Navitoclax

从肺部的特发性肺纤维化，到肝脏的肝硬化，再到肾脏的局灶节段性肾小球硬化，纤维化作为一种弥漫性病理改变，可累及人体几乎所有器官。这类疾病的核心特征是细胞外基质（ECM）在组织间隙的过度沉积，最终导致器官结构破坏与功能衰竭，其致残率和致死率居高不下。尽管受累器官不同，纤维化的发生却遵循着“损伤-炎症-修复失衡”的共同病理逻辑，肌成纤维细胞活化是贯穿全程的核心事件。对于医学生及相关从业者，解析纤维化疾病的共同机制与跨器官治疗靶点，是突破临床治疗困境的关键。本文将系统梳理其核心机制与治疗方向，呈现前沿认知。 一、核心病理链：从组织损伤到基质过度沉积的共性机制 纤维化并非单一病理事件，而是机体对慢性损伤的异常修复反应，其病理过程可分为“损伤启动-炎症放大-修复失衡-基质沉积”四个连续阶段。不同器官的纤维化虽有组织特异性表现，但在细胞分子层面存在高度共性，其中肌成纤维细胞活化、炎症细胞浸润、细胞因子网络调控及ECM代谢失衡，共同构成了纤维化进展的核心病理链。 组织慢性损伤是纤维化的始动环节，其核心是实质细胞的持续性损伤与功能异常。无论是物理损伤（如肺挫伤、肝穿刺损伤）、化学损伤（如药物毒性、酒精刺激）还是生物损伤（如病毒感染、自身抗体攻击），都会导致实质细胞（如肺泡上皮细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞）发生凋亡或焦亡。受损细胞释放“损伤相关分子模式（DAMPs）”，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、ATP等，这些分子通过结合固有免疫细胞表面的模式识别受体（如TLR4、NLRP3），启动炎症反应，同时为后续的修复过程“标记”损伤区域。值得注意的是，实质细胞的“不完全修复”是纤维化的关键诱因——当损伤持续存在，实质细胞无法通过增殖完成再生，便会启动纤维化程序以“填补”损伤区域。 炎症反应是连接损伤与纤维化的核心桥梁，其异常放大与持续存在打破了“修复-消退”的平衡。DAMPs激活的巨噬细胞是炎症反应的核心执行者，根据功能可分为M1型（促炎型）和M2型（修复型）。纤维化早期，M1型巨噬细胞通过释放TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，招募中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润损伤部位，清除坏死组织；随着损伤持续，巨噬细胞向M2型转化，释放TGF-β1、PDGF、IL-10等抗炎及促修复因子，启动组织修复。若炎症反应无法及时消退，M2型巨噬细胞会持续富集，其分泌的促修复因子过量，反而成为纤维化的“推动剂”。此外，肥大细胞释放的组胺、类胰蛋白酶，以及Th17细胞分泌的IL-17，均可通过增强血管通透性、促进炎症细胞募集，放大炎症反应，加速纤维化进程。 肌成纤维细胞活化是纤维化的核心细胞学事件，这类细胞是ECM的主要来源。肌成纤维细胞并非单一细胞类型，其来源具有高度异质性，主要包括：间质成纤维细胞的活化转化、实质细胞通过上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndMT）生成、骨髓来源的间充质干细胞分化，以及周细胞（如肝脏的肝星状细胞、肾脏的肾小球系膜细胞）的活化。无论来源如何，肌成纤维细胞的核心特征是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的高表达，这使其具备收缩能力，同时获得强大的ECM合成能力。TGF-β1是诱导肌成纤维细胞活化的关键因子，通过结合细胞表面的TGF-β受体（TGFβR1/2），激活Smad2/3磷酸化，调控胶原合成相关基因（如COL1A1、COL3A1）的转录，同时促进α-SMA的表达与聚合。 细胞外基质代谢失衡是纤维化的最终病理表现，其核心是ECM合成与降解的失衡。正常情况下，ECM的合成与降解处于动态平衡，维持组织的结构完整性；纤维化状态下，肌成纤维细胞合成的I型胶原、III型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白等ECM成分显著增加，同时ECM降解酶的活性受到抑制。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解ECM的主要酶类，而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）则通过与MMPs结合抑制其活性。纤维化进程中，TGF-β1、PDGF等因子通过上调TIMPs（尤其是TIMP-1）的表达，同时下调MMPs（尤其是MMP-1、MMP-2）的活性，导致ECM无法有效降解，在组织间隙持续沉积。过量的ECM不仅会物理性压迫实质细胞和血管，还会通过整合素等受体向细胞传递“促纤维化信号”，进一步激活肌成纤维细胞，形成“ECM沉积-细胞活化”的恶性循环。 细胞凋亡抵抗与衰老加剧了纤维化的慢性化。活化的肌成纤维细胞具有强大的抗凋亡能力，其通过上调Bcl-2、下调Bax等凋亡相关蛋白的表达，逃避凋亡信号的调控，实现持续存活与增殖。同时，慢性损伤导致实质细胞和间质细胞发生应激性衰老，衰老细胞通过分泌“衰老相关分泌表型（SASP）”分子，包括IL-6、IL-8、MMPs及促纤维化因子，一方面招募炎症细胞维持炎症微环境，另一方面直接促进肌成纤维细胞活化与ECM合成。更重要的是，衰老细胞的清除机制（如巨噬细胞的吞噬作用）功能异常，导致SASP持续存在，为纤维化提供了长期的“病理微环境”。 二、多器官纤维化：共性机制下的组织特异性表现 尽管纤维化的核心病理机制具有跨器官共性，但不同器官的解剖结构、细胞组成及生理功能差异，使其纤维化过程呈现出独特的组织特异性特征。这些特征不仅体现在肌成纤维细胞来源、关键调控因子的差异上，也决定了不同器官纤维化的临床表现与治疗侧重点，理解这些差异是实现精准治疗的基础。 肺纤维化以肺泡结构破坏和弥漫性肺间质纤维化为特征，其核心是肺泡上皮细胞（AECs）损伤与肌成纤维细胞异常活化。特发性肺纤维化（IPF）中，反复的肺泡上皮损伤导致AECs发生EMT，转化为肌成纤维细胞；同时，肺间质的成纤维细胞在TGF-β1、PDGF的作用下活化，向损伤区域迁移并大量合成胶原。与其他器官不同，肺纤维化的肌成纤维细胞常形成“成纤维细胞灶”，这是IPF的特征性病理表现，这些细胞灶分泌的ECM主要为I型胶原，导致肺组织弹性降低、气体交换功能障碍。此外，肺纤维化中氧化应激作用尤为突出，AECs损伤释放的活性氧（ROS）通过激活MAPK信号通路，进一步促进肌成纤维细胞活化，同时氧化修饰的ECM更易引发炎症反应，形成“氧化应激-炎症-纤维化”的协同损伤链。 肝纤维化的核心是肝星状细胞（HSCs）的活化，其病理进程与肝脏的代谢功能密切相关。正常情况下，HSCs位于窦周Disse间隙，以储存维生素A为主要功能；当肝脏受到酒精、病毒、脂肪毒性等损伤时，Kupffer细胞（肝脏巨噬细胞）被激活，释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，同时受损肝细胞释放的HMGB1进一步激活HSCs。活化的HSCs表型转化为肌成纤维细胞，大量表达α-SMA并合成胶原，其分泌的ECM主要沉积于肝窦周围及汇管区，逐渐形成纤维间隔。肝纤维化的独特之处在于“肝窦毛细血管化”——肝窦内皮细胞失去窗孔结构，形成基底膜，阻碍肝细胞与窦周间隙的物质交换，加剧肝细胞损伤，同时为HSCs的活化提供物理支撑。随着纤维化进展，纤维间隔相互连接，分割肝小叶形成假小叶，最终发展为肝硬化。 肾纤维化以肾小球硬化和肾间质纤维化为核心，其病理过程与肾脏的滤过功能紧密相关。肾小球纤维化中，肾小球系膜细胞是肌成纤维细胞的主要来源，在高糖、高血压、免疫复合物等损伤因素作用下，系膜细胞活化并合成ECM，导致肾小球基底膜增厚、系膜区扩张，影响肾小球滤过功能；肾间质纤维化则以肾小管上皮细胞EMT和间质成纤维细胞活化为主，受损肾小管上皮细胞失去上皮标志物（如E-钙粘蛋白），表达α-SMA，转化为肌成纤维细胞，同时分泌TGF-β1、CTGF等因子招募炎症细胞。肾纤维化的特异性在于“管-球反馈”机制的参与——肾小球滤过功能异常导致肾小管内压力升高，进一步损伤肾小管上皮细胞，激活纤维化程序，而肾小管损伤释放的炎症因子又反向影响肾小球功能，形成恶性循环。 心脏纤维化是心力衰竭的重要病理基础，其核心是心肌成纤维细胞活化与胶原沉积，可分为反应性纤维化和替代性纤维化。反应性纤维化主要发生在血管周围和间质区域，由高血压、心肌缺血等因素引起，心肌成纤维细胞在Ang II、TGF-β1的作用下活化，合成胶原以增强心肌结构稳定性，但过量沉积会导致心肌僵硬度增加、舒张功能下降；替代性纤维化则是心肌细胞坏死（如心肌梗死）后，成纤维细胞活化合成ECM填补坏死区域，形成瘢痕组织，虽可避免心脏破裂，但瘢痕组织无收缩功能，导致心肌收缩功能下降。心脏纤维化的独特之处在于神经内分泌系统的深度参与——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活，Ang II通过AT1受体激活NF-κB和MAPK通路，同时醛固酮通过促进炎症细胞浸润和肌成纤维细胞活化，共同推动纤维化进展。 皮肤纤维化以胶原过度沉积导致皮肤增厚、硬化为特征，常见于系统性硬化症（SSc）等自身免疫性疾病。其核心机制是自身免疫异常引发的慢性炎症，T细胞、B细胞等免疫细胞释放的IL-4、IL-13、TGF-β1等因子，激活皮肤成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。与其他器官不同，皮肤纤维化中肌成纤维细胞的存活时间更长，其分泌的胶原以I型胶原为主，且胶原纤维的交联程度显著增加，导致皮肤弹性丧失、活动受限。此外，皮肤血管内皮细胞损伤引发的EndMT也是肌成纤维细胞的重要来源，血管损伤导致的组织缺氧进一步通过HIF-1α信号通路，促进肌成纤维细胞活化与胶原合成，形成“缺氧-纤维化”的恶性循环。 三、跨器官治疗靶点：从机制共性到精准干预 基于纤维化疾病的核心病理共性，跨器官治疗靶点主要聚焦于“抑制炎症反应、调控肌成纤维细胞活化、恢复ECM代谢平衡”三大方向。同时，针对不同器官纤维化的组织特异性机制，开发器官靶向性干预手段，已成为纤维化治疗的重要发展趋势。从传统药物到基因治疗、细胞治疗，纤维化的治疗已进入“共性靶点与特异性靶点协同干预”的精准时代。 炎症调控靶点是纤维化治疗的“上游抓手”，核心是抑制炎症反应的异常放大与持续存在。TLR4拮抗剂通过阻断DAMPs-TLR4信号通路，抑制巨噬细胞活化与促炎因子释放，在肺纤维化、肝纤维化动物模型中，TLR4拮抗剂可显著减少炎症细胞浸润，延缓纤维化进展。NLRP3炎症小体抑制剂通过抑制caspase-1活性，减少IL-1β的成熟释放，目前小分子NLRP3抑制剂（如MCC950）已在肾纤维化、心脏纤维化模型中证实可减轻炎症与纤维化程度，部分药物已进入临床I/II期试验。此外，IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）通过阻断IL-6-JAK/STAT3通路，可抑制炎症细胞募集与促纤维化因子分泌，在系统性硬化症相关皮肤纤维化的临床研究中展现出一定疗效。 肌成纤维细胞调控靶点是纤维化治疗的核心，包括抑制其活化、促进其凋亡及阻断其来源。TGF-β1/Smad通路抑制剂是研究最深入的靶点药物，TGFβR1激酶抑制剂通过抑制Smad2/3磷酸化，直接阻断TGF-β1介导的肌成纤维细胞活化与胶原合成，在肝纤维化、肾纤维化动物模型中可显著减轻ECM沉积，但部分药物因心脏毒性限制了临床应用，新一代高选择性TGFβR1抑制剂（如Galunisertib）正处于临床试验阶段，其在肝纤维化患者中的初步结果显示可降低肝脏硬度。PDGF受体拮抗剂通过抑制PDGF-PDGFR信号通路，阻断肌成纤维细胞的增殖与迁移，伊马替尼、尼洛替尼等已在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中展现出抗纤维化潜力。 促进肌成纤维细胞凋亡是逆转纤维化的重要策略，BH3模拟物通过激活凋亡通路，特异性诱导肌成纤维细胞凋亡，而对正常实质细胞影响较小。ABT-263（Navitoclax）作为一种BH3模拟物，可通过抑制Bcl-2、Bcl-XL蛋白的抗凋亡作用，促进活化的肝星状细胞和肺成纤维细胞凋亡，在动物模型中可显著逆转已形成的纤维化。此外，靶向肌成纤维细胞表面的特异性标志物（如α-SMA、成纤维细胞活化蛋白FAP）的免疫治疗策略，也在研发中——FAP特异性单克隆抗体可通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）清除肌成纤维细胞，在肿瘤相关纤维化模型中已证实有效，为纤维化治疗提供了新方向。 ECM代谢平衡调控靶点通过“促进ECM降解+抑制ECM合成”实现治疗作用。MMPs激动剂或TIMPs抑制剂可通过恢复ECM降解能力，减少基质沉积，重组人MMP-1在肺纤维化动物模型中可促进胶原降解，改善肺功能，但需注意其可能导致的组织损伤风险。赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂通过抑制胶原交联，降低ECM的稳定性，使其更易被降解，BAPN（β-氨基丙腈）作为经典的LOX抑制剂，在皮肤纤维化、心脏纤维化模型中可显著减少胶原交联，改善组织弹性。此外，靶向胶原合成关键酶（如脯氨酰羟化酶）的抑制剂，可通过抑制胶原的翻译后修饰，减少功能性胶原的合成，在肝纤维化模型中已展现出潜力。 针对不同器官纤维化的组织特异性靶点，开发器官靶向性药物，可提高疗效并减少全身副作用。肺纤维化中，针对肺泡上皮细胞损伤的治疗策略包括补充肺表面活性物质、促进上皮细胞再生，角质细胞生长因子（KGF）可通过激活KGF受体，促进肺泡上皮细胞增殖与修复，在IPF模型中可减轻肺泡结构破坏。肝纤维化中，FXR激动剂（如奥贝胆酸）通过调控胆汁酸代谢，减少肝细胞损伤，同时抑制肝星状细胞活化，已被批准用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的治疗。心脏纤维化中，RAAS抑制剂是核心治疗药物，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）通过抑制RAAS激活，减少Ang II介导的心肌成纤维细胞活化，延缓心脏纤维化进展，是心力衰竭患者的标准治疗药物。 细胞治疗与基因治疗为纤维化治疗提供了“精准化”手段。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌效应释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β3）和神经营养因子，抑制炎症反应并促进实质细胞修复，在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中，MSCs移植可显著改善患者的肺功能和肾功能，其机制还涉及调控巨噬细胞极化、抑制肌成纤维细胞活化。基因治疗策略包括通过病毒载体过表达抗纤维化因子（如HGF、IL-10）或沉默促纤维化基因（如TGF-β1、COL1A1），腺相关病毒（AAV）介导的HGF基因转导在肝纤维化动物模型中可显著抑制肝星状细胞活化，促进肝细胞再生，目前已进入临床前研究后期。 表观遗传调控靶点为纤维化治疗提供了“长效干预”思路。DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂通过逆转促纤维化基因（如TGF-β1）启动子区的高甲基化，抑制其表达，5-氮杂胞苷在肾纤维化模型中可通过下调DNMT活性，减少胶原沉积。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加抗纤维化基因（如HGF）启动子区的组蛋白乙酰化水平，促进其表达，曲古抑菌素A在肺纤维化模型中可通过抑制HDAC活性，促进肌成纤维细胞凋亡。此外，microRNA（miRNA）干预策略也在研发中，miR-29可通过靶向抑制胶原基因表达，减少ECM合成，在肝纤维化、心脏纤维化模型中已证实有效；而抗miR-155可通过抑制炎症反应，延缓纤维化进展，为纤维化治疗提供了新的表观遗传靶点。 四、治疗挑战与未来方向：从机制研究到临床转化 尽管纤维化的机制研究取得了显著进展，但临床治疗仍面临“早期诊断困难、现有药物疗效有限、逆转已形成纤维化难度大”等挑战。未来，通过“早期筛查与诊断技术优化、联合治疗策略开发、精准医学指导下的个体化治疗”，有望突破这些困境，推动纤维化治疗从“控制进展”向“逆转治愈”转变。 早期诊断技术的发展是改善纤维化预后的关键。传统的组织活检因其有创性，难以用于早期筛查和动态监测；而影像学技术和血清生物标志物的发展为无创诊断提供了可能。影像学方面，磁共振弹性成像（MRE）通过检测组织硬度，可实现肝纤维化、肺纤维化的早期分期诊断，其准确性显著高于传统影像学方法；正电子发射断层显像（PET）结合纤维化特异性显像剂（如针对FAP的显像剂），可实现肌成纤维细胞的可视化定位，为早期诊断和疗效评估提供依据。血清生物标志物方面，胶原代谢相关标志物（如Pro-C3、CIV、TIMP-1）、炎症相关标志物（如IL-6、TNF-α）及细胞凋亡相关标志物（如CK-18），可通过联合检测提高纤维化诊断的敏感性和特异性，目前已在肝纤维化、肾纤维化的临床实践中逐步应用。 联合治疗策略通过多靶点协同干预，可显著提高纤维化治疗效果。炎症调控药物与肌成纤维细胞抑制剂的联合（如TLR4拮抗剂+TGFβR1抑制剂），可在抑制上游炎症反应的同时，阻断下游肌成纤维细胞活化，形成“上游阻断+下游干预”的协同作用，在肺纤维化动物模型中，这种联合策略的疗效显著优于单一药物。细胞治疗与药物治疗的联合（如MSCs移植+FXR激动剂），可通过MSCs的旁分泌效应增强药物的抗炎抗纤维化作用，同时药物可改善MSCs的存活与定植环境，提高细胞治疗效果，目前这种联合策略已在肝纤维化的临床研究中开展。此外，表观遗传调控药物与ECM代谢调控药物的联合，可通过长效调控基因表达与直接改善ECM代谢，实现纤维化的长期控制。 精准医学指导下的个体化治疗是纤维化治疗的未来方向。通过基因测序、代谢组学、蛋白质组学等技术，可将纤维化患者分为“炎症主导型”“肌成纤维细胞活化主导型”“ECM代谢失衡主导型”等不同亚型，针对不同亚型选择特异性治疗靶点——炎症主导型患者优先选择抗炎药物；肌成纤维细胞活化主导型患者则联合使用TGF-β1抑制剂和PDGF受体拮抗剂；ECM代谢失衡主导型患者可选用LOX抑制剂或MMPs激动剂。此外，基于患者的器官损伤程度、合并疾病（如糖尿病、高血压）及遗传背景，制定个性化的治疗方案，可提高治疗疗效并减少副作用。例如，合并高血压的心脏纤维化患者，优先选择RAAS抑制剂联合TGFβR1抑制剂；合并2型糖尿病的肾纤维化患者，可选用SGLT2抑制剂联合MSCs移植。 纤维化逆转机制的深入研究为开发“根治性”治疗手段提供了基础。传统观点认为，已形成的纤维化难以逆转，但近年研究证实，在特定条件下，纤维化组织可通过肌成纤维细胞凋亡、ECM降解及实质细胞再生实现逆转。肌成纤维细胞的“失活”或凋亡是逆转的核心——IL-10、HGF等因子可诱导活化的肌成纤维细胞向静息态转化；而BH3模拟物、FAP特异性抗体可促进其凋亡。同时，ECM的有效降解需要MMPs活性的恢复，通过抑制TIMPs或外源性补充MMPs，可加速已沉积胶原的降解。此外，促进实质细胞再生（如通过KGF促进肺泡上皮细胞再生、HGF促进肝细胞再生），可填补ECM降解后的组织空缺，避免纤维化复发，实现真正意义上的纤维化逆转。 基础研究与临床转化的高效衔接是推动纤维化治疗发展的保障。目前，多数抗纤维化药物在动物模型中取得显著疗效，但在临床试验中却效果不佳，其核心原因是动物模型与人类疾病的病理机制存在差异。开发更接近人类纤维化病理特征的动物模型（如人源化小鼠模型、非人灵长类动物模型），可提高临床前研究的可靠性。同时，建立“基础研究-临床前研究-早期临床试验-Ⅲ期临床试验”的快速转化平台，通过生物标志物指导的适应性设计，可缩短药物研发周期，提高临床转化效率。此外，加强基础研究人员与临床医生的合作，将临床患者的样本资源与临床数据与基础研究相结合，可实现“临床问题-基础研究-临床应用”的闭环，推动纤维化治疗的创新发展。 纤维化疾病作为一类跨越器官的慢性疾病，其核心病理机制具有高度共性，肌成纤维细胞活化、炎症反应异常及ECM代谢失衡构成了疾病进展的核心链条，而不同器官的纤维化又展现出独特的组织特异性特征。基于这些共性与特性，跨器官治疗靶点与器官特异性治疗靶点的协同干预，已成为纤维化治疗的核心策略。尽管目前临床治疗仍面临诸多挑战，但随着早期诊断技术的发展、联合治疗策略的优化及精准医学的推进，纤维化疾病的治疗前景已日益明朗。 对于医学生及相关从业者而言，理解纤维化疾病的共同病理机制与组织特异性特征，需要建立“整体观与局部观相结合”的医学思维，既要掌握跨器官的核心治疗靶点，也要熟悉不同器官纤维化的临床特点。随着高通量测序、单细胞测序、基因编辑等技术的发展，我们对纤维化的分子机制将有更深入的认知，更多高效、安全的治疗手段将不断涌现。 未来，纤维化治疗将实现从“对症治疗”向“对因治疗”、从“控制进展”向“逆转治愈”的转变，通过早期筛查、精准分型与联合干预，有效降低纤维化疾病的致残率和致死率。同时，纤维化的研究成果也将为其他慢性疾病（如肿瘤相关纤维化、自身免疫性疾病）的治疗提供参考，推动医学领域对慢性损伤修复机制的整体认知，为改善人类健康水平提供坚实的科学基础。 #热点新知#

衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列第（204、2）篇。专辑总目录在文末。 这是发表在 Biomolecules. 2023 Jul 6;13(7):1085. 的一篇Review文章。 对抗免疫衰老——哪些治疗策略有希望？ 摘要  衰老会削弱免疫系统整体清除病原体的能力。在基础状态下，先天免疫细胞产生促炎细胞因子增多，即所谓的“炎性衰老”，这会导致先天免疫细胞对病原体介导刺激的反应能力受损，并限制抗原呈递活性。适应性免疫反应也会减弱，原因是初始淋巴细胞数量减少，以及它们对特异性抗原刺激的反应能力受损。此外，抑制先天免疫细胞和适应性免疫细胞活性的免疫调节细胞类型，包括调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞的数量也会增加。本综述旨在总结我们对免疫衰老的细胞和分子原因的认识，同时考虑到慢性病毒感染和癌症情况下构成免疫逃逸机制的衰老效应。对于肿瘤治疗，已开发出众多纳米制剂药物，以克服化合物溶解性差的问题，并实现细胞定向递送，从而恢复免疫功能，例如通过调节失调的信号通路。此外，能够有效作用于抗原呈递细胞以引发持续抗肿瘤免疫反应的纳米疫苗已在临床上进行了评估。此外，选择性清除衰老细胞的抗衰老药物正在多项临床试验中接受测试。在此，我们探讨了此类药物在改善抗衰老疗法方面的潜在用途。  关键词：免疫衰老；炎症衰老；衰老相关分泌表型；纳米药物；纳米疫苗 1. 引言 生理老化伴随着免疫系统功能活动受损，即免疫衰老[1]。免疫衰老的特征在于免疫细胞亚群频率的改变[2]、先天免疫细胞对危险信号的反应减弱[3]、抗原呈递细胞（APCs）功能活动受损[4]以及包括 B 细胞[5]和 T 细胞[6]在内的适应性免疫细胞。慢性（病毒性）炎症[7]，尤其是巨细胞病毒（CMV）[8]，会模拟并强烈影响免疫衰老的程度。免疫衰老的一个显著特征是持续的低度炎症，即炎性衰老[9]，这与衰老相关的分泌表型（SASP）有关，尤其是先天免疫细胞如巨噬细胞[10]，但也与 p16Ink4a+衰老细胞有关，这些细胞由于周转减弱而随年龄增长而增多[11]，并且也会因各种应激因素而产生[12]。适应性免疫系统的特点是初始 T 细胞和 B 细胞水平降低，但记忆 T 细胞[13]和 B 细胞[14]数量增加。尽管炎症衰老被认为会导致自身炎症性疾病的发生[15]，但抗原呈递细胞（APCs）和适应性免疫细胞的功能障碍已被认为是常规疫苗在老年人中效果有限的主要原因[16]。  医疗保健的改善使得预期寿命大幅增加[17]。为了促进健康老龄化，有必要开发作用于免疫系统的抗衰老策略。迄今为止，限制热量摄入[18]和能提高自噬水平的膳食成分[19]，例如通过增强SIRT1活性[20]和抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导[21]，已被报道可逆转免疫衰老的某些方面[22]。因此，以细胞类型为导向的方式递送此类药物可能对健康老龄化至关重要。为此，细胞类型靶向纳米载体（NCs），迄今为止主要为抗肿瘤（免疫）治疗而开发[23]，可能是合适的。同样，旨在促进持续抗肿瘤适应性免疫反应的纳米疫苗[24]或许有助于克服传统疫苗接种策略在老年人群中的局限性。 本综述旨在总结有关不同免疫细胞类型变化的知识，包括亚群组成、功能状态以及潜在的失调信号通路和效应分子。接下来，将介绍在细胞水平上具有抗衰老活性的药物及其作用机制。我们将讨论哪些最初为肿瘤治疗开发的纳米载体系统可用于定向递送抗衰老药物以及纳米疫苗，以提高老年人的疫苗接种成功率。 2. 免疫衰老的细胞层面  免疫系统由两个相互独立但又相互关联的部分组成：先天免疫部分，包括单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DC）等细胞层面；以及适应性免疫部分，即 T 细胞和 B 细胞[25]。迄今为止，大多数关于免疫衰老的研究都集中在分化后的免疫细胞上，主要的年龄相关变化如图 1 所示。 图 1.免疫系统在细胞层面上随年龄变化的情况。适应性免疫系统（上部）和先天性免疫系统（下部）中各类细胞的数量和功能的变化情况已标明，这些变化是为清除病原体和杀死受感染细胞所必需的。两类细胞的活性均受到免疫调节细胞类型的抑制，而这些免疫调节细胞类型会随着年龄的增长而增多（见缩略语表）。 然而，也有几项研究指出，造血干细胞（HSCs）在衰老过程中也可能发生变化[26,27]。在这方面，免疫衰老的造血干细胞的特征是克隆多样性降低[28]，以及髓系/淋巴系比例失衡，这是由与髓系细胞谱系定向相关的基因上调所驱动的[29]。 2.1. 先天免疫细胞  先天免疫细胞在引发炎症衰老中起着关键作用[30,31]。其中一个原因可能是终生面临的免疫挑战[32]。此外，受损的大分子、细胞器和细胞碎片可作为损伤相关分子模式（DAMPs），促进先天免疫，尤其是通过激活核因子κB（NF-κB）通路以及触发经典的核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族含吡啉结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体[33]。在这方面值得注意的是，衰老的先天[34]和适应性[35,36]免疫细胞的特征是自噬受损，即依赖溶酶体对细胞成分的降解和再循环[37]。因此，DAMPs 的总体增加可能极大地促进了炎症衰老[38]。 2.1.1. 髓系细胞类型  单核细胞/巨噬细胞  单核细胞是组织驻留巨噬细胞的可移动前体细胞，但其功能与巨噬细胞相似，例如病原体识别、细胞因子分泌和抗原呈递[34]。然而，迄今为止，大多数研究更侧重于巨噬细胞的免疫衰老方面，而非单核细胞。巨噬细胞是专门的吞噬细胞，参与病原体和细胞碎片的识别、吞噬和降解。与中性粒细胞多形核粒细胞（PMN）一起，巨噬细胞构成了感染的第一道防线。此外，活化的巨噬细胞还充当抗原提呈细胞（APC）[39,40]。分化后的巨噬细胞通常分为经典活化的促炎性“M1样”巨噬细胞和替代活化的抗炎性“M2样”巨噬细胞，尽管已认识到存在相应的亚群[41]。 Hearps及其同事报告称，老年人单核细胞的组成发生了变化，主要的 CD14+CD16− 单核细胞群减少，同时所谓的中间型 CD14+CD16+ 和非经典型 CD14dimCD16+ 单核细胞增加[42]。在老年小鼠模型中，观察到骨髓和脾脏中的巨噬细胞数量增加[43]。然而，在老年患者的骨髓中未发现显著变化[44]。此外，小鼠肝脏巨噬细胞的数量随年龄增长而增加[45]。  多项研究报道，老年人单核细胞[42]和巨噬细胞中 Toll 样受体（TLRs）的表达降低，从而限制了它们对损伤相关分子模式（DAMPs）的反应能力[46]。此外，来自老年小鼠的脾巨噬细胞在 TLR-4 激活时，NF-κB 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号的激活受损[47]。同样，应用 TLR-1/2 激动剂时，老年人血液单核细胞中 TLR-1 的表达减弱，细胞外信号调节激酶（ERK）1/2 的激活受损[48]。 在这方面，对脂多糖（LPS）刺激的小鼠 M1 样巨噬细胞进行的微阵列分析显示，来自老年小鼠的细胞中编码促炎细胞因子/趋化因子的基因诱导水平较低[49]。同样，与年轻成年人的巨噬细胞相比，老年人的巨噬细胞在肺炎链球菌感染时肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6 和 IL-1β 的产生减弱，杀灭病原体的能力受损[50]。此外，老年小鼠的活化巨噬细胞主要组织相容性复合体（MHC）II 表达降低，导致向 T 细胞呈递抗原的能力受损[51]。因此，老年小鼠对感染的易感性更高[51,52]。有趣的是，衰老还导致 M2 样巨噬细胞在伤口愈合中的活性受损[53]。  小胶质细胞（Microglia）  中枢神经系统（CNS）也受到免疫衰老的影响。小胶质细胞是大脑中的常驻巨噬细胞群，是 CNS 中的主要免疫细胞类型，约占大脑中所有细胞的 10%[54]。除了免疫监视外，小胶质细胞对于维持大脑内环境稳定也十分重要[55]，并且在衰老过程中会发生各种变化，例如促炎细胞因子分泌增加[56]以及运动和吞噬功能受损[57]。这些过程会引发神经炎症，这是许多神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD））的显著特征[58]。 中性粒细胞  中性粒细胞（PMNs）是血液中数量最多的白细胞，在感染部位构成抵御细菌、真菌和酵母菌病原体的第一道防线[59,60]。在稳态条件下，中性粒细胞的寿命相对较短，但在受到刺激（例如病原体刺激）时，其存活时间会显著延长[61]。  在健康人和住院患者中，衰老并未改变循环中中性粒细胞的数量[62,63]。此外，其在炎症部位与内皮细胞的黏附以及向组织的迁移也不受年龄影响[64]。然而，从老年人身上分离出的中性粒细胞对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、N-甲酰基甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰（fMLP）和脂多糖（LPS）的趋化性降低[65]，从老年小鼠身上分离出的中性粒细胞也有类似表现[66]。此外，在老年小鼠中，中性粒细胞通过内皮细胞逆向迁移重新进入血液循环的情况更为频繁，这由组织驻留的肥大细胞产生的趋化因子C-X-C基序配体（CXCL）1增加所介导[67]。从功能层面来看，老年人的中性粒细胞吞噬活性降低[68]。迁移和吞噬作用的缺陷至少在一定程度上可能归因于所需效应蛋白表达失调。 在这方面，β2 整合素 CD11a/CD18（淋巴细胞功能相关抗原 1，LFA-1）和 CD11b/CD18（巨噬细胞-1 抗原，MAC-1）通常与细胞间黏附分子 1 相互作用，促进白细胞滚动，这是跨内皮迁移的先决条件，发挥着重要作用[69]。此外，MAC-1 能识别补体 C3 包被的病原体和免疫复合物，并介导其吞噬作用[70]。另外，MAC-1 还是 Fc 受体的共受体，有助于抗体包被的病原体和免疫复合物的内化[71,72]。尽管 Butcher 及其同事未观察到 PMN 上 LFA-1 和 MAC-1 的年龄相关变化[68]，但 Gasparato 等人报告称，来自老年人的 PMN 中 MAC-1 表达减弱[73]。在该研究中，来自老年人的 PMN 显示 FcγRIIa（CD32）表达增加，但 FcγRIII（CD16）表面水平降低。后者也得到了 Butcher 及其同事的证实[68]。此外，老年人 PMN 中 CD32 表达对刺激诱导的上调具有抗性，而 MAC-1 则显著上调[73]。与人类不同，在同一项研究中发现，无论小鼠年龄大小，其多形核白细胞（PMN）均会表达并上调 Fcγ 受体，且上调程度相似。此外，老年小鼠的 PMN 在基础条件下 MAC-1 的表达水平更高，但对刺激的反应性降低，而这种刺激会促使年轻小鼠的 PMN 上调 MAC-1 的表达。这种年龄相关的缺陷在人类 PMN 中未被观察到。然而，在人类单核细胞[74]和 T 细胞[75]中，LFA-1 的表达会随着年龄的增长而增加。 除了趋化和吞噬活性减弱外，老年小鼠的中性粒细胞在应对病原体时释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）也更少，NETs 由细胞核物质和来自细胞质和颗粒的杀菌介质组成[76]，并且产生的 CXCL2 量也减少[77]。CXCL2 能够吸引中性粒细胞，从而促进正反馈循环[78]。老年中性粒细胞对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）反应减弱，这归因于不同抑制蛋白（如含Src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SHP-1）和细胞因子信号抑制因子（SOCSs））活性的升高[79]。如上所述，组织修复会受到高龄的负面影响[80]。与组织再生缺陷相关，CD11b+Ly6CintLy6G+ 中性粒细胞的数量随年龄增长显著减少[81]。  髓源性抑制细胞（MDSCs）  髓源性抑制细胞（MDSCs）是一组异质性的髓系细胞，在感染和肿瘤进展过程中会扩增[82]。在癌症中，髓源性抑制细胞（MDSC）与调节性 T 细胞（Treg）协同作用，通过多种机制抑制抗原提呈细胞（APC）和 T 效应细胞的活性，从而促进肿瘤免疫逃逸[83]。在老年小鼠中，骨髓、脾脏、淋巴结和血液中的 MDSC 数量均有所增加[84]。同样，在老年人群中，MDSC 数量也有所上升[85]。此外，老年小鼠的 MDSC 被证明具有更强的 T 细胞抑制功能，部分原因在于精氨酸酶-1[86,87]和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）[87]活性增强。后者被认为是由于年龄依赖性 PI3K 信号传导受损所致，这导致了 IFN-γ 的释放增加，从而触发了 iNOS 的表达和活性增强。 2.1.2. 树突状细胞（DCs）  活化的树突状细胞是效力最强的抗原提呈细胞，因其能够诱导初始 T 细胞反应[88]。树突状细胞包含多个亚群，包括常规（c）树突状细胞和浆细胞样（p）树突状细胞，它们在主要功能上有所不同[89]。常规树突状细胞产生白细胞介素（IL）-12 并激活辅助性 T 细胞（Th）1，而浆细胞样树突状细胞表达髓样和淋巴样来源的表面标志物，并在（病毒）感染时分泌干扰素（IFN）α/β[90,91]。  尽管常规树突状细胞的总数据报道不受年龄影响，但浆细胞样树突状细胞的数量却随年龄增长而减少[92,93,94,95]。在未受刺激的状态下，老年人和老年小鼠的树突状细胞通过产生白细胞介素（IL）-6 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 促进炎症衰老[96]。然而，来自老年人的树突状细胞在受到脂多糖（LPS）[97]和肺炎衣原体[98]刺激时，表现出促炎细胞因子 TNF-α、CXCL-10 和 IL-6 的产生增加，而从老年人身上获取的树突状细胞中抗炎细胞因子 IL-10 的水平较低[97]。在老年人中，源自浆细胞样树突状细胞（pDCs）在感染后表现出较低的 I 型干扰素（IFN-I）分泌[99,100]，这是由于干扰素调节因子（IRF）-7 激活受损[100]以及 IRF-8 诱导减少[101]所致。同样，有报道称，来自老年人的单核细胞衍生的树突状细胞在受到刺激时产生的 I 型干扰素（IFN-I）和 III 型干扰素（IFN-III）量较低，这与干扰素启动子更倾向于与抑制性组蛋白 H3K9me3 相关，而与激活性组蛋白 H3K4me3 的关联较少有关[102]。对于总的树突状细胞群，刺激后其内吞能力和抗原呈递能力均有所减弱[103]。与此一致的是，来自老年小鼠的树突状细胞表现出对 CD4+ [94] 和 CD8+ [104] T 细胞的刺激能力受损。 2.1.3. NK 细胞 NK细胞约占外周血淋巴细胞的 15%[105]，它们能识别由于 MHCI 表达失调的恶性细胞，并发挥直接的细胞毒性作用[106,107]。在老年人中，CD56dim NK 细胞的数量有所增加，但其单细胞水平上的细胞毒性能力却有所减弱[108]。与此同时，具有免疫调节功能的 CD56hi NK 细胞的数量则随年龄增长而降低[109]。同样，来自老年人的 NK 细胞在受到刺激后产生的细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α 和 IL-12）[110,111]和趋化因子（C-C 基序趋化因子配体（CCL）3、CCL5、IL-8）[112]也更少。 2.2. 适应性免疫细胞  适应性免疫系统由肽抗原特异性激活的 T 细胞组成，其中 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）对病原体感染细胞和恶性细胞发挥直接细胞毒性作用[113]，而 CD4+辅助性 T 细胞（Th）则促进 CD8+T 细胞和 B 细胞的协同激活[114]。被激活的蛋白质抗原特异性 B 细胞释放抗原特异性抗体，这些抗体可使病原体和病原体感染细胞发生调理作用[115]。