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摘要     嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已彻底改变肿瘤学；其基础逻辑——精确的抗原识别与持久的效应活性——自然延伸至由长寿病理性细胞维持的慢性非恶性疾病。这些细胞包括病毒储存库、自身反应性B细胞和浆细胞、活化成纤维细胞、同种免疫克隆，以及重塑组织微环境并逃逸常规治疗清除的衰老细胞。本综述强调，通过将工程化免疫反应重定向至维持疾病的细胞区室，CAR策略可适配多种疾病场景。CD28、4-1BB和OX40等共刺激域可增强持久性和效应功能；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）-CD28转换受体可逆转抑制性信号；整合显性负性转化生长因子-β（TGF-β）受体的细胞因子抵抗型CAR可在抑制性微环境中维持活性。我们讨论了这些策略在以下疾病中的应用：感染，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）和Epstein-Barr病毒（EBV）；自身免疫，涉及CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）导向的清除策略及CAR工程化调节性T细胞（CAR-Treg）；纤维化，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）；血友病，使用针对凝血因子VIII和IX抑制物的B细胞抗体受体（BAR）-CAR；移植，采用人类白细胞抗原（HLA）特异性CAR-Treg；以及衰老相关病理，靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）和自然杀伤组2D配体（NKG2DL）。系统性红斑狼疮、系统性硬化、肌炎和多发性硬化的早期临床经验，以及慢性感染和纤维化疾病的临床前成功，均证明了可行性和持久的疾病修饰。通过将CAR-T疗法延伸至肿瘤之外，这些应用使可编程细胞免疫治疗成为广泛适配的平台，用于清除持续存在的病理性细胞、重塑病变组织环境并恢复长期免疫稳态。 引言     嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已改变现代免疫治疗，在原本难治的血液系统恶性肿瘤中实现治愈性结局。通过使T细胞不依赖MHC提呈而识别表面抗原，CAR构建体绕过肿瘤主要免疫逃逸机制并递送持续细胞毒性。抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞的临床验证催生了基因可编程免疫的新时代。CAR疗法的基本逻辑是精确抗原识别与活的、可自我扩增的效应功能相结合，而这一逻辑并不局限于肿瘤。许多慢性非肿瘤疾病由长寿病理性细胞群维持，这些细胞逃逸免疫清除，包括持续病毒感染中的感染细胞、纤维化疾病中的活化成纤维细胞，以及衰老相关病理中的促炎性衰老细胞。这些细胞抵抗常规药物、重塑局部微环境并维持炎症或组织损伤，使其成为工程化细胞免疫治疗的有吸引力靶点。     与小分子或抗体类药物不同，CAR-T细胞代表一种根本不同的治疗模式：一个能够扩增、持久存在、适应和形成记忆的活系统。这一区别在慢性非恶性疾病中尤其相关，因为其中的病理性细胞并非快速增殖，而是通过微环境龛保护、免疫抑制或表型可塑性持续存在。在此类情境中，治疗成功较少取决于短暂的通路抑制，更多取决于持久清除或重编程维持疾病的细胞储存库。CAR-T细胞独特地满足这一需求：将抗原识别与自主效应扩增整合，使治疗压力随疾病负荷动态扩展，而非依赖给药方案。 当前治疗策略——终身抗病毒方案、抗纤维化药物、衰老细胞清除药物或广谱免疫抑制剂——可抑制症状，但很少清除驱动疾病进展的细胞储存库。相比之下，CAR-T细胞可被工程化以选择性靶向病毒包膜蛋白、纤维化基质标志物、衰老相关配体、同种抗原或慢性病理过程中产生的新表位，并具有可调效力、持久性和组织特异性。装甲CAR、逻辑门控回路、合成基因网络和细胞内在控制模块的演进，使这些平台能够适配生物学上不同的非恶性微环境，即使靶抗原表达可能异质或短暂。     肿瘤与非肿瘤CAR-T应用的一个关键概念区别在于抗原稳定性和疾病动力学。恶性肿瘤细胞通常呈现克隆稳定、谱系限制性抗原，而慢性疾病常涉及可诱导、可逆或情境依赖性抗原表达。病毒抗原可能在潜伏再激活期间间歇展示；成纤维细胞标志物在病理性伤口愈合中出现，但在消退后减弱；衰老相关配体随应激、组织损伤和免疫监视而波动。这些特征要求CAR设计能够适应抗原间歇性、可变密度阈值和空间限制性表达，倾向于模块化共刺激、可调持久性和可控效应程序，而非最大化细胞毒效力。     概念验证研究正在快速验证这一思路：靶向HBV抗原表达肝细胞的HBV CAR、识别包膜糖蛋白的CMV和HIV CAR、逆转FAP⁺成纤维细胞基质沉积的抗纤维化CAR，以及在纤维化和年龄相关组织功能障碍模型中清除uPAR或NKG2DL细胞的衰老细胞清除CAR。自身免疫疾病中的类似策略已在小型难治性系统性红斑狼疮队列中诱导无药缓解，并正在多发性硬化、1型糖尿病和移植耐受中主要于临床前或早期转化阶段探索。总体而言，这些研究提示更广泛的范式转变——从肿瘤根除转向慢性病中的精准免疫重编程。重要的是，这一转变重新定义了治疗终点。非恶性CAR-T应用不以肿瘤学中的快速细胞减灭衡量成功，而优先考虑恢复组织稳态、中断致病性反馈环路和持久免疫重校准。在自身免疫中，这表现为免疫“重置”和非自身反应性淋巴细胞库重建；在纤维化中，表现为异常基质龛的结构重塑；在衰老中，表现为清除传播组织功能障碍的炎症信号枢纽。因此，CAR-T细胞不仅是细胞毒药物，也是病理性生态系统的可编程调节器。 图1:CAR-T细胞疗法超越肿瘤的治疗格局扩展与工程演进。a 时间线展示非肿瘤CAR治疗发展的主要里程碑，包括抗病毒CAR-T方法、抑制性CAR（iCAR）、CAR-T平台、用于免疫耐受的CAR-Treg策略、衰老细胞清除CAR-T疗法、体内CAR编程技术以及自身免疫病导向的CAR疗法。b 传统体外CAR-T生产与新兴体内CAR治疗方法示意图。体外CAR-T治疗包括免疫细胞分离、基因工程、扩增、质量控制和回输；体内CAR编程则利用靶向递送系统直接在患者体内改造免疫细胞。c CAR-T细胞疗法在不同非肿瘤疾病背景中的扩展作用，包括感染性疾病、自身免疫病、纤维化疾病、血友病、移植和衰老相关病理。d 感染性疾病和自身免疫中CAR治疗的代表性机制和靶点。感染应用包括靶向HIV、HBV、HCV和CMV感染细胞以及烟曲霉等真菌病原体的CAR-T；自身免疫应用包括CAR-T介导清除自身反应性B和T细胞，以及CAR-Treg介导的组织特异性免疫抑制和耐受诱导。 感染性疾病的CAR-T细胞治疗：机制分类与转化路径     持续性和机会性感染通过采用与肿瘤和慢性衰老高度相似的免疫逃逸策略而存活。在病毒、真菌和部分细菌病原体中，出现相同的核心易感性：感染细胞上稳定表达的病原体来源表面抗原；感染诱导的转化标志物重塑宿主细胞信号；削弱细胞毒性反应的免疫检查点和抑制性通路；以及原则上可与人类蛋白质组区分开的病原体特异性结构基序，如多糖和糖脂。这些特征构成CAR-T细胞靶向的共享免疫学蓝图，使来自非感染领域（如纤维化或衰老）的工程逻辑得以重用。例如，据报道在某些CMV相关新生血管重塑情境中上调的VEGFR2，与其在纤维化血管中的作用相呼应；类似地，NKG2DL等应激诱导配体同时出现在病毒感染细胞和衰老细胞上，支持跨领域靶点可移植性。     然而，在感染性疾病中，靶点可及性还因病原体储存库的空间组织而进一步复杂化。与血液系统恶性肿瘤中靶细胞在循环或骨髓中广泛可及不同，感染储存库常被隔离在解剖受限或免疫豁免龛内，包括淋巴滤泡、黏膜上皮、纤维化组织床和肉芽肿病变。这些区室对CAR-T细胞浸润施加物理屏障、改变局部细胞因子梯度并促进抑制性免疫回路，从而共同限制效应细胞可及性，即使抗原特异性最佳。因此，感染导向CAR策略日益整合增强迁移的改造，如趋化因子受体重编程、共表达细胞因子以促进组织驻留，或抵抗抑制性代谢物（主要在临床前水平证实）。这些空间约束与纤维化和衰老龛中遇到的约束高度平行，强化了CAR设计原则跨非肿瘤疾病背景的概念可移植性。     在此框架内，感染导向CAR可分为四类机制：直接识别病原体抗原、靶向病原体驱动的转化产物、逆转免疫抑制、利用独特微生物结构特征（各类转化成熟度差异很大）。     直接识别病原体抗原：HIV、EBV、CMV、HCV和SARS-CoV-2，HIV-gp120     HIV是由记忆CD4 T细胞和巨噬细胞中长寿储存库维持的慢性感染原型，尽管接受数十年抑制性抗逆转录病毒治疗（ART），这些储存库仍持续存在。包膜糖蛋白gp120是gp160刺突复合物的必需组分（图2），通过CD4和辅助受体CCR5/CXCR4介导病毒附着，并在活跃复制或潜伏逆转后短暂展示。机制上，gp120被致密聚糖层遮蔽，限制中和抗体进入，但仍呈现可用于CAR识别的保守表位。第一代CD4 CAR验证了靶向gp120的原理，但通过引入的CD4胞外域使工程T细胞易感感染。后续设计用来自广谱中和抗体（如VRC01、3BNC117和PG9）的scFv替代CD4，这些scFv尽管存在抗原漂移仍保持识别广度。通过基因编辑破坏CCR5、整合融合抑制肽以及选择共刺激域（CD28用于快速细胞毒爆发，4-1BB用于持久性）进一步改善CAR耐久性。人源化NSG小鼠模型的临床前研究显示血浆病毒血症和感染细胞负荷显著降低。临床上，包括NCT03240328在内的早期临床研究正在ART抑制个体中测试gp120 CAR-T细胞，联合组使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）或Toll样受体（TLR）激动剂作为潜伏逆转剂（LRA），使病毒抗原表达与CAR结合同步。CAR与LRA的协同作用解决了HIV治愈研究的核心障碍——清除“隐形”储存库。     从工程角度看，HIV突出表明CAR持久性需与间歇性抗原暴露相匹配。在gp120展示波动的背景下，持续CAR植入存在强直信号、耗竭或淋巴组织中潜伏储存库内脱靶激活的风险。因此，新兴HIV CAR策略日益倾向于可调控或短暂平台，包括可切换CAR、可诱导启动子和mRNA电穿孔构建体，使效应器能够重复但限时部署。这些设计使CAR活性与潜伏逆转干预同步，在保持储存库靶向疗效的同时尽量减少附带免疫扰动。     EBV-gp350和LMP1。 EBV在B细胞潜伏感染和裂解复制之间循环，产生两种不同抗原状态。gp350是主要裂解期包膜糖蛋白，结合B细胞和上皮细胞上的CD21，并在生产性感染期间大量展示。使用抗gp350单克隆抗体scFv工程化的CAR-T细胞已显示对EBV转化淋巴母细胞样细胞系（LCL）的高特异性杀伤，尤其在促进裂解再激活的条件下。然而，gp350在潜伏期缺失，限制其单独使用。潜伏膜蛋白1（LMP1）是组成性活跃的CD40模拟物，驱动NF-κB和JAK/STAT信号，促进EBV阳性恶性肿瘤中的增殖、存活和免疫逃逸。尽管主要位于细胞内，但据报道LMP1在某些条件下定位至质膜或外泌体膜，从而允许基于抗体的识别。LMP1导向CAR-T策略已在临床前EBV相关淋巴瘤模型中显示抗肿瘤活性，尤其当与LMP2等其他EBV抗原组成双靶构建体时。在NOD/SCID异种移植淋巴瘤模型中，双靶LMP1/LMP2 CAR-T细胞较对照显著降低肿瘤负荷并延长生存，突出组合靶向策略对克服EBV相关恶性肿瘤中抗原异质性和免疫逃逸机制的重要性。类似地，靶向gp350联合LMP1等潜伏EBV抗原的CAR设计进一步解决时间性抗原异质性，并呼应肿瘤学中日益采用的多靶点CAR策略（图2）。这些方法对EBV相关淋巴增殖性疾病尤其有前景，包括移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）和NK/T细胞淋巴瘤，其中EBV再激活和持续存在与疾病进展和免疫失调密切相关。     因此，EBV例证了感染导向CAR的更广泛设计原则：持久疗效常需同时结合病原体生命周期不同阶段的抗原。通过整合裂解期和潜伏期相关靶点，多抗原CAR可减轻时间性抗原切换驱动的免疫逃逸，并降低对任何单一病毒决定簇的选择压力。这一逻辑与衰老和纤维化策略高度平行，其中异质性细胞状态需要组合靶向，以实现持久组织水平重塑而非短暂细胞减灭。     CMV-gB。 巨细胞病毒（CMV）仍是移植受者发病的重要原因，免疫抑制治疗削弱抗病毒控制。糖蛋白B（gB）是必需的III类病毒融合蛋白，在再激活期间表达于感染成纤维细胞和内皮细胞，是膜融合和细胞间传播所必需。