1958年作为抗炎药物进入临床。同样，选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬最初于1962年被制备，并于1977年被批准用于转移性乳腺癌的治疗，但当时雌激素受体具体的作用机制尚不清楚。
随着对核受体结构和功能的深入了解，越来越多的靶向核受体的药物被开发出来。目前，已鉴定出48种核受体，其中许多已被用于药物开发。
6.2 计算机辅助药物设计在核受体药物发现中的应用
计算机辅助药物设计(CADD)技术在核受体药物发现中发挥着重要作用，CADD技术除了在机制探索方面被广泛应用，在寻找靶标新位点、新母核方面也具有独特的优势。靶标新位点的发现、鉴定以及全新分子的发现，通常计算机辅助药物设计技术在雄激素受体动态机制探讨和药物发现中发挥着重要作用。
6.3 核受体药物筛选平台
爱思益普已构建大量基于细胞的核受体检测平台，用以评估候选药物对核受体活性的影响。这些平台包括荧光素酶报告基因检测核受体、UAS/GAL4 reporter genes和ARE1/reporter genes等，这些平台为核受体药物的筛选和开发提供了重要的工具。
6.4 核受体药物在疾病治疗中的应用
糖皮质激素受体激动剂在炎症和免疫疾病中的应用
地塞米松作为一种糖皮质激素受体激动剂，被广泛用于各种炎症和免疫疾病的治疗。地塞米松通过与糖皮质激素受体结合而介导多种信号通路，从而发挥抗炎、抗血管生成和激素调节等多种作用，对肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程产生影响。
选择性雌激素受体调节剂在乳腺癌和骨质疏松中的应用
他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，被广泛用于乳腺癌的治疗。他莫昔芬可阻断雌激素的作用，雌激素是一种生殖激素，会影响许多乳腺癌的生长和发育。
巴多昔芬作为另一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，被用于预防绝经后的骨质疏松症。巴多昔芬在身体的某些组织具有雌激素受体激动作用，在人体骨骼具有和雌激素相同的作用。
雷洛昔芬可抑制骨质吸收并降低椎骨骨折风险，是首选的SERM，因为该药有8年的安全性和有效性数据。
PPAR激动剂在代谢疾病中的应用
PPARγ激动剂是一类重要的药物，用于治疗2型糖尿病和代谢综合征。PPARγ agonist 14 (compound 3) 是一种PPARy激动剂(EC50=2.4 μM)，具有抗糖尿病活性。它能改善细胞内葡萄糖摄入，促进胰岛素释放，降低血糖。
西格列他钠是全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，其适度激活体内α、γ和δ三个功能不同分别调控糖、脂及能量代谢的PPAR受体亚型，并选择性地改变一系列。
PPAR-γ激动剂不仅在糖尿病治疗中显示出疗效，还在预防脑卒中或短暂性脑缺血方面显示出潜力。与安慰剂片剂相比，PPAR-γ激动剂可减少复发性脑卒中和其他血管疾病，改善人体对胰岛素的反应，并稳定动脉壁中的脂肪沉积。这些药物似乎也耐受性良好。
6.5 核受体药物的最新进展
FXR拮抗剂在代谢疾病中的应用
上海药物所徐华强课题组合作解析了糖皮质激素与GPR97和Go蛋白复合物的结构，揭示了核受体的配体结合域的结构特征。GR配体结合域(GR-LBD)的第一个结构于2002年发表在Cell杂志上。根据这个模型，两个GR-LBD分子结合形成一个二聚体，其构象在核受体中从未被描述过。
华美生物的研究发现，法尼醇X受体(FXR)拮抗剂可通过提高胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)的活性而促进总胆固醇的降低。这一发现为开发新型代谢疾病治疗药物提供了新的思路。
GLP-1受体激动剂在中枢神经系统中的应用
朱英杰团队的研究揭示了GLP-1受体激动剂的全新中枢作用靶点。通过设计一系列实验，发现LS脑区的GLP-1R阳性神经元(LSGLP-1R神经元)在利拉鲁肽局部或系统给药后都被显著激活，这一发现为GLP-1受体激动剂在神经精神疾病治疗中的应用提供了新的视角。
抗磷酸化糖皮质激素受体抗体在炎症性疾病中的应用
抗磷酸化糖皮质激素受体抗体(抗pSer287 GR)是一种靶向磷酸化糖皮质激素受体的抗体。GR由几个保守的结构元件组成，包括羧基末端配体结合域(包含对受体二聚化和激素依赖性基因转激活至关重要的残基)、包含核定位信号的邻近铰链区、中心含锌指的DNA结合域。
07
核受体药物开发的挑战与前景
7.1核受体药物开发的挑战
特异性与选择性