一方面，这可能触发经典补体激活途径，导致补体介导的杀伤作用[116]；另一方面，也可能通过与髓样细胞上的 Fc 受体结合，促进吞噬作用[117]。过去，适应性免疫系统的年龄相关变化被认为是免疫衰老的主要原因[118]。 2.2.1. T 细胞  随着年龄的增长，免疫系统发生的最显著变化之一是胸腺因胸腺退化而萎缩，导致初始 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量减少[119,120]。由于一生中与众多病原体的接触，老年人的记忆 T 细胞数量增加[121]。相应地，他们的 T 细胞群体显示出 T 细胞受体的整体克隆多样性降低[122]。此外，老年人的 T 细胞因膜胆固醇水平升高导致膜流动性降低，从而表现出 T 细胞受体（TCR）/CD28 信号传导效率减弱[123]，并且对 I 型干扰素信号的反应受损[124]。尽管血液中 CD4+ T 细胞的总数不受年龄影响，但 CD8+ T 细胞数量减少[125,126]。在老年小鼠中，具有免疫耗竭表型的 CD4+ T 细胞频率增加[127]。尤其在老年人中，Th1 和 Th17 细胞的活性被报道有所减弱[128]。此外，老年人体内 CD8+ T 细胞的频率更高，但其以记忆表型为主，而初始 T 细胞减少，并表现出衰老表型[129,130]。此外，发现老年人体内的调节性 T 细胞（Tregs）数量增加，但有相互矛盾的数据表明，这些细胞可能发挥增强的[127,131]或减弱的[132]免疫抑制功能。在后一项研究中，来自老年小鼠的调节性 T 细胞表现出 DDB1 和 CUL4 相关因子 1 表达减弱的特征，而该因子对于抑制促炎细胞因子的产生以及维持 T 细胞抑制活性是必需的。 2.2.2. B 细胞  一方面，B 细胞充当抗原提呈细胞（APCs）[133]，另一方面，它们产生抗原蛋白特异性抗体[115]。研究表明，随着年龄的增长，骨髓中 B 细胞的发育受到干扰，因为共同淋巴祖细胞的总体数量以及衍生的前 B 细胞和前前 B 细胞的增殖能力降低，同时伴有更高的细胞凋亡水平[134]。这影响了产生经典抗体的 B2 细胞，而 B1 细胞不受影响，B1 细胞可自发产生抗原非特异性免疫球蛋白（Ig）M[135]。  与年龄相关的 B 细胞（ABCs）的数量随着年龄的增长而增加，这些细胞表现出促炎状态[136]，并且 B 细胞的新抗体生成能力在衰老过程中下降[137]。ABCs 通过抑制 B 细胞的生成而促进免疫衰老[138]。B 细胞的反应也可能因辅助性 T 细胞（Th）[139]和滤泡辅助性 T 细胞（Tfhs）[130]活性减弱而受到阻碍。  有趣的是，大量产生自身抗体的 ABCs 频率大幅增加也是自身免疫性疾病患者的一个显著特征，例如关节炎和系统性红斑狼疮[140]。然而，在感染过程中经常扩增的 ABCs 在再次感染时发挥着保护作用[141]。 3. DNA 稳定性受损及基因表达改变在免疫衰老中的作用  衰老可被描述为影响大多数生物体的逐渐功能衰退，自 20 世纪 80 年代以来一直是研究的课题[142,143]。与衰老相关的重大细胞和分子变化包括基因组不稳定、表观遗传改变、线粒体功能障碍以及主要由端粒缩短引起的细胞衰老[144]。由于免疫细胞也会受到衰老的影响，这些事件导致了免疫衰老。以下将讨论和总结衰老对基因调控不同层面的影响，并以图 2 的形式进行示意。 图 2. 免疫衰老是基因组稳定性减弱和基因表达改变的结果。在基因组层面，衰老与端粒缩短以及由此导致的复制性衰老和 DNA 损伤修复能力减弱有关。这两者均会导致免疫衰老。此外，表观遗传层面随年龄增长而发生的变化，包括组蛋白修饰和主要位于基因启动子区域的 CpG 位点甲基化，会影响转录因子（TF）的可及性。表观遗传变化以及转录因子表达/活性的差异会影响转录水平的基因表达。此外，基因表达在转录后水平上还受到长链非编码 RNA（lncRNA）物种（影响表观遗传调控、转录因子活性和 mRNA 稳定性）、差异表达的微小 RNA（miRNA）和 RNA 结合蛋白（RBP）的调节（见缩略语列表）。 Uyar 及其同事对先前发表的研究中多组织单细胞 RNA 测序数据进行了比较，发现与衰老和炎症衰老相关的几个基因在老年小鼠中表达上调[145]。例如，在“老年小鼠图谱”研究中，参与炎症衰老的细胞因子 IL-1β[146]在老年小鼠肝脏中几乎所有库普弗细胞（KCs）中均有表达，而在年轻小鼠中，表达 IL-1β 的 KCs 不足 50%[147]。IL-1β 的表达在肝脏的其他多种细胞类型中也有所上调，包括 B 细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞、髓样细胞和浆细胞样树突状细胞。接下来，将简要讨论不同基因组和基因调控水平上的年龄相关变化。 3.1. 端粒  端粒是线性染色体末端富含鸟嘌呤的重复核苷酸序列区域[144]，与保护端粒暴露末端免受 DNA 损伤机制影响的庇护蛋白相关联[148,149]。端粒对于基因组稳定性至关重要，因为它能克服所谓的“末端复制问题”[150]。简而言之，DNA 聚合酶是单向酶，只能在 5'-3' 方向合成 DNA。由于滞后链的取向为 3'-5'，其复制是不连续的，需要反复合成 RNA 引物，与更靠 5' 的序列结合。这导致在复制后去除引物时，滞后链的 5' 端 DNA 丢失。因此，端粒在每次复制周期中都会变短，最终达到临界长度[151]。随后，DNA 损伤反应被激活，最终导致 p53 诱导的细胞凋亡或细胞衰老，即不可逆的细胞周期停滞[152]。端粒与衰老的相关性体现在，几种早衰症的特征是端粒长度缩短或端粒加速损耗。总体而言，端粒相关的衰老是 SASP 的主要成因[153]。  端粒酶是一种通过逆转录向端粒添加 DNA 从而抵消端粒缩短的酶，它由催化蛋白成分端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶 RNA 成分（TERC）组成。端粒酶的酶活性在大多数体细胞中受到抑制，但在增殖组织、生殖细胞和活化的免疫细胞中得以维持[154]。已有大量转录因子（TFs）被报道会影响人类（h）TERT 启动子的活性。例如，信号转导及转录激活因子（STAT）3 和 STAT5、细胞髓样细胞瘤（c-myc）以及缺氧诱导因子（HIF）-1 会提高 hTERT 的表达，而主要由 DNA 损伤激活的 p53 和 E2 转录因子 1 则会抑制其转录[155,156]。相反，与年龄相关的端粒长度缩短与巨噬细胞中 STAT5a 活性的减弱有关[157]。 从血液中提取的人类造血干细胞被证实端粒酶活性降低，同时伴有氧化应激增强和细胞焦亡（即炎性小体诱导的细胞死亡）[158]。在活化的淋巴细胞中，端粒酶表达增加主要是由于核因子κB（NF-κB）向细胞核的转位，以防止克隆扩增期间的衰老[154]。此外，诸如磷酸化之类的翻译后修饰也会影响端粒酶逆转录酶（hTERT）的活性及其细胞定位。  在T细胞中，升高的端粒酶活性并不能完全阻止端粒缩短和细胞衰老，这在一生中因反复感染和免疫细胞活化而加剧[153,160]。实际上，衰老的T细胞的特征是端粒酶表达低，缺乏CD28和CD27表面标志物表达，并且释放促炎细胞因子TNF-α和IL-1β增加，这是典型的衰老相关分泌表型（SASP）成分，从而促进炎症衰老[161]。有趣的是，已证实多种病毒的慢性感染会导致病毒特异性CD8+ T细胞端粒缩短，从而导致复制性衰老[162]。 与 T 细胞不同，B 细胞在快速增殖时不会出现端粒缩短的情况，记忆 B 细胞的端粒长度与初始 B 细胞相当[163]。这主要是由于 B 细胞中端粒酶的稳定表达。然而，B 细胞也会随着年龄的增长而逐渐出现端粒缩短，其原因众多，包括肥胖[164]、氧化应激[165]、病毒感染[166]以及炎症[153]。  值得注意的是，据报道，小鼠调节性 T 细胞（Tregs）通过转移核酸内切酶 G 以一种细胞接触非依赖的方式抑制多种类型淋巴细胞的端粒酶活性，从而导致端粒相关衰老并最终引发细胞凋亡[167,168]。鉴于老年人体内调节性 T 细胞的数量和活性升高[169]，未来的研究应探讨这种机制是否对免疫衰老有贡献。此外，据报道，中性粒细胞（PMNs）在与成纤维细胞共培养时，通过细胞接触和活性氧（ROS）依赖的方式导致成纤维细胞端粒缩短，从而诱导复制性衰老[170]。有趣的是，在老年小鼠中发现肝细胞上调了中性粒细胞招募趋化因子的表达，这与衰老肝细胞数量增加有关。在急性肝损伤模型中，通过耗竭中性粒细胞和抑制活性氧活性，炎症诱导的细胞衰老得以减轻。 3.2. DNA 修复  基因组完整性持续受到诸如紫外线、电离辐射、活性氧（ROS）以及造成 DNA 损伤的化学物质等致基因毒性物质的攻击[171]。大多数 DNA 损伤由 DNA 损伤反应（DDR）系统修复，但随着年龄的增长，DNA 损伤会不断累积，最终导致基因组不稳定，因为并非所有 DNA 损伤都能被正确修复[172]。持续存在的 DNA 损伤已被发现是衰老过程的一个诱因[173]。DDR 主要由共济失调毛细血管扩张突变蛋白和共济失调毛细血管扩张及 Rad3 相关蛋白激酶激活，进而导致下游肿瘤抑制因子 p53 的激活[174]。p53 会启动 DNA 修复、细胞凋亡、细胞周期停滞或细胞衰老[175]。Yousefzadeh 及其同事的研究表明，敲除 DNA 修复蛋白切除修复交叉互补组会增加 DNA 损伤，导致免疫衰老提前发生，并加速全身衰老[176]。格拉塞利等人发现，与非衰弱的老年人相比，衰弱的老年人循环造血干细胞中受损 DNA 的水平显著升高，这表明这些细胞中的 DNA 损伤驱动了衰弱，衰弱是一种与年龄相关的综合征，其特征是易感性增加和死亡率更高[177]。除了 DNA 损伤外，衰老细胞通过激活环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子通路释放的细胞质染色质片段[178,179]和线粒体 DNA[180]也可能传播衰老相关分泌表型。此外，衰老依赖性激活的逆转录转座元件长散在核元件 1 诱导的 I 型干扰素作为抗病毒反应，从而促进了炎症衰老[181]。 3.3. 基因调控 3.3.1. 表观遗传调控  “表观遗传”这一术语描述的是 DNA 发生的不涉及 DNA 序列本身改变的修饰[182]。表观遗传机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑。染色质结构大致可分为常染色质和异染色质，前者具有转录活性，而后者包含许多 CpG 甲基化区域，转录活性较低。衰老与异染色质的丢失以及通过相关位点的表观遗传修饰使沉默基因去抑制有关[183]。例如，孙等人分析了年轻和年老小鼠造血干细胞的转录组、DNA 甲基化组和组蛋白修饰，发现与分化相关的基因甲基化增加（因而沉默），而对自我更新至关重要的基因甲基化减少[184]。基于组织范围的分析，已阐明了与年龄相关的 DNA 甲基化模式，并将其称为“表观遗传时钟”[185]。对人类外周血单个核细胞（PBMC）进行的通过测序鉴定转座酶可接近染色质的分析（ATAC-seq）显示，对 T 细胞信号传导至关重要的区域的可接近性降低，同时静止和受抑制位点的可接近性升高。这种 PBMC 的衰老特征在 CD8+ T 细胞中最为明显，这些细胞表现出与年龄相关的 IL-7 受体基因沉默以及 NF-κB 和 STAT 与 IL-7 受体基因启动子结合的丧失[186]。其他免疫细胞的年龄相关变化已在[183]中进行了综述。 3.3.2. 转录因子  如下所述，转录因子（TFs）的表达和活性随年龄变化而失调，通过影响造血以及免疫细胞的活化和极化，从而导致免疫衰老。 造血干细胞（HSCs） FOXO3 被证实对造血干细胞（HSC）的稳态起着关键作用，它能增强修复氧化性 DNA 损伤所需基因的表达[187]，促进线粒体代谢[188]和自噬[189]。在老年人中，FOXO3 被证明会因年龄诱导的 miRNA 种类而下调（见下文）。此外，p53 诱导的磷酸酶威斯科特-奥尔德里奇综合征蛋白相互作用蛋白（WIP）1[190]被报道对造血干细胞的再殖效能是必需的[191]。因此，老年人造血干细胞活性受损可能部分是由于 p53 和 WIP1 的年龄相关下调[192]。  适应性免疫细胞  在人类的 T 细胞和 B 细胞中，观察到了与年龄相关的 BTB 结构域和 CNC 同源物（BACH）2 表达受损[193]。BACH2 被证实能促进 CD4+ T 细胞向调节性 T 细胞（Tregs）的分化[194]，并延缓 B 细胞向浆细胞的分化，以实现免疫球蛋白的类别转换重组和体细胞超突变[195]。BACH2 下调伴随着 BACH2 抑制的含 PR 结构域和 ZNF 结构域 1（PRDM1）的增加，PRDM1 被证实能促进 T 细胞和 B 细胞的分化[196]。这两种转录因子表达的年龄相关性变化可能会导致老年人体内初始淋巴细胞总数减少。自噬是指细胞内大分子物质通过溶酶体降解的过程，其活性会随着年龄的增长而降低[197]。内源性多胺代谢产物精胺可驱动自噬诱导转录因子 EB 的表达[198]，但其在老年人的 T 细胞[199]和 B 细胞[200]中表达水平降低。体外应用精胺可在很大程度上恢复这两种适应性免疫细胞的功能活性。 T 细胞  T 细胞因子（TCF）1 的活性对于 T 细胞的发育以及 T 细胞的分化是必需的[201]。由于基因启动子的高甲基化[202]以及赋予 TCF1 表达的叉头框蛋白（FOX）O1 表达减弱[203]，老年人的 TCF1 mRNA 表达降低。在转录后水平上，TCF1 受到微小 RNA（miRNA）-21 水平升高的抑制[204]。在老年人的活化 T 细胞群体中，持续的 PI3K 和 mTOR 活性被证明会下调 FOXO1[205]。值得注意的是，TCF1 还赋予 miR-181a 的表达，而 miR-181a 又通过抑制 TCR 减弱磷酸酶的表达来正向调节 TCR 的激活[206]。因此，TCF1/miR-181a 的减弱可能在一定程度上解释了 T 细胞活性随年龄增长而降低的现象。总体而言，在慢性感染[7]和癌症[207]过程中出现的耗竭 T 细胞也以 TCF1 缺乏为特征[208]。  除了 TCF1 之外，活化 T 细胞中的 B 细胞淋巴瘤（BCL）-6 表达在老年供体中也有所降低[204]。这两种转录因子对于活化 CD4+ T 细胞向滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的分化都是必需的[209]。此外，FOXO1 对 CD8+ T 记忆细胞的分化是必需的[210]。老年人的 T 细胞具有转录因子 PRDM1 和 runt 相关转录因子（RUNX）3 表达升高的特征[193,211]。其中，PRDM1 被报道可促进调节性 T 细胞（Tregs）[212]，并抑制滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的分化[213]，而 RUNX3 则促进 Th1 细胞的分化，抑制 Th2 细胞的分化[214,215]。胡及其同事报道，由于 TGF-β 受体 3 表达增加，导致对 TGF-β 的反应性增强，从而提高了脾脏焦点形成病毒前病毒整合癌基因（SPI）1 的表达，使得老年人活化的 CD4+ T 细胞倾向于 Th9 极化[216]。SPI1 是 Th9 极化的必要条件[217,218]。在同一项研究中，先前已被证实可促进 Th9 分化的碱性亮氨酸拉链转录因子和 ATF 样[219]以及 IRF4[220]在从老年人获得的 CD4+ T 细胞中也被发现上调。最近，张等人证明，与从年轻供体获得的 CD4+ T 细胞相比，老年人活化的 CD4+ T 细胞表现出 HELIOS 表达减弱，同时 STAT5 磷酸化水平升高[221]。活化的 STAT5 引发了广泛的表观遗传变化，从而导致基因表达谱的改变，促进了向炎症效应细胞的分化。 B 细胞  Piskor及其同事证明，在前 B 细胞状态下游的 B 细胞中，抑制 Myc 相互作用锌指蛋白 1（Miz-1）会模拟 B 细胞免疫衰老的特征[222]。此外，BCL-6 与 Miz-1 相互作用，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达，从而促进生发中心的形成[223]，而这一过程在老年人中受到强烈影响[224]。然而，还需要证明 Miz-1 的活性是否随年龄增长而改变。人们发现老年小鼠的共同淋巴祖细胞表达的早期 B 细胞因子和成对盒（PAX）5 水平较低[225]。强制表达组成型活性 STAT5 可恢复这两种转录因子的表达水平，并修复 B 细胞生成的年龄相关缺陷。老年人 B 细胞中 E47 及其靶标激活诱导的胞嘧啶脱氨酶的表达水平降低，这两种因子对于免疫球蛋白类别转换和免疫球蛋白基因的体细胞超突变都是必需的[226][227]。有报道称，源自成人的 B 细胞含有较高水平的结合或分化抑制因子 2，该因子通过抑制其靶点 E47 来干扰 B 细胞中的免疫球蛋白基因重排[228]。因此，老年人的 B 细胞优化针对病原体蛋白抗体亲和力的能力较弱[229]。T 细胞中表达的 T 盒蛋白被认为对小鼠[230]和人类[231]的 ABC 细胞（如由爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）诱导的 ABC 细胞[232]以及系统性红斑狼疮患者中的 ABC 细胞[233]）的分化至关重要。在后一项研究中，IRF5 被确定为促进 ABC 细胞分化的因子。然而，目前尚不清楚 IRF5 是否也参与了与年龄相关的 ABC 细胞分化。此外，与年轻供体的 ABC 细胞群相比，从老年人中获得的 ABC 细胞的配对盒（PAX）5 水平较低[234]。此外，在接种流感疫苗 2 - 4 个月后仅产生少量抗体的老年人中获得的 ABC 细胞，其 PAX5 水平也降低，与老年疫苗应答者中获得的 ABC 细胞相比，这些细胞被认为是无应答者。 炎症衰老  早期研究发现，从老年小鼠免疫细胞中获取的 NF-κB 家族成员 p52 和 p65 活性升高[235]，它们是诱导免疫细胞炎症衰老和衰老相关分泌表型（SASP）的主要转录因子，例如由 DNA 损伤[236]和激活的 MAPK p38 信号通路[237]所诱导。WIP1 对 MAPK p38[238]和 NF-κB[239]的活性具有负向调节作用。随着年龄增长，WIP1 调节因子 p53 和 WIP1 的表达下调，这可能促进 SASP 的形成[192]。此外，在不同非免疫衰老细胞中，Janus 激酶活性促进了 SASP 表型[240]。最近，小鼠的先天性和适应性免疫细胞被证明会增强几个激活蛋白-1 转录因子家族成员的表达，这可能有助于 SASP 的形成，例如 Jun 在老年小鼠的髓样细胞中驱动 IL-6 的产生[241]。在衰老细胞中，组蛋白 H3 赖氨酸（K）特异性去甲基化酶 4（KDM4）被确定为上调，并赋予 SASP 相关因子的表达[242]。