与TCR为基础过继转移识别的主要pp65或IE抗原不同，gB表面可及，使MHC非依赖CAR识别成为可能。整合4-1BB共刺激以增强持久性的临床前gB CAR-T细胞已在体外显示对CMV感染靶点的强效杀伤（图2）。表达IL-15或显性负性TGF-β受体的装甲gB CAR在细胞因子丰富的抑制性环境中显示增强的存活和活性。CMV再激活与VEGFR2上调相关的病理性血管生成有关，而VEGFR2已是纤维化疾病CAR策略中的靶点，突出跨领域治疗联系。尽管尚无gB CAR进入临床试验，但临床前和支持IND的研究正在进行，尤其针对高风险血清阳性移植受者的预防性输注。     值得注意的是，CMV说明了一种CAR-T细胞可预防性而非反应性部署的情境。在高风险移植受者中，抢先CAR输注可在最大免疫抑制期间提供免疫监视，桥接内源性免疫恢复前的空缺。这与肿瘤学聚焦肿瘤减负的范式形成对比，并强调需要优先长期持久性且效应输出受限的CAR设计，从而在不引发组织损伤或移植物损伤的情况下防止病毒再激活。     HCV-E2。 丙型肝炎病毒（HCV）E2糖蛋白通过结合肝细胞上的CD81和B类清道夫受体1（SR-B1）介导病毒进入。尽管直接抗病毒药物（DAA）使多数患者治愈，但再感染、抗病毒耐药和移植受者预防仍是未满足需求。由CBH-5和AR3C等广反应性单克隆抗体构建的E2 CAR-T细胞已在体外显示对表达E2的肝癌细胞选择性细胞毒性，而无明显脱靶肝细胞裂解。尽管在DAA时代开发优先级降低，该平台仍作为抗原可变病毒的模型，其中模块化scFv交换或可切换CAR形式可快速适应新出现的逃逸变异。高风险移植场景中的预防潜力与肿瘤学中预防性CAR方法（如清除微小残留病）相平行。     尽管临床上基本被取代，HCV CAR研究仍具概念重要性，说明模块化CAR架构如何快速适配抗原多样的病原体。在此背景下，交换scFv模块或部署可切换CAR形式的能力提供了灵活平台，以应对病毒进化、再感染风险或新发耐药——这些特征对HCV之外未来抗病毒准备日益相关。     SARS-CoV-2-刺突蛋白。 刺突（S）糖蛋白是负责ACE2结合和病毒进入的I类融合蛋白，在感染气道上皮细胞上大量表达。尽管COVID-19的急性性质限制自体CAR可行性，但由S309和COVA1-18等中和抗体工程化的刺突特异性CAR-T和CAR-NK细胞（图2）已在三维人气道上皮培养和ACE2人源化小鼠模型中实现强效细胞溶解。免疫功能低下个体中的持续或慢性SARS-CoV-2感染表现为数月病毒排毒，提供了独特治疗窗口。对于这些病例，可短暂部署现货型同种异体CAR或mRNA电穿孔T细胞，在不长期植入的情况下实现病原体清除。刺突CAR快速的设计-构建-测试循环呼应肿瘤免疫治疗中的适应性CAR流程，强调大流行准备中的模块化。 图2. 靶向主要病毒抗原的策略。a HIV：源自广谱中和抗体（bNAb）的CAR靶向gp120，常联合CD28共刺激和CCR5基因破坏以增强抵抗力和持久性。b EBV：双靶CAR同时识别感染B细胞上的gp350（裂解期抗原）和LMP1（潜伏期抗原），提供覆盖整个生命周期的保护。c CMV：针对感染上皮细胞上糖蛋白B的CAR，常整合4-1BB共刺激域和装甲策略，以在免疫抑制宿主中维持持久性。d HCV：抗E2 CAR靶向表达病毒包膜蛋白E2的肝细胞，采用模块化scFv形式以应对病毒逃逸变异。e SARS-CoV-2：由中和抗体（如S309）工程化的CAR识别气道上皮细胞表达的刺突蛋白，包括mRNA电穿孔或现货型同种异体CAR平台。     SARS-CoV-2进一步强调递送方式作为核心设计变量的重要性。对于急性或不可预测动力学的感染，短暂CAR表达和现货型平台不仅便利，而且对确保及时干预至关重要。这些考虑使感染靶向CAR处于免疫治疗与快速反应生物防御的交汇点，将其相关性从单个疾病扩展至更广泛的大流行准备框架。 病原体驱动的转化产物：EBV相关恶性肿瘤中的CD30     某些感染靶点源于宿主细胞重编程而非直接病原体成分。在EBV相关经典型霍奇金淋巴瘤中，潜伏病毒蛋白促成Hodgkin Reed-Sternberg细胞高水平CD30表达。CD30导向CAR-T细胞疗法在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤中已显示持久完全缓解和良好安全性，包括CD30 CAR-T单药早期临床研究中相对较低的严重细胞因子释放综合征（CRS）发生率（表1）。同时，CD30 CAR-T联合纳武利尤单抗（NCT02917083）等组合方案正在临床探索，以进一步增强抗肿瘤疗效并克服肿瘤微环境中的T细胞耗竭。机制上，CAR结合后CD30内化限制受体持续结合，可能减少脱肿瘤效应。这一原则——靶向稳定的转化足迹——可外推至其他感染驱动的恶性肿瘤或癌前状态，类似于纤维化中靶向FAP或衰老中靶向uPAR。 表1说明： 原PDF第7页表1文字层严重残缺，仅保留“靶点/适应证/病原体、参考文献、方法、描述”等表头碎片，无法严谨还原全部行内容，故本公众号版暂不列完整表格。建议使用原刊高清表1或提供可复制表格后补译。     靶向病原体驱动的转化产物为感染导向CAR的核心局限之一提供了关键解决方案：病原体抗原在潜伏期的时间性沉默。与病毒包膜或复制相关蛋白可能仅在间歇性再激活时表达不同，转化相关标志物代表慢性感染导致的持久、宿主编码后果。这些标志物独立于病毒转录活性而持续存在，即使直接病原体抗原缺失，也提供连续可靠的CAR结合靶点。在此意义上，转化产物如同既往感染的分子“化石”，使免疫靶向在起始病原体信号消退后很久仍可进行。     该策略广泛适用于EBV相关淋巴瘤之外。慢性感染驱动的上皮异型增生、病毒相关实体瘤和癌前炎症状态常共享类似转化足迹，包括NF-κB信号持续激活、异常细胞因子受体表达或应激反应程序。通过聚焦这些稳定宿主改变而非易变病原体成分，CAR治疗可实现不依赖潜伏状态的疗效，同时降低病毒逃逸选择压力。概念上，该方法使感染靶向CAR设计与纤维化和衰老策略一致：持久病理性细胞状态而非短暂触发因素定义了治疗脆弱性。 逆转免疫抑制：PD-1转换CAR     HBV和HIV等慢性病毒感染诱导耐受状态，表现为耗竭T细胞上PD-1上调和感染细胞及周围基质或免疫细胞上PD-L1表达。PD-1转换CAR通过用CD28或4-1BB等共刺激域替换PD-1胞内尾，将这种抑制信号反转，把PD-L1结合转化为激活信号（表1）。在慢性LCMV感染模型中，持续PD-1信号强制T细胞耗竭，而遗传或抗体介导的PD-1破坏可恢复增殖、细胞因子产生和细胞毒性。该概念可超越感染，因为衰老细胞和纤维化基质细胞也利用PD-L1逃避免疫攻击，突出检查点重连CAR设计的跨领域可移植性。     重要的是，PD-1转换CAR代表一类机制，其治疗获益主要并非来自直接细胞毒性，而来自信号重编程。通过将抑制性配体结合转化为激活性输入，这些构建体将抗原识别与细胞杀伤解耦，转而在抑制性环境中放大内源性免疫反应。这一区别在感染性疾病中尤其相关，因为清除感染细胞可能加重组织损伤或损害重要器官功能，如嗜肝病毒感染或嗜内皮病原体。     从设计角度看，检查点重连CAR可在较低抗原密度下实现疗效，并拓宽工程细胞超越经典效应杀伤的功能库。此类CAR不是终末细胞溶解剂，而是局部免疫放大器——恢复细胞因子产生、增强旁观者免疫并重塑抑制性龛。这一逻辑与自身免疫和衰老中的新兴CAR平台（包括CAR-Treg和基于synNotch的系统）平行，强化了免疫调节而非细胞清除可能代表某些慢性病情境中主要治疗机制的概念。 独特微生物结构特征：真菌β-葡聚糖和GXM     真菌病原体呈现富含碳水化合物的表面，哺乳动物细胞基本缺乏，提供脱肿瘤潜力极小的独特CAR靶点。β-葡聚糖是真菌细胞壁中的β-1,3连接多糖，由固有免疫受体Dectin-1识别。Dectin-1 CAR-T细胞在小鼠模型中已显示对白色念珠菌和烟曲霉的强效清除，临床前研究降低真菌负荷并改善生存。然而，β-葡聚糖可及性随真菌形态型和甘露糖蛋白对细胞壁的遮蔽而变化，提示需要亲和力调谐或与甘露糖蛋白特异性CAR双靶向。在新型隐球菌中，荚膜多糖葡糖醛酸木甘露聚糖（GXM）抑制吞噬作用并削弱T细胞反应。抗GXM CAR-T细胞可在体外裂解有荚膜真菌细胞，但可溶性GXM作为抗原陷阱会降低疗效（表1）。临床前优化策略包括高亲合力scFv和经改造降低对可溶性抗原诱饵效应敏感性的CAR。     真菌导向CAR通过重用通常与固有免疫相关的模式识别逻辑，代表对经典适应性免疫靶向的概念偏离。通过整合Dectin-1等受体，这些CAR有效充当表达于适应性免疫细胞上的合成固有受体，绕过MHC限制和克隆抗原特异性。这种固有识别与CAR工程的杂交创造了一类独特效应细胞，能够响应保守微生物基序而非单个病原体表位。     尽管该策略对非自身结构具有 exceptional 特异性，但也引入不同于蛋白抗原靶向的设计考量。碳水化合物抗原常丰富、重复且空间异质，增加工程受体中抗原陷阱和强直信号风险。因此，真菌CAR开发推动了亲和力调谐、亲合力控制和信号阈值设定方面的创新，这些创新广泛适用于涉及高密度或非蛋白配体的其他CAR情境。这些经验超越真菌感染，为CAR巨噬细胞、基于γδ T细胞的平台以及未来针对以保守分子模式为特征的病原体或病理组织的固有样CAR疗法设计提供信息。 细菌靶点：早期探索     针对细菌病原体的CAR策略仍处于早期开发阶段，原因是抗原变异性及与共生菌重叠。结核分枝杆菌在活跃复制期间分泌毒力因子ESAT-6和CFP-10；靶向这些抗原的CAR在体外对感染巨噬细胞显示有限识别。铜绿假单胞菌是呼吸机相关性肺炎和囊性纤维化肺病的主要原因，表达外膜蛋白F（OprF）并分泌外毒素A，二者主要在临床前CAR-NK或CAR巨噬细胞平台中作为CAR靶点探索（表1）。鉴于广泛细菌靶向导致菌群失调的风险，需共识别病原体特异性抗原的AND门控CAR或由细菌群体感应信号调控的CAR正处于早期临床前开发。这些方法平行于肿瘤学中的逻辑门控CAR策略和衰老中的可诱导CAR。     与病毒或真菌相比，细菌病原体对CAR干预提出根本不同挑战，因为其抗原常与共生菌群重叠或在免疫压力下快速进化。此外，许多临床相关细菌主要存在于细胞外龛、生物膜或多微生物群落中，经典T细胞细胞毒性在这些情境中并不适合。这些特征提示CAR-T细胞可能并非最佳独立抗菌剂，而是龛限制性或辅助性宿主免疫调节剂。     因此，细菌CAR开发日益强调替代效应平台，包括CAR巨噬细胞和CAR-NK细胞，它们更适合吞噬作用、细胞因子驱动协调和生物膜破坏。从战略角度看，细菌靶向突出非肿瘤CAR治疗的更广泛设计原则：细胞底盘的选择必须与病原体生物学匹配。这些努力不是将细菌病原体强行纳入以T细胞为中心的框架，而是强调选择与靶生物生态和结构特征一致的免疫效应模式的重要性。     跨越不同病原体，CAR-T细胞靶向逻辑汇聚于共享工程框架：多抗原识别以管理时间和空间异质性，微环境感知以抵抗局部免疫抑制，模块化安全系统以保护共生或未感染组织。下一代感染靶向CAR可能将这些原则整合为适应性治疗回路——不仅能够清除病原体，还能动态适应抗原变异和免疫情境。通过明确将感染性疾病靶点置于跨领域免疫架构中，可加速从病原体特异性原型向慢性及机会性疾病免疫精准的通用平台转化。如表1所总结，感染性疾病的新一代CAR利用暴露或再激活抗原来最大化特异性，与辅助手段联合（如HIV的LRA、移植CMV的抗病毒/免疫抑制），并整合可调共刺激以平衡效力与安全性。 自身免疫性疾病中的CAR-T细胞治疗 当前格局与CAR-T的兴起     自身免疫病包括80多种由针对自身抗原的异常免疫导致的慢性疾病，影响全球约5%—8%的人口。这些疾病由遗传风险、环境触发因素和免疫失调共同导致，逐步侵蚀自身耐受并最终造成器官损伤。固有免疫和适应性免疫均参与发病，B细胞通过产生自身抗体、抗原提呈、分泌细胞因子以及在靶组织中形成异位淋巴结构驱动疾病。      重要的是，自身免疫病理不仅由自身反应性免疫细胞存在维持，还由其整合进自我强化的炎症回路维持，这些回路抵抗常规治疗中断。自身反应性B细胞和浆细胞常占据受保护的组织龛，如生发中心样结构、炎症器官和骨髓微环境，在那里生存信号、基质支持和细胞因子梯度使其免于清除。这种空间和功能区室化是自身免疫病慢性化的基础，也解释了短暂临床改善与持久免疫缓解之间常见的分离。     当前治疗策略仍依赖阶梯式升级：广谱免疫抑制剂如糖皮质激素和传统改善病情抗风湿药（DMARD），随后是靶向生物制剂，包括TNF抑制剂、整合素阻断剂和B细胞清除抗体。尽管取得有意义的治疗进展，重要局限仍存在。利妥昔单抗有效清除循环CD20⁺ B细胞，却保留位于保护性组织龛中的CD20阴性长寿浆细胞，使自身抗体持续产生，并在ANCA相关血管炎和狼疮肾炎等疾病中频繁复发。此外，长期免疫抑制累积机会性感染、继发恶性肿瘤和药物相关毒性风险。     