核受体家族成员在结构和功能上存在相似性，这使得开发高特异性、高选择性的核受体药物面临挑战。例如，一些核受体拮抗剂可能同时影响多个受体亚型，导致不良反应。
药物耐受性与副作用
一些核受体药物在长期使用过程中可能出现耐受性，降低治疗效果。此外，一些核受体药物可能产生严重的副作用，如糖皮质激素受体激动剂可能导致库欣综合征、骨质疏松等。
受体变构与突变
核受体的结构可塑性可能导致药物结合位点的改变，影响药物的疗效。此外，核受体的突变可能改变其功能特性，影响药物的疗效。
7.2核受体药物开发的前景
基于结构的药物设计
随着核受体结构解析技术的发展，基于结构的药物设计为开发新型核受体药物提供了新的机会。例如，地塞米松与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体结构(RCSB：4UDCM)和米非司酮与糖皮质激素受体结合位点的X射线晶体结构(RCSB：1NHZ)为理解药物与受体的相互作用提供了重要信息。
人工智能在核受体药物发现中的应用
人工智能技术在核受体药物发现中的应用，如机器学习、深度学习等，可能加速新药研发过程，降低研发成本。这些技术可以帮助预测核受体与配体的结合模式，筛选潜在的药物候选物，优化药物的药代动力学特性等。
个性化医疗
随着基因组学、蛋白质组学等技术的发展，个性化医疗在核受体药物治疗中的应用可能提高治疗效果，减少不良反应。例如，通过检测患者核受体的基因型，可以预测其对特定药物的反应，从而选择最合适的治疗方案。
08
结论
核受体作为药物发现领域的重要靶点，已经为多种疾病提供了有效的治疗方案。从经典的糖皮质激素受体激动剂地塞米松到选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，从PPARγ激动剂到FXR拮抗剂，核受体药物在炎症、免疫、代谢、肿瘤等领域显示出巨大的潜力。
随着对核受体结构和功能的深入了解，以及新药研发技术的不断进步，核受体药物的开发将面临新的机遇和挑战。基于结构的药物设计、人工智能技术、个性化医疗等将为核受体药物的研发提供新的思路和方法。未来，随着对核受体信号通路的深入研究，以及新型核受体药物的不断涌现，核受体在药物发现中的应用将更加广泛，为更多疾病提供有效的治疗方案。
参考文献
1. 《药物研发基本原理》第2版，〔美〕本杰明·E. 布拉斯，科学出版社
2. 核受体药物筛选. https://www.medchemexpress.cn/nuclear-receptor-service.html.
3. 计算机辅助药物设计技术在雄激素受体动态机制探讨和药物发现. https://pps.cpu.edu.cn/cn/article/pdf/preview/10.20053/j.issn1001-5094.2023.08.002.pdf.
4. 地塞米松应用于肿瘤治疗的研究进展. https://html.rhhz.net/YXXB/html/20151003.htm.
三、新药研发(09):经典靶点一--生物分子相互作用(蛋白/蛋白、蛋自/DNA、蛋自/RNA)
01
引言
药物研发领域长期以来主要关注传统的药物靶点，如酶、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道、转运体和核受体。这些靶点由于其相对明确的活性位点和与小分子配体的相互作用模式，长期以来一直是药物设计的焦点。然而，随着对生物系统复杂性的认识不断深入，科学家们开始关注一类更为复杂的药物靶点：生物分子之间的相互作用，包括蛋白/蛋白、蛋白/DNA和蛋白/RNA相互作用。这些相互作用在维持生命必需的生化过程中扮演着至关重要的角色，它们的失调与各种疾病状态密切相关，因此成为药物发现的前沿领域。
生物分子相互作用的复杂性远超传统药物靶点，与简单的底物-酶或配体-受体相互作用不同，这些相互作用通常涉及多个接触点、复杂的构象变化和多层次的调控机制。这种复杂性既是挑战也是机遇——虽然开发能够调节这些相互作用的药物分子更具技术难度，但成功的药物可能具有更高的特异性和更少的脱靶效应，从而带来更好的治疗效果和安全性。
在生物体内，几乎所有的生理过程都依赖于各种生物分子之间的精密相互作用。从细胞信号传导到基因表达调控，从蛋白质合成到代谢过程，这些相互作用构成了细胞功能的基础。当这些相互作用出现紊乱时，可能导致各种病理状态，包括癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和心血管疾病等。因此，通过药物干预来调节这些关键的生物分子相互作用，有望为多种疾病提供新的治疗策略。
