A Phase II Study of Immunotherapies (Tiragolumab and Atezolizumab) in Combination With Stereotactic Body Radiation Radiotherapy in Microsatellite Stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Background:
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is cancer that has spread beyond the colon and rectum. Most people with mCRC die within 5 years. New immune-based treatments are making progress with some types of colon cancer. But these treatments do little for people with a type of cancer that is microsatellite stable (MSS). MSS is a specific cancer biomarker. Better treatments are needed.
Objective:
To test 2 drugs (tiragolumab and atezolizumab) combined with radiation therapy in people with MSS mCRC.
Eligibility:
People aged 18 years and older with MSS mCRC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will provide a tissue sample from their tumor; if one is not already available, a new sample will be taken. Their ability to perform normal tasks will be assessed.
Tiragolumab and atezolizumab are both administered through a tube attached to a needle inserted into a vein. Participants will receive both drugs on day 1 of 3-week treatment cycles. Each study visit should last about 8 hours.
Participants will receive radiation therapy on days 1, 3, and 5 of cycle 1 only.
Blood samples and rectal swabs will be collected on day 1 of every cycle.
Imaging scans will be repeated every 9 weeks. Additional tumor samples may be taken during treatment.
Treatment will continue for up to 2 years.
Participants will have a follow-up visit 1 month after treatment ends. Follow-up visits will continue every 3 months for 1 more year.

开始日期2025-08-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07038915

/ Withdrawn临床2期IIT

STRIVE: A Single-arm Phase 2 Study on Treatment of Lung Squamous Cell Carcinoma by Tiragolumab Plus Ivonescimab for Patients Who Progressed on Platinum Doublets and Anti-PD-1/PD-L1

To learn if the drug combination of tiragolumab and ivonescimab can help to control LSCC that got worse after standard treatment with platinum doublets and anti-PD-1/PD-L1 therapy.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06328036

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase 2 and Biomarker Trial of Anti-TIGIT and Anti-PDL1 in Patients With Recurrent Glioblastoma

This phase II trial compares the safety, side effects and effectiveness of atezolizumab with tiragolumab to atezolizumab alone in treating patients with glioblastoma that has come back after a period of improvement (recurrent). Glioblastoma is the most common primary brain cancer in adults and despite aggressive treatment, it is nearly always fatal. Currently, there are limited effective treatment options in patients that have recurrence. Immunotherapy has been shown to be effective in other types of cancer and may be an appealing potential treatment option for recurrent glioblastoma. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab and tiragolumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Study doctors also want to learn if a tumor infiltrating T lymphocyte (TIL) response is helpful to determine the benefit of the combination of study drugs compared to the usual approach. TILs are a type of immune cell that has moved from the blood into a tumor. TILs can recognize and kill tumor cells. Giving atezolizumab with tiragolumab may be safe, tolerable and/or effective compared to atezolizumab alone in treating patients with recurrent glioblastoma.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与替瑞利尤单抗相关的临床结果

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100 项与替瑞利尤单抗相关的转化医学

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100 项与替瑞利尤单抗相关的专利（医药）

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项与替瑞利尤单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Investigation of excipient-related artifacts observed in the leachables study of tiragolumab by LC-HRMS and GC-MS

Article

作者: Du, Jie ; Zhou, Yuyin ; Pearson, Richard ; Skidmore, Kenneth

Leachables studies of protein formulations are faced with many analytical challenges arising from relatively high levels of complex formulation components. In the stressed sample of the monoclonal antibody drug tiragolumab with the main excipients methionine, histidine, sucrose, and polysorbate, two unknown compounds were detected in the screening for non-volatile leachables by reversed phase (RP) liquid chromatography high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS). Unknown 1 was proven to be a gas-phase mass spectral adduct between methionine and the sucrose-derived hexose. Separation of methionine and hexose by hydrophilic interaction chromatography (HILIC) resulted in the disappearance of the unknown peak. It was also observed that non-covalent amino acid-sugar adducts in the gas phase were prevalent in both electrospray ionization (ESI) and atmospheric pressure chemical ionization (APCI) modes. Unknown 2 was identified as a Maillard reaction product 1-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)ethan-1-one by LC-HRMS and gas chromatography mass spectrometry (GC-MS). The formation mechanism was confirmed by the reaction between histidine and the sucrose-derived methylglyoxal (MGO) under hydrothermal conditions. This study exemplifies false positive leachable results and delves into the chemical reactions and interactions that generated such artifacts.