这些局限反映药物免疫抑制的根本约束：药物调节免疫活性，但很少清除编码病理性免疫记忆的细胞储存库。因此，疾病控制依赖持续暴露，停药常导致复发。这种依赖推动了对能够重构而非仅抑制自身反应性免疫区室的治疗策略的兴趣。     CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中的显著成功催生了向免疫“重置”策略的范式转变，目标为深度无药缓解而非无限期抑制。在一项里程碑式早期临床研究中，5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者在单次CD19 CAR-T输注后3个月达到SLE缓解定义（DORIS）标准，并在延长随访期间保持无药；毒性主要为低级别细胞因子释放综合征（CRS）。随后扩展病例系列包括重症SLE、特发性炎性肌病或系统性硬化患者，报告了可行性、可接受安全性和跨多个适应证的稳健临床反应。     这些临床观察提示，CAR-T治疗可诱导免疫架构的质性重组，而非短暂免疫抑制。CAR介导清除后，免疫重建以主要初始B细胞群再生、自身反应性记忆池减少和致病性自身抗体持续抑制为特征。这一模式支持免疫“重启”概念：清除编码疾病的免疫亚群，使耐受在生理发育约束下重建。重要的是，这种重置似乎可通过单次治疗实现，使CAR-T区别于慢性生物制剂方案。     自身免疫CAR-T的治疗靶向策略分为三类。泛B细胞靶点如CD19、CD20和CD22实现全面B谱系清除。浆细胞特异性靶点如BCMA、CD38和CD138聚焦抗体分泌细胞（图3）。抗原特异性方法使用工程受体仅清除致病克隆，代表为靶向寻常型天疱疮桥粒芯蛋白3或重症肌无力MuSK的嵌合自身抗体受体（CAAR）构建体。靶向策略选择取决于疾病特异性生物学和明确临床目标。表2总结自身免疫中CAR工程淋巴细胞的 emerging 管线，突出学术创新与产业开发向疾病修饰细胞免疫治疗的汇聚。     关键的是，这些策略反映不同治疗哲学，而非同一方法的渐进变体。泛B细胞清除优先通过最大程度消除自身反应潜力实现快速疾病控制；浆细胞靶向寻求持久抑制自身抗体产生；抗原特异性CAR平台旨在以最小附带免疫干扰恢复免疫耐受。因此，扩展中的自身免疫CAR-T格局不是单一模式，而是模块化治疗工具箱，其中CAR架构、靶点选择和持久性可与疾病机制、严重程度和长期管理目标理性匹配。 图3. 自身免疫病中的CAR-T细胞靶向策略。 a 示意图展示B细胞发育阶段靶抗原表达模式，并突出在SLE、多发性硬化（MS）、特发性炎性肌病（IIM）、寻常型天疱疮（PV）、重症肌无力（MG）和1型糖尿病（T1D）中的临床应用。b 自身免疫病CAR-T治疗采用三种不同靶向策略：（1）泛B细胞靶向，使用CD19、CD20或CD22进行全面B谱系清除；（2）浆细胞特异性靶向，使用BCMA、CD38或CD138清除抗体分泌细胞；（3）抗原特异性方法，使用CAR-T或CAR-Treg进行精准免疫治疗。 CD19靶向CAR-T治疗      CD19从早期B细胞发育阶段至浆母细胞和记忆B细胞亚群组成性表达，是B细胞受体（BCR）信号的关键共受体和放大器。其在致病B细胞区室的广泛表达使近乎完全的B细胞清除成为可能，同时保留其他免疫谱系，是有吸引力的治疗靶点。     机制上，CD19在B细胞谱系层级中占据独特有利位置。通过靶向浆细胞分化上游表达的抗原，CD19 CAR-T同时破坏自身抗体产生和维持自身反应性T细胞激活的B细胞抗原提呈功能。这种双重影响使CD19靶向区别于浆细胞限制性方法，并解释其诱导快速全身免疫重校准的能力。重要的是，CD19导向清除预计使生发中心动态和异位淋巴结构崩溃，这些结构是许多自身免疫病中自身反应性免疫回路的关键放大枢纽。     除系统性自身免疫病外，CD19 CAR-T最近进入器官局限性自身免疫病临床评估。首个人体CD19 CAR-T治疗难治性溃疡性结肠炎临床试验显示临床可行性、可控短期安全性和早期治疗活性信号，包括黏膜炎症和免疫细胞浸润减少。该研究将CD19靶向的免疫重置范式扩展至组织局限性疾病情境，其中致病B细胞参与抗原提呈、细胞因子产生和炎症黏膜内三级淋巴结构维持。重要的是，溃疡性结肠炎经验将CD19 CAR-T置于跨越系统性自身免疫和区室化炎症疾病的转化连续体上，强化CD19作为可适配多样自身免疫架构的平台靶点，而非疾病特异性干预。     系统性红斑狼疮。 SLE以自身反应性B细胞驱动的多器官炎症为特征，这些B细胞既产生致病自身抗体，又提供关键T细胞激活信号。尽管靶向治疗取得进展，相当一部分患者仍对常规治疗难治。CD19 CAR-T在该人群中取得前所未有的临床结果。开创性Erlangen队列中所有5例治疗患者达到完全无药缓解，血清学疾病活动标志物正常化，免疫恢复期间主要初始B细胞群重建。跨三种不同自身免疫病的扩展多中心病例系列证实临床可行性，并显示持久治疗反应，主要为1—2级CRS，无意外机会性感染。     这些观察提供直接临床证据：CD19 CAR-T可 dismantle SLE underlying autoreactive immune network，而非仅抑制其输出。治疗后初始B细胞群占优势提示免疫重建通过生理发育途径进行，限制致病记忆克隆再出现。这一模式与利妥昔单抗后B细胞重建形成鲜明对比，后者常恢复自身反应性记忆亚群并先于临床复发。因此，CD19 CAR-T在早期临床经验中似乎抹除编码疾病的免疫记忆，使耐受在稳态约束下重建。 基于这些有前景的早期结果，多个CAR-T项目进入临床测试，包括KVV-101（Kyverna Therapeutics）、CC-97540（Bristol Myers Squibb）和CABA-201（Cabaletta Bio）（表2），专门用于狼疮和狼疮肾炎适应证。美国FDA已授予KVV-101狼疮肾炎快速通道资格，反映该人群重大未满足医疗需求。 图2. 靶向主要病毒抗原的策略。 a HIV：源自广谱中和抗体（bNAb）的CAR靶向gp120，常联合CD28共刺激和CCR5基因破坏以增强抵抗力和持久性。b EBV：双靶CAR同时识别感染B细胞上的gp350（裂解期抗原）和LMP1（潜伏期抗原），提供覆盖整个生命周期的保护。c CMV：针对感染上皮细胞上糖蛋白B的CAR，常整合4-1BB共刺激域和装甲策略，以在免疫抑制宿主中维持持久性。d HCV：抗E2 CAR靶向表达病毒包膜蛋白E2的肝细胞，采用模块化scFv形式以应对病毒逃逸变异。e SARS-CoV-2：由中和抗体（如S309）工程化的CAR识别气道上皮细胞表达的刺突蛋白，包括mRNA电穿孔或现货型同种异体CAR平台。     独立产业项目围绕CD19 CAR-T在狼疮中的汇聚凸显关键转化洞见：当治疗干预靶向编码自身免疫的细胞储存库时，持久疾病修饰可实现。监管动力进一步反映信心：CD19导向细胞治疗可提供区别于慢性免疫抑制的有利获益-风险特征，尤其在狼疮肾炎等器官威胁性疾病中，持续免疫静默具有临床变革性。 多发性硬化。 B细胞通过多种机制参与多发性硬化（MS）发病，包括向T细胞提呈髓鞘抗原、产生促炎细胞因子以及在中枢神经系统（CNS）内组织异位生发中心。这些功能补充传统MS疾病模型强调的T细胞介导病理。抗CD20单克隆抗体已验证B细胞为合法治疗靶点，但临床缺口仍存，尤其CNS驻留B细胞群可能对全身治疗可及性较低。     CD19 CAR-T通过实现更深、更持久的致病B细胞亚群清除，包括逃逸CD20导向治疗的记忆群，在MS中引入根本不同的干预范式。由于CD19在更广B细胞分化状态表达，CAR-T介导清除有潜力更有效 dismantle 维持慢性神经炎症的鞘内免疫回路。这对进展型MS尤其相关，其中区室化CNS炎症尽管外周免疫调节仍持续。     CD19 CAR-T在MS患者中的早期临床经验，包括在KVV-101等早期项目中治疗的进展型MS个体病例，提示临床可行性，鞘内抗体产生可测量减少，安全性可接受，尤其未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这些令人鼓舞的初步结果支持通过正在进行的早期试验对复发型和进展型MS亚型进行正式临床评估。     早期MS CAR-T经验中明显缺乏ICANS值得注意，鉴于先前对CNS邻近疾病环境中神经毒性的担忧。这一观察支持假设：自身免疫CAR-T在非肿瘤炎症情境、较低抗原负荷和受控淋巴细胞清除下给药时，可能表现不同于肿瘤CAR-T的神经毒性特征。正在进行的试验对定义该方法在CNS疾病中的治疗窗口和长期安全性至关重要。     特发性炎性肌病。 特发性炎性肌病（IIM），包括皮肌炎和免疫介导坏死性肌病，合并致残性骨骼肌炎症、特征性自身抗体谱和频繁间质性肺并发症。病例报告和早期临床数据显示低剂量CD19 CAR-T后显著生化和功能改善，包括升高的肌酸激酶正常化和肌炎特异性自身抗体滴度显著下降。这些结果促使在成人皮肌炎和幼年炎性肌病人群中启动前瞻性临床试验。     IIM突出自身免疫CAR-T部署的重要方面：与肿瘤方案相比，较低细胞剂量和较弱淋巴细胞清除强度即可实现疗效。这提示自身反应性免疫网络可能比恶性系统更易被破坏，允许更安全、更量身定制的CAR-T方案。此外，肌病中观察到的快速生化反应支持模型：B细胞清除直接减轻组织损伤驱动因素，而非仅通过延迟免疫调节起作用。     系统性硬化。 系统性硬化是一种复杂自身免疫病，将异常免疫激活与进展性血管病和组织纤维化耦合。CD19 CAR-T在严重弥漫性皮肤病患者中显示早期临床获益信号，包括改良Rodnan皮肤评分可测量下降和下降肺功能参数稳定。基于这些初步观察，前瞻性临床评估正在进行，包括使用CABA-201的RESET-SSc试验。     CD19 CAR-T在系统性硬化中的应用尤其有信息量，因为它探查免疫失调与下游组织重塑的交界。虽然纤维化本身不被CD19清除直接靶向，但免疫驱动血管损伤和炎症信号的减弱可能间接阻止或减缓纤维化进展。这些早期发现支持模型：即使在不可逆组织损伤已建立的情况下，免疫重置也可调节疾病轨迹，强化CAR-T作为疾病修饰而非单纯抗炎干预的潜力。 BCMA靶向CAR-T治疗     BCMA（又称TNFRSF17）因其高度限制性表达模式，已成为自身免疫应用特别有吸引力的靶点，主要但不绝对限于浆母细胞和长寿浆细胞。这些终末分化细胞常代表自身免疫病理的“最后避难所”，在利妥昔单抗清除甚至CD19 CAR-T后仍存活，并继续从保护性组织龛分泌致病自身抗体。BCMA通过与B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）相互作用，在浆细胞存活中发挥核心且基本非冗余作用，使其成为合理治疗干预点。重要的是，BCMA在造血干细胞和大多数非免疫组织上表达极低，从而最小化潜在脱靶毒性。     概念上，BCMA靶向代表从循环B谱系细胞水平的“免疫重置”转向根除持久自身抗体引擎本身。在许多抗体驱动自身免疫病中，临床复发较少是初始B细胞清除失败，更多是长寿浆细胞在基质保护龛（骨髓、炎症组织和三级淋巴结构）中持续存在的结果。通过选择性清除浆母细胞和成熟浆细胞，BCMA CAR-T定位于从源头瓦解自身抗体输出，而非间接抑制下游炎症。这一机制区别为BCMA CAR-T作为高度自身抗体主导疾病的主要策略，或作为CD19导向清除后的序贯深化步骤，提供明确理由。     在设计层面，BCMA CAR-T也突出临床重要权衡：更深自身抗体抑制可能以更广泛体液免疫损害为代价。因为浆细胞不仅维持致病抗体，也维持疫苗和感染来源的保护性滴度，BCMA导向策略需仔细关注免疫球蛋白监测、感染预防和免疫重建动力学。这一考量进一步推动探索可控持久性（如优化共刺激、调控CAR表达或安全开关），以平衡持久缓解与抗菌免疫保留——这一工程主题与其他非肿瘤CAR应用中的安全逻辑相呼应。     CD19难治性SLE。 SLE早期临床经验已突出CD19单一靶向策略的重要局限。尽管几乎所有患者达到初始临床缓解，部分患者在B细胞重建后复发，伴随致病自身抗体再现。BCMA CAR-T为解决这一治疗缺口提供合理方法。     机制上，B细胞导向治疗后复发被广泛理解为反映自身免疫持续的双区室模型：再生的CD19⁺初始和记忆B细胞池可重新启动自身反应性反应，而CD19阴性长寿浆细胞独立于外周B细胞动态维持致病自身抗体产生。由于长寿浆细胞对常规B细胞清除策略难治，仅清除循环B细胞可能不足以熄灭已建立的自身抗体池。在此框架内，BCMA导向靶向选择性处理浆细胞区室，为其在既往CD19导向清除后的活性以及加速由长寿抗体分泌细胞维持疾病的血清学正常化能力提供机制解释。      在中国进行的RESET-SLE试验中，CT103A（全人源抗BCMA CAR构建体）在几乎所有高度难治性SLE患者中诱导临床缓解，包括既往CD19 CAR-T暴露者。