在人类单核细胞中，KDM4 被确定为反复刺激诱导的细胞因子反应的重要正向调节因子[243]。KDM4 是否也在免疫细胞的炎性衰老中发挥作用，仍有待证实。 3.3.3. 非编码 RNA  长链非编码（lnc）RNA  lncRNA（大于 200 个核苷酸）在多个层面调控基因表达，包括表观遗传调节因子，例如组蛋白修饰剂，以 lncRNA-AW112010 为例，它通过与组蛋白去甲基化酶赖氨酸去甲基化酶 5A 相互作用促进 CD4+T 细胞活化[244]。通过这种方式，白细胞介素 10（IL-10）基因位点的组蛋白 H3K4 甲基化减少，IL-10 的产生受到抑制。此外，据报道，几种 lncRNA 可调节 DNA 甲基转移酶的活性，例如在极化 Th 细胞群时[245]。关于 CD8+T 细胞区室，发现老年人中衰老的巨细胞病毒 pp65 CD8+ CD28- T 细胞中 lncRNA-NRON 表达下调，而其靶基因活化 T 细胞核因子则同时上调[246]。  lncRNA 还可能通过抑制核因子κB（NF-κB）活性来控制转录因子（TFs）的活性，例如 lncRNA-Gm9866 促进 M2 巨噬细胞极化[247]，并且通过多种机制在转录后水平发挥作用。例如，在活化的 B 细胞中，长链非编码 RNA XLOC_098131 作为 miR-548 的诱饵底物，导致 Fos 原癌基因（即激活蛋白 -1 转录因子亚基编码的 mRNA）稳定性升高，从而提高了 B 细胞的存活率，并促进其向浆细胞分化[248]。在巨噬细胞中，刺激诱导的长链非编码 RNA FIRRE 与 RNA 结合蛋白异质性核核糖核蛋白 U 相互作用，稳定血管细胞黏附分子 1 和 IL-12p40 mRNA[249]。  已有研究表明，几种长链非编码 RNA 可调节细胞衰老，例如，长链非编码 RNA SENEBLOC 通过抑制衰老效应因子 p21 的表达来发挥作用[250]。然而，还需要进一步的研究来阐明调节 NF-κB 信号通路以及作为 SASP 成分的促炎细胞因子的长链非编码 RNA 对免疫衰老的贡献。 MiRNA 与长链非编码 RNA 不同，微小 RNA（约 22 个核苷酸）仅在转录后水平调节基因表达[251]。微小 RNA 嵌入所谓的 RNA 诱导沉默复合物中，并与 mRNA 中序列互补的片段结合[252]。如果存在多个错配，目标 mRNA 的翻译会通过多种机制受到抑制，包括干扰核糖体因子的结合，而近乎完美的结合则会影响 mRNA 的半衰期。如上所述，FOXO3 在造血干细胞的维持中起着重要作用[253]。老年人造血功能紊乱可能部分是由于造血干细胞中 miR-132/212 簇成员的表达随年龄增长而上调，进而抑制 FOXO3 的表达[254]。在来自老年小鼠的巨噬细胞中，刺激诱导的环氧化酶（COX-）2 mRNA 的表达水平比来自年轻小鼠的巨噬细胞中高得多，这是由于前者中抑制 COX-2 mRNA 表达的 miR-26b 和 miR-101b 的表达受损[255]。作者表明，这些 miRNA 种类在老年小鼠巨噬细胞中的表达在表观遗传水平上因组蛋白去乙酰化而减弱。另一个例子是，在衰老小鼠中发现刺激诱导的 miR-146a 调控出现失调[256]。与年轻小鼠的细胞相比，未受刺激的老年小鼠巨噬细胞中 miR-146a 的表达量高出约 6 倍。此外，脂多糖（LPS）刺激使年轻小鼠巨噬细胞中 miR-146a 的表达量增加了 12 倍，但在老年小鼠细胞中未观察到上调现象。 此外，徐等人观察到人类外周血单个核细胞（PBMCs）中 miR-17、miR-92a 和 miR-181a 的表达随年龄增长而降低[122]，这与先前的研究结果一致[257,258]，且与 TCR 敏感性降低[259]以及初始 CD8+ T 细胞数量减少[6]相关。老年供体的活化 CD4+ T 细胞中 miR-21 的表达明显强于年轻供体的 T 细胞，导致多种转录因子（如 TCF1 和 BCL6）表达减弱，ERK 和 mTOR 信号通路激活，所有这些都促使细胞向短寿命效应细胞分化，而牺牲了记忆前体细胞[260]。 3.3.4. RNA 结合蛋白（RBPs）  RBPs 还在转录后水平控制基因表达[261]。为此，RBPs 与位于其靶 mRNA 的 3'非翻译区内的同源识别位点结合，并分别调节 mRNA 的稳定性和翻译效率。已有几种 RBPs 被认为参与了细胞衰老的调节，例如在衰老小鼠中发现诱导表达的 pumilio（Pum）2[262]。Pum2 被确定为线粒体分裂因子的翻译抑制因子，从而导致线粒体自噬减弱。同样，人类抗原（Hu）R 也是几种在人类中随年龄增长而上调的 RBPs 之一[263]。其中，HuR 已被证明通过抑制端粒重复结合因子 1 相互作用核因子 2 mRNA 的稳定性和翻译[264]来防止线粒体活性氧的产生，通过与 TERC 结合促进端粒酶的表达[265]，并通过 mRNA 稳定增强细胞寿命调节因子 SIRT1[266,267]和自噬调节因子自噬相关 7[268]的表达。此外，已有研究报道 HuR 能够抑制细胞衰老模型中促炎细胞因子的产生[269]。因此，HuR 可能有助于补偿与年龄相关的细胞衰老。 此外，徐等人观察到人类外周血单个核细胞（PBMCs）中 miR-17、miR-92a 和 miR-181a 的表达随年龄增长而降低[122]，这与先前的研究结果一致[257,258]，且与 TCR 敏感性降低[259]以及初始 CD8+ T 细胞数量减少[6]相关。老年供体的活化 CD4+ T 细胞中 miR-21 的表达明显强于年轻供体的 T 细胞，导致多种转录因子（如 TCF1 和 BCL6）表达减弱，ERK 和 mTOR 信号通路激活，所有这些都促使细胞向短寿命效应细胞分化，而牺牲了记忆前体细胞[260]。3.3.4. RNA 结合蛋白（RBPs） RBPs 还在转录后水平控制基因表达[261]。为此，RBPs 与位于其靶 mRNA 的 3'非翻译区内的同源识别位点结合，并分别调节 mRNA 的稳定性和翻译效率。已有几种 RBPs 被认为参与了细胞衰老的调节，例如在衰老小鼠中发现诱导表达的 pumilio（Pum）2[262]。Pum2 被确定为线粒体分裂因子的翻译抑制因子，从而导致线粒体自噬减弱。同样，人类抗原（Hu）R 也是几种在人类中随年龄增长而上调的 RBPs 之一[263]。其中，HuR 已被证明通过抑制端粒重复结合因子 1 相互作用核因子 2 mRNA 的稳定性和翻译[264]来防止线粒体活性氧的产生，通过与 TERC 结合促进端粒酶的表达[265]，并通过 mRNA 稳定增强细胞寿命调节因子 SIRT1[266,267]和自噬调节因子自噬相关 7[268]的表达。此外，已有研究报道 HuR 能够抑制细胞衰老模型中促炎细胞因子的产生[269]。因此，HuR 可能有助于补偿与年龄相关的细胞衰老。 活化 T 细胞核因子 90 千道尔顿（NF90）被发现既可作为核糖核酸结合蛋白（RBP），又可与 NF45 结合作为转录调节因子[275]，并能调节初级微小 RNA 的加工过程[276]。NF90 被证实能抑制单核细胞中病原体诱导的细胞因子（如 TNF-α 和 CCL2）的产生，其机制在于抑制 mRNA 的稳定性和翻译效率[277]，并且还能通过影响 MHCII 和共刺激分子（CD40、CD86）的表达来抑制刺激诱导的人类树突状细胞成熟[278]。在衰老的成纤维细胞中发现 NF90 表达下调，这反过来又因 mRNA 水平升高而使 SASP 相关细胞因子（如 IL-6 和 IL-8）的水平升高[279]。需要进一步的研究来阐明 NF90 在衰老免疫细胞中的潜在作用。 4. 信号失调导致免疫衰老  免疫衰老细胞的一个显著特征是多个信号通路失调（图 3）。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量状态的传感器，在应激期间调节代谢稳态和细胞存活[280]。对老年个体接种流感疫苗后外周血单个核细胞（PBMC）的基因表达分析表明，多种免疫衰老标志物与 mTOR（见下文）和 AMPK 通路的成分表达存在相关性[281]。AMPK 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由催化α亚基和调节β、γ亚基组成，每个亚基都有 2-3 种异构体[282]。在 ATP 耗竭时，AMP/ATP 和 ADP/ATP 比值升高会激活 AMPK。此外，几种上游激酶可通过在α亚基的 Thr172 位点进行磷酸化来激活 AMPK，这些激酶包括丝氨酸/苏氨酸激酶 11[283]、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶β[284]和转化生长因子β激活激酶 1[285]。AMPK 通路在免疫细胞中具有多种重要功能[286]。例如，有研究表明，AMPK 的激活可通过抑制 NF-κB 活性来抑制脂多糖介导的树突状细胞和巨噬细胞的活化[287]。此外，AMPK 还是活化 T 细胞从糖酵解向脂肪酸氧化和氧化代谢转变的关键代谢控制点[288]。 图 3. 衰老过程中失调的信号通路及适宜的调节剂。展示了衰老过程中失调的信号通路（蓝色）以及已被证实能恢复其正常功能的药物（绿色）（见缩略语表）。 磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是一类参与多种细胞功能的酶家族，包括增殖、分化和存活等[289]。就免疫细胞而言，与年轻供体相比，老年人的多形核白细胞（PMN）中 PI3K 活性显著上调，并且与迁移能力呈负相关[290]。抑制 PI3K 可恢复 PMN 的迁移准确性，而阻断 SHP-1（一种抑制 PI3K 信号传导的肌醇磷酸酶）则会损害迁移能力[290]。  腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）[292]和 PI3K[293]均能调节 mTOR 通路。此外，氨基酸[294,295]、胰岛素[296]和脑富集的 Ras 同源物[297]也能诱导 mTOR 信号传导。mTOR 是丝氨酸/苏氨酸激酶，属于 PI3K 相关激酶家族，控制着多种过程，如转录、核糖体形成、翻译、细胞生长和自噬[298]。在哺乳动物中，mTOR 存在两种异构体，即 mTOR1 和 mTOR2，它们与不同的蛋白质相互作用，并构成不同的复合物[299]。雷帕霉素敏感的 mTOR 复合物 1（mTORC1）可调节蛋白质、脂质和核苷酸的合成，而雷帕霉素不敏感的 mTORC2 则可调节细胞骨架排列和促存活通路。从老年人身上获取的活化 T 细胞显示出比从年轻供体获取的 T 细胞更高的 PI3K/mTOR 活性，并且更倾向于分化为短寿命的 T 效应细胞而非记忆前体细胞[300]。mTOR 被认为是 SASP 表型的主要诱导因子，它通过提高 MAPK 活化蛋白激酶 2 的表达来抑制 RBP ZFP36L1 的活性[274]。  Sestrins 由 p53[301] 和 FOXO3[302] 诱导，具有抗氧化作用，并且据报道可通过未知机制刺激 AMPK[303]。此外，Sestrins 通过与 Rag GTP 酶结合来抑制 mTORC1 信号传导，而 Rag GTP 酶可将 mTORC1 招募至溶酶体[304]。与它们对 mTOR 的抑制作用一致，Sestrins 之前被认为具有抗衰老活性[305]。然而，Sestrin 2 也被证明通过促进 Rags 2 的 GAP 活性和与 AKT Ser/Thr 激酶的直接相互作用来激活 mTORC2 活性[306]。此外，sestrins 同时激活 MAPK 通路[307]。MAPK 是一种信号转导激酶，对各种刺激（如有丝分裂原、热休克和促炎细胞因子）作出反应，并介导基因表达、增殖、分化、细胞存活和凋亡等重要细胞功能[308,309]。MAPK 包括三个主要亚组，即 ERK、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和 p38[310]。Lanna 等人观察到，来自老年人的衰老 CD4+CD28−T 细胞中 sestrins 的表达水平要高得多[311]。通过 RNA 干扰下调 sestrin 表达，在很大程度上逆转了衰老 T 细胞群体中与衰老相关的缺陷，包括端粒酶活性、TCR 成分和 CD28 的重新表达、IL-2 产生以及对多克隆激活的增殖能力。这些效应与 mTOR 信号无关。在同一项研究中，特别是在衰老的 T 细胞中，sestrins 被证明与所有 MAPK 形成复合物，称为 sestrin-MAPK 激活复合物（sMAC）。sestrins 对 AMPK 的磷酸化是必需的，而 AMPK 的磷酸化反过来又是 sMAC 内 MAPK 磷酸化的必要条件。值得注意的是，在衰老的 T 细胞中，对任一 MAPK 进行药理学抑制通常都会提高其增殖能力。然而，每个单独的 MAPK 控制着不同的 T 细胞特性。例如，抑制 JNK 可恢复 TCR 组分和 CD28 的表达。 5. 对抗免疫衰老和炎症衰老的疗法  接下来，我们将讨论哪些化合物已在分子和细胞水平上被评估为对人类免疫细胞具有抗衰老作用，以及在临床前模型中的相关情况。此外，我们还将讨论那些主要为癌症治疗而开发但针对免疫衰老中起重要作用的靶点的药物，因此可能在相关研究中进行测试。在这两种情况下，包含相关药物的纳米制剂可能有助于克服诸如溶解性差等限制，被动甚至主动靶向特定细胞类型可能减少诸如毒性等不良副作用[312]。此外，纳米载体还允许共递送针对不同靶点的化合物，从而产生协同效应[313]。  在大脑中，炎症衰老已被认为是导致与年龄相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病[314]、帕金森病[315]和脑小血管病[316]）发展的重要因素，这些疾病可能导致脑内出血[317]、缺血性中风[318]和痴呆[319]。大多数旨在克服血脑屏障以实现药物递送的方法都集中在受体介导的转胞吞作用上，即治疗药物从毛细血管腔内被内化到脑血管中，并释放到脑实质中[320]，这已在多项临床前和临床研究中得到评估[321]。将针对受体的抗体或肽与药物结合已被证明，当针对转铁蛋白和胰岛素受体[322]以及低密度脂蛋白（LDL）[323]和低密度脂蛋白相关蛋白 1[324]受体时，可导致药物在脑内积累。迄今为止，大多数研究都旨在递送细胞毒性药物以治疗脑肿瘤[325]，但针对与年龄相关的神经退行性疾病的递送方法也引起了越来越多的关注[326,327]。到目前为止，已有几种纳米制剂被证明能够将药物递送至脑部以治疗与年龄相关的疾病，例如各种受体靶向脂质体[328]和基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的纳米载体[329]。 5.1. 膳食补充剂  包括多种维生素、微量元素以及欧米伽 - 3 脂肪酸在内的膳食补充剂在先天免疫系统和适应性免疫系统的功能中发挥着重要作用 [330]。老年人往往更容易出现营养缺乏的情况，这会进一步加剧免疫衰老 [331]。 5.1.1. 微量营养素  维生素 C、D 和 E、锌和硒等微量营养素对免疫功能和免疫衰老的影响最近已被综述[332]。例如，给老年人每日口服 500 毫克维生素 C 持续三个月，显著改善了多形核白细胞（PMN）和淋巴细胞的功能，包括趋化性、吞噬作用和增殖，接近年轻成年人的水平[333]。维生素 D 对免疫衰老产生了多种有益影响，例如，促进来自关节炎患者的记忆 Th17 细胞向产生 IL-10 的 CTLA4+调节性 T 细胞转变[334]。同样，Rizka 及其同事报告称，维生素 D 处理的来自老年捐赠者的外周血单个核细胞（PBMC）在体外总体上诱导了 IL-10 的产生[335]。与维生素 C 类似，给健康老年人补充抗氧化剂维生素 E 可增强 PMN、自然杀伤细胞（NK 细胞）和淋巴细胞的多种免疫功能[336]。在老年小鼠中，补充维生素 E 改善了流感感染后的 NK 细胞[337]和 T 细胞[338]反应以及多形核白细胞介导的对肺炎链球菌的抵抗力[339]。给老年小鼠补充锌可扩大初始 CD4+T 细胞池，并抑制多克隆体外 T 细胞刺激所诱导的原本随年龄增长而升高的促炎细胞因子水平[340]。硒的广泛有益作用也已被讨论，其主要归因于其抗氧化活性[341]。 维生素 C[342]和维生素 D[343]也能激活 SIRT1。SIRT1 已被证明在多个层面发挥多种抗衰老作用，包括刺激 DNA 修复和抑制端粒缩短[344]，以及抑制与炎症衰老相关的 NF-κB 活性，促进自噬[345]、线粒体代谢[346]和 FOXO3 表达[347]。SIRT1 需要 NAD+作为底物，而衰老过程中由于衰老细胞中 CD38 外酶表达增强，NAD+水平会下降[348]。因此，给予 NAD+前体烟酰胺核糖[349]和烟酰胺单核苷酸[350]以及其他膳食化合物也被证明能促进 SIRT1 的表达和活性，详见[351]综述。 迄今为止，人们已对多种纳米载体（NC）类型进行了评估，以用于营养物质的输送，但重点在于治疗与免疫衰老无关的特性。在这方面，纳米配方的维生素 D[352] 已被评估用于治疗骨质疏松症[353] 和自身免疫性疾病[354]，如银屑病[355]，而纳米配方输送的维生素 C[356] 和维生素 E[357] 与阻断抑制性受体的抗体或化疗药物联合使用已在肿瘤治疗策略中进行了测试。还有一些研究也表明，其他膳食补充剂如欧米伽 -3 脂肪酸[358] 的输送得到了改善。只有少数研究纳入了 NAD+ 前体的纳米配方，以克服其快速降解以及 SIRT1 生物利用度低的问题。在此，Nie 及其同事表明，口服含烟酰胺核糖的微球可提高其整体生物利用度[359]。Hunt 等人报告称，在老年小鼠口服量子点偶联的烟酰胺单核苷酸后，其在肝脏中的细胞摄取得到改善，从而提高了 AMPK 和 SIRT1 的活性[360]。 5.1.2. 自噬刺激剂  迄今为止，多种膳食化合物已被证明可诱导自噬，尤其是通过抑制乙酰转移酶（例如，广泛存在的多胺代谢物精胺[361]、姜黄素（源自姜黄）中的多酚[362]以及绿茶成分表没食子儿茶素没食子酸酯[363]）。另外，通过诱导去乙酰化酶活性也可以增强自噬，如多酚白藜芦醇[364]。所有这些物质通常都会调节 AMPK/PI3K/mTOR 信号通路（见图 3）。因此，这类营养补充剂被认为具有抗衰老特性。  白藜芦醇  据报道，白藜芦醇可激活 AMPK，从而限制 mTOR[365] 和 PI3K[366] 信号传导。此外，白藜芦醇已被证明可诱导自噬调节因子 SIRT1[367] 和 FOXO1[368]，这很可能是通过激活 AMPK 实现的[369]。由于这些特性以及诸如调节葡萄糖代谢[370]和组蛋白去乙酰化酶活性[364]等其他多种抗肿瘤作用机制，白藜芦醇已被测试作为抗肿瘤[371]药物、治疗其他疾病[372]的药物，以及在抗衰老方面的应用[373]。值得注意的是，白藜芦醇能延长高热量饮食的老年小鼠的寿命，这与胰岛素敏感性的改善和 AMPK 活性的提高有关[374]。