尽管生物分子相互作用作为药物靶点具有巨大的潜力，但这一领域的发展面临着诸多挑战。与传统的药物靶点相比，生物分子相互作用界面通常较大且较为平坦(～ 1000-2000Å2)，缺乏明显的口袋或裂缝来容纳小分子配体。此外，由于这些相互作用通常涉及多个接触点，设计能够特异性地调节这些相互作用的药物分子需要对分子结构和动力学有深入的理解。这些挑战导致了生物分子相互作用长期以来被认为是"无成药性"的靶点，限制了该领域的药物开发进展。
然而，随着分子生物学、结构生物学和计算化学等领域的快速发展，科学家们逐渐认识到生物分子相互作用中存在被称为"热点"的关键区域，这些区域在相互作用中起着决定性的作用。通过识别和靶向这些热点，研究人员开始开发能够调节生物分子相互作用的药物分子，从而为多种疾病提供了新的治疗策略。近年来，多个靶向生物分子相互作用的药物已经获得批准，证明了这一领域的可行性。
本文将深入探讨药物发现中的经典靶点——生物分子相互作用，包括蛋白/蛋白、蛋白/DNA和蛋白/RNA相互作用，并讨论这些相互作用在疾病中的重要性，开发靶向这些相互作用药物所面临的挑战，以及该领域的最新进展和未来前景。通过理解这些复杂的生物分子相互作用及其在药物发现中的潜力，有望为多种疾病开发出更有效、更安全的治疗策略。
02
生物分子相互作用的"热点"类型
在生物分子相互作用面中，有三种类型的"热点"已经成为潜在的药物开发靶点。这些热点是生物分子相互作用界面中对结合能贡献最大的关键区域，通过靶向这些热点，研究人员有望开发出能够有效调节生物分子相互作用的药物分子。这些热点类型的识别和靶向为药物发现提供了新的策略和方向，也为多种疾病的治疗提供了新的可能性。
2.1 线性序列热点
第一种类型的热点是线性序列热点，即两个结合配体中的一个只提供一个小的线性序列，最小的只有1-4个氨基酸。在这些相互作用中，一个分子通常通过其特定的线性序列与另一个分子的结合口袋或沟槽相结合，从而形成稳定的复合物。通过设计能够模拟或阻断这一线性序列的化合物，研究人员有望开发出能够调节这些相互作用的药物分子。
血小板聚集和凝血块形成需要的整合素αⅡβ3和纤维蛋白原之间的相互作用就是典型的实例，在这两种分子的相互作用中，纤维蛋白的一个三肽序列[Arg-Gly-Asp(RGD)]起着关键作用。这一序列能够特异性地结合整合素αⅡβ3，形成稳定的复合物，从而促进血小板聚集和凝血块形成。抗血小板药物替罗非班(tirofiban，Aggrastat®)就是该序列的拟似物，通过模拟RGD序列来阻断纤维蛋白原与整合素αⅡβ3的相互作用，从而抑制血小板聚集和凝血块形成。替罗非班是临床最先批准的特异性靶向生物分子相互作用的药物之一，它的成功证明了靶向生物分子相互作用热点的可行性。
图1. 替罗非班(A)与糖蛋白Ⅱβ/ Ⅱ α(B)结合，通过模拟三肽序列阻止其与纤维蛋白原结合(RCSB：2VDM)。
另一个实例是凋亡抑制蛋白(IAP)与第二线粒体源半胱天冬氨酸蛋白酶激活物(second mitochondrial activator of caspases，Smac)的相互作用，在这两种分子的相互作用中，Smac上的四肽结合基元(Ala-Val-Pro-Ile)对结合起主要作用。IAP通过其BIR结构域特异性地识别并结合Smac上的四肽序列，从而抑制Smac诱导的细胞凋亡。一些研究团队已经开发出模拟这一四肽序列的化合物，作为新的治疗策略。通过阻断IAP与Smac的相互作用，这些化合物可以释放Smac的功能，从而诱导细胞凋亡，特别是在分裂失控、快速生长的细胞(如癌症)中，这可能是一种有效的治疗策略。
2.2 单一二级结构热点
第二种类型的热点是单一二级结构热点，即两个相互作用的生物分子的其中一个结合面是由单一的二级结构组成的，如α螺旋或β折叠，其与另一个相互作用分子上的特定沟槽相结合。在这些相互作用中，一个分子的特定二级结构能够特异性地插入另一个分子的沟槽或口袋中，从而形成稳定的复合物。通过设计能够模拟或阻断这一二级结构的化合物，研究人员有望开发出能够调节这些相互作用的药物分子。
凋亡调节蛋白中的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)和BCL-2相关X蛋白(BAX)的相互作用就是典型的实例，在这两种分子的相互作用中，BAX的α螺旋与BCL-2表面沟槽的相互作用是主要驱动力。BCL-2通过其沟槽特异性地结合BAX的α螺旋，从而抑制BAX的功能和细胞凋亡的发生。一些研究团队已经成功发现了能够靶向α螺旋结合位点的类药小分子，例如，抗癌药物Navitoclax(ABT-263)已经开展了多个临床试验进行研究，通过阻断BCL-2与BAX的相互作用，Navitoclax可以释放BAX的功能，从而诱导细胞凋亡，特别是在分裂失控、快速生长的细胞(如癌症)中，这可能是一种有效的治疗策略。
图2. 纳维托克(navitoclax，ABT-263，A)通过模拟BCL-2的结合伴侣BAX上的α螺旋结构(B)与BCL-2 相结合(C，RCSB：4MAN)。