全面免疫分析显示骨髓穿刺中长寿浆细胞快速清除，疾病相关自身抗体在治疗后数周内消失。这些治疗反应与B细胞发育程序的明显“重置”相关，免疫重建期间初始B细胞群占优势，无致病自身反应模式再出现。     这种快速血清学关闭是重要转化差异点：B细胞清除可能需要较长时间熄灭现有致病抗体池，而浆细胞导向CAR治疗可产生循环自身抗体更快下降，可能使背景免疫抑制更早减量并减少累积类固醇暴露。直接消融抗体分泌区室的能力因此加强BCMA CAR-T在器官威胁性表现（如肾炎、CNS受累）中的逻辑，这些情况下快速降低免疫复合物负荷具有临床意义。      尽管一年以上长期持久性仍在研究，早期证据提示BCMA CAR-T可有效补充或序贯CD19 CAR-T，可能加深治疗反应并预防复发。新兴设计问题是序贯（CD19→BCMA）还是同时双靶向能提供更优长期耐受重建。序贯策略可能最小化峰值免疫抑制并允许分阶段清除不同区室，而同时靶向可减少抗原逃逸并缩短自身反应再生窗口。区分这些方法可能取决于疾病生物学、复发动力学以及自身抗体产生由组织驻留长寿浆细胞还是新生成浆母细胞维持的程度。      抗体介导肾脏疾病。 肾组织内浆细胞生存龛在狼疮肾炎和ANCA相关血管炎等抗体介导肾炎中形成巨大治疗屏障。致病自身抗体沉积于肾小球结构，触发补体级联激活并维持慢性肾脏炎症。常规治疗包括大剂量糖皮质激素、环磷酰胺等烷化剂和利妥昔单抗，常不能根除组织驻留浆细胞，使疾病在全身免疫抑制下仍持续。      这种组织驻留浆细胞问题在肾病中尤其相关，因为器官损伤不仅由全身自身抗体滴度驱动，还由局部免疫复合物沉积、补体放大和炎症髓系细胞持续募集驱动。因此，不完全熄灭抗体产生的治疗可能减轻症状而未完全阻止进展性结构损伤。通过直接清除浆细胞，BCMA CAR-T提供从起源中断致病级联的机制，有潜力加速补体消耗正常化并减少肾微环境内免疫复合物负荷。      BCMA CAR-T治疗狼疮肾炎的初步研究提供组织学证据：肾活检中CD138⁺浆细胞有效清除、免疫复合物沉积模式减少，大多数治疗患者达到完全蛋白尿缓解。在实验性ANCA血管炎模型中，BCMA CAR-T预防坏死性血管损伤发生并显著降低循环ANCA抗体滴度。这些数据提示BCMA CAR-T可能成为自身抗体驱动肾病理的基石治疗（图3）。 转化上，肾脏自身免疫也为生物标志物关联的CAR-T部署提供清晰框架：蛋白尿轨迹、补体标志物、肾活检免疫病理和自身抗体动力学可作为反应深度和持久性的定量读数。这些终点特别适合评估BCMA靶向是否带来“真正”疾病修饰——不仅由症状控制定义，还由器官损伤驱动因素的稳定或逆转定义。      CD19/BCMA双靶向策略。 单抗原靶向方法存在抗原丢失变异或区室特异性抵抗机制导致的免疫逃逸固有风险。为解决这些局限，整合双顺反子或串联受体构建体的先进CAR设计可同时靶向CD19和BCMA。在临床前狼疮模型中，CD19靶向CAR-T诱导持续B细胞清除并显著改善疾病活动，确立自身免疫适应证的原理验证疗效。数学建模研究预测，与序贯单药方法相比，同时双靶向将抗原逃逸概率降低数个数量级。      除逃逸预防外，双靶向提供系统级优势：它同时瓦解上游自身反应性B细胞储存库和下游抗体分泌区室，从而降低免疫重建重建相同自身反应网络拓扑的可能性。这在异位淋巴结构持续生成浆母细胞的疾病中尤其相关，因为仅清除一个区室可能允许另一区室重新填充致病输出。因此，双策略不仅是冗余机制，也是故意在多个功能节点 dismantle 自身反应回路的尝试。      替代序贯策略包括CD19 CAR-T后免疫重建再给BCMA CAR-T，以逐步 dismantle 自身反应免疫区室的不同组分。这种合理设计的组合策略可能定义自身免疫病下一代细胞治疗。      关键临床考量是“最佳”策略可能因适应证而异：以持续自身抗体输出为主的疾病（如肾炎、某些血管炎）可能受益于早期浆细胞靶向，而由抗原提呈和T-B协作驱动的疾病可能更多受益于初始泛B细胞清除。这强化更广泛主题：自身免疫CAR-T不是单一方案，而是可编程平台，需要将靶节点、时机和持久性与疾病机制对齐。 抗原特异性靶向策略      泛B细胞和浆细胞导向方法有效诱导广泛免疫重置，但也带来长期低丙种球蛋白血症和保护性抗菌免疫丧失风险。抗原特异性靶向策略旨在选择性清除致病免疫克隆，同时保留保护性免疫库其余部分。CAR-T细胞和CAR修饰调节性T细胞（CAR-Treg）是精准免疫治疗概念的例证。      概念上，抗原特异性CAR平台代表当前工程细胞治疗可达到的最精细免疫干预水平。这些方法不是瓦解整个免疫区室，而是在克隆致病性水平操作，选择性切除疾病驱动免疫元素，同时维持整体免疫能力。这一区别对需要长期免疫保留的慢性自身免疫病、儿科适应证以及必须严格维持感染风险或疫苗反应性的情况尤其相关。      寻常型天疱疮。 寻常型天疱疮由针对桥粒芯蛋白3的致病自身抗体介导，破坏角质形成细胞间黏附并导致特征性黏膜皮肤水疱。宾夕法尼亚大学开创的桥粒芯蛋白3 CAR-T项目利用这种疾病特异性抗原识别，工程T细胞在其表面展示桥粒芯蛋白3蛋白。这些特化CAR-T细胞作为“活诱饵”，在临床前和早期转化研究中选择性清除表面免疫球蛋白受体识别桥粒芯蛋白3的B细胞。      这种精准靶向方法展示抗原特异性免疫治疗的几个关键优势：保护性B细胞区室保持完整，疫苗诱导抗体反应保留，仅疾病相关自身反应部分被清除。 interim 临床试验数据（NCT04422912）正在评估安全性和剂量递增，早期信号提示剂量依赖性治疗活性，致病抗体水平有意义下降，安全性良好。天疱疮经验为将CAR-T靶向扩展至其他抗体介导自身免疫病提供宝贵模板。      机制上，天疱疮CAR-T展示经典CAR逻辑的独特反转：工程T细胞不是识别靶细胞展示的抗原，而是呈递抗原本身，从而利用自身反应性B细胞受体作为识别元件。这一设计确保精细克隆特异性，并固有保护缺乏同源抗原受体的非自身反应性B细胞。因此，CAR-T细胞作为可编程免疫“过滤器”，清除致病克隆而保留更广泛免疫架构。      除天疱疮外，这一范式为致病性由主导自身抗体特异性介导的疾病建立可推广框架。通过将CAR识别锚定于疾病定义抗原，CAR-T平台最小化脱靶效应、减少免疫重建不确定性，并提供无需全局免疫抑制的耐受恢复可扩展路径。      重症肌无力。 重症肌无力由针对神经肌肉接头乙酰胆碱受体（AChR）或MuSK的致病自身抗体引起。当前免疫治疗可改善临床症状，但很少实现持久无药缓解。MuSK-CART（表2）正在临床评估（NCT05451212），而AChR-CART临床前研究支持在动物模型中逆转神经肌肉功能障碍，支持潜在临床转化。      重症肌无力抗原特异性CAR-T方法提供精确清除疾病驱动B细胞克隆而保留整体免疫能力的诱人优势——这对需要数十年疾病管理的年轻患者尤其重要。 从转化角度看，重症肌无力强调抗原特异性CAR策略在症状可控但免疫耐受未恢复疾病中的临床价值。通过直接靶向导致神经肌肉传递失败的自身反应性B细胞克隆，CAR-T在临床前和早期转化研究中提供无需持续药物干预的持续缓解路径。此外，神经肌肉接头提供功能明确的终点空间，使克隆清除、抗体下降和生理恢复之间清晰关联——这是抗原特异性CAR平台早期临床验证的优势。      与抗原特异性CAR-T并行，更广泛的浆细胞导向CAR-T策略也在重症肌无力中出现。值得注意的是，Descartes-08是一种自体BCMA导向mRNA CAR-T，是目前针对全身型重症肌无力（gMG）和其他自身免疫病开发中临床最先进的短暂CAR-T平台。与传统整合DNA CAR-T产品不同，Descartes-08利用信使RNA工程实现短暂CAR表达，从而无需淋巴细胞清除化疗即可重复给药，并支持门诊给药。在gMG临床研究，包括1b/2a期及随后随机安慰剂对照临床评估（NCT04146051）中，Descartes-08在MG-ADL、QMG和MGC评分上显示临床有意义改善，12个月持续反应；值得注意的是，83%可评估患者在12个月维持临床有意义MG-ADL改善，33%在第6个月达到最低症状表达。治疗耐受良好，无CRS或ICANS报告。基于这些发现，Descartes-08已进入AChR抗体阳性gMG随机安慰剂对照3期AURORA试验（NCT06799247）。除gMG外，Descartes-08也在其他自身免疫适应证中研究，包括SLE（NCT06038474）、儿童自身免疫病如幼年重症肌无力、幼年皮肌炎、儿童期起病SLE和ANCA相关血管炎（NCT07089121），以及炎性肌病包括皮肌炎和抗合成酶综合征（NCT07391605）。Descartes-08还获得FDA再生医学先进疗法和孤儿药资格，进一步凸显其转化成熟度。总体而言，这些研究将短暂、非整合CAR-T工程定位为非恶性疾病的重要新兴治疗范式，其中可逆性、安全性、门诊可行性和避免持久免疫消融是主要转化优先事项。 1型糖尿病。 1型糖尿病与抗体介导自身免疫病根本不同，主要由针对胰腺β细胞的自身反应性T细胞反应驱动。在此背景下，治疗目标从细胞毒性B细胞清除转向主动耐受恢复。工程化识别糖尿病相关自身抗原如胰岛素或谷氨酸脱羧酶65（GAD65）的CAR修饰调节性T细胞可选择性归巢至胰岛并局部抑制自身免疫反应。       1型糖尿病中的CAR-Treg例证CAR技术的非细胞溶解应用，工程细胞作为局部免疫调节剂而非细胞删除效应器。通过将抑制活性集中于自身免疫攻击部位，抗原特异性CAR-Treg可抑制致病T细胞反应而避免全身免疫抑制。这种空间精准在糖尿病中尤其关键，因为保留残余β细胞量和预防旁观者组织损伤对长期代谢控制至关重要。       多发性硬化。 MS发病涉及针对髓鞘相关蛋白的自身反应性T细胞反应，包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和髓鞘碱性蛋白（MBP）。工程化对这些髓鞘抗原有特异性的CAR-Treg可进入炎症CNS病变并恢复局部免疫平衡。临床前实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型显示神经严重程度评分显著降低和髓鞘再生增强。       在MS中，抗原特异性CAR-Treg解决全身免疫调节治疗的核心局限：无法在不损害外周免疫监视的情况下选择性重校准CNS内免疫反应。通过利用抗原导向归巢和局部抑制功能，CAR-Treg提供在活动性脱髓鞘部位重建耐受而保留全身免疫的策略。该方法突出CAR耐受工程作为自身免疫病中清除聚焦策略的补充或替代的更广泛潜力。 纤维化疾病的CAR-T细胞治疗：机制洞见与转化前景       纤维化疾病——无论肺、肝、心或皮肤——是拒绝关闭的适应不良伤口愈合程序的典型例子。在这些情境中，持续肌成纤维细胞活化和病理性细胞外基质（ECM）沉积逐步侵蚀器官功能。这种病理不是被动瘢痕，而是活跃的多细胞网络：基质细胞、血管内皮和免疫效应器通过细胞因子环路、机械转导和基质-整合素信号相互强化。当前治疗可减缓但很少 dismantle 这一自我延续龛。CAR-T细胞治疗使选择性靶向纤维化疾病相关特定细胞群和信号通路成为可能。以下部分剖析关键抗纤维化CAR靶点，整合机制原理、转化准备度和新兴安全工程逻辑。新兴CAR-T策略正被工程化直接靶向成纤维细胞、基质驱动因素和促纤维化免疫亚群，提供 dismantle 肺和肝纤维化中致病ECM龛的合理手段（图4）。       概念上，纤维化代表CAR-T适应证的独特类别，治疗目标不是清除恶性克隆，而是重编程病理性组织结构。与肿瘤中常期望根除靶细胞不同，抗纤维化CAR策略必须实现部分、空间限制性清除，足以 destabilize 促纤维化反馈环路，同时保留必要组织完整性。这一重新定义对抗原选择、剂量、持久性和安全回路设计有深远影响，将纤维化定位为精准控制CAR工程而非最大细胞毒效力的试验场。 靶向活化成纤维细胞：FAP和LRRC15       FAP⁺成纤维细胞代表特发性肺纤维化（IPF）、心脏纤维化、肝硬化和硬皮病中的趋同性病理表型。机制上，FAP的膜锚定丝氨酸蛋白酶活性通过蛋白水解加工明胶和胶原底物重塑ECM（图4），改变组织硬度，并通过β1-整合素和PDGFR串扰维持成纤维细胞存活。FAP导向细胞治疗，包括CAR-T和CAR巨噬细胞平台，已在临床前疾病模型中证明靶向表达FAP基质群的可行性。在肿瘤学情境中，靶向FAP联合GPC3等肿瘤相关抗原的双特异性CAR-T在肝细胞癌异种移植模型中显示增强抗肿瘤活性，支持基质靶向细胞免疫治疗的更广泛概念。使用短暂体内CAR表达策略的新兴FAP-CAR研究突出强效但可逆基质靶向的转化路径，而临床验证的iCasp9自杀开关提供正交安全框架以保护组织。这些设计可减轻历史上全盘成纤维细胞清除导致恶病质的风险。