多项研究还表明，白藜芦醇对神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）具有有益作用[375]。  由于其溶解度和生物利用度较差，已对多种白藜芦醇纳米制剂进行了体外和体内抗肿瘤效果的评估，详见[376]。为此，使用了不同类型的纳米载体系统，例如壳聚糖纳米载体[377]、脂质体[378]、介孔二氧化硅纳米载体[379]，还有涂覆白藜芦醇的金纳米载体[380]。  亚精胺  与白藜芦醇不同，多胺亚精胺被证明能以 SIRT1 独立的方式增强自噬[381]，通过抑制酰基转移酶 E1A 结合蛋白 E300[361]和组蛋白乙酰转移酶[382]，增强自噬控制成分如 TFEB[198]和微管相关蛋白 1S[383]的表达和稳定性，并促进 AMPK 信号传导[384]，从而降低 mTOR 信号传导[361]。除了对自噬和 AMPK/mTOR 信号通路有显著影响外，亚精胺还能提高随着年龄增长而活性下降的 DNA 甲基转移酶 3 的活性[385]，从而抵消人类 T 细胞[386]和单核细胞[74]中β2 整合素 LFA-1 的年龄相关性上调。细胞内亚精胺水平会随着年龄增长而下降[387]。亚精胺的补充能延长小鼠的寿命[383,388]，这与自噬改善和氧化应激减轻有关[382]。在人类中，通过食物摄入更多的亚精胺与较低的死亡率相关（NCT03378843）[389]。亚精胺还被证明能减少小鼠阿尔茨海默病模型中的神经炎症[390]，并能改善患有痴呆症的老年人的认知能力[391]。  基于亚精胺的纳米颗粒已被开发出来，以改善肿瘤细胞中的多胺代谢[392]，并利用其局部应用时强大的抗菌活性[393]。此外，由于其阳离子特性，亚精胺及其衍生物精胺已被用于凝聚核酸，以提高基因向肿瘤细胞的传递效率[394,395]。最近，黄及其同事证明，含有 mTOR 小干扰（si）RNA 的精胺/DNA 基纳米复合物在小鼠急性肺损伤模型中缓解了症状，这是由于载体精胺与其所载货物的协同自噬促进作用，从而导致肺巨噬细胞向 M2 极化[396]。 5.2. 信号调节剂 5.2.1. mTOR 抑制剂  雷帕霉素  多种 mTOR 抑制剂已被评估用于治疗与年龄相关的疾病[397,398]。它们大致可分为 mTORC1 特异性、mTORC2 特异性以及泛 mTORC 抑制剂。雷帕霉素是一种由 Streptomyces hygroscopicus 产生的天然大环内酯类化合物，可抑制 mTORC1，常用于评估其抗癌特性[399]。为克服雷帕霉素长期应用时生物利用度低以及促进耐受性的局限性[400]，在多项临床前研究中测试了纳米封装雷帕霉素的适用性。例如，在体外研究中，负载雷帕霉素并用聚山梨酯包被以稳定化的固体脂质纳米载体[401]以及含雷帕霉素以提高其口服生物利用度的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）基纳米载体[402]，其表现优于可溶性雷帕霉素。由聚乙烯醇-聚乙烯醇-聚乙二醇（PEG）接枝共聚物组成的纳米胶束负载雷帕霉素衍生物依维莫司，因其在后葡萄膜炎中的免疫抑制活性而被采用，其渗透入角膜的效果优于可溶性形式[403]。在临床前的体内研究中，包裹有雷帕霉素和模型抗原的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）基纳米载体通过被动靶向内吞免疫细胞，诱导了抗原特异性耐受[404,405]。鉴于衰老细胞表面 CD9 过度表达这一发现，聚乙二醇化脂质体[407]和乳糖包被的碳酸钙纳米载体[408]与 CD9 特异性抗体偶联，从而实现了对衰老成纤维细胞的优先摄取，当负载雷帕霉素时，它们可对抗细胞周期停滞。 雷帕霉素类似物（Rapalogs）  泛 mTORC （Pan-mTORC）抑制剂，也被称为第二代 mTOR 抑制剂，与 ATP 竞争 mTOR 激酶的活性位点，作为抗癌药物已得到广泛研究，目前有几种药物正在进行临床试验[409]。然而，一些雷帕霉素类似物，即具有更优药代动力学特性的雷帕霉素衍生物，也因其抗衰老作用而受到研究[398]。在这方面，曼尼克及其同事报告称，在一项临床试验中，将双重 PI3K/mTOR 抑制剂 BEZ235 与 mTOR 抑制剂依维莫司联合应用于老年患者，可降低观察到的感染率，并在流感疫苗接种后提高 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应，同时伴随 T 细胞抑制受体程序性细胞死亡蛋白（PD）-1 表达的降低[410]。 5.2.2. 磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）抑制剂  迄今为止，PI3K 抑制剂作为对抗免疫衰老的药物鲜有讨论。然而，由于依赖突变的 PI3K 信号通路的组成性激活有助于癌症的发生和发展[411]，已有多款 PI3K 抑制剂获批用于肿瘤治疗，包括泛 PI3K 抑制剂copanlisib[412]、PI3K 同工酶特异性抑制剂alpelisib（PI3Kα）[413]、idelasib（PI3Kδ）[414]、duvelisib（PI3Kδ 和 PI3Kγ）[415]，以及双重 PI3Kδ 和酪蛋白激酶 1ε 抑制剂umbralisib[416]。此外，还有更多为提高疗效和降低毒性而开发的 PI3K 抑制剂正在临床试验中进行测试，详情见[417]。未来的研究可能会评估 PI3K 抑制剂在治疗免疫衰老方面的潜在用途。 5.2.3. 双重 PI3K/mTOR 抑制剂  除了针对 PI3K 或 mTOR 的肿瘤治疗抑制剂外，目前还有多种用于对抗治疗诱导耐药性的双重 PI3K/mTOR 抑制剂正在 1 期和 2 期临床试验中进行测试，包括阿普托利西布 [418]、比米拉利西布 [419]、格达托利西布 [420]、帕沙利西布 [421] 和萨莫托利西布 [422]。在临床前研究中，双重 PI3K/mTOR 抑制剂 BEZ235 被封装到碳酸钙纳米晶体中用于 T 细胞淋巴瘤治疗 [423]，以及封装到与 B 细胞靶向抗体共轭的两嵌段共聚物的疏水性 PLGA 核心中用于 B 细胞淋巴瘤治疗 [424]，以克服其溶解性差和毒性问题。  二甲双胍  一线抗糖尿病药物二甲双胍 [425] 也被证明至少部分通过激活 AMPK 来抑制 PI3K 和 mTOR [21,426] 信号传导。其对代谢途径的众多不同积极影响已在 [428] 中进行了综述。二甲双胍对免疫区室的影响主要是在肿瘤治疗的背景下得到阐明的。在此，二甲双胍被证明在多个层面上发挥抗肿瘤作用，包括通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和抑制信号转导及转录激活因子 3（STAT3）[429] 及核因子κB（NF-κB）[430] 来重新编程肿瘤微环境中的细胞。一致地，二甲双胍通过阻止 NF-κB 的核转位并激活 NF-κB 抑制剂α（以 AMPK 独立的方式）抑制衰老细胞的衰老相关分泌表型（SASP）[431]。此外，二甲双胍通过抑制程序性细胞死亡配体（PD-L）1 的表达[432]、抑制 ATP 分解的外酶 CD39 和 CD73 的表达（以 AMPK 依赖的方式）[433] 以及通过诱导 FOXO3 来抑制活性氧（ROS）的生成[434] 来抑制骨髓来源的抑制细胞（MDSC）的活性。此外，二甲双胍通过代谢重编程刺激细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的活化，包括在刺激下更强的干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，通过刺激糖酵解以及在低葡萄糖条件下通过脂肪酸氧化和自噬依赖的谷氨酰胺分解来实现[432]。此外，二甲双胍通过激活 AMPK 抑制 Foxp3 依赖的调节性 T 细胞（Treg）的诱导，进而抑制 Foxp3 调节因子 mTORC1[435]。到目前为止，二甲双胍的抗肿瘤效果已在多项临床试验中得到评估，尽管结果存在争议[436]。上述所有作用也能够对抗免疫衰老。然而，二甲双胍作为抗衰老药物的有效性仍存在争议，还需要进一步的临床试验来证实临床研究中获得的初步有益结果[437]。多项研究已表明 2 型糖尿病与阿尔茨海默病之间存在关联，这表明其潜在的病理生理机制可能存在重叠。Khezri 等人[438]对二甲双胍用于阿尔茨海默病治疗的潜在用途进行了综述。  纳米制剂的二甲双胍可能克服生物利用度有限的问题，并实现细胞靶向。一致的是，在多个体内糖尿病模型[439,440]以及体外肿瘤细胞研究[441,442]和一些体内小鼠肿瘤研究[443,444]中，封装的二甲双胍比其可溶形式表现出更强的效果。到目前为止，已采用多种纳米载体用于二甲双胍的纳米制剂，其中最常见的是聚合物载体[442]、纳米乳剂[440]和脂质体[444]。再次，纳米制剂二甲双胍用于治疗免疫衰老的适用性迄今几乎未被探讨。亨特及其同事报告称，在小鼠中，口服量子点偶联二甲双胍后在肝脏中蓄积，并且与可溶性二甲双胍相比，其在肝细胞和肝窦内皮细胞中对 AMPK 和 SIRT1 的激活作用强几个数量级[360]。此外，来自老年小鼠的肝细胞对纳米制剂二甲双胍的内化程度高于其可溶性形式。尽管可溶性二甲双胍的细胞摄取是由有机阳离子转运蛋白介导的[445]，但纳米制剂二甲双胍是以网格蛋白依赖的方式被内吞的[360]。作者得出结论，摄取途径的改变在一定程度上弥补了老年小鼠肝细胞整体内吞活性的降低。 NP 内在的 mTOR 调节功能 有趣的是，纳米载体本身可能调节 mTOR 活性。活化的 mTORC1 定位于溶酶体膜外，控制溶酶体内的自噬，反过来又受到包括溶酶体内精氨酸在内的多种因素的调节[446]。值得注意的是，据报道，带有氨基且在溶酶体内积累的聚苯乙烯纳米载体可提高溶酶体 pH 值，从而抑制 mTOR 信号传导，而羧基化的纳米载体则刺激 mTOR 活性[447]。这些发现强调，在设计功能化衍生物的过程中，需要测试纳米载体的内在特性，而且这些特性甚至可以加以利用。 5.3. 选择性抑制和清除衰老细胞  衰老细胞的特征是复制停滞，表达 p16Ink4a，并且由于周转受损[11]在老年人体内积累，部分原因是由于非经典 MHC 受体人类白细胞抗原（HLA）-E 在 SASP 依赖性方式上调[448]。HLA-E 与自然杀伤细胞[449]和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）[450]表达的抑制性受体 NKG2 结合，从而避免免疫清除。除了与衰老相关的因素如基因组不稳定性[451]外，多种外源性应激因素，如肿瘤治疗中使用的细胞毒性药物[452]，甚至像 SARS-CoV-2 这样的病毒感染[453]，都会促进衰老细胞的诱导。衰老细胞的特征是细胞周期阻滞和通过上调涉及 BCL-2 成员、p53 和 p16Ink4a 及 p21 的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的生存抗凋亡途径而避免细胞凋亡。一方面，细胞衰老被认为是一种限制细胞增殖、防止具有基因组不稳定的细胞发生恶性转化的机制[454]，这种不稳定性会通过衰老相关分泌表型（SASP）[455]传播给邻近细胞，并通过血小板源性生长因子 AA 支持伤口愈合[456]。另一方面，多项研究表明，衰老细胞通过持续的低水平炎症[457]参与（年龄相关的）疾病，包括癌症。此外，贝克及其同事证明，在老年小鼠中诱导性删除表达 p16Ink4a 的衰老细胞可抵消器官功能的年龄相关下降，并延长其寿命[458]。因此，基于文库筛选，如以下所述，已开发出多种能杀死衰老细胞的药物，称为“抗衰老剂”，以及旨在清除衰老细胞的免疫相关方法。 5.3.1. 抗衰老药物  达沙替尼/槲皮素  双重阿贝林相互作用因子（ABL）/肉瘤（SRC）酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼在临床上用于治疗慢性粒细胞白血病，该病的特征是断点簇集区-ABL 活性持续活跃[459]。多酚槲皮素被报道具有抗炎和抗氧化活性[460]，并且由于对 PI3K 和 MAPK 信号轴的调节，也被报道具有抑制肿瘤的作用[461]。这两种药物的组合已被证明能有效杀死衰老细胞[462]，从而揭示了衰老细胞在不同器官中多种疾病进展中的作用。 例如，在特发性肺纤维化的鼠模型中，衰老成纤维细胞的频率增加，而通过联合使用达沙替尼和槲皮素清除这些细胞可改善肺部健康状况[463]。衰老是导致非酒精性脂肪肝病的一个风险因素[464]。奥戈迪克及其同事表明，疾病进展与衰老肝细胞数量增加有关，而应用达沙替尼/槲皮素可抵消这一现象[465]。在老年小鼠中，用达沙替尼/槲皮素处理清除衰老细胞可降低肠道内促炎介质的水平，并改变肠道微生物群的组成[466]。此外，用一种会导致衰老细胞增多且多数情况下致命的老年小鼠β冠状病毒感染的老年小鼠，其病情可通过达沙替尼/槲皮素治疗得到缓解[467]。此外，徐及其同事证明，预先用辐射诱导衰老的前脂肪细胞注射会对身体素质产生不利影响[468]。达沙替尼和槲皮素联合治疗改善了这些参数，并延长了预先注射衰老细胞的年轻小鼠以及老年小鼠的寿命。  BCL-2 家族抑制剂  迄今为止，已有几种药物被描述具有清除衰老细胞的作用，其中许多药物通过抑制具有抗凋亡功能的 BCL-2 家族成员发挥作用。在这方面，navitoclax 能够抑制 BCL-2 和 BCL-xL [469]，据报道它能清除老年小鼠以及为促进细胞衰老而接受辐射的小鼠体内各种类型的衰老细胞，从而恢复造血干细胞（HSC）区室的活力 [470]。黄酮类化合物菲塞汀也显示出清除衰老细胞的活性，它与 navitoclax 一样，能靶向相同的 BCL-2 家族成员 [471]，另外两种 BCL-xL 特异性抑制剂（A1331852、A1155463）也具有清除衰老细胞的活性，且由于毒性低而被认为是有利的 [472]。  其他药物  姜黄素类似物 EF24 已被证明能抑制 BCL-2 以及其他抗凋亡蛋白，如 X 连锁凋亡抑制蛋白和含 baculoviral IAP 重复序列（Birc）2 和 Birc7，还能抑制 NF-κB [473]，并能调节 miRNA 表达和蛋白酶体活性 [474]。EF24 具有清除衰老细胞的作用，与 navitoclax 联合使用时，其清除衰老细胞的作用会协同增强[475]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 panobinostat[476] 和双 HDAC/PI3K 抑制剂 CUDC907[477] 也显示出清除衰老细胞的作用，前者可降低 BXL-xL 的表达，后者可降低 Bcl-2 同源结构域 3 的表达，这两种药物已被用于治疗多发性骨髓瘤[478,479]。溴结构域和末端结构域家族（BET）成员通过招募各种转录因子来调节乙酰化 H3 和 H3 组蛋白相关的炎症相关基因的表达[480]。因此，BET 活性与 SASP 诱导有关[481]。Wakita 等人报告称，BET 蛋白降解剂具有清除衰老细胞的作用，但发现其原因是 DNA 修复减弱和自噬相关基因表达增强[482]。此外，热休克蛋白 90 抑制剂部分通过上调自噬[483]，以及多酚原花青素 C1 以活性氧依赖的方式[484]，分别在早衰症小鼠模型和老年小鼠中清除衰老细胞并延长生存期。清除衰老细胞药物改善多种疾病治疗效果的功效促使开展了多项临床试验（1 - 2 期），其中最常使用的药物分别是达沙替尼/槲皮素和非瑟酮，如近期综述[485]所述。这些研究中的大多数仍在进行中。 多项研究报道了用抗衰老药物功能化的纳米载体在体外杀死了衰老细胞，但由于其非选择性靶向特性，其治疗应用可能受到限制[486]。显著的溶酶体β-半乳糖苷酶活性是衰老细胞的一个标志[487]。将药物封装到半乳糖包被的纳米载体中[488]以及给予半乳糖修饰的前药[489,490]已被证明能够靶向衰老细胞，并提高对这类细胞的特异性杀伤，从而将不良反应降至最低。徐等人证明，靶向β-2-微球蛋白（B2M）的纳米载体（衰老细胞中该蛋白过表达[491]）在体外和老年小鼠体内均优先与衰老细胞结合[492]。封装达沙替尼的纳米载体特异性杀死了衰老细胞，而以等摩尔浓度将达沙替尼应用于细胞培养时则未观察到细胞毒性作用。 5.3.2. 生物制剂和免疫治疗手段  作为药物抑制剂的替代方案，人们还开发了多种生物制剂来清除衰老细胞。基于转录因子 FOXO4 和 p53 相互作用促进 p21 表达这一发现[493]，开发出了基于 FOXO4 的肽段，能够阻止 FOXO4/p53 相互作用，从而减少小鼠体内的衰老细胞，并改善老年小鼠的生理健康和器官功能[494]。Poblocka 及其同事表明，一种与细胞毒性药物 duocarmycin 偶联的 B2M 特异性抗体在体外能够杀死衰老细胞[495]，但还需要进一步的实验来评估这种方法在体内的特异性。作为一种替代方法，针对衰老细胞群中强烈上调的蛋白质进行免疫接种以诱导针对这些细胞的免疫反应，在小鼠身上已成功进行了测试。Yoshida 等人在肥胖依赖性 CD153+衰老 T 细胞在内脏脂肪组织中积累的模型中表明，CD153 特异性免疫接种导致 CD153 表达的衰老 T 细胞减少，并恢复了葡萄糖耐量[496]。对衰老内皮细胞和白细胞高表达的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B（GPNMB）进行小鼠免疫，导致 GPNMB+ 细胞特异性减少，与衰老相关器官表型减轻以及早衰小鼠寿命延长有关[497]。 6. 免疫调节细胞类型的抑制  年龄相关的免疫失调的几个方面与肿瘤患者的免疫抑制状态相似[498]。在这里，肿瘤和肿瘤相关（免疫）细胞共同构成肿瘤微环境（TME）[499]，它们产生的因子有助于分化和激活调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）[500]。这些免疫调节细胞群抑制全身先天性和适应性免疫细胞的活性，而 TME 的免疫抑制微环境则抑制肿瘤浸润免疫效应细胞的功能活性。在老年人中，免疫调节 MDSCs [501] 和 Tregs [502] 的频率也被发现有所增加。因此，对抗肿瘤/TME 扩增和诱导的 MDSCs 和 Tregs 的免疫抑制作用是免疫治疗肿瘤策略的主要目标，如图 4 所示，已有多种相关药物获得临床批准。 图 4. 衰老与免疫调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）数量的增加有关。免疫检查点抑制剂（如易普利姆玛、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗）以及用于抗肿瘤治疗的各种药物可阻断其数量和活性。LXR = 肝 X 核受体；见缩略语表。 6.1. 