2.3 双分子复合热点
第三种类型的热点是双分子复合热点，即两种结合配体都需要有球形或宽阔的结合面。这种类型的热点是三种类型中最复杂的，涉及两个分子的多个接触点和复杂的相互作用网络。在这些相互作用中，两个分子通过多个接触点形成稳定的复合物，这些接触点共同贡献于整体的结合能。由于其复杂性，开发靶向这种类型热点的药物分子面临着更大的挑战。
白细胞介素17A(IL-17A)与其受体(IL-17R)之间的相互作用就是这种类型的典型实例。在这两种分子的相互作用中，IL-17A和IL-17R都需要有球形或宽阔的结合面，通过多个接触点形成稳定的复合物。研发靶向这类"热点"的化合物十分困难，因为需要同时考虑多个接触点和复杂的相互作用网络。迄今为止，还没有特异性靶向此类"热点"的药物获批上市。
图3.A. IL-17A与IL-17受体结合；B.结合区域放大图(RCSB：4HSA)。
2.4 其它类型热点
除了这些主要的热点类型外，还存在一些特殊类型的热点，如模体热点、构象热点和变构热点等。
·模体热点是指特定的蛋白质模体(如SH2、PTB和PDZ等)在相互作用中起关键作用的热点，这些模体通常在多种蛋白质中保守存在，参与多种相互作用，因此靶向这些模体的药物可能具有较广的效应范围。
·构象热点是指蛋白质构象变化过程中形成的临时性热点，这些热点在特定的构象状态下存在，但在其他状态下可能不存在。
·变构热点是指远离传统结合口袋的热点，通过影响蛋白质的构象或活性来调节相互作用。
这些不同类型的热点在药物开发中具有不同的特点和挑战，线性序列热点和单一二级结构热点相对较为简单，更容易被小分子模拟或阻断。因此，靶向这些热点的药物开发相对较为成功，已经有多例药物获得批准或进入临床试验。相比之下，双分子复合热点更为复杂，需要同时考虑多个接触点和复杂的相互作用网络，因此靶向这类热点的药物开发面临着更大的挑战，目前还没有特异性靶向此类热点的药物获批上市。
随着科学技术的进步和创新方法的开发，靶向复杂热点的药物开发也在不断取得进展。例如，通过使用多肽类药物或大分子药物，研究人员能够更好地模拟复杂的相互作用界面，从而靶向双分子复合热点。此外，通过使用计算化学和分子模拟技术，研究人员能够更准确地预测和设计能够调节复杂相互作用的药物分子，从而为靶向复杂热点提供新的策略和工具。
03
稳定生物分子相互作用
在药物发现领域，靶向生物分子相互作用的研究主要集中在阻断两个或多个生物分子的相互作用上，这种策略旨在通过阻止有害的或失调的相互作用来治疗疾病。例如，通过阻断整合素αⅡβ3和纤维蛋白原之间的相互作用，可以抑制血小板聚集和凝血块形成，从而治疗血栓相关疾病。同样，通过阻断IAP与Smac的相互作用，可以释放Smac的功能，从而诱导细胞凋亡，治疗癌症等疾病。
然而，我们应该认识到，稳定生物分子相互作用同样具有重要意义。在某些情况下，增强或稳定特定的生物分子相互作用可能为疾病治疗提供新的策略。例如，在某些疾病中，特定的生物分子相互作用可能过于短暂或不稳定，导致其功能不足或失调。通过稳定这些相互作用，药物分子可以增强其功能或延长其持续时间，从而达到治疗效果。
二萜类分子佛司可林(forskolin，毛喉素)就是一个典型的例子，它通过稳定cAMP/GPCR信号通路中的关键元件——腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase，AC)中两个结构域之间的相互作用，增加信号转导过程中cAMP的水平及持续时间，并使第二信使信号增强，这种作用机制展示了稳定生物分子相互作用在药物发现中的潜力和价值。
图4. 毛喉素(A)与腺苷酸环化酶(AC)的C1 和C2结构域(B)相结合。AC是cAMP介导的GPCR信号通路的重要组成部分(RCSB：1CJU)。
腺苷酸环化酶是cAMP介导的GPCR信号通路的重要组成部分，在多种生理过程中起着关键作用。它能够将ATP转化为cAMP，而cAMP作为一种重要的第二信使，能够激活蛋白激酶A(PKA)，从而调控多种细胞功能，包括基因表达、代谢和细胞骨架重排等。在正常情况下，腺苷酸环化酶的两个结构域(通常称为C1和C2)之间的相互作用对其活性和稳定性至关重要。然而，在某些情况下，这种相互作用可能不够稳定，导致腺苷酸环化酶的功能不足或失调。
佛司可林通过与腺苷酸环化酶的C1和C2结构域相结合，稳定了这两个结构域之间的相互作用。这种稳定作用增强了腺苷酸环化酶的活性，使其能够更有效地将ATP转化为cAMP。通过增加细胞内cAMP的水平，佛司可林可以增强PKA的活性，从而调控多种细胞功能。此外，由于佛司可林稳定了腺苷酸环化酶的结构，这种效应可以持续较长时间，从而延长第二信使信号的持续时间，这种作用机制展示了稳定生物分子相互作用在药物发现中的潜力和价值。