鉴于FAP表达也在感染诱导纤维化（如COVID后肺纤维化）中出现，跨领域靶向策略可能加速抗纤维化适应证的临床进入。重要的是，FAP靶向说明更广泛抗纤维化原则：消除数量上次要但功能上主导的基质亚群可促发整个纤维化龛崩溃。通过同时破坏ECM重塑、机械转导信号和旁分泌生存线索，FAP CAR-T细胞作为网络失稳剂而非简单细胞溶解剂。这种系统级效应使抗纤维化CAR区别于肿瘤学谱系清除策略，并强调为何部分基质消融可产生超常功能恢复。       LRRC15富集于TGF-β反应性肌成纤维细胞/CAF亚群，并与ECM基因共表达；肺纤维化中α-SMA肌成纤维细胞活化由TGF-β/Smad2/3驱动。LRRC15与IPF肺生理或生存相关的证据仍缺乏。LRRC15靶向策略如抗体-药物偶联物ABBV-085（NCT02565758）显示对致病成纤维细胞和肿瘤基质的选择性活性，同时保留静息组织；针对LRRC15的CAR-T仍处临床前开发。安全性通过双抗原AND门逻辑（如LRRC15+PDPN）增强，以避免伤口愈合成纤维细胞脱靶效应。机制上，LRRC15作为信号放大器使其成为战略 choke point：其消融可使促纤维化信号崩溃而无需完全ECM清除。         成纤维细胞身份标志物（α-SMA）与成纤维细胞致病性标志物（如LRRC15）之间的区别是抗纤维化CAR设计的核心。靶向信号放大节点而非通用成纤维细胞标志物，允许选择性 dismantle 疾病驱动程序，同时保留再生性伤口愈合能力——慢性纤维化疾病的关键转化要求。 图4. 靶向纤维化成纤维细胞和基质驱动因素的CAR细胞策略。 a 在IPF中，成纤维细胞活化和胶原交联导致组织僵硬和肺顺应性受损。FAP导向CAR-T细胞减少成纤维细胞持续存在、胶原沉积并恢复心室顺应性。b LRRC15是由TGF-β诱导的成纤维细胞相关标志物，可被抗LRRC15 CAR-T靶向，以破坏成纤维细胞生存信号并重塑ECM。c 在肝纤维化中，PDGFR-β和FAP驱动成纤维细胞迁移、ECM合成和成纤维细胞-血管串扰。抗PDGF-β/FAP CAR-T双靶向减少ECM沉积并降低纤维化进展。d 巨噬细胞驱动纤维化涉及AXL介导的上皮-间质转化（EMT）、凋亡抵抗和向促纤维化M2表型偏移。抗AXL CAR-T对抗这些过程，通过重新平衡巨噬细胞亚群减少胶原积累和星状细胞活化。 破坏基质信号：PDGFRβ和AXL       PDGFRβ（图4）标记纤维化传播核心的增殖性成纤维细胞和周细胞。通过PI3K-AKT和MAPK级联，它促进成纤维细胞迁移、增殖和ECM合成。在CCl₄肝和博来霉素肺纤维化模型中，PDGFRβ信号促进成纤维细胞扩增和血管生成；抑制PDGFRβ减少肌成纤维细胞活化和纤维化进展。PDGFRβ导向基质CAR和已建立的AND门CAR架构提示，将PDGFRβ与FAP配对可将细胞毒性限制于病理性成纤维细胞龛。这种逻辑门控对保留健康血管中的周细胞、防止微血管失稳至关重要——这是与肿瘤学血管靶向CAR共享的工程考量。       PDGFRβ靶向也例证纤维化中的时间靶向策略：增殖性成纤维细胞代表终末ECM沉积之前的早期扩增阶段。在此阶段干预可能在不可逆结构重塑发生前阻止纤维化进展，提示PDGFRβ CAR在早期或进展性疾病而非终末期纤维化中的潜在作用。       AXL是TAM家族受体，驱动EMT、成纤维细胞活化和凋亡抵抗，同时通过GAS6介导信号将巨噬细胞重编程为M2促纤维化表型。Gas6-AXL轴在CCl₄和博来霉素纤维化模型中驱动肝星状细胞和成纤维细胞活化，AXL抑制减少胶原沉积。随着AXL CAR-T在肿瘤学中推进，其适配靶向AXL肌成纤维细胞代表合理抗纤维化策略。AXL在基质和免疫区室的双重作用使其成为桥接靶点，能够同时减弱成纤维细胞持续存在并抑制促纤维化巨噬细胞极化。这种双区室靶向与新兴CAR策略一致，旨在瓦解病理性细胞-细胞串扰而非孤立处理单个细胞类型。 重塑细胞外基质：胶原、腱生蛋白-C和整合素αvβ3      纤维化ECM富含交联I型和III型胶原，机械锁定成纤维细胞于活化状态。病理性重塑产生的新表位，如羟化脯氨酸，已被检测为纤维化生物标志物。尽管靶向此类ECM修饰的CAR尚未报道，针对胶原新表位的抗体探针已证明疾病限制性识别可行性，支持其概念上适配CAR。在博来霉素模型中，此类方法可恢复肺顺应性并限制成纤维细胞持续存在。新兴设计将胶原酶或MMP样结构域整合入CAR外域，将细胞溶解与基质消化耦合，平行于现已进入肿瘤免疫治疗的ECM重塑策略。       基质导向CAR引入根本不同治疗模式：生物力学编辑而非仅细胞清除。通过降低基质硬度和 dismantle ECM来源生存线索，这些方法可能即使不完全清除细胞也间接失活成纤维细胞，为肺和心脏等机械敏感器官提供较低风险功能恢复路径。       TNC破坏成纤维细胞黏附、参与Toll样受体信号，并在IPF和心脏纤维化中形成免疫排斥屏障。靶向TNC纤维蛋白原样球状域的临床前CAR-T破坏成纤维细胞锚定并允许免疫浸润纤维化核心，尤其与PD-1阻断联合时。这种基质免疫调节与实体瘤中利用CAR“打开”TME的策略相似，强调抗纤维化与抗癌设计之间的机制桥梁。      整合素αvβ3将成纤维细胞锚定于玻连蛋白/纤连蛋白，并机械激活潜伏TGF-β，强化Smad2/3依赖纤维化环路。靶向血管生成标志物（如VEGFR2、TEM8）的临床前CAR设计证明破坏病理性新生血管可行性；概念上，将此类策略重定向至纤维化组织可切断成纤维细胞-ECM黏附并从源头抑制TGF-β激活。在肾纤维化模型中，αvβ3靶向减少肌成纤维细胞持续存在和下游促纤维化转录程序。这种机制双重打击——结构脱离和细胞因子通路破坏——与促结缔组织增生肿瘤中的CAR策略一致。 靶向血管-纤维化串扰：VEGFR2       VEGFR2介导异常新生血管和内皮-间质转化（EndMT），在纤维化扩展期间供应肌成纤维细胞。在肝纤维化和肝硬化中，VEGFR2抑制破坏缺氧驱动纤维化并限制致病基质营养供应。VEGFR2 CAR（NCT01218867）旨在仅消融纤维化区域异常血管，保留生理灌注。将VEGFR2靶向与基质抗原识别（如VEGFR2⁺FAP）联合可能实现多区室打击——血管崩溃加成的纤维细胞清除——类似肿瘤血管-基质网络中的双区室靶向。      这种血管-基质共靶向范式反映CAR工程新兴设计原则： dismantle 支持性龛可与清除原发效应细胞同样有效。在纤维化中，缺氧、营养梯度和机械应激持续基质活化，血管破坏可能与成纤维细胞靶向协同加速龛崩溃。 抵抗纤维化免疫抑制：TGF-βRII调节      TGF-β是纤维化主控细胞因子，强制成纤维细胞活化、ECM合成和细胞毒性T细胞排斥。共表达显性负性TGF-β受体II（dnTGF-βRII）或分泌TGF-β陷阱的CAR-T在抑制性龛中保持细胞毒性，并在TGF-β丰富临床前模型中实现比常规CAR更深的基质清除。携带dnTGF-βRII的FAP CAR代表可移植到其他抗纤维化CAR的模块化回路，呼应实体瘤CAR设计中现已成为标准的类似免疫屏蔽策略。将抗纤维化免疫抑制抵抗嵌入CAR回路，突出抗纤维化与肿瘤CAR工程的汇聚。这些设计不是将微环境视为外部障碍，而是内化环境感知和抵抗机制，使在敌对组织生态系统中持续活动。总体而言，纤维化疾病可能是迄今对CAR-T精准性最严格的考验，要求受控、可逆和空间限制性干预。该领域成功不仅将重新定义纤维化治疗，也将为在非恶性、组织整合疾病中部署CAR平台建立可推广设计规则。 血友病中的CAR-T细胞治疗      血友病治疗现状与抑制物开发挑战       血友病包括因凝血因子VIII（血友病A）或IX（血友病B）缺乏导致的X连锁出血性疾病，男性出生患病率分别约1/5000和1/25000。最重要的免疫并发症是产生针对治疗性凝血因子浓缩物的中和性同种抗体（抑制物）。这些抑制性抗体通常在最初20—30个因子暴露日内出现，影响约30%的重型血友病A和3%—5%血友病B患者。一旦建立，抑制物完全中和输注凝血因子，使标准替代治疗无效，显著增加出血相关发病率，并使某些医疗环境中年度治疗费用超过100万美元。       当前管理包括需要数月到数年长期高剂量因子暴露的免疫耐受诱导（ITI）方案，以及仅提供部分治疗控制的旁路止血剂。虽然emicizumab和其他非因子疗法改善出血预防，但不能根除现有抑制物或恢复对凝血因子的生理免疫耐受。       从免疫学角度，抑制物开发代表对外源性治疗性新抗原的外周免疫耐受失败，而非经典自身免疫过程。与自身反应性源于内源性抗原识别的自身免疫不同，血友病抑制物源于反复暴露于外源但生物学必需蛋白。这一区别将血友病定位为独特可处理的耐受工程问题，其中致病免疫 narrowly focused、抗原定义明确且与治疗暴露时间相关。       CAR-T治疗通过直接靶向负责抑制物产生和维持的免疫细胞组分，代表根本不同治疗解决方案。细胞靶向科学理由在于抑制物形成的复杂免疫发病机制：因子特异性B细胞在暴露于治疗因子浓缩物后产生高亲和力中和同种抗体；记忆B细胞和长寿浆细胞维持持续抗体产生；携带特定HLA风险等位基因的抗原提呈细胞向CD4⁺T辅助细胞提呈免疫优势因子肽，放大并维持抑制性免疫反应。通过工程CAR-T选择性识别和清除这些细胞驱动因素，理论上可打破已建立免疫耐受屏障并实现持久耐受恢复。       重要的是，血友病抑制物免疫构成由治疗蛋白暴露驱动的狭窄聚焦、抗原定义免疫反应，使其成为测试抗原特异性和耐受恢复CAR策略的独特可处理情境，而无需自身免疫或移植特有的全身免疫失调。 FVIII特异性B细胞靶向       因子VIII抑制物通过多克隆B细胞反应产生识别多个表位的IgG抗体，尤其FVIII的A2、A3和C2功能域，随后随时间表位扩展至其他区域。这些中和抗体破坏关键因子辅因子功能，并由位于保护性组织龛的FVIII反应性B细胞、记忆B细胞和长寿浆细胞持续群体维持。这种细胞持续存在解释为何常规免疫抑制治疗常不能诱导持久免疫耐受。      FVIII抑制物反应的表位扩展特征提出核心治疗挑战，因为早期B细胞克隆不完全抑制可允许致病抗体特异性多样化。这种动态演化强调需要能够根除功能性FVIII反应性B细胞区室而非短暂抑制抗体滴度的干预。      FVIII特异性CAR-T策略，以BAR-FVIII平台为例（图5a），利用展示相关FVIII蛋白域的复杂CAR构建体选择性靶向和清除FVIII反应性B细胞群（图5a）。该方法直接处理抑制物产生的细胞来源，同时防止持续抗原提呈给T辅助细胞。血友病A小鼠模型临床前验证显示已建立抑制性抗体快速清除、正常FVIII药代动力学半衰期恢复和持久免疫耐受维持超过6个月。      机制上，BAR-FVIII CAR-T细胞作为抗原提呈诱饵，利用致病B细胞受体自身特异性。通过将抗原展示与细胞毒效应功能耦合，该平台实现克隆精准而避免无差别B细胞清除。这一设计逻辑与自身免疫CAR-T策略平行，并突出跨疾病情境抗原驱动免疫病理的趋同工程解决方案。 FIX特异性B细胞靶向      因子IX抑制物发生率低于FVIII抑制物，但由于ITI尝试期间过敏反应和肾病综合征风险升高，临床管理挑战严重。FIX免疫原性谱与FVIII显著不同：中和抗体靶向多个表位，包括催化和Gla域，虽然表位扩展较FVIII反应有限，但即使 modest 抗体水平也可严重损害治疗因子效力。      FIX抑制物相关临床风险升高放大对高度选择性免疫干预的需求，以最小化炎症激活同时实现完全抑制物根除。在此背景下，精准CAR-T靶向为长期ITI方案提供更安全替代，后者使患者暴露于反复抗原刺激和全身免疫激活。      FIX-BAR等CAR-T靶向策略利用特定FIX域表位选择性清除产生抗FIX中和抗体的B细胞群。在使用自然发生FIX抑制物犬模型的临床前验证研究中——该模型高度再现人类疾病——该方法实现完全抑制物清除、正常FIX止血活性恢复，并在超过12个月随访中预防抑制物复发。      大动物血友病模型中免疫耐受持久性提供特别强转化支持，因为犬血友病与人类疾病共享免疫遗传和治疗暴露特征。这些发现支持假设：抗原特异性CAR-T方法可能克服FIX抑制物管理历史上不良结局。 HLA限制性靶向策略      抑制物开发风险受遗传HLA基因型模式强烈影响，特定等位基因显著提高易感性。例如，HLA-DRB1*15以异常效率向CD4⁺T细胞提呈FVIII衍生肽，增加T辅助细胞激活和随后B细胞刺激概率，从而较其他HLA背景显著提高抑制物开发风险。这种遗传易感性突出抗原提呈在塑造抑制物免疫中的关键作用，并确定抗原提呈细胞为致病级联上游驱动因素。靶向这一早期检查点提供在下游效应群体根深蒂固前拦截抑制物开发的机会。       先进CAR-T构建体已被提出使用TCR样抗体片段识别特定FVIII肽-HLA II类分子复合物，原则上可选择靶向展示免疫优势表位的抗原提呈细胞。