2026-08-01·CLINICAL IMMUNOLOGY

Fc-enhanced anti-TIGIT antibody 30,278-IgG1 RMD amplifies antitumor immunity through effector cell activation and synergizes with PD-1 blockade

Article

作者: Lin, Yuanjie ; Yang, Limin ; Heng, Wei ; Zhang, Yu

TIGIT is an inhibitory immune checkpoint receptor, and its blockade has shown clinical promise in combination with PD-1 pathway inhibitors. However, whether anti-TIGIT antibodies should engage immune effector functions via Fcγ receptors (FcγRs) remains an open question. We developed 30,278-IgG1 RMD, a novel Fc-enhanced anti-TIGIT antibody, to amplify effector cell activation through FcγR engagement while preserving TIGIT binding and blockade. 30,278-IgG1 RMD was generated by Fc glycoengineering to increase affinity for activating FcγRs. This variant was compared to wild-type IgG1, an Fc-inert IgG4, and tiragolumab in in vitro assays (TIGIT binding/blockade, ADCC, ADCP, Treg depletion, immune cell activation in human PBMCs) and in an hTIGIT/hPD-1 knock-in mouse colon carcinoma model (CT26) combined with PD-1 blockade. 30,278-IgG1 RMD maintained high TIGIT affinity and blockade activity, while exhibiting markedly increased binding to activating FcγRs. It triggered more potent ADCC and ADCP than wild-type or tiragolumab, resulting in efficient depletion of TIGIT⁺ Tregs and activation of NK cells and dendritic cells. In human PBMC assays, the Fc-enhanced antibody augmented T cell activation and cytokine production relative to Fc-silent and wild-type controls. In vivo, 30278-IgG1 RMD plus PD-1 blockade yielded superior tumor control, including complete tumor regressions in some mice, whereas Fc-inert or wild-type anti-TIGIT combinations did not. Fc engineering of an anti-TIGIT antibody substantially improves immune effector engagement and anti-tumor efficacy. Augmenting FcγR interactions alongside checkpoint blockade can potentiate T cell responses and drive tumor regression, underscoring the translational potential of Fc-optimized checkpoint immunotherapies.

2026-04-30·JAMA Oncology

Tiragolumab Plus Atezolizumab and Chemotherapy for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase 3 SKYSCRAPER-06 Randomized Clinical Trial.

Article

作者: Patil, Namrata S ; Troutman, Sarah ; Meng, Raymond ; Ozyilkan, Ozgur ; Amin, Reena ; Stahel, Rolf ; Lovly, Christine M ; Zou, Wei ; Wen, Xiaohui ; Li, Qingshan ; Socinski, Mark A ; Lee, Dae Ho ; Garon, Edward B ; Matheny, Christina ; Alatorre-Alexander, Jorge ; Rodriguez-Abreu, Delvys ; Cappuzzo, Federico ; Nishio, Makoto ; Kilickap, Saadettin ; Johnson, Melissa ; Ferreira da Silva, Flavio Augusto

Importance:

Programmed cell death 1 ligand 1/programmed cell death protein 1 inhibitors, with or without chemotherapy, are standard first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); however, survival benefit is limited, and many patients experience disease progression.

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of tiragolumab plus atezolizumab plus chemotherapy vs placebo plus pembrolizumab plus chemotherapy in patients with advanced nonsquamous NSCLC.