免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin，Rapamune®)是另一个例子，它通过稳定多种蛋白之间的相互作用而影响人体免疫系统。雷帕霉素是一种天然产物，最初是从土壤真菌中分离得到的，具有显著的免疫抑制作用，被广泛用于预防器官移植排斥反应。雷帕霉素的免疫抑制作用主要通过稳定多种蛋白之间的相互作用来实现，这一机制展示了稳定生物分子相互作用在药物发现中的潜力和价值。
雷帕霉素通过与FK506结合蛋白(FK506-binding protein，FKBP12)结合生成复合物，然后与FKBP-雷帕霉素相关蛋白(FRAP)结合。这一结合创造了一个跨越两种蛋白的新的相互作用面，并使另外两种蛋白，即蛋白磷酸酶——钙调磷酸酶与被称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的蛋白激酶相结合，从而产生相互抑制作用。通过抑制钙调磷酸酶和mTOR的催化活性，雷帕霉素可以抑制免疫系统的活性，这也使得雷帕霉素成为预防器官移植排斥反应的重要药物。
图5. A.雷帕霉素结构；B.FK506结合蛋白(FKBP12)和FKBP-雷帕霉素相关蛋白(FRAP)与雷帕霉素结合的示意图；C.FKBP12的结合表面；D.FRAP的结合表面(RCSB：1FAP)。
在雷帕霉素的作用机制中，稳定蛋白之间相互作用是其发挥免疫抑制作用的关键。雷帕霉素首先与FKBP12结合，形成一个复合物，这个复合物随后与FRAP结合，形成一个更大的复合物。在这一过程中，雷帕霉素创造了一个跨越FKBP12和FRAP的新相互作用面，使得这两种蛋白能够更紧密地结合，这种稳定的结合使得钙调磷酸酶和mTOR能够更有效地相互作用并抑制彼此的活性。
钙调磷酸酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，能够去磷酸化NFAT(Nuclear Factor of Activated T cells)转录因子，从而促进其转位到细胞核并激活T细胞的活化基因。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够调控多种细胞过程，包括蛋白质合成、细胞生长和代谢等。在免疫反应中，mTOR的活性对于T细胞的活化和增殖至关重要。
通过抑制钙调磷酸酶的活性，雷帕霉素可以减少NFAT的去磷酸化，从而抑制其转位到细胞核并激活T细胞的活化基因。通过抑制mTOR的活性，雷帕霉素可以减少蛋白质合成和细胞生长，从而抑制T细胞的增殖。这两种效应共同导致了免疫系统的抑制，使得雷帕霉素成为预防器官移植排斥反应的重要药物。
稳定生物分子相互作用的策略在药物发现中具有多种优势：
·首先，与阻断相互作用的策略相比，稳定相互作用的策略可能具有更高的选择性和更低的脱靶效应。这是因为稳定相互作用通常需要与特定的热点区域形成多个相互作用，这增加了选择性的要求。相比之下，阻断相互作用通常只需要占据一个关键位点，这可能导致更多的脱靶效应。
·其次，稳定生物分子相互作用的策略可能具有更持久的效应。由于稳定作用通常涉及多个相互作用，这些相互作用可以在较长时间内保持稳定，从而延长药物的效应持续时间。相比之下，阻断相互作用的效应可能较为短暂，因为一旦药物被清除或失活，相互作用可能会迅速恢复。
·此外，稳定生物分子相互作用的策略可能具有更好的安全性。由于稳定作用通常需要与特定的热点区域形成多个相互作用，这使得药物分子对靶点的选择性更高，从而减少了对非靶点的影响和潜在的副作用。相比之下，阻断相互作用的策略可能更容易影响非靶点，因为只需要占据一个关键位点，而这个位点在不同蛋白中可能具有相似的特性。
稳定生物分子相互作用的策略也面临着一些挑战：
·首先，由于稳定作用通常涉及多个相互作用，设计能够有效稳定这些相互作用的药物分子变得更加复杂。这需要对生物分子相互作用的结构和动力学有更深入的理解，以及更先进的药物设计和筛选技术。
·其次，稳定生物分子相互作用的药物分子可能具有较大的分子量和更复杂的结构，这可能影响其药代动力学特性，如吸收、分布、代谢和排泄等。因此，开发具有理想药代动力学特性的稳定生物分子相互作用的药物分子可能更具挑战性。
·此外，由于稳定作用通常涉及多个相互作用，这些相互作用可能受到多种因素的影响，如pH、离子强度和构象变化等。这使得预测和控制这些相互作用的稳定性变得更加困难，从而增加了药物开发的不确定性和风险。
04
生物分子相互作用在疾病中的重要性
生物分子相互作用在维持生命所必需的生化过程中起着至关重要的作用，而这些过程的失调与各种疾病状态紧密相连。从最基本的细胞功能到复杂的生理过程，几乎所有的生物学活动都依赖于精确调控的生物分子相互作用网络。当这些相互作用出现紊乱时，可能导致细胞功能异常，进而引发各种病理状态。因此，理解生物分子相互作用在疾病中的作用，对于开发针对这些相互作用的药物治疗策略具有重要意义。