这种精细靶向策略处理抑制物形成的起始细胞事件，而非仅聚焦效应B细胞群（图5a）。临床前模型已证明在预防新发抑制物开发和降低已建立抑制物滴度方面有效。高度受控的泛HLA II类靶向CAR概念已被提出以处理遗传异质性，但仍有重大安全约束。总体而言，这些方法将CAR-T从效应细胞清除延伸至抗原提呈水平的免疫回路中断，为高风险血友病人群真正预防性耐受诱导提供路径。 图5. 血友病抑制物管理和免疫耐受诱导中的CAR-T细胞和CAR-Treg策略。 a 靶向血友病抑制物产生细胞组分的CAR-T治疗干预。因子特异性CAR（BAR-FVIII、FIX-BAR）清除产生抑制物的B细胞，HLA限制性CAR靶向展示免疫优势肽的抗原提呈细胞（APC）；组合方法提供全面细胞清除以抑制抗因子抑制物反应。b 嵌合抗原受体工程调节性T细胞（CAR-Treg）在器官移植后促进供者特异性免疫耐受的机制示意图。供者来源抗原提呈细胞与受者CAR-Treg表达的HLA特异性CAR结合，在移植物界面触发局部调节激活。CAR-Treg信号整合供者HLA识别与抑制通路，包括CTLA-4介导的CD80/CD86共刺激信号调节和IL-2/IL-2受体依赖的Treg存活与功能支持。通过这些相互作用，CAR-Treg抑制效应T细胞（T_eff）激活并将局部细胞因子环境重塑为耐受状态（如增强IL-10信号和减弱促炎线索），从而在保留全身免疫能力的同时选择性控制同种免疫反应。 移植中的CAR-T细胞治疗 当前格局与治疗理由      实体器官和造血干细胞移植是救命治疗干预，但长期临床成功仍受同种移植物排斥、无限期免疫抑制治疗相关慢性毒性和移植物抗宿主病（GvHD）并发症限制。许多实体器官十年移植物存活率约50%—70%，而GvHD仍影响约30%—50%异基因造血干细胞移植受者。使用钙调神经磷酸酶抑制剂、抗增殖剂和糖皮质激素的常规免疫抑制方案有效预防急性排斥，但未能诱导持久免疫耐受，同时使患者暴露于机会性感染、继发恶性肿瘤和药物相关器官毒性风险增加。      从免疫学角度，传统移植医学的核心局限在于非选择性。当前治疗广泛抑制免疫功能，不区分保护性免疫和病理性同种免疫反应。这种无差别方法以终身感染、恶性肿瘤和代谢并发症易感性为代价抑制排斥，却未能将免疫系统重编程为真正耐受。因此，移植仍是竞争风险的平衡，而非解决的免疫状态。      CAR-T和CAR-Treg细胞治疗代表新兴治疗替代，旨在选择性 dismantle 病理性同种免疫反应或主动诱导局部免疫耐受，可能将移植医学从终身免疫抑制范式转变为靶向免疫调节和耐受诱导。       重要的是，移植对CAR干预代表定义明确的免疫学问题。与肿瘤中抗原异质性和免疫逃逸主导，或自身免疫中自身反应性分布于多样克隆不同，同种免疫由移植时引入的离散非自身决定簇驱动。这种靶点定义清晰性使移植特别适合合理CAR设计，提供机会将工程细胞治疗从钝性效应工具转化为免疫教育的精准工具。 HLA靶向CAR方法      人类白细胞抗原（HLA）分子是临床移植的主要免疫屏障，错配供者HLA抗原触发受者T细胞直接同种识别并刺激供者特异性抗体产生。使用工程CAR构建体治疗性靶向HLA分子提供精确清除同种反应性免疫细胞群的机制，或当整合入调节性T细胞时，直接在移植物部位递送局部耐受信号（图5b）。      HLA靶向CAR策略利用人类免疫中自身与非自身最基本区分器。通过将CAR识别锚定于供者特异性HLA分子，这些方法将移植HLA错配这一不利因素转化为可编程靶向特征。这种免疫逻辑反转使CAR-T或CAR-Treg以精细供者特异性操作，保留无关免疫反应，同时直接结合排斥分子基础。      HLA-A2是特别相关治疗靶点，为全球最常见I类HLA等位基因之一，对移植配型具有高临床相关性。STEADFAST等早期临床试验正在HLA错配肾移植中评估HLA-A2导向CAR-Treg，评估首个人体治疗设置的可行性和安全性。然而，临床前模型研究显示HLA特异性CAR-T可驱动对HLA错配移植物靶点的强效排斥，突出利用HLA分子作为免疫靶点的治疗潜力和固有风险。      这些双重观察强调移植CAR治疗的关键设计原则：使耐受诱导成为可能的同一特异性，若在效应情境部署也可驱动强效移植物破坏。因此，HLA靶向代表分叉点，CAR谱系（效应 vs 调节）、信号架构和持久性必须与治疗意图紧密匹配。这种功能精准要求使移植CAR设计区别于肿瘤学范式，更强调细胞内在控制机制。 OX40/OX40L轴靶向      OX40（CD134）是关键共刺激受体，在活化T细胞群包括CD4⁺和CD8⁺亚群上短暂表达，而在初始静息T细胞上缺失。其配体OX40L出现在活化的抗原提呈细胞群。在移植情境中，OX40表达优先标记活化T细胞群，包括介导急性排斥反应者，并促进驱动慢性排斥过程的记忆T细胞生成和维持。       OX40的短暂和激活依赖性表达使其成为异常有吸引力的CAR靶点，因为它使致病与静息免疫状态的时间区分成为可能。与CD3或CD5等组成性表达谱系标志物不同，OX40选择性标记参与活跃同种免疫冲突的免疫细胞，提供与排斥生物学一致的动态干预窗口。工程抗OX40特异性CAR-T可在排斥发作期间优先清除活化OX40⁺T细胞，同时基本保留静息初始免疫区室；OX40L导向CAR-Treg已显示抑制抗原提呈细胞与效应T细胞之间炎症相互作用的能力。这些互补双靶向策略利用OX40共刺激轴自然生物学，以较广谱T细胞清除显著更高选择性实现同种免疫控制，同时需仔细考虑时机以避免清除活化调节性T细胞亚群。      总之，这些方法说明CAR治疗可设计为免疫“断路器”，在关键放大节点中断排斥相关信号级联，同时保留基线免疫准备。这种功能区分水平是现有药物免疫抑制剂无法达到的，代表移植免疫治疗重大概念进展。 B细胞和抗体介导排斥靶向      供者特异性抗体仍是晚期同种移植物丢失最重要驱动因素之一，通过抗体介导排斥机制。B细胞发育谱系提供多个潜在CAR靶向机会，具有不同治疗意义。CD19表达覆盖大多数B细胞发育阶段，使近乎完全B谱系清除成为可能，包括浆细胞前体，同时保留大多数长寿CD19阴性浆细胞。CD20表达限于成熟B细胞群，有助于控制B细胞激活过程，但不直接影响抗体分泌浆细胞群。相反，CD38和CD138在浆母细胞和成熟浆细胞上高表达，使其成为直接清除负责持续供者特异性抗体产生的细胞群的有吸引力靶点。      这种B细胞靶点分层反映自身免疫和肿瘤学经验，强调需将抗原选择与疾病阶段和治疗目标对齐。早期抗体介导排斥可能受益于CD19导向清除以预防生发中心成熟，而已建立体液排斥可能需要浆细胞聚焦策略以熄灭持续抗体产生。CAR方法独特地实现这种区室特异性干预。在高度致敏肾移植候选者中使用CD19导向CAR-T的临床经验报告抗HLA抗体反应模式降低，提示该方法可能扩大高度致敏患者移植可及性，尽管体液控制持久性和一致性仍待确立。      这些发现突出额外转化机会：CAR-T不仅可作为移植后干预，也可作为移植前脱敏策略，使因高同种抗体负荷被排除移植的候选者重新可移植。这将CAR平台临床效用从移植物保护扩展至移植资格修改。 CD83靶向策略      CD83是树突状细胞和活化B细胞群成熟的成熟/活化标志物。在移植情境中，CD83⁺树突状细胞作为供者同种抗原的高免疫原性提呈者，是T细胞介导排斥反应的关键细胞启动者。与缺乏CD83表达的未成熟耐受性树突状细胞不同，这些活化抗原提呈细胞亚群强烈放大同种免疫级联发展。因此，靶向CD83代表在同种免疫启动最早阶段干预的策略。通过在效应T细胞扩增前清除免疫原性抗原提呈细胞，CD83导向CAR-T将干预移至排斥执行上游，处理同种免疫来源而非后果。      因此，针对CD83的CAR-T提供独特治疗机会，优先靶向活化CD83⁺免疫原性抗原提呈细胞亚群，目标是保留可能促进耐受诱导的耐受性树突状细胞群。临床前研究显示CD83靶向CAR-T减少供者特异性抗体形成和生发中心发展，使该方法对等待再移植患者预防同种致敏特别有吸引力。      该方法为移植CAR-T引入预防维度，将工程细胞不仅定位为排斥治疗，也作为在不可逆移植物损伤发生前主动塑造免疫轨迹的工具。 CAR-Treg用于移植耐受诱导      工程嵌合抗原受体的调节性T细胞代表移植免疫治疗根本范式转变，将强效免疫抑制能力直接重定向至移植器官。HLA特异性CAR-Treg利用供者HLA分子识别选择性迁移至移植器官，在那里释放IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，结合CTLA-4等抑制性细胞表面受体，并消耗局部IL-2使效应T细胞缺乏必要生长信号。      CAR-Treg将耐受从全身药理状态转化为空间限制、抗原依赖过程。通过将免疫抑制限制于移植物微环境，这些细胞将移植物保护与全局免疫瘫痪解耦，解决移植医学核心未解决问题之一。       器官特异性CAR-Treg代表该靶向策略延伸，利用肾特异性钙黏蛋白-16、心肌肌球蛋白重链、肺胶原V或肝细胞相关蛋白等组织相关抗原，将抑制活性精确聚焦于移植物位置。通过在移植组织局部集中耐受诱导机制，CAR-Treg可能最小化全身免疫抑制需求，同时保留更广泛抗菌和抗肿瘤免疫能力。      机制上，CAR-Treg通过多条非冗余通路强制耐受，包括局部IL-10和TGF-β分泌、CTLA-4介导共刺激阻断、IL-2代谢竞争以及抑制树突状细胞成熟和抗原提呈。尽管有前景，临床转化面临重大生产挑战，包括谱系不稳定性、体外扩增期间表型漂移、体内持久性有限以及生产批次间抑制效力变异。这些约束需要优化培养条件、表观遗传稳定策略以强化FOXP3依赖身份，以及标准化放行标准以确保CAR-Treg产品在临床移植中的功能稳定性和可重复性。      总体而言，CAR-Treg策略将移植定位为领先临床情境，其中真正免疫耐受而非免疫抑制可能成为可实现治疗终点。 衰老的CAR-T细胞治疗：工程精准清除病理性细胞持续存在      细胞衰老是组织生物学的双刃剑——短暂保护性生长停滞防止恶性转化并支持组织修复，但当清除失败时，成为纤维化、代谢紊乱、神经退行性疾病和机体衰老的慢性适应不良驱动因素。持续衰老细胞采用衰老相关分泌表型（SASP），作为炎症“信号枢纽”重塑ECM、募集抑制性髓系细胞并传播旁分泌衰老。这些细胞还部署情境依赖免疫逃逸特征，包括抗凋亡缓冲和微环境重塑，使其在受损或衰老组织中长期存活。      CAR-T细胞治疗提供可编程衰老细胞清除平台，能够基于衰老细胞独特表面组或应激反应特征选择性清除。通过整合多抗原识别、应激传感器模块和微环境适配逻辑，衰老细胞清除CAR可靶向疾病特异性衰老表型，同时最小化附带损伤。该策略具有广泛治疗潜力，从逆转纤维化和恢复器官功能到重置代谢、神经退行性和治疗后损伤状态中的免疫稳态。      与感染、自身免疫、纤维化或移植中病理性细胞由外来抗原、谱系限制免疫身份或明显组织重塑定义不同，细胞衰老代表更分散但同等重要的疾病驱动因素。衰老细胞不构成单一器官特异性病理；相反，它们作为统一致病机制放大并稳定跨组织慢性疾病状态。其积累与纤维化、代谢功能障碍、神经退行性变、免疫衰老和治疗诱导器官损伤因果相关，将衰老定位为临床相关靶点类别而非推测性衰老相关现象。在此背景下，衰老细胞清除CAR-T策略将本综述其他地方应用的同一逻辑——清除长寿、免疫逃逸病理性细胞——扩展至由持续存在而非谱系或病因定义的疾病驱动因素类别。      从工程角度看，衰老将CAR-T从细胞清除范式重新定义为状态特异性干预范式，其中激活取决于细胞应激、持续存在和龛情境，而非仅谱系身份。 靶向衰老表面组：uPAR、DPP4和SCAMP4      尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）是跨衰老表型最一致富集的标志物之一，涵盖癌基因诱导、治疗诱导和慢性损伤相关衰老。功能上，uPAR调节细胞周蛋白水解、ECM重塑和整合素介导信号，强化SASP输出和免疫逃逸。在一项里程碑研究中，鼠uPAR特异性CAR-T（CD28-CD3ζ信号，称为“SenoCAR”）在四氯化碳诱导肝纤维化和多柔比星诱导心脏毒性中有效清除衰老细胞，恢复组织结构和功能，实验设置中未观察到明显毒性；然而，由于uPAR表达可在炎症和组织修复期间诱导，转化应用需要时空控制策略（图6a）。后续迭代包括提高持久性的uPAR-BBZ构建体，突出共刺激域选择如何优化纤维化与炎症龛中的活性。uPAR靶向说明衰老细胞清除CAR设计的核心原则：衰老细胞常过表达健康成人组织中可缺失但对病理性持续存在必需的表面分子。靶向此类“持续存在赋能”蛋白允许选择性清除衰老细胞，同时保留再生和稳态细胞程序。      二肽基肽酶-4（DPP4/CD26）是富集于衰老成纤维细胞和上皮细胞的膜结合丝氨酸蛋白酶。