Design, Setting, and Participants:

SKYSCRAPER-06 was a phase 3 randomized clinical trial that recruited patients with previously untreated, locally advanced unresectable or metastatic NSCLC at 129 sites in 21 countries between December 15, 2020, and September 14, 2023 (data cutoff, April 19, 2024).

Intervention:

Patients were randomized 1:1 to receive either tiragolumab, 600 mg, plus atezolizumab, 1200 mg, plus chemotherapy (pemetrexed, 500 mg/m2, and carboplatin [area under the curve 5], or cisplatin, 75 mg/m2) or placebo plus pembrolizumab, 200 mg, plus chemotherapy via intravenous infusion on day 1 of each 21-day cycle until disease progression, loss of clinical benefit, unacceptable toxic effect, or withdrawal of consent.

Main Outcomes and Measures:

Primary end points were investigator-assessed progression-free survival and overall survival. The safety and tolerability of the study drugs were also evaluated.

Results:

Of 542 patients in the full analysis set (mean [SD] age, 63.6 [9.3] years; 353 [65.1%] male), 269 were randomized to tiragolumab plus atezolizumab plus chemotherapy and 273 to placebo plus pembrolizumab plus chemotherapy. Overall, baseline demographics were similar between treatment groups. At data cutoff (median follow-up, 11.8 months), median investigator-assessed progression-free survival was 8.3 months (95% CI, 7.1-9.6 months) with tiragolumab plus atezolizumab plus chemotherapy vs 9.9 months (95% CI, 8.7-11.9 months) with placebo plus pembrolizumab plus chemotherapy (hazard ratio, 1.27; 95% CI, 1.02-1.57; P = .99); median overall survival was 18.9 months (95% CI, 15.2-23.8 months) vs 23.1 months (95% CI, 20.7-33.0 months) in each treatment group, respectively (hazard ratio, 1.33; 95% CI, 1.02-1.73; P = .98). Grade 3 to 4 adverse events occurred in 164 of 267 patients (61.4%) in the tiragolumab plus atezolizumab plus chemotherapy group and 165 of 272 patients (60.7%) in the placebo plus pembrolizumab plus chemotherapy group, with grade 5 AEs occurring in 27 of 267 patients (10.1%) and 16 of 272 patients (5.9%) in each group, respectively.

Conclusions and Relevance:

In the phase 3 SKYSCRAPER-06 randomized clinical trial, the primary end points were not met and the study has been terminated.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04619797.