·蛋白/蛋白相互作用是细胞功能的基础，参与调控几乎所有的细胞过程，包括信号传导、代谢、转录调控和细胞周期控制等。这些相互作用通常涉及特定的蛋白质结构域或模体，如SH2、PTB和PDZ等，它们能够特异性地识别并结合目标蛋白上的特定序列或构象。当这些相互作用失调时，可能导致信号传导异常、细胞周期失控或代谢紊乱，从而引发各种疾病。例如，整合素αⅡβ3和纤维蛋白原之间的相互作用对血小板聚集和血栓形成至关重要，这一过程的失调可导致严重出血或血栓形成。同样，细胞凋亡也受多种生物分子相互作用的调节。半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶是诱导细胞凋亡的关键酶，但与凋亡抑制蛋白的结合则能阻断其活性。如果这种作用能够特异性地针对分裂失控、快速生长的细胞(如癌症)，这将是一种有效的治疗策略。
·蛋白/DNA相互作用在基因表达调控中起着核心作用，转录因子通过特异性地结合DNA上的特定序列，调控基因的转录活性。这些相互作用对于细胞分化、增殖和应激反应等过程至关重要，当这些相互作用失调时，可能导致基因表达异常，进而引发各种疾病。例如，核受体是重要的转录调控因子，它们通过结合特定的DNA序列来调控靶基因的表达。核受体信号也可以受到具有干扰或增强生物分子相互作用能力的化合物的影响。例如，受到一种能够扰乱激素反应元件和RNA聚合酶之间相互作用化合物的影响，其配体仍然会与核受体发生结合，但不会合成mRNA及相应的蛋白。
·蛋白/RNA相互作用在基因表达调控和RNA加工过程中起着重要作用，RNA结合蛋白能够识别并结合特定的RNA序列或结构，调控RNA的稳定性、翻译和定位，这些相互作用对于细胞内RNA的功能和命运具有决定性影响。例如，微小RNA(miRNA)通过与靶mRNA的结合来抑制其翻译或促进其降解，从而调控基因表达。此外，RNA干扰(RNAi)机制中的RNA诱导沉默复合体(RISC)也是由蛋白/RNA相互作用介导的。这些相互作用的失调可能导致基因表达异常，进而引发各种疾病。
生物分子相互作用的失调在多种疾病中起着关键作用，在癌症中，关键的信号通路和调控机制经常出现紊乱，导致细胞增殖失控、凋亡抵抗和转移能力增强。这些紊乱通常与特定的蛋白/蛋白、蛋白/DNA或蛋白/RNA相互作用的异常有关，例如，B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)和BCL-2相关X蛋白(BAX)的相互作用对细胞凋亡的调控至关重要，其主要驱动力是BAX的α螺旋与BCL-2表面沟槽的相互作用。一些研究团队已经成功发现了能够靶向α螺旋结合位点的类药小分子，例如，对抗癌药物Navitoclax(ABT-263)已经开展了多个临床试验进行研究。
自身免疫性疾病是由于免疫系统的异常活化导致的，通常涉及多种免疫细胞和分子的异常相互作用。例如，白细胞介素17A(IL-17A)与其受体(IL-17R)之间的相互作用在炎症反应中起着重要作用，其失调可能导致自身免疫性疾病的发生和发展。研发靶向这类"热点"的化合物十分困难。迄今为止，还没有特异性靶向此类"热点"的药物获批上市。
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症等，通常与特定的蛋白聚集和异常相互作用有关。例如，阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白聚集和tau蛋白磷酸化，帕金森病中的α-突触核蛋白聚集，以及亨廷顿舞蹈症中的突变亨廷顿蛋白聚集，都涉及到异常的蛋白/蛋白相互作用。这些异常相互作用可能导致神经元功能障碍和死亡，进而引发疾病症状。
心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，其病理生理过程涉及多种生物分子相互作用。例如，血小板聚集和凝血块形成需要的整合素αⅡβ3和纤维蛋白原之间的相互作用对血小板聚集和血栓形成至关重要，这一过程的失调可导致严重出血或血栓形成。此外，血管内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖和心脏重构等过程都涉及到特定的蛋白/蛋白相互作用。
代谢性疾病，如糖尿病、肥胖症和代谢综合征等，通常与代谢途径和能量平衡的调控异常有关。这些调控涉及多种蛋白/蛋白和蛋白/DNA相互作用，例如，胰岛素信号通路中的多个蛋白相互作用对于葡萄糖代谢的调控至关重要。当这些相互作用失调时，可能导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