除肽代谢经典作用外，DPP4通过ADA和caveolin-1相互作用参与SASP调节，影响免疫突触稳定性和T细胞激活阈值。FDA批准DPP4抑制剂（如西格列汀）具有广泛临床安全经验，提供潜在转化优势——在DPP4 CAR-T清除衰老细胞负担的同时，药理DPP4抑制可调节疾病和情境依赖的促炎信号（图6a）。尽管专用DPP4靶向CAR仍处临床前，其设计可利用DPP4结构表位和抑制剂结合位点现有知识进行精准靶向。      这种组合方法——细胞清除与分泌输出药理抑制配对——突出衰老细胞清除CAR如何与小分子协同而非替代，提供跨衰老驱动疾病的模块化治疗框架。重要的是，尽管uPAR和DPP4在衰老细胞上富集，其表达并非绝对限于衰老，可在伤口愈合、组织修复或免疫激活等生理情境中短暂诱导。这需要衰老细胞清除CAR-T策略中仔细考虑组织特异性、疾病情境和时间表达动态。因此，下一代设计日益倾向短暂CAR表达、双抗原识别逻辑或局部递送方法，以最小化脱靶、脱组织效应，同时保留衰老细胞清除疗效。      分泌载体膜蛋白4（SCAMP4）在治疗诱导衰老细胞上选择性上调，连接囊泡运输至SASP细胞因子释放。靶向SCAMP4概念上通过耦合衰老相关细胞识别与破坏其促炎输出的血管机制，提供双重衰老细胞清除策略。临床前研究暗示SCAMP4作为分泌运输调节者，激发探索抗体或CAR靶向；然而，与uPAR不同，SCAMP4导向细胞免疫治疗仍处早期假设生成阶段，需要严格验证表面可及性、组织特异性和安全性。SCAMP4例证一类衰老靶点，耦合细胞身份与功能输出，使CAR策略不仅能熄灭炎症信号枢纽，而非广泛清除成纤维细胞或上皮群体。 利用应激信号：NKG2D配体和MHC-I重塑       NKG2D配体：衰老细胞因基因组不稳定和氧化应激积累，驱动MICA、MICB和ULBP家族成员等应激诱导配体上调。NKG2D为基础CAR——使用NKG2D外域（常为全长NKG2D）偶联激活信号模块（如CD3ζ和/或DAP10/DAP12设计）——已在临床前衰老和疾病模型中显示衰老细胞清除（图6b）。首个人体NKG2D-CAR项目（如CYAD-01/NKR-2；NCT03018405）经验为安全策略提供信息，包括短暂mRNA CAR递送限制暴露或整合自杀开关防止on-target、off-tissue反应。间隔和铰链域选择也影响活性；较短铰链可能增强衰老龛典型致密ECM环境中配体聚集敏感性。应激配体靶向提供广度但牺牲特异性，使其特别适合短暂或可诱导CAR形式。在衰老中，应激信号可能在组织修复期间波动，CAR表达时间控制成为防止过度或时机不当清除的关键保障。      B2M/MHC-I调节：慢性衰老常伴随抗原提呈程序情境依赖变化（包括MHC-I/B2M上调或下调，取决于组织和炎症信号），重塑免疫可见性。虽然直接CAR靶向B2M有广泛组织反应风险，利用状态关联抗原提呈特征或结合MHC-I关联传感器与应激诱导激活域的概念设计，原则上可实现免疫冷衰老细胞群的精准清除。这些设计将CAR逻辑从抗原识别推向免疫可见性感知，使短暂应激细胞与慢性免疫逃逸衰老群体区分成为可能。 重连衰老龛：结构破坏、死亡信号整合和检查点反转      衰老细胞持续存在不仅由其内在凋亡抵抗维持，还由为其利益工程化的细胞外微环境——“衰老龛”维持，该龛将黏附支架、异常血管化和免疫抑制耦合为自我强化生存系统。CD44和CD9等黏附分子作为该龛结构和信号枢纽：CD44结合并稳定透明质酸等ECM成分，延长SASP细胞因子滞留；CD9调节外泌体生物发生和传播衰老至邻近细胞的旁分泌信号运输。靶向CD44的CAR-T已在白血病和胶质母细胞瘤试验中（NCT04097301），为 dismantle 维持慢性衰老的物理和旁分泌支架提供转化先例（图6c）。通过破坏龛架构而非仅衰老身份，这些策略削弱允许衰老细胞在免疫监视下持续存在的环境强化。      除结构靶向外，衰老细胞内在凋亡抵抗——部分由BCL-xL上调驱动——提出额外治疗屏障（图6d）。虽然BCL-xL不是表面抗原，但可通过设计在死亡抵抗细胞情境选择性激活的合成CAR回路功能利用。将此类逻辑回路与navitoclax等药理增敏剂联合，可将这种内在防御转化为阿喀琉斯之踵，实现否则难治衰老群体高效清除。细胞内应激感知与细胞外靶向的整合标志向多层CAR逻辑转变，激活取决于表面身份和细胞内生存状态。      在血管信号界面，VEGFR2支持纤维化和衰老富集组织中常观察到的异常血管生成（图6e），而NOTCH1影响成纤维细胞-上皮命运决定并微调SASP输出。VEGFR2靶向CAR先前用于肿瘤新生血管，可重用于瓦解衰老相关血管支架，剥夺衰老簇结构和营养支持。靶向NOTCH1仍探索性，但有潜力破坏稳定衰老状态的邻分泌生存回路。      最后，免疫检查点信号进一步使衰老龛免受清除。衰老细胞常表达PD-L1，削弱细胞毒性免疫反应。PD-1为基础转换受体将抑制性PD-L1结合转化为共刺激激活（图6f），在慢性感染模型中显示增强功能障碍细胞群清除。将此类模块整合入衰老细胞清除CAR可逆转检查点介导T细胞耗竭，即使在免疫抑制衰老或纤维化组织微环境中实现持久有效清除。检查点反转策略在衰老中特别有吸引力，因为免疫耗竭是局部且可逆而非全身性，允许CAR在病理龛内选择性恢复功能。 抵抗与逃逸考量      与肿瘤一样，衰老细胞可能在CAR介导压力下适应。抗原调节可降低靶表达，SASP驱动趋化因子可募集免疫抑制巨噬细胞，ECM硬化可限制CAR浸润。这些风险可通过多抗原靶向（如uPAR加DPP4）、短暂CAR表达限制选择压力或共递送ECM修饰剂改善组织穿透来减轻。      衰老靶向CAR-T正推进为平台技术，应用跨越纤维化、代谢功能障碍、神经退行性变和癌症治疗诱导组织损伤。通过利用衰老表面组、应激诱导配体和微环境支架，并整合安全和持久性模块，这些治疗可工程化为高精度和最小附带损伤。下一代衰老细胞清除CAR可结合uPAR/DPP4双识别、NKG2D应激传感器臂、短暂mRNA递送控制清除阶段和PD-1转换受体回路在抑制性龛中持续活动。此类设计将衰老细胞清除CAR定位为不仅清除病理性细胞持续存在的工具，也是能够将组织微环境重编程为再生稳态的药剂。      总体而言，衰老可能是要求最高的非肿瘤CAR适应证，需要状态特异性、可逆和龛感知干预。该领域成功将为在慢性、组织整合病理中部署CAR平台建立基础设计原则，其中精准而非效力定义治疗价值。 图6. 衰老细胞清除CAR-T治疗的工程策略。 a 通过CAR识别衰老富集膜蛋白（包括uPAR、DPP4和SCAMP4）靶向衰老表面组，实现衰老细胞选择性结合和衰老相关分泌表型（SASP）活性调节。b 通过识别应激诱导配体（包括NKG2D配体（如MICA）和MHC-I/β2微球蛋白（β2M）改变）靶向应激信号，使用整合应激感知外域的CAR设计。c 通过靶向细胞外基质相关黏附通路（如CD44-透明质酸相互作用）破坏衰老龛，示例为CD44-透明质酸相互作用。d 整合死亡信号，示例为BCL-xL抑制（如navitoclax）与CAR结合，以克服内在凋亡抵抗。e 干扰衰老相关血管信号，通过靶向VEGFR2。f 免疫检查点反转策略，其中CAR信号在结合PD-L1等抑制性配体时激活，恢复抑制性衰老微环境中CAR-T细胞活性。 图7. CAR-T治疗超越肿瘤学概念示意图。 说明基于嵌合抗原受体（CAR）的细胞治疗向六大非肿瘤疾病领域扩展，包括感染性疾病、自身免疫病、纤维化疾病、移植、血友病和细胞衰老。在这些适应证中，CAR策略被工程化以清除持续病理性细胞群、重编程失调免疫反应并重塑疾病支持组织龛。非肿瘤CAR应用强调情境依赖靶向、逻辑门控激活和安全导向设计，而非最大细胞毒性，以恢复免疫和组织稳态。 结论与未来展望     CAR-T治疗的基础逻辑——由活的、可适应效应器执行精确抗原识别——自然延伸至肿瘤之外的慢性免疫介导疾病。在感染、自身免疫、纤维化、血友病、移植和衰老中，反复出现工程基序：组合抗原逻辑管理时空异质性；通过基质、血管或基质靶点实现龛穿透和重连；应激感知和检查点反转克服免疫抑制；精准耐受模块清除疾病驱动克隆同时保留保护性免疫。通过这一统一设计视角，CAR-T细胞不再限于肿瘤根除，而作为可编程免疫平台——能够清除病理性储存库、重塑组织微环境并恢复免疫稳态。      如图7总结，新兴非肿瘤CAR-T应用共同指向可编程细胞免疫治疗超越肿瘤根除的更广泛未来。在感染性疾病中，下一代CAR平台旨在清除逃逸常规治疗的持续病毒和微生物储存库；自身免疫应用日益聚焦选择性删除自身反应性免疫克隆或通过CAR-Treg工程恢复抗原特异性免疫耐受。在纤维化疾病和衰老相关病理中，工程免疫细胞被适配重塑病理性基质龛、清除活化成纤维细胞或衰老细胞，并中断驱动进展性组织功能障碍的自我维持炎症回路。类似地，血友病导向CAR策略寻求通过清除产生抑制物的免疫群体建立持久免疫耐受，而移植聚焦CAR-Treg方法旨在实现供者特异性免疫调节而无终身全身免疫抑制。总体而言，这些方向将CAR-T定位为模块化免疫工程平台，能够整合选择性细胞清除、免疫重连、组织特异性调节和跨广泛慢性非恶性疾病恢复生理稳态。     重要的是，本综述讨论的适应证跨越广泛转化谱——从临床前概念验证研究到支持IND项目和早期至晚期临床试验——强调领域动力以及适应证特异性安全性、持久性和监管策略的必要性。这种广度反对将非肿瘤CAR-T应用视为孤立创新。相反，多样疾病状态汇聚于共享生物学失败：免疫系统无法终止或解决病理性细胞程序。因此，CAR-T工程成为纠正由外来抗原、自身反应性、损伤组织线索或年龄相关应激程序驱动的免疫持续错误的可推广解决框架。     区分CAR-T发展这一新兴阶段的是治疗意图的根本转变。在肿瘤学中，成功历史上由最大细胞毒性和肿瘤清除定义。在非肿瘤疾病中，疗效日益由 dismantle 自我强化细胞回路、熄灭病理性记忆和重建持久生理平衡的能力衡量。这一重新定义将CAR-T细胞从“靶向杀手”提升为组织水平重组的可编程药剂。      安全性考量在非肿瘤设置中尤其严格，可接受风险阈值显著低于难治性癌症。因此，非恶性CAR-T设计日益强调短暂表达、逻辑门控激活、可调持久性和局部而非全身活性，最小化不可逆组织损伤、全局免疫抑制和on-target off-tissue毒性风险。除细胞毒性控制外，非肿瘤CAR-T安全性离不开保留必要生理功能，包括抗菌免疫、组织再生和免疫耐受。与肿瘤学中部分附带损伤可接受不同，慢性病要求避免持久淋巴细胞清除、不可逆基质损伤或长期免疫失调的策略。因此，新兴非恶性CAR-T平台日益优先可逆性、空间限制和功能充分性，而非最大细胞杀伤，使治疗活性与恢复稳态而非根除整个细胞谱系的生物学目标一致。       从工程角度看，该领域已超越第一代单输入CAR，成熟为整合决策回路。逻辑门控激活、可调共刺激、合成细胞因子控制和检查点重连不再是实验奇观，而是在非恶性组织中安全操作的必要组件。这些进展使CAR-T细胞以日益高保真度区分病理与生理状态——这是在不接受附带损伤的器官中部署的绝对前提。      制造和可扩展性——长期被视为限制因素——也在快速演变。同种异体平台、iPSC来源免疫细胞和模块化生产管线开始使CAR-T治疗与慢性病流行率的临床现实对齐。从定制肿瘤产品向标准化、可扩展系统的转变对将概念成功转化为人群水平影响至关重要。       一个尤其变革性的前沿是体内CAR-T生成，其中靶向基因递送系统直接在患者体内重编程内源性T细胞。临床前和早期临床研究的早期成功提示，体内CAR方法可能绕过制造瓶颈、降低成本和周转时间，并实现慢性非肿瘤疾病的可扩展部署。通过将CAR工程与体外细胞操作解耦，体内策略可能特别适合需要短暂或组织限制免疫调节而非永久细胞植入的适应证。    最终，CAR-T治疗超越肿瘤学的意义不在于新适应证数量，而在于建立新治疗范式。这些工程细胞代表首个临床可行模式，能够在人体内执行复杂、条件性生物程序。如果说CAR-T治疗第一个十年证明免疫细胞可被工程化根除癌症，那么下一个十年将表明它们可被编程恢复秩序——编辑病理性免疫、重塑受损组织并在耐受丧失处重建耐受。在此意义上，CAR-T细胞不仅是治疗类别，也是可编程医学本身的蓝图。 参考文献：Upadhyay, S., Cho, S., Upmanyu, K. et al. CAR T cell therapy beyond cancer: current status, challenges and future prospects. Sig Transduct Target Ther 11, 319 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02873-4 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑丨LZX 审核丨CSY 扫码关注我们