免疫检查点抑制剂  髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）、耐受性抗原提呈细胞（APCs）以及肿瘤细胞等免疫调节细胞在细胞表面表达受体，这些受体与抗原提呈细胞（APCs）和 T 细胞的配体结合，随后通过诱导信号传导抑制它们的功能[503]，这种机制被称为免疫检查点。免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类能与这些抑制性受体结合的抗体，从而阻断其活性。 抗原提呈细胞通过 CD80 和 CD86 与 T 细胞上的 CD28 结合，从而共刺激抗原特异性 T 细胞[504]。调节性 T 细胞高度表达 CTLA-4，其与抗原提呈细胞上的共刺激受体结合的亲和力比 CD28 更强[505]。一方面，这阻止了接触的初始抗原特异性 T 细胞的结合和共刺激，另一方面，它在抗原提呈细胞内诱导抑制性信号传导[506]。CTLA-4 阻断抗体伊匹单抗最初被批准用于黑色素瘤治疗，随后又被批准用于其他类型的肿瘤[507]。PD-1 在 T 细胞上明显存在，其配体程序性细胞死亡 1 配体（PD-L）1 和 PD-L2 广泛表达于肿瘤细胞、髓源性抑制细胞和耐受性树突状细胞上，与 PD-1 结合后会在 T 细胞中产生抑制性信号传导[508]。到目前为止，抗 PD-1（纳武单抗、帕博利珠单抗）和 PD-L1（阿特珠单抗、阿维鲁单抗）结合抗体已被批准用于癌症治疗[503]。 在两项连续的研究中，亨森及其同事证明，阻断源自老年人的 CD8+T 细胞上的 CTLA-4、PD-L1 和 PD-L2 [509] 以及抑制衰老效应记忆 CD8+T 细胞上的 PD-1 [510] 可增强 CD8+T 细胞对多克隆刺激的增殖反应。然而，到目前为止，临床批准的免疫检查点抑制剂（ICIs）对老年人免疫功能的影响主要是在肿瘤治疗的背景下进行研究的 [511]。一项荟萃分析得出结论，当作为一线治疗应用于老年患者（>75 岁）时，ICIs 也表现出良好的效果 [512,513]。  在一些可能促进与年龄相关的免疫衰老的慢性病毒感染中，如 EB 病毒 [514]、乙型肝炎病毒（HBV）[515] 和人类免疫缺陷病毒（HIV-1）[516]，在病毒特异性 T 细胞上观察到免疫检查点的表达升高，并且与衰竭/衰老表型相关 [517,518,519]。有趣的是，巨细胞病毒特异性 CD8+T 细胞并未表现出在免疫调节细胞类型和衰竭 T 细胞中分别上调的共抑制受体的增强表达 [520]。然而，针对巨细胞病毒（CMV）的终末分化效应 CD8+ T 细胞具有抑制性受体 CD85j 表达增强的特征[521]。CD85j 与广泛表达的 MHCI 等位基因结合，并通过募集 SHP-1 抑制细胞活化[522,523]。针对巨细胞病毒特异性 CD8+ T 细胞上的 CD85j 进行抗体介导的阻断可增强其增殖活性[521]。  在 HIV-1 的情况下，有几份病例报告表明，使用针对 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点抑制剂治疗后，HIV-1 水平有所上升[524]。在临床前研究中，抑制这一信号轴可增强乙肝病毒（HBV）特异性 T 细胞反应，但在迄今进行的少数临床试验中未观察到重大成功[525]。对于 EBV，一项全人源化小鼠模型研究显示，使用 PD-1 阻断抗体派姆单抗可增加 EBV 的传播[526]。 由于只有少数肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出长期的反应，部分原因是其他免疫检查点的代偿性上调[527]，目前针对多种替代免疫检查点的阻断抗体的疗效正在临床试验中进行测试，以评估免疫检查点抑制剂组合的适用性[503]。例如，在一项临床试验中，使用瑞拉利单抗（relatlimab）联合纳武利尤单抗（nivolumab）同时阻断淋巴细胞活化基因 3（LAG-3），其结果优于纳武利尤单抗单药治疗（NCT03470922）[528]。在评估 T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域以及 PD-1/PD-L1 信号轴联合阻断的多项临床试验中也获得了类似的结果[529]。 6.2. 免疫调节细胞的抑制  除了免疫检查点抑制剂（ICIs）药物外，目前还在评估一些能清除或重新编程骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）以克服其抑制活性的药物。在此，临床试验表明，口服小剂量环磷酰胺（CTX）可选择性地清除癌症患者的 Tregs [530]。mTOR 抑制剂依维莫司因其直接的杀瘤作用而被应用[531]，但据报道，其会通过诱导 Foxp3 促进 Treg 的扩增，例如在肝移植后接受相应治疗的患者中就观察到了这种情况[532]。然而，在一项针对转移性肾细胞癌患者的 1 期试验（NCT01462214）中，依维莫司与 CTX 联合治疗不仅导致了 Treg 的清除，还意外地减少了 MDSC 的数量[533]。  磷酸二酯酶（PDE）5 抑制剂已被证明可通过下调一氧化氮合酶（NOS）2 和精氨酸酶 -1 的表达来抑制 MDSC 的免疫抑制功能[534]。在头颈部鳞状细胞癌患者中应用 PDE5 抑制剂他达拉非（NCT00843635）[535]降低了 MDSC 的频率，但意外的是也降低了 Treg 的频率[536]。 此外，接受嘧啶核苷前体药物吉西他滨治疗的癌症患者，该药物在被整合入基因组 DNA 后会干扰细胞复制，据报道其粒细胞样（g）髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性 T 细胞（Tregs）的数量减少[537]。同样，常用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼[538]也通过干扰 c-kit 信号传导[541]至少在一定程度上减少了患者体内的 MDSC[539]和 Treg[540]数量。  全反式维甲酸（ATRA）已被报道能够克服 MDSC 的分化障碍[542]。在此基础上，多项临床试验已单独使用 ATRA（mRCC；NCT00100906）[543]或与其他药物联合使用，例如派姆单抗（黑色素瘤；NCT03200847）[544]，以减少癌症患者体内的 MDSC 数量。然而，由于 ATRA 也会促进 Treg 的诱导[545]，因此可以设想，包括抑制 Treg 的药物（如伊匹木单抗，黑色素瘤；NCT02403778）[546]在内的联合疗法可能更有利，以克服这两种免疫抑制细胞类型的抑制作用。 Tavazoie及其同事开展的一项广泛研究表明，在小鼠肿瘤模型以及随后对晚期癌症患者进行的一项临床研究（NCT02922764）中，肝 X 核受体的激动剂能特异性诱导骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）凋亡[547]。肿瘤细胞和 MDSCs 高表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体（TRAIL-R）5[548]，当与 T 效应细胞上的 TRAIL 相互作用时，会诱导细胞凋亡[549]。与此一致的是，在一项临床研究中，用激动性 TRAIL-R5 抗体治疗癌症患者（NCT02076451），由于与这些细胞直接相互作用，导致 MDSCs 数量显著减少[550,551]。 Wiktorin及其同事在不同的肿瘤小鼠模型中证明，NADPH 氧化酶 2 抑制剂盐酸组胺（HDC）可减少 MDSC 数量[552]。基于这些数据，急性髓系白血病（AML）患者接受了 HDC 和 IL-2 的治疗（NCT01347996），结果单核细胞（m）MDSCs 数量减少。 抗 CD33 毒素偶联物吉妥珠单抗奥唑米星在临床上用于治疗 CD33 阳性的急性髓系白血病[553]。Fultang 及其同事（2019 年）报告称，源自癌症患者的粒细胞样髓源性抑制细胞（gMDSCs）和（m）MDSCs 也表达 CD33，并且用吉妥珠单抗奥唑米星体外处理患者来源的 MDSCs 能够有效杀灭 MDSCs[554]。  STAT3 活性升高是许多肿瘤的特征[555]，也是髓系免疫调节细胞类型（包括 MDSCs[556]）以及调节性 T 细胞（Tregs）[557]的特征。因此，目前有多种 STAT3 靶向抑制剂正在多项临床试验中进行测试[558]，通常与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，例如 STAT3 特异性的小干扰（si）RNA danvatirsen 和 PD-L1 特异性抗体 durvulamub（NCT02983578）。  未来的研究有必要阐明 ICIs 以及作用于 MDSCs 和 Tregs 的药物是否能改善老年人的免疫反应和疫苗接种的成功率。在此，需要考虑到使用此类药物可能产生的免疫相关不良反应。然而，众多临床前研究评估的纳米制剂的细胞靶向递送可能会显著降低此类副作用[559]，这在已获临床批准的纳米制剂化疗药物的案例中也得到了证实[560]。 7. 疫苗配方  例如，针对减毒/灭活病毒的流感疫苗[561]以及最近研发的基于 mRNA 的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）疫苗[562,563]，老年人的免疫反应受损已被归因于抗原提呈细胞（APCs）刺激反应性和 T 细胞刺激活性受损[94]、初始 T 细胞[300]和 B 细胞[564,565]数量减少，这些细胞的反应性受损[226]。B 细胞反应也可能因辅助性 T 细胞（Th）[566]和滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）[567]活性减弱而受阻。此外，如上所述，慢性病毒感染，例如影响全球约 60%[568]至 80%以上[569]人口的巨细胞病毒（CMV），已被反复报道会促进免疫衰老。在 CMV 的情况下，CMV 抗原特异性 CD8+ T 细胞的持续扩增，其在老年人中可占总 CD8+ T 细胞池的约 25%[570]，称为记忆膨胀[571]，可间接抑制其他 T 细胞的激活[572,573]。然而，与 T 细胞不同的是，潜伏性巨细胞病毒感染可能不会损害疫苗诱导的体液免疫反应[520]。  除了抗原提呈细胞活性缺陷以及适应性免疫细胞的刺激不足外，免疫调节性髓源性抑制细胞[501]和调节性 T 细胞[127,131,132]数量的增加也可能影响疫苗诱导的免疫反应的程度和形态。最后，与年龄相关的炎症衰老会导致危险受体的持续触发，从而削弱免疫细胞对疫苗相关佐剂的反应性[574]。  以流感疫苗为例，老年人的反应减弱可以通过增加抗原剂量[575]、采用皮内而非肌肉注射[576]以使疫苗直接被皮肤树突状细胞摄取[577]以及加入佐剂[578]来克服。到目前为止，这些佐剂主要是角鲨烯基水包油乳剂（如 MF59、AS03 和 AF03）[579]和铝盐[580]，它们能在多个层面上刺激免疫反应。 肿瘤研究中正在进行的免疫治疗手段侧重于开发靶向树突状细胞（DC）的纳米疫苗，这种疫苗能够将肿瘤抗原和刺激 DC 的佐剂物理共递送，从而引发持续的（初次）T 细胞反应[581]。大多数 DC 群体将外源性抗原衍生的肽装载到 MHCII 复合物上，供 CD4+T 细胞识别[582]。然而，cDC1 会将部分内化的蛋白质或肽抗原重新定向，以实现 MHCI 复合物的有效装载，从而刺激 CD8+T 细胞，诱导抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）[583]。因此，具有显著交叉呈递潜力的 cDC1 对于 DC 靶向疫苗来说极具吸引力[584,585]。在许多情况下，这些纳米疫苗也通过皮内注射来作用于皮肤 DC，并使疫苗能够转移到皮肤引流淋巴结[586,587]。或者，疫苗也可以全身给药，以实现疫苗在次级淋巴器官中的快速分布，正如所讨论的，尤其是在癌症免疫治疗的背景下[588]。类似的方法在传染病纳米疫苗的研发中也可能具有优势，有助于克服老年人抗原提呈细胞活性受损以及 B 细胞区室缺陷的问题。 已有多种类型的纳米载体（NC）被证实可通过所谓的被动靶向作用与抗原提呈细胞（APCs）结合。在此，APC 结合通常由覆盖在 NC 表面的蛋白质冠介导，该蛋白质冠由不同的血清因子组成[589]，而这些血清因子又常常是巨噬细胞和树突状细胞等髓样细胞类型上强表达的清道夫受体[590]和 MAC-1[591]的配体。除了血清因子的被动吸附外，纳米载体表面也可能被先天免疫系统的可溶性成分识别，包括抗体和补体因子（见下文）。纳米载体表面密集修饰聚乙二醇（PEG）可显著阻止蛋白质冠的形成[592]。克兰茨及其同事证明，不同大小和电荷的聚乙二醇化脂质体配方在器官蓄积和细胞结合方面存在差异，并确定了一种具有显著树突状细胞特异性结合活性的衍生物[593,594]。含有肿瘤抗原特异性 mRNA 的此类脂质体在黑色素瘤患者中成功诱导了强烈且持久的抗肿瘤 T 细胞反应（NCT02410733）[595]。 然而，在大多数正在进行的研究中，通过将纳米疫苗用针对树突状细胞（DC）表面主要表达受体的抗体进行修饰来实现对 DC 的特异性靶向，例如 C 型凝集素结构域含（CLEC-）9a [596] 或我们及其他研究者报道的能与 C 型凝集素受体 DC 特异性细胞间黏附分子-3 抓取非整合素高度结合的天然配体的衍生物——三甘露糖 [597,598]。  迄今为止，绝大多数纳米疫苗的设计都是为了靶向 DC [599]。然而，令人有些意外的是，作为诱导体液免疫反应的 B 细胞，其对于病原体的中和以及感染细胞的杀伤至关重要，却并未成为研究的重点。我们已经证明，涂有碳水化合物以促进生物相容性的纳米载体能够触发凝集素依赖性补体途径，从而导致载体被活性补体包被，并随后通过 CR1/2 被 B 细胞摄取 [600]。在一定程度上，这些纳米载体通过 MAC-1（也称为补体受体 CR3）与炎症 DC、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞相互作用 [601,602]。最有趣的是，这些纳米载体在涂覆了促进 Th1 反应的免疫刺激性 CpG 寡核苷酸（TLR-9 配体）以及一种模型抗原后，与使用等摩尔量的可溶性抗原和佐剂进行免疫相比，能更强烈地激活靶细胞，并在小鼠体内诱导出更强的抗原特异性细胞免疫和体液免疫反应[600]。在治疗环境中，这种针对 B 细胞的靶向方法通过诱导与抑制 IgE 相关的 Th1 免疫反应，预防了气道高反应性和过敏性休克反应。 可以设想，与局部应用的传统疫苗相比，全身性应用直接针对 B 细胞的纳米疫苗可能会在老年人中产生更有效的抗体反应。在上述研究中，我们还观察到经补体调理的官能化纳米载体通过 CR1/2 被滤泡树突状细胞摄取。滤泡树突状细胞可长期储存蛋白质抗原，并且对于 B 细胞成熟、抗体同种型类别转换以及 B 记忆细胞的生成至关重要[603]。因此，进一步的研究应侧重于确定这种方法诱导长期免疫的效果。 总之，有必要开展进一步的研究，以评估针对树突状细胞和 B 细胞的纳米疫苗的适用性，从而克服老年人抗原提呈细胞和适应性免疫细胞的功能受损状态，诱导出强烈的病原体特异性免疫反应。 8. 结论  慢性病毒感染[8]、癌症[208]和衰老[1]通常会影响免疫系统，并导致免疫衰老特征的重叠模式。特别是在癌症治疗药物及其衍生的纳米制剂方面，已确立了在多个层面上对抗肿瘤免疫逃逸的方法，这些方法也可能成功克服免疫衰老。 例如，如上所述，肿瘤诱导的循环免疫调节细胞类型，包括调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），它们会抑制先天性和适应性免疫反应[83]，在持续感染[604,605]和老年人[85,127]中也会增多。因此，像免疫检查点抑制剂（ICIs）这类能削弱这些细胞免疫调节活性的药物（见第 6.1 节）以及已在癌症患者中进行临床试验的能抑制其扩增的药物（见第 6.2 节），也可能用于增强老年人的免疫反应。有研究发现，调节性 T 细胞会抑制其他白细胞的端粒酶活性，从而促进细胞衰老[167,168]，这表明抗衰老疗法或许可以针对在白细胞整体调节中起关键作用的不同细胞类型。总体而言，随着年龄增长而不断增加的衰老细胞数量，可通过应用抗衰老药物（senolytics）有效减少[485]。 老年人对传统疫苗接种策略反应减弱（见第 7 节）的问题，一方面可以通过抑制不断扩大的免疫调节细胞群（部分抑制），以及目前临床试验中直接针对树突状细胞（DCs）以激发以 T 细胞为主的抗肿瘤反应的疫苗接种策略[594,595]来解决，另一方面也可以通过临床前评估的直接针对 B 细胞以诱导更强抗体反应的方法[600]来解决。  从另一个角度来看，对免疫衰老分子原因的深入了解，例如第 3.3 节中讨论的失调的非编码 RNA 和转录因子表达，可能会使基于纳米技术的策略得以实现，这些策略旨在通过使用特定的 siRNA 作为载体来恢复分子功能。此类方法已在癌症治疗的临床试验中成功评估[606]。此外，对耗竭/衰老 T 细胞的代谢重编程[607,608]可能会产生协同效应。 综合来看，由于预期寿命持续增长，制定改善健康老龄化的策略已成为一个重要议题。正如本综述所述，为癌症治疗开发的若干治疗策略在“重新定位”用于抗衰老应用时也可能取得成功。将此类药物与更成熟的抗衰老化合物（如二甲双胍[430]和白藜芦醇[374,375]）以及抗衰老药物[455]联合使用，可能在多个层面对抗（免疫）衰老，从而产生协同效应。通过这种方法，与慢性炎症相关的年龄相关疾病（例如癌症[457,610]、自身免疫性疾病[611,612]、心血管疾病[613]、肝病[614]和神经退行性疾病[314]）的发病可能会显著减轻，从而延长健康老龄化的时期，并降低老龄化社会的医疗成本。 