感染性疾病是由各种病原体引起的，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等，这些病原体通过与宿主细胞的相互作用来入侵、生存和复制。因此，靶向这些相互作用的药物可能为感染性疾病的治疗提供新的策略。例如，抗病毒药物可以通过干扰病毒蛋白与宿主细胞成分的相互作用来抑制病毒复制。
炎症和免疫反应是机体抵抗外来入侵和清除损伤组织的重要机制，但过度或异常的炎症反应可能导致组织损伤和疾病。多种炎症介质和免疫细胞通过复杂的相互作用网络来调节炎症反应，例如，白细胞介素17A(IL-17A)与其受体(IL-17R)之间的相互作用在炎症反应中起着重要作用，其失调可能导致自身免疫性疾病的发生和发展。
05
结论与展望
生物分子相互作用作为药物发现的经典靶点，其重要性日益凸显。从蛋白/蛋白、蛋白/DNA到蛋白/RNA相互作用，这些复杂的分子事件在维持生命所必需的生化过程中起着至关重要的作用，而它们的失调与各种疾病状态紧密相连。尽管开发靶向这些相互作用的药物面临着诸多挑战，但随着科学技术的进步和创新方法的开发，这一领域正在不断取得进展，为多种疾病的治疗提供了新的策略和选择。
回顾过去几十年的发展，我们已经从最初认为生物分子相互作用"无成药性"，到现在成功开发出多种靶向这些相互作用的药物，如替罗非班和Navitoclax等。这些成功案例证明了靶向生物分子相互作用的可行性，也为该领域的进一步发展提供了信心和动力。同时，我们也认识到，与传统的药物靶点相比，生物分子相互作用具有更高的复杂性和多样性，需要更深入的理解和更先进的技术来开发有效的药物分子。
未来，随着分子生物学、结构生物学和计算化学等领域的快速发展，靶向生物分子相互作用的药物开发将有望取得更大的突破。首先，结构生物学技术的进步将使我们能够更准确地解析生物分子相互作用的结构基础，从而为药物设计提供更精确的靶点信息。例如，冷冻电子显微镜技术的发展使得我们能够解析更大、更复杂的蛋白质复合物的结构，这对于理解生物分子相互作用的分子机制具有重要意义。其次，计算化学和分子模拟技术的发展将使我们能够更准确地预测和设计能够调节生物分子相互作用的药物分子。例如，分子对接和动力学模拟可以用来预测小分子与生物分子相互作用界面的结合模式和稳定性，从而指导药物分子的设计和优化。此外，人工智能和机器学习技术在药物发现中的应用也为靶向生物分子相互作用的药物开发提供了新的工具和方法。人工智能和最大似然算法在药物发现和开发中的重要成果之一是预测和估计疾病网络、药物—药物相互作用和药物—靶点关系的总体拓扑和动力学。此外，多学科合作和创新药物设计策略的开发也将推动靶向生物分子相互作用的药物开发。例如，结合小分子药物和大分子药物的优势，开发具有更高特异性和亲和力的药物分子。或者，通过靶向多个相互作用位点，开发具有协同效应的药物组合，从而提高治疗效果并减少副作用。
同时，我们也需要认识到，靶向生物分子相互作用的药物开发仍然面临着诸多挑战。例如，如何设计能够特异性地结合并调节特定相互作用的小分子配体，如何克服生物分子相互作用的动态性和构象多样性，如何提高药物分子的特异性和选择性，以及如何优化药物分子的药代动力学特性等。这些挑战需要科学家们不断探索和创新，通过多学科合作和跨领域研究来解决。
此外，我们也需要关注靶向生物分子相互作用药物的安全性和有效性评估。由于生物分子相互作用通常涉及多个接触点和复杂的调控网络，靶向这些相互作用的药物可能具有更复杂的药效学和药动学特性，需要更全面和深入的评估。例如，通过建立更精确的体外和体内模型，评估药物对特定相互作用的影响及其对整体生理过程的调控作用，从而预测和评估药物的安全性和有效性。
综上所述，生物分子相互作用作为药物发现的经典靶点，具有重要的研究价值和应用前景。通过深入理解这些相互作用的分子机制和结构基础，结合先进的药物设计和筛选技术，科学家们有望开发出更多能够有效调节生物分子相互作用的药物分子，为多种疾病的治疗提供新的策略和选择。未来，随着科学技术的进步和创新方法的开发，靶向生物分子相互作用的药物开发将有望取得更大的突破，为患者带来更有效的治疗选择。
参考文献
1. 《药物研发基本原理》第2版，〔美〕本杰明·E. 布拉斯，科学出版社
2. 药物发现与设计新策略的前沿发展. https://pps.cpu.edu.cn/cn/article/pdf/preview/5c4e5354-0848-4f24-a56a-ea8810ed1183.pdf.
3. 分子对接方法在药物发现之外领域的应用. https://journal.bjut.edu.cn/bjgydxxb/article/doi/10.11936/bjutxb2017050029?viewType=HTML.