2026年10月15日，旧金山莫斯康展览中心，聚光灯打在 TechCrunch Disrupt 2026 的决赛舞台上。 台下坐着硅谷最挑剔的一群风险投资人。参赛名单里，放眼望去几乎全是人工智能公司。就连闯入总决赛拿下亚军的澳洲团队 Apate，做的也是“派出一群 AI 代理伪装成受害者，把电信诈骗犯聊到崩溃”的纯正 AI 生意。 但当主持人念出总冠军名字的那一刻，全场多少有些意外。 捧走 Startup Battlefield 冠军金杯和 10 万美元无股权稀释奖金的，竟然是一家和“大模型套壳”半毛钱关系都没有的硬核生物科技公司，Intero Biosystems。 ▲ Intero Biosystems 联合创始人登上 TechCrunch Disrupt 2026 领奖台，捧起总冠军奖杯。 这家来自美国丹佛的初创公司，全员只有 7 个人。他们击败了其余 199 家顶尖创业公司，靠的是一件听起来像科幻小说道具的产品： 在实验室里种出直径 1 毫米、会自己蠕动收缩的“微型活体人肠”，按每管 100 个装进小瓶，直接打包邮寄给各大药企去试药。 中文科技圈有观察者一针见血地感叹：当满世界都在聊 AI，AI 已经变成了人人皆有的“水电煤”；真正昂贵的护城河，反而回到了 AI 还啃不动的硬骨头，真实的人体、真实的疾病、真实的药物反应。 ▲ 科技博主对本届大赛结果的评论：AI 年里，总冠军奖杯被一家做“迷你肠”的生物公司抱走。01小白鼠不是人：旧试药时代的残酷死胡同 要看懂这颗“1 毫米人肠”到底贵在哪里，得先看看制药行业被困了整整几十年的旧方案死结。 一款新药在进入人体临床试验之前，药企必须先弄清楚两件事：这药吃进肚子里有没有毒？它到底管不管用？ 在传统的旧方案里，科学家手里只有两张牌：第一张牌，是在硬邦邦的塑料培养皿底部，平铺上一层薄薄的人体细胞（二维细胞培养），往上面滴药水；第二张牌，是抓来成百上千只小白鼠、大鼠甚至比格犬，每天往动物嘴里灌药。 问题出在哪里？塑料皿上的一层单薄细胞，根本不是完整的器官；而小白鼠，压根就不是人 人类的胃肠道是一套极其精密的立体工程。里面有负责吸收和屏障的表皮，有支撑结构的间充质，有负责收缩推食的平滑肌，有密布的毛细血管，还有被称为“人体第二大脑”的肠神经系统。单层细胞没有立体结构，而老鼠的消化道免疫机制和代谢通路与人类相差甚远。 这种旧方案带来的代价是惨烈的：无数在塑料皿和小白鼠身上表现完美的“神药”，一进到人类临床试验阶段，要么突然引发严重的胃肠道毒性，要么毫无疗效、当场报废，动辄让药企数亿美元的研发投入打水漂。 Intero Biosystems 端上桌的新方案，叫作 GastroScreen。 ▲ Intero 官网展示的 GastroScreen 核心定位与卖点：由诱导多能干细胞（iPSC）衍生的人体微型肠道。 联合创始人兼首席技术官 Madeline Eiken 喜欢用一个直观的比喻来形容它：每一颗微型肠道的大小，差不多只有一颗 Nerds 彩虹糖（直径约 1 毫米）那么大。肉眼看去只是培养液里的一个小点，但放到显微镜下，它却是一个五脏俱全的“三维活体微缩景观”。 和市面上许多只模拟了一层肠道表皮的简化版模型不同，GastroScreen 是用人类的诱导多能干细胞（iPSC）培育出来的全功能“类器官”（Organoid）。 在这颗 1 毫米的小肉球里，上皮细胞、间充质、平滑肌、血管内皮细胞和肠神经元同时生长，并自发组装成了具有空间结构的立体肠壁。它不仅长出了可以灌注的血管结构，拥有能对外部刺激做出反应的神经网络，甚至还能像真人的肠子一样，产生自发的、一缩一舒的“蠕动样收缩”，推动管腔里的液体向前流动。 ▲ 创投研究机构 Startuply VC 用一句话总结这次技术迭代：“新的实验小白鼠，是一段 1 毫米长的人体肠道。” “我们简直是在把微型活体器官直接邮寄给客户。”Intero 首席执行官 Charlie Childs 在接受 TechCrunch 采访时说道。药企收到装有超过 100 颗活体类器官的小冻存管后，不需要再去宰杀动物，直接在标准孔板里就能观测药物对人类肠道屏障、神经动力和血管系统的真实冲击。0264% 患者挨刀的绝症：在一毫米肉球里寻找“化疤药” 如果只是拿来做普通的药物毒性测试，GastroScreen 充其量只是一个好用的外包工具。真正让大型药企心甘情愿掏钱买单的，是它在攻克人类疑难杂症时展现出的“疾病建模”能力，尤其是消化科医生最头疼的噩梦：克罗恩病肠壁纤维化（Intestinal Fibrosis）。 什么是肠壁纤维化？我们可以把它理解成“肠子在身体里结了死疤”。 仅在美国，就有超过 77.5 万名克罗恩病（一种高发的炎症性肠病）患者，全球发病率还在持续攀升。过去二十年里，医学界发明了抗 TNF- 单抗等强效抗炎药，就像高压水枪一样，能把肠道表面的“炎症大火”扑灭。 但诡异的事情发生了：火虽然灭了，肠壁却在反复的发炎与修复循环中，疯狂沉积胶原蛋白。确诊 5 到 10 年内，大多数患者的肠壁会像老树皮一样越长越厚、越变越硬，最终把肠道管腔死死堵住，引发肠狭窄甚至致命的肠梗阻。 临床数据冷酷得令人窒息：超过 64% 的克罗恩病患者，最终不得不躺上手术台，把堵死的那段肠子生生切掉，每年光在美国就造成超过 36 亿美元的直接医疗负担。雪上加霜的是，切掉一段，剩下的肠子还会继续结疤；而直到今天，全球临床上没有任何一款获批药物，能够预防或逆转肠壁纤维化。 为什么人类造得出顶级的消炎药，却造不出一颗“化疤药”？ 因为旧的实验模型彻底失灵了肠壁结疤的罪魁祸首，是一群藏在肠道深处间充质里的“肌成纤维细胞”（Myofibroblasts）。用旧的 2D 塑料皿筛药 ：把肌成纤维细胞单独提纯出来铺在硬塑料皿上，塑料皿本身就是硬的，细胞一碰上去就会异常激活，而且完全脱离了三维肠壁结构和表皮细胞的信号交流，测出来的数据极易失真；用旧的啮齿类动物筛药 ：拿鼠伤寒沙门氏菌去感染小鼠造模，不仅周期漫长、成本高昂，根本没法同时筛选成百上千种化合物，而且老鼠肠壁的结疤机制与人类的跨壁纤维化隔着一道物种鸿沟。 破局的钥匙，正握在 Intero 首席科学官 Jason Spence 教授与密歇根大学医学院消化内科 Peter Higgins 教授手中。 在创立公司之前，这两位学者带领团队（包括现为 Intero 核心科研成员的 Sha Huang 等）在学术界完成了一场漂亮的底层突围。他们发现，用多能干细胞培育出的三维人类肠道类器官（HIOs），内部天然包裹着一层复杂的间充质；通过免疫荧光染色可以看到，里面原原本本地驻留着同时表达 -平滑肌肌动蛋白（-SMA）、波形蛋白（vimentin）和结蛋白（desmin）的内源性人类肌成纤维细胞。 这也意味着，制造瘢痕的“真凶”，本来就活在这颗 1 毫米的迷你人肠里。 当研究团队往类器官培养液里滴入克罗恩病最核心的促纤维化因子 TGF- 时，奇迹发生了：这颗微型人肠表现出了极其精准的剂量依赖性反应，编码 I 型胶原蛋白的 COL1A1、编码平滑肌肌动蛋白的 ACTA2 以及编码纤连蛋白的 FN1 等一系列致病基因被全线激活，在培养皿里完美复刻了人类肠壁“长疤变硬”的病理过程。 有了这个高仿真的“活体靶场”，研究团队迅速打响了三场漂亮的筛药实战：老药概念验证 ：团队首先在纤维化的迷你人肠上测试了醛固酮受体拮抗剂螺内酯（Spironolactone），证实它能成功阻断 TGF- 引发的胶原基因暴走与瘢痕蛋白堆积，走通了体外筛药的全流程；揪出 AXL 信号靶点 ：团队随后发现，当肠壁变硬时，细胞上的 AXL 受体酪氨酸激酶通路会被激活，帮着造疤细胞胡作非为。他们在 3D 类器官模型上投入小分子抑制剂 BGB324（Bemcentinib），一举锁死该通路，成功压制了三维肠壁里的纤维化进程；逼迫“钉子户细胞”自杀 ：为什么克罗恩病的疤痕消不掉？因为活化的肌成纤维细胞学会了“凋亡抵抗”，完成修补任务后赖着不死，没日没夜地分泌胶原蛋白。研究团队将靶向 Bcl-2/Bcl-xL 通路的促凋亡小分子 ABT-263（Navitoclax）推进到 3D 类器官模型中测试，精准诱导那些“死赖着不走的造疤细胞”启动程序性死亡（凋亡），在三维人体组织层面实现了抗纤维化逆转，并且与后续动物体内实验结果高度吻合。 从无药可医的临床绝境，到在一颗 1 毫米的肉球里精准按下致病细胞的“自毁开关”，这套在密歇根大学沉淀了十余年的硬核技术底座，正是 GastroScreen 敢向全球药企叫板的真正底气。03十三年冷板凳与一个反共识判断：跳过用 AI 造器官，直接拿活体器官喂养 AI 台上领奖只有短短几分钟，台下的冷板凳却坐了整整十三年。 早在 2011 年，密歇根大学生物医学工程教授 Jason Spence 就开始深耕干细胞衍生的人体肠道类器官。到了博士生 Madeline Eiken 和 Charlie Childs 加入实验室时，“能不能长出迷你肠”早已解决，横在他们面前的最大工程难题变成了“能不能每一次都长出一模一样的迷你肠”。 ▲ 密歇根大学工程学院此前刊发的专题报道，记录了 Madeline Eiken 博士将类器官技术推向商业化的历程。 “药企客户这周做了一次实验，一年后找你买新的一批类器官，做出来的结果必须具有可比性。”Eiken 在接受密歇根工程学院采访时一语道破天机。把实验室里娇贵的干细胞手艺，变成像标准化学试剂一样高一致性、可冷冻复活、能自动化量产的工业品，才是商业化的生死线。 2024 年，师徒几人正式创立 Intero Biosystems。 随后的两年里，这支从安娜堡校园走出来的队伍一路狂飙：2025 年 4 月，他们杀入全球规模最大的学生创业赛，赖斯大学商业计划大赛（Rice Business Plan Competition），直接横扫全场，抱走总计约 90.2 万美元的奖金与投资额度。 ▲ 2025 年 4 月，Intero 团队在赖斯大学商业计划大赛上夺得总冠军及逾 90 万美元奖励。 紧接着，公司迁往丹佛商业化运营，建立起覆盖 60 多条不同遗传背景的 iPSC 生物样本库。在短短一年多时间里，这个 7 人小团队拿下了约 230 万美元的种子前（Pre-seed）融资，签下近 10 家客户，在过去四个季度里实打实地收回了超过 40 万美元的营收。 政策之风也在吹向他们近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）一直在强力推动减少药物研发对动物实验的依赖，鼓励药企采用类器官、器官芯片等“新方法学”（NAMs），并在 2026 年 3 月刚刚发布了关于如何验证这类新模型以支持新药申报的草案指导原则。 ▲ 海外网友在 TechCrunch 夺冠推文下评论：这种“安静但务实”的生物技术，能真正帮药企缩短临床时间线，避开昂贵的试错。 当然，站在聚光灯下，我们同样需要看清这门生意的客观边界：首先，赢得创业大赛的奖杯不等于拿到监管部门的通行证，FDA 的指导框架也并非对某一家商业公司的背书；其次，肠道模型赛道并非无人区，前有 Altis Biosystems、InSphero 等类器官玩家，旁有 MIMETAS 等微流控器官芯片对手；最为核心的一点在于，当被问及“是否有直接证据证明 GastroScreen 比动物模型更能准确预测人体临床结果”时，CEO Childs 坦诚表示，公司目前正处于“三阶段验证”的第二阶段，已经证明了模型结构完整、且对已知抗炎或伤肠化合物能做出符合预期的反应；但第三阶段，即与药企真实动物数据及人类临床数据的“头对头对比”，目前仍在紧锣密鼓地合作推进中。 即便如此，Intero 的夺冠依然给 2026 年的科技创投圈撕开了一道极具启发性的口子。 在决赛现场，面对满屋子痴迷于算力和算法的投资人，CEO Charlie Childs 抛出了一句极其毒辣的判断： “我们并不用 AI 来制造类器官；恰恰相反，我们要用类器官去产生 AI 模型所需要的生物学数据，再把这些数据授权卖给制药巨头和 AI 公司。” 这句话，直接戳破了当下无数“AI 制药”神话的泡沫。 过去几年，硅谷诞生了成百上千家号称用大模型颠覆新药研发的初创公司。但算法再聪明，也架不住一个致命的底层缺陷：垃圾进，垃圾出（Garbage in, garbage out）。如果喂给 AI 的全是从塑料皿单层细胞和老鼠身上测出来的偏差数据，算力再强，推演出来的也只是“更擅长治好老鼠的药”。 当算力和算法变成唾手可得的基础设施，数字世界里公开的文本与分子结构早已被掘地三尺。未来十年，生物医药领域最稀缺的战略资源，必然从参数更大的模型转向只有真实人类活体组织才能反馈回来的高维物理数据。 在旧金山那个被代码和智能体包围的夜晚，7 个生物工程师带着一管管 1 毫米长的“活体人肠”走上领奖台。他们用一座沉甸甸的奖杯提醒所有人：硅基智能想要真正拯救人类的肉身，终究还得先向碳基生命本身的复杂性低头请教。