缩写词  ABC 年龄相关 B 细胞  AD 阿尔茨海默病  AMPK AMP 活化蛋白激酶  APC 抗原呈递细胞  ATAC-seq 通过测序鉴定转座酶可接近染色质的测定法  ATRA 全反式维甲酸  B2M B-2 微球蛋白  BACH2 BTB 结构域和 CNC 同源物 2  BCL6 B 细胞淋巴瘤 6  BET 溴结构域和末端结构域家族  BIRC 蝌蚪病毒  IAP 重复序列含  CCR2 C-C 趋化因子受体 2 型  CCL C-C 基序趋化因子配体  CD 差异簇  cDC 常规树突状细胞  CMV 巨细胞病毒  c-Myc 细胞髓细胞瘤病毒  COX-2 环氧化酶 2  CR 补体受体  CTL 细胞毒性 T 淋巴细胞 CXCL：C-X-C 基序趋化因子配体  DAMP：损伤相关分子模式  DC：树突状细胞  EBV：爱泼斯坦-巴尔病毒  Ercc：切除修复交叉互补基因  ERK：细胞外信号调节激酶  FOXO1：叉头框蛋白 O1  GPNMB：非转移性黑色素瘤糖蛋白 B  GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子  gMDSC：粒细胞髓源性抑制细胞  HBV：乙型肝炎病毒  HDAC：组蛋白去乙酰化酶  HDC：盐酸组胺  HIF：缺氧诱导因子  HIV-1：人类免疫缺陷病毒 1 型  HLA-E：人类白细胞抗原 E  HSC：造血干细胞  ICI：免疫检查点抑制剂  Ig：免疫球蛋白  iNOS：诱导型一氧化氮合酶  IFN：干扰素  IL：白细胞介素  JNK：c-Jun 氨基末端激酶  LDL：低密度脂蛋白  LFA-1：淋巴细胞功能相关抗原 1  IRF：干扰素调节因子  KC：库普弗细胞  KDM4：赖氨酸（K）特异性去甲基化酶 4  LPS：脂多糖  MAC-1：巨噬细胞-1  抗原 MAPK：丝裂原活化蛋白激酶  MDSC：髓源性抑制细胞  MHC：主要组织相容性复合体  miRNA：微小 RNA  mMDSC：单核细胞髓源性抑制细胞  mRCC：转移性肾细胞癌  NC：纳米载体  NET：中性粒细胞胞外陷阱 NF90 活化 T 细胞核因子 90 千道尔顿  NF-κB 活化 B 细胞的 κ 轻链增强子核因子  NK 细胞 自然杀伤细胞  NOS 一氧化氮合酶  PD-L1 程序性细胞死亡蛋白配体 1  PBMC 外周血单个核细胞  PD 帕金森病  PMN 多形核中性粒细胞  PRDM1 含 PR 结构域 1，含锌指结构域  miRNA 微小 RNA  mTOR 雷帕霉素靶蛋白  mTORC mTOR 复合物  Mzi-1 与 Myc 相互作用的锌指蛋白 1  NLRP3 NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3  NOD 核苷酸结合寡聚化结构域  PAX 配对盒 PD-1 程序性细胞死亡蛋白 1  PDE 磷酸二酯酶  PD-L1 程序性细胞死亡配体 1  pDC 巨噬细胞样浆细胞样树突状细胞  PEG 聚乙二醇  PI3K 磷脂酰肌醇 3-激酶  RBP RNA 结合蛋白  ROS 活性氧  RUNX3 运行相关转录因子 3  SARS-CoV-2 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型  SASP 衰老相关分泌表型  SHP-1 源自免疫球蛋白超家族的酪氨酸磷酸酶 1  siRNA 小干扰 RNA  SIRT1 衰老抑制因子 1  SPI1 脾脏焦点形成病毒前病毒整合癌基因 1  SOCS 细胞因子信号转导抑制因子  STAT 信号转导及转录激活因子  TCF1 T 细胞因子 1  TERC 端粒酶 RNA 组分  TERT 端粒酶逆转录酶  TF 转录因子  Tfh 滤泡辅助性 T 细胞  TGF-β 转化生长因子 β  TLR 革兰氏阴性菌脂多糖受体  TME 肿瘤微环境  TNF-α 肿瘤坏死因子-α  TRAIL-R5 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 5  Th 辅助性 T 细胞  Treg 调节性 T 细胞  WIP1 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白相互作用蛋白 1  ZFP36L1 锌指蛋白 36，C3H 型样 1 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部预约（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 专辑总目录（衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列）已经发出文章为蓝色。 （1）特纳综合征的演变（链接） （2上）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接） （2下）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016 年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接） （3）2024循证指南：卵巢早衰（ESHRE、ASRM、CRE-WHiRL和 IMS共同制定 ）（链接） （4）原发性卵巢功能不全的研究进展 （5、1）原发性卵巢功能不全的线粒体功能障碍 （5、2）线粒体：卵母细胞拯救的新兴治疗策略 （6）线粒体核糖体蛋白 MRPS22 突变导致原发性卵巢功能不全 （7）范科尼贫血通路FANCM基因纯合突变导致早发性卵巢功能不全的致病机制 （8）TP63 截短突变通过增强 CLCA2的转录激活导致细胞凋亡增加和卵巢早衰 （9）在小鼠模型中，人类纯合 HELQ 错义变体不会导致卵巢早衰 （10）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解 （11）卵巢早衰症致病性突变的概况 （12）下一代测序筛查匈牙利患者卵巢早衰相关基因 （13）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预 （14）卵巢早衰的寡基因基础：一项观察性研究 （15）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异 （16）人类衰老的代谢组学：进展、挑战和机遇 （17）线粒体调控炎症 （18、1）健康的标志（链接） （18、2）衰老的标志：一个不断扩张的宇宙（链接） （18、3）衰老的标志：成因与后果（链接） （18、4）缺少的健康标志：心理社会适应（链接） （18、5）运动保持健康的标志 （19）女性和男性不育症的遗传学 （20）卵巢早衰患者自身免疫性疾病的研究现状 （21）靶向全外显子组测序和果蝇建模，揭示原发性卵巢功能不全的分子基础 （22）疑似卵巢早衰的诊断挑战 （23）卵巢早衰：过去、现在和未来（1-5） （24）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展 （25）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究 （26）女性生殖衰老的多组学见解 （27）特纳综合征中的高血糖：影响、机制和未来研究领域 （28）特纳综合征与长期临床特征相关的遗传变异分析 （29）生长激素治疗特纳综合征女孩代谢综合征的长期前瞻性研究 （30）特纳综合征：皮肤、肝脏、眼睛、牙齿和耳鼻喉科评估应得到改善 （31）特纳综合征患者的AMH和其他卵巢功能标志物——从儿科到妇科随访过渡的单中心经验 （32）特纳综合征女孩青春期和成年身高的正常化：瑞典生长激素试验开始向成年过渡的结果 （33）脆性 X 综合征 （34）育龄妇女中基于人群的 FMR1 携带者筛查 （35）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性 （36）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义 （37）FMR1 前突变携带者壁颗粒细胞中抗苗勒管激素表达水平失调 （38）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战 （39）TP-PCR检测育龄妇女和卵巢早衰妇女FMR1基因的分子特征 （40）自身免疫性甲状腺疾病中的MicroRNAs及其作为生物标志物的作用 （41）甲状腺自身免疫中的趋化因子 （42）Graves病的基因型-表型相关性 （43）影响性腺和肾上腺的罕见遗传性类固醇生成缺陷 （44）隐睾症和睾丸退化的遗传学 （45）雄激素合成与作用基础 （46）药物管理的表型变异：脆性X综合征的最新进展 （47）回溯：精原干细胞的细胞功能与JAKSTAT信号通路的关系 （48、1）与卵母细胞成熟相关的卵母细胞能力生物标志物：综述 （48、2）哺乳动物卵母细胞的非整倍体和母体衰老的影响 （49）外显子组测序鉴定与沙特女性继发性闭经和卵巢早衰 （POI） 相关的新变异 （50）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异 （51）卵巢早衰症的病因及治疗研究进展 （52）卵巢早衰：遗传原因和表型谱的新视角 _内分泌评论 （53）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解 （54）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预 （55）ESR1、HK3和BRSK1基因变异与自然绝经年龄和卵巢早衰有关 （56）早期卵巢衰老的遗传易感性增加了后代的新发突变率 （57）NADase CD38 是卵巢衰老的关键决定因素 （58）与原发性卵巢功能不全相关的选定遗传因素 （59）FSHR、ESR1 和 BMP15 多态性与原发性卵巢功能不全的相关性及荟萃分析 （60）基于干细胞的治疗潜力在女性卵巢衰老和不孕症中的应用 （61）卵巢早衰：不同病因的表型特征 （62）原发性卵巢功能不全的遗传学：新发展和机遇 （63）使用全面的基因和自身抗体检测提高原发性卵巢功能不全的诊断精度 （64）通过分子细胞遗传学方法诊断的与卵巢早衰相关的 X 染色体重排：病例报告和文献回顾 （65）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者新的潜在基因和变异 （66）卵巢早衰患者全外显子组测序：早期发现和早期干预 （67）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理 （68）卵巢早衰的治疗选择：更新的综述 （69）卵巢内富含血小板的血浆对卵巢储备不良或卵巢功能不全女性的价值：系统评价和荟萃分析 （70）卵巢内富血小板血浆：现状 （71）卵巢对卵巢内富血小板血浆（PRP）给药的反应：假说和潜在作用机制 （72）通过全外显子组测序在33名患有卵巢早衰的法国女性中鉴定出基因变异 （73）卵巢早衰（自然综述） （74）卵巢早衰：长期影响的背景 （75）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透 （76）生殖行为与焦虑相关疾病的共同遗传基础 （77）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究 （78）表观遗传学与女性生殖衰老 （79）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用 （80）FSH 的分子作用机制 （81）FSHR 反式活化和寡聚化 （82）性腺外 FSHR 的表达和功能——是真的吗？ （83）提高高龄育龄妇女胚胎基因组和生殖能力评估的过去、现在和未来策略 （84）促卵泡激素受体 （FSHR） 多态性和多囊卵巢综合征 （85）促卵泡激素受体的结构-功能关系 （86）细胞内促卵泡激素受体运输和信号转导 （87）长链非编码核糖核酸 SNHG18 通过破坏卵巢衰老中的糖酵解诱导人颗粒细胞凋亡 （88）女性生殖障碍与抑郁或心境恶劣的流行病学和遗传学关联：一项孟德尔随机化研究 （89）对 500 名 POI 患者进行下一代测序，确定了新的负责单基因和寡基因变异 （90）在一组家族性卵巢早衰病例中进行全外显子组测序，在 50% 的家庭中存在广泛的致病性或可能的致病性变异 （91）先天性中枢性腺功能减退症的遗传学 （92）先天性雌激素生物合成障碍及其作用 （93）卵巢功能不全和卵泡发生缺陷的遗传学 （94）抗苗勒管激素的遗传学及其信号通路 （95）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者的新潜在基因和变异 （96）卵巢早衰的潜在治疗选择：实验和临床证据 （97）卵巢早衰-需要基因组图谱 （98）女性不孕症遗传病因研究进展 （99）卵巢早衰的分子遗传学 （100）表观遗传学与女性生殖衰老 （101）孕酮：肠道的神经保护性类固醇 （102）牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素 （103）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透 （104）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍 （105）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会 （106）衰老表观基因组及其再生 （107）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会（上） （107）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会（下） （108）用新兴的复兴战略让时光倒流 （109）自噬与年龄相关性疾病的细胞生物学 （110）自噬与疾病：未解之谜 （111）自噬体成熟的机制、调控和病理生理意义 （112）自噬与心脏衰老 （113）自噬的治疗性调节：哪种疾病是第一位的 （114）去乙酰化酶介导的自噬调控机制及其对疾病的影响 （115）自噬体生物合成与人类健康 （116）饥饿反击：自噬的表观遗传记忆 （117）衰老的表观遗传学调控：对衰老和疾病干预的启示 （118）健康衰老与疾病中的自噬 （119）细胞衰老在衰老和内分泌疾病中的作用 （120）生命、死亡和自噬 （121）DNA损伤在衰老过程中的核心作用 （122）衰老是神经退行性疾病的危险因素 （123）cGAS–STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病 （124）STING1网络调节自噬和细胞死亡 （125）分泌的免疫代谢物对免疫细胞功能的作用 （126）衰老的免疫系统促使实体器官衰老和老化 （127、1）衰老的表观遗传调控：对衰老和疾病干预的影响 （127、2）瞄准“衰老的标志”来减缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：事实还是虚构？ （128）从衰老研究的发现到健康衰老的治疗方法 （129）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会 （130）破解女性生殖衰老，促进健康长寿 （131）炎症和衰老：信号通路和干预疗法 （132）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预 （133）抑制IL-11信号传导延长哺乳动物的健康寿命和寿命 （134）炎症与衰老：信号通路和干预疗法 （135）衰老特征表现出特定器官的时间特征 （136）疾病和衰老中的基因调控网络 （137）功能失调的T细胞线粒体导致过早衰老 （138）深入了解T细胞在免疫器官衰老和年龄相关疾病中的作用和机制 （139）构建T细胞室：免疫细胞发育如何塑造功能 （140）T细胞衰老过程中的线粒体 （141）T细胞衰老的免疫学和细胞生物学 （142、1）T细胞衰老的标志（链接） （142、2）衰老 T 细胞系统的特征 （142、3）免疫衰老的 T 细胞真的衰老了吗？ （142、4）探究运动对 CD4+ T 细胞可塑性的作用 （142、5）T 细胞在年龄相关疾病中的作用 （142、6）免疫衰老：分子机制和疾病（链接） （142、7）通过靶向组织环境内的相互作用来增强衰老过程中的免疫力 （143）T 细胞在健康和疾病中的应用 （144）染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用及其与衰老和相关疾病的相关性 （145）染色质生物学和表观遗传学代谢格局的演变 （146）异染色质：衰老的表观遗传学观点 （147）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命 （148）用mTOR抑制剂靶向衰老生物学 （149）mTOR在营养、生长、衰老和疾病之间的关系 （150）与衰老相关的转录延长变化影响寿命 （151）肌肉干细胞与细胞外基质在组织微环境中的堵塞过程 （152）舒适和压力下的骨骼肌干细胞 （153）光生物调节对衰老骨髓间充质干细胞具有再生作用 （154）干细胞稳态和衰老过程中线粒体内质网串扰的动态调节 （155）骨骼肌干细胞研究进展 （156）肌肉骨骼稳态、疾病和再生中的细胞衰老 （157）GDF15通过增强肌肉的能量消耗来促进减肥 （158）生长激素对脂肪组织的影响：旧的观察，新的机制 （159）炎症和肿瘤进展：信号通路和靶向干预 （160）JAK-STAT信号通路的进化认知：自身免疫性疾病与癌症 （161）JAKSTAT信号通路：从实验室到临床 （162）The JAK-STAT pathway at 30（JAK-STAT 通路30年） （163）衰老的代谢根源：干预机制和机会 （164）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制 （165）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长 寿命 （166、1）脂肪生成的生理和病理作用 （166、2）脂肪生成与衰老之间的相互作用：多酚在对抗脂肪生成相关衰老中的作用 （167）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制 （168）脂吞噬是一种选择性自噬，在代谢紊乱中的调节、功能和作用 （169）肠鞘脂具有代际神经保护作用 （170）衰老选择性地抑制白色和棕色脂肪组织中脂质丰度的振荡 （171）独立调节与年龄相关的脂肪积累和寿命 （172）衰老特征表现出特定器官的时间特征 （173）母体衰老通过甜甜圈形线粒体的传递增加后代成年后的体型 （174）衰老图谱揭示了一个衰老样发炎的生态位，减缓了肌肉再生 （175）人纤维化免疫学 （176）纤维化：从机制到药物 （177）理解衰老的甲基团 （178）评估下的衰老：希望与挑战的再审视 （179、1）人类端粒生物学（障碍）疾病的遗传学（链接） （179、2）端粒生物学障碍（疾病）（链接） （180）神经退行性变的聚合途径，从遗传学到机制 （181、1）端粒和端粒酶：三十年的进展（链接） （181、2）端粒与人类疾病（链接） （182、1）衰老和年龄相关疾病中的端粒功能障碍（链接） （182、2）端粒：功能障碍、维持、衰老与癌症（链接） （182、3）端粒：历史、健康与衰老的标志（链接） （182、4）端粒生物学障碍中的 DNA 甲基化变异与表观遗传学衰老 （182、5）端粒功能与调控：从鼠类模型到人类衰老与疾病 （183）靶向衰老细胞以改善人类健康 （184）溶酶体在代谢和自身免疫性疾病中的作用 （185）针对人类疾病中的溶酶体：从基础研究到临床应用 （186）溶酶体生物学在自噬中的作用 （187）细胞命运的溶酶体质量控制：人类疾病的新治疗靶点 （188）溶酶体作为信号传导、代谢和质量控制的细胞中心 （189）从外周到神经元的溶酶体脂质信号调节寿命 （190）间歇性和周期性禁食、长寿和疾病 （191）饮食限制促进健康长寿的分子机制 （192）Sestrin是干细胞功能和寿命对膳食氨基酸反应的关键调节因子 （193）细胞衰老：从抗癌武器到抗衰老靶点 （194）利用衰老治疗癌症 （195）癌症细胞治疗诱导和自发衰老的机制及意义 （196）癌症细胞衰老的临床检测及预后意义 （197）衰老的肿瘤细胞：癌症斗争中被忽视的对手 （198）炎症促进突触核蛋白病的传播 （199）炎症和衰老：信号通路和干预疗法 （200）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预 （201）细胞衰老的生理和病理后果 （202）衰老中的分子损伤 （203）衰老和长寿中的宿主和微生物群代谢信号 （204、1）细胞衰老的多种特征改变和可用的治疗策略 本文：（204、2）对抗免疫衰老——哪些治疗策略有希望？ （204、3上）15 年生存优势：免疫韧性作为健康老龄化的良性力量 （204、3下）免疫韧性：改写健康老龄化的规则 （204、4）衰老科学及其前景 （204、5）人类免疫健康的统一衡量标准 （204、6）衰老与炎症 （204、7）免疫衰老与炎症衰老：机制及其在疾病中的作用 （204、8）免疫衰老中免疫细胞死亡的分子机制 （204、9）免疫衰老与传染病 （204、10）病毒和细菌感染对衰老和免疫衰老的贡献 （204、11）免疫衰老的分子和细胞机制：通过干预措施和生活方式改变进行调节 （204、12）身体成分与衰老：多酚对衰老相关事件的影响 （204、13）自身抗体在肥胖、衰老和免疫衰老之间的关联作用 （204、14）久坐不动生活的潜在危害：分子、细胞及系统机制的洞见 （204、15）炎症、免疫衰老和心血管衰老：洞察COVID的长期影响 （204、16）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子 （204、17）性激素在SARS-CoV-2易感性中的作用：关键因素还是混杂因素？ （204、18）与衰老相关的免疫疾病：分子机制与治疗策略 （204、19）T细胞衰老与耗竭：机制及临床意义 （204、20）T 细胞免疫衰老：类风湿关节炎的关键角色 （204、21）免疫衰老与类风湿性关节炎 （204、22）性类固醇和自身免疫性风湿病最新进展 （204、23）自身免疫性疾病的发病机制 （204、24）性与免疫反应之间的关联 （204、25）免疫反应中性别差异的机制与后果 （204、26）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子 （204、27）SARS-CoV-2 性别易感性的候选基因 （204、28）尽管存在炎症压力，但免疫系统的恢复力仍能促进长寿，并带来良好的健康结果，包括增强对感染的抵抗力 （204、29）衰老过程中记忆细胞生成时 T 细胞命运的决定 （204、30）TCF1 在 T 细胞免疫中的作用：一个拓展的前沿领域 （205）细胞衰老作为年龄相关疾病的治疗靶点：综述 （206）细胞衰老与senolytics：通往临床的道路 （207）细胞衰老：好、坏和未知 （208）细胞衰老及其在白色脂肪组织中的作用 （209）细胞衰老在心脏病中的作用：基础生物学和临床相关性 （210）脂滴的生物合成及其在健康和疾病中的作用 （211）针对人类疾病中衰老细胞的策略 （212）老龄化的组合干预 （213）老龄化的信息论 （214）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍 （215）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗 （216）促进心脏代谢健康和减缓心血管衰老的十个技巧 （217）表观遗传衰老和人类长寿的多组学基础 （218）表观遗传信息的丢失会导致衰老，恢复可以逆转衰老 （219）长寿因子klotho诱导血小板因子，增强年轻和衰老小鼠的认知能力 （220）血小板因子减轻炎症和拯救衰老认知 （221）血小板衍生的运动因子CXCL4血小板因子4使老年小鼠海马神经发生恢复活力并恢复认知功能 （222）化疗抵抗谁在作怪-成纤维细胞 （223）p53突变对ATO的不同拯救能力是由内在突变特性预先决定的 （224）昼夜节律自噬驱动iTRF介导的寿命 （225）NAD+稳态在健康和疾病中的作用 （226）通过药物发现减缓衰老 （227）人类极端长寿的遗传学指导健康老龄化药物的发现 （228）转录因子CREB3是高脂饮食诱导的肥胖和能量代谢的强效调节因子 （229）慢性复制应激通过受损的 parkin 活动诱发线粒体功能障碍 （230）复制应激是细胞衰老和衰老的驱动因素 （231）压力会增加生物年龄，恢复后会恢复 （232）来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况 （233）核重编程因子的瞬时非整合表达促进了人体细胞衰老的多方面改善 （234）体内循环诱导FOXM1转录因子延迟自然和早衰表型，延长健康寿命 （235）DNA复制叉对临床相关遗传毒性应激的可塑性反应 （236）健康和疾病中的线粒体动力学：机制和潜在目标 （237）线粒体作为常见疾病的治疗靶点 （238）线粒体相关的程序性细胞死亡作为年龄相关疾病的治疗靶点 （239）线粒体对衰老的多效性影响 （240、1）线粒体自噬在人类健康、衰老和疾病中的作用 （240、2）线粒体自噬可抑制衰老过程中胞质mtDNA 依赖性 cGASSTING 炎症的激活 （240、3）线粒体自噬途径及其在人类疾病中的意义 （240、4）衰老过程中线粒体的异质性与相互作用：是时候转变观念了吗？ （240、5）线粒体功能障碍与其他衰老特征之间的相互作用：为促进健康老龄化的干预措施铺平道路 （240、6）线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的作用：从机制到治疗进展 （240、7）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面 （240、8）线粒体功能障碍：机制及治疗进展 （240、9）线粒体与细胞死亡相关的炎症 （240、10）线粒体疾病：从分子机制到治疗进展（上） （240、10）线粒体疾病：从分子机制到治疗进展（下） （241）人类衰老中基本细胞过程之间的协调丧失 （242）表观遗传年龄与人类细胞衰老标志之间的关系 （243）生物学衰老背后的代谢组学全景图谱 （244）母体外周血表观遗传时钟加速老化与早产 （245）灵长类动物妊娠的多组织代谢组图谱 （246）怀孕如何改变大脑 （247）妊娠、催乳素和白质再生 （248）妊娠、进展和终止对人类（母体）生物衰老的影响 （249）妊娠诱导的代谢重编程和对衰老应激的再生反应 （250）成熟：母性对认知和大脑的终身影响 （251）妊娠期肠道微生物群的宿主重塑和代谢变化 （252）调节一碳叶酸循环作为长寿的共同代谢特征 （253）铁死亡：过去、现在和未来 （254）铁中毒的诱导剂和抑制剂研究进展 （255）铁死亡与炎症信号通路的相互作用 （256）自噬介导铁死亡过程中的扩增环 （257）自噬作为细胞死亡机制的调节因子 （258）铁死亡：一种连接氧化应激、炎症和心血管疾病的细胞死亡 （259）铁死亡与炎症信号通路的相互作用 （260）铁死亡：机制和与疾病的联系 （261）铁在推动能源生产与引发铁中毒中的双刃剑作用 （262）铁死亡与双向调节因子 （263）靶向PHB2的小分子对非经典铁死亡的抑制作用 （264）细胞器特异性调节铁死亡 （265）铁死亡：分子机制和健康影响 （266）铁死亡在衰老中的意义 （267）L-苏氨酸通过加速秀丽隐杆线虫铁蛋白依赖性铁死亡的抑制来促进健康 （268）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生 （269）一种新的AMPK亚型通过促进膜流动性自主介导葡萄糖限制诱导的非细胞寿命 （270）膳食中的硫醇会加速秀丽隐杆线虫的衰老 （271）计算机崩溃：神经炎症中的细胞凋亡与坏死性凋亡 （272）坏死性凋亡的分子机制：关于新型坏死性凋亡调节因子的最新发现 （273）坏死性凋亡的双重功能 （274）铁死亡：机制、生物学和在疾病中的作用 （275）焦亡与坏死性凋亡：相似性、差异性和串扰 （276）线粒体作为细胞死亡的多方面调节因子 （277）程序性坏死和疾病：我们中断您的常规程序，给您带来坏死性炎症 （278）程序性细胞死亡途径的新兴连接及其生理意义 （279）调控细胞死亡的分子机制 （280）慢性炎症中的细胞死亡：打破循环以治疗风湿性疾病 （281）线粒体凋亡装置中的亚致死信号：有害副产品还是生理事件 （282）不同类型的细胞死亡及其在疾病形成中的转变 （283）当细胞死亡出错时：凋亡失败和有丝分裂细胞死亡的炎症结果 （284）疾病中的凋亡细胞死亡——NCCD 2023的最新认识 （285）SIRT6恢复能量稳态延长健康寿命 （286）脑功能和神经退行性疾病中的炎症信号传导 （287）迟发性阿尔茨海默病的衰老、病理负担和神经胶质衰老累积假说 （288）朋友还是敌人：病理性tau在神经元死亡中的作用 （289）星形细胞白细胞介素-3编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病 （290）小胶质细胞特异性α-突触核蛋白过表达导致吞噬耗竭和氧化毒性的严重多巴胺能神经变性 （291）突触作为阿尔茨海默病的治疗途径 （292）Tau通过PQBP1-cGAS-STING通路激活小胶质细胞，促进脑部炎症 （293）阿尔茨海默病中的神经元过度兴奋：这种异常表型背后的驱动因素是什么？ （294）神经元谷胱甘肽丢失导致神经退行性变，涉及gasdermin激活 （295）Aβ通过NOX2诱导的小鼠氧化应激引发脑低代谢、网络功能障碍和行为异常 （296）神经炎症在神经退行性变发展中的作用 （297）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗 （298）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会 （299）衰老生物学与治疗学：治疗衰老和慢性疾病的天然和合成疗法 （300）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生 （301）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制（链接） （302）细胞外基质整合线粒体稳态 （303、1）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力及潜在体外受精结局的生物标志物 （303、2）白细胞端粒长度与子宫内膜异位症风险增加有关：一项双向两样本孟德尔随机化研究 （303、3）基于全基因组测序的荷兰家庭三联体端粒长度分析表明，母系遗传作用更强且 RRM1 基因发挥着一定作用 （304）从衰老科学到精准老年医学：理解与管理衰老（链接） （305）衰老过程中内源性逆转录病毒的复活会加剧衰老现象 （306）衰老与抗衰老：精准老年医学的基石（链接） （307）衰老过程中的分子损伤 （308）人类衰老的遗传学 （310）百岁老人细胞因子网络的综合分析 （311）抑制白介素 - 11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命 （312）miR-29 是与衰老相关表型的重要驱动因素 （313）非编码 RNA 对衰老和寿命的影响 （314）早老素 A 和 ZMPSTE24 在早衰和生理性衰老中的作用 （315）衰老的人类神经元和少突胶质细胞中体细胞突变模式的对比 （316）健康与疾病状态下中心法则中的甲基化：新的治疗策略 （317）抗免疫细胞组成变化的表观遗传时钟的发展 （318）基于主成分的临床衰老时钟可识别健康衰老的特征及临床干预目标 （319）基于大规模肠道微生物组和人类基因表达数据开发出的精准衰老时钟 （320）衰老生物标志物的验证 （321）从多组学研究中确定的器官和系统的不同生物年龄 （322）生活方式因素与代谢组学衰老生物标志物：三项前瞻性队列研究中横断面和纵向关联的荟萃分析S （323）端粒长度与人类一生中的实际年龄：对 414 个研究样本（包括 743,019 名个体）的系统综述和荟萃分析 （324）PCSK9 在代谢与疾病中的作用 （325）表观遗传年龄在白天波动 （326）TXNRD1 促进衰老细胞的先天免疫反应，对与年龄相关的炎症具有影响 （327）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示 （328）女性胸腺退化及雌性性激素对胸腺上皮细胞的影响 （329）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法 （330）衰老与免疫衰老的最新进展：机制与治疗策略（链接） （331）衰老引起的免疫改变：机制和干预策略 （332）疾病中的三级淋巴结构：免疫机制和治疗进展 （333）SIRTs 激活剂白藜芦醇及其衍生物在自身免疫性疾病中的研究进展 （334）免疫衰竭和先天免疫衰老对自身免疫性疾病的影响 （335）健康和疾病中的巨噬细胞衰老 （336）代谢失衡驱动自身免疫性疾病中免疫细胞表型转换：打破 T 细胞和 B 细胞相互作用的平衡 （337、1）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合 （337-2）炎症衰老、免疫衰老与心血管衰老：对长期新冠影响的见解 （337-3）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联 （337-4）后新冠时代炎症衰老与免疫衰老：小分子，大挑战 （338、1）肥胖和全身性炎症导致的自身免疫性疾病后遗症 （338、2）衰老和肥胖与睾丸内睾酮血清生物标志物17-羟基孕酮降低的关系 （339）免疫衰老、衰老与成功衰老 （340）类风湿关节炎中的免疫衰老 （341）线粒体：卵巢衰老和长寿的表观遗传调节因子（链接） （342）卵巢衰老的标志（链接） （343）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解（链接） （344）核自噬延缓衰老并保持生殖细胞的永生性 （345）衰老的卵巢与自胎儿发育以来所学到的故事（链接） （346）生活方式和饮食因素在卵巢早衰发展中的作用（链接） （347）DNA 甲基化作为女性生殖衰老的窗口（链接） （348）从分子角度探讨 NAD+ 在卵巢衰老中的作用（链接） （349）揭示慢性炎症在卵巢衰老中的作用：机制及临床意义的见解（链接） （350）生殖衰老：卵巢衰老中的炎症、免疫细胞与细胞衰老（链接） （351）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解（链接） （352、1）抗衰老药物（衰老细胞裂解法Senolytics）：降低衰老细胞活力以延长健康寿命 （352、2）Senolytics（抗衰老药物，衰老细胞裂解法）：针对衰老细胞治疗与年龄相关的疾病 （353、1）子宫内膜衰老机制：来自自然受孕和辅助生殖技术周期的经验教训（链接） （353、2）衰老使适应性免疫系统从“治疗者”转变为“破坏者” （353、3）衰老和疾病中衰老细胞的免疫监视 （353、4）衰老、自然杀伤细胞与癌症：在衰老与疾病交汇处的探索 （354）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制 （355）营养、内分泌、免疫和心脏代谢失调重叠的不孕不育——一项专注于不孕夫妇生化内表型的研究 （356）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡 （357）女性生殖衰老的多组学见解 （358）细胞衰老：好的、坏的和未知的 （359）慢性病、炎症和香料：它们是如何联系的？ （360）在人类疾病中靶向衰老细胞的策略 （361）炎症和衰老：信号通路和干预疗法 （362）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预 （363）抑制 IL-11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命 （364）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍 （365）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累 （366）巨噬细胞在卵巢功能和卵巢衰老中作用的新认识 （367）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （368）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解 （369）多胺代谢产物亚精胺在女性生殖衰老过程中通过增强线粒体自噬使卵母细胞质量恢复活力 （370）从边缘到中心先天免疫50年进展 （371）衰老过程中的线粒体-核通讯表观遗传学视角 （372）细胞衰老研究进展综述 （373）昼夜节律对衰老和长寿的重要性 （374）衰老相关的卵巢衰竭和不孕-褪黑素拯救（链接） （375）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢 （376）NAD+代谢对卵巢衰老的影响 （377）女性卵巢衰老机制的研究进展 （378）自身免疫方案饮食：针对自身免疫性疾病患者的个性化排除饮食法（链接） （379）阿司匹林和铁缺乏症之谜：铁螯合代谢物的重要缺失环节 （380）一种自身免疫性转录回路导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能障碍 （381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（1）妊娠成败最关键因素-胚胎质量相关非整倍体发生机制 （381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（2）子宫及内膜、内分泌等影响因素 （381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（3）遗传咨询与解读 （381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（4）临床误区 ~~等。