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项与替瑞利尤单抗相关的新闻（医药）

2026-06-28

·拾遗百草园

突破乳腺癌脑转移治疗瓶颈，Cancer Cell 深度解构决定患者生存的两大核心免疫微环境

乳腺癌脑转移（BCBM）一直是我们肿瘤医生心中的痛。当患者的病情进展至脑部，面对往往仅有 16 个月的中位生存期，我们能打的牌少之又少。在历史的教条中，大脑由于血脑屏障（BBB）的存在，一直被视为“免疫豁免区”。即便免疫检查点抑制剂（ICB）在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中已经拿下了阵地，但面对脑转移病灶，到底该不该用免疫？哪些患者能从中获益？临床上始终缺乏精准的“导航图”。就在本月（2026年6月），海德堡大学 Christel Herold-Mende 教授联合德国癌症研究中心团队在顶级期刊 Cancer Cell 上发表了一项很有价值的转化医学研究：《Dissecting the cellular architecture of breast cancer brain metastases reveals prognostically distinct immune landscapes（解析乳腺癌脑转移瘤的细胞结构可揭示具有不同预后价值的免疫微环境）》。这绝对不是一篇简单跑跑单细胞测序“水图”的文章。研究团队硬核地收集了 156 例极其珍贵的神经外科切除的 BCBM 样本，运用了组织细胞流式、单核 RNA 测序（snRNA-seq）、空间转录组学（Spatial Transcriptomics），甚至还利用患者来源的类器官进行了体外免疫杀伤验证。一、未被满足的临床需求：困在“血脑屏障”里的免疫抗争乳腺癌晚期患者中有高达 32% 会发生脑转移。对于这部分患者，传统的化疗药物难以跨越血脑屏障，放疗和手术的获益时间和空间都非常有限。近年来，虽然我们在原发灶的免疫治疗中高歌猛进，但在脑转移领域，抗肿瘤免疫反应到底是个什么状态，依然是个“黑匣子”。此前关于脑转移的免疫研究要么样本量太小（几例到十几例），要么把肺癌、黑色素瘤和乳腺癌的脑转移混为一谈，根本无法揭示 BCBM 特有的、患者间的免疫异质性。在这个背景下，本研究以较大的规模（156例纯乳腺癌脑转移样本），解答了一个最核心的临床痛点：乳腺癌脑转移灶里到底有没有免疫细胞？如果有，是谁在真正发挥抗肿瘤作用？我们又该如何用药去激活它们？二、试验设计与统计效能：不妥协的多模态“降维打击” 这不是一个传统的 1-4 期新药临床试验，而是一项具有极高转化价值的队列研究。其设计之严密，体现在以下几个维度：极具诚意的队列规模与临床匹配：纳入 156 例确诊的 BCBM 样本（包含所有亚型：TNBC、HER2+、Luminal），并配有详尽的临床随访数据（中位随访时间长达 6 年）。多变量 Cox 回归模型中，剔除了年龄、卡林斯基体能评分（KPI）、转移灶数量等干扰因素，确保找到的生物标志物是独立预后因素。多模态技术栈的完美闭环：大视野组织细胞流式（Tissue Cytometry）：取代了容易产生“管中窥豹”偏差的组织芯片（TMA），对 137 例整张切片进行全景定量。高通量单核测序（snRNA-seq）：提取了 28 例 TNBC 脑转移样本的 56,268 个细胞核，规避了传统单细胞悬液制备时易丢失脆弱细胞的劣势。分子制图技术（Molecular Cartography）：对 8 例样本进行单细胞级空间转录组学分析，分辨率极高。临床前活体验证：应用患者自体的 BCBM 肿瘤类器官和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行器官共培养与杀伤试验，完成了从“描述性数据”到“功能性验证”（PoC）的关键一跃。三、深度读解结果：打破教条的免疫微环境图谱1. 免疫浸润的基线特征：并非一毛不拔，但极度异质研究首先打破了“脑转移瘤没有 T 细胞”的刻板印象。尽管面临血脑屏障，一旦 T 细胞进入大脑的血管周围，它们会同比例地浸润到肿瘤核心区域。但在 137 例患者中，T 细胞密度呈现出极大的跨度（从 6 到 874 cells/mm² 不等）。核心发现：在多变量模型中，只有 T 细胞的高浸润与更长的总生存期（OS）独立相关（HR = 0.51，P = 0.011），而 T 细胞的数量对生存没有显著影响。