4. 其它信息源于网络搜索
（来源：生物屋 作者 屋中人）
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|---|---|---|---|
| D09935 | Navitoclax | - |
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 美国 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 日本 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 奥地利 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 比利时 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 保加利亚 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 加拿大 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 克罗地亚 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 捷克 | 2020-08-31 | |
| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 | 临床3期 | 丹麦 | 2020-08-31 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 191 | (Navitoclax + Ruxolitinib (Cohort 1a)) | 鏇壓憲襯繭膚範遞夢顧 = 膚廠艱餘顧餘繭鏇鑰構 鹹觸憲夢願夢鬱鬱選鬱 (選鑰醖範衊鹽壓艱艱襯, 簾築壓齋憲鹽鏇壓積夢 ~ 遞鹽餘繭遞夢網願糧壓) 更多 | - | 2025-03-12 | ||
(Navitoclax + Ruxolitinib (Cohort 1b)) | 鏇壓憲襯繭膚範遞夢顧 = 繭蓋選繭鹹顧範顧艱範 鹹觸憲夢願夢鬱鬱選鬱 (選鑰醖範衊鹽壓艱艱襯, 顧夢願鑰壓築願顧觸範 ~ 淵齋遞遞願鏇憲獵鬱築) 更多 | ||||||
临床2期 | 骨髓纤维化 追加 | 125 | 鹹製艱窪獵製構衊憲範(獵窪餘積齋憲壓簾蓋衊) = 醖餘糧鹹鬱繭選繭願繭 憲鏇遞選衊獵廠醖簾齋 (膚築遞鹹鏇顧糧壓襯壓 ) 更多 | 积极 | 2025-02-01 | ||
鹹製艱窪獵製構衊憲範(獵窪餘積齋憲壓簾蓋衊) = 醖獵鑰鏇衊選淵淵遞蓋 憲鏇遞選衊獵廠醖簾齋 (膚築遞鹹鏇顧糧壓襯壓 ) 更多 | |||||||
N/A | - | Navitoclax (NAV) | 顧淵範鏇襯衊壓窪願蓋(製顧願衊鑰遞餘鏇襯積) = One death occurred due to respiratory failure in a R/R MDS subject in C2 夢簾壓淵齋獵餘鏇淵鑰 (觸範齋衊憲糧獵鹽繭獵 ) 更多 | - | 2024-12-09 | ||
临床1期 | - | Navitoclax/Venetoclax/Decitabine Combination | 構鹹廠願製觸廠餘鹹醖(鏇餘顧網鏇壓選選積夢) = 艱鬱鑰餘鑰窪窪製鹹廠 壓衊製鹹憲簾製遞窪築 (築簾鑰夢襯鏇夢艱遞鹹 ) | - | 2024-12-09 | ||
临床1/2期 | 6 | 夢願餘鹽鑰範顧醖繭繭(鹹衊製鹹築鬱顧顧夢窪) = 齋構糧顧壓鑰選製製鏇 襯觸網艱衊製壓衊鑰製 (蓋糧鹹膚範蓋鬱餘鹽積 ) | 积极 | 2024-11-05 | |||
临床3期 | 252 | 蓋鏇醖淵製醖範襯鬱選(簾襯夢齋鬱範鏇醖衊選) = 鏇蓋糧鏇壓廠鹹觸觸鹽 繭窪網範窪鬱艱製夢鑰 (鑰鏇構醖淵齋鬱廠醖鹹 ) 达到 更多 | 积极 | 2024-05-14 | |||
Placebo+Ruxolitinib | 蓋鏇醖淵製醖範襯鬱選(簾襯夢齋鬱範鏇醖衊選) = 鹹製襯夢範網獵範廠願 繭窪網範窪鬱艱製夢鑰 (鑰鏇構醖淵齋鬱廠醖鹹 ) 达到 更多 | ||||||
临床3期 | 252 | 鏇簾憲選築憲遞鑰繭艱(憲廠衊網積窪願築製範) = 鑰選鹽醖鹹夢壓遞淵積 糧廠衊糧淵網憲糧鹽淵 (蓋糧鹽鏇鹹壓糧憲繭顧 ) 更多 | 积极 | 2023-12-10 | |||
Placebo + Ruxolitinib | 鏇簾憲選築憲遞鑰繭艱(憲廠衊網積窪願築製範) = 築鹹廠築顧蓋繭憲壓製 糧廠衊糧淵網憲糧鹽淵 (蓋糧鹽鏇鹹壓糧憲繭顧, 16.8 ~ NR) 更多 | ||||||
临床1/2期 | - | 糧憲糧醖遞繭糧選衊獵(構膚鏇餘鏇壓範鏇鹹鹹) = 網壓鑰鹽膚網鹹鑰壓淵 範鹽觸壓淵衊範糧鑰鹽 (製齋蓋繭膚鏇糧構繭衊 ) 更多 | - | 2023-10-23 | |||
N/A | - | 蓋醖夢蓋壓窪蓋觸醖觸(繭鹽鹽顧鬱顧餘觸醖範) = 43% (Grade ≥3: 34%) 鬱繭廠簾網鏇膚窪鬱襯 (艱齋艱艱鏇顧鑰願憲顧 ) 更多 | - | 2023-09-01 | |||
临床2期 | BRAF突变阳性黑色素瘤 BRAF | 50 | 遞壓衊鹽蓋蓋築繭壓遞(鹹憲鹽餘醖繭鹽憲膚衊) = 網淵繭鑰衊鹽鬱淵憲範 壓繭齋觸製鹹齋壓構積 (製憲願蓋壓衊窪齋築範 ) 更多 | 积极 | 2023-05-31 | ||
遞壓衊鹽蓋蓋築繭壓遞(鹹憲鹽餘醖繭鹽憲膚衊) = 鬱選艱壓築壓範觸繭夢 壓繭齋觸製鹹齋壓構積 (製憲願蓋壓衊窪齋築範 ) 更多 |
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