这解释了为什么只看整体的 TILs 在脑转移中往往预测价值不高，因为里面混杂了太多没有杀伤作用甚至起免疫抑制作用的（调节性 T 细胞）。 [Figure 1G/N] 展示组织流式的分析管线（Figure 1G）以及 T 细胞高低表达对 OS 显著影响的 Kaplan-Meier 曲线（Figure 1N）。请注意红黑曲线在 24 个月后显著的长期生存拖尾效应。2. 挖掘幕后英雄：样细胞（组织驻留记忆 T 细胞）如果说 T 细胞是抗癌先锋，那单核测序（snRNA-seq）则帮我们找出了先锋中的特种兵—— 组织驻留记忆样 T 细胞（ -like cells）。在这些脑转移灶中， T 细胞主要分为两群： T 细胞：缺乏效应分子，游荡在肿瘤外围基质中。 -like 细胞：高表达 CD103（ITGAE编码），同时高表达激活标志物、效应分子（如 GZMB、穿孔素）以及免疫检查点（PD-1、TIGIT）。空间转录组数据显示，样细胞高度富集在肿瘤细胞内部，并与肿瘤细胞直接发生相互作用。体外自体类器官杀伤试验证实，正是这群样细胞展现出了最强的肿瘤细胞杀伤能力。在高浸润的患者中，只有比例高的那一部分患者，生存期才得到了显著的延长（）。3. 大脑里的“兵工厂”：三级淋巴结构（TLS）的罕见现身除 T 细胞外，研究者在无监督聚类中发现了另一个能独立预测良好预后的因素——三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）。有 11% 的 BCBM 样本中出现了 B 细胞和 T 细胞在血管周围聚集形成的成熟 TLS（内部含有成熟的树突状细胞）。TLS 就像是人体在肿瘤局部建立的“前线兵工厂”，源源不断地激活局部免疫。空间转录组揭示，TLS 区域高度富集了表达的巨噬细胞（TAMs），这正是招募 B 细胞的关键趋化因子。值得注意的是，拥有 TLS 的患者与拥有高水平细胞的患者几乎不重叠，这代表了两条完全不同的抗肿瘤免疫路径。 [Figure 6A/E]展示脑转移灶中组织学形态高度规则的 TLS 免疫荧光染色（Figure 6A），以及伴随 TLS 存在的患者显著获益的生存曲线（Figure 6E，HR极低，生存优势极其明显）。4. 独特的空间邻域：谁在阻碍 T 细胞杀敌？空间转录组学（分子制图）的互动分析非常精彩。它不仅看到了细胞在哪，还推测了它们在“干什么”（配体-受体分析）。细胞：直面肿瘤细胞，除了接收 TGF-β 信号维持驻留状态外，其表面的 NK 相关受体（NKG2C）会与肿瘤细胞的 HLA-E 结合。 T 细胞：它们没有深入敌营，而是被困在基质里，身边的“邻居”全是免疫抑制细胞（如和 TAMs）。它们甚至通过分泌 IL-16 来招募更多的免疫抑制细胞，形成了一个保护肿瘤的“免疫茧”。四、从实验室到临床管理：双重免疫封锁与靶向策略落地这篇文献不仅停留在组学分析层面，其最大的临床落地价值在于为新药研发和患者筛选指明了方向。1. 新型双抗/联用的临床逻辑：PD-1 + TIGIT 既然细胞是抗癌主力，但它们表面却同时高表达 PD-1 和 TIGIT 等免疫检查点，这意味着它们正处于被“耗竭”或“刹车”的状态。研究团队直接用患者的脑转移瘤细胞和自体的 TILs 进行共培养，加入了帕博利珠单抗（Anti-PD-1）和 Tiragolumab（Anti-TIGIT）。结果令人振奋：单用 PD-1 或单用 TIGIT 抗体，杀伤效果并不明显（这解释了为什么很多脑转移单药 PD-1 临床试验折戟沉沙），但双重阻断（Dual ICB）显著增强了 T 细胞的激活（4-1BB、CD69 上调）并大幅提高了对肿瘤细胞的杀伤率。目前靶向 TIGIT 的临床试验（如 SKYSCRAPER 系列）在非小细胞肺癌中历经波折，但在乳腺癌脑转移这个充满 TIGIT 高表达细胞的独特微环境中，PD-1/TIGIT 双抗或联合疗法（如罗氏的 Tiragolumab，或处于研发前沿的双抗药物）极具翻盘的（概念验证）潜力。 [ Figure 5K/R]图注提示：展示自体 TIL 与肿瘤细胞共培养的体外药效实验设计（Figure 5K），以及极其关键的 Figure 5R——证明只有双重阻断 PD-1+TIGIT 才能显著降低肿瘤细胞活力的条形图。2. 患者挑选：用“签名”寻找最合适的受试者为了能让复杂的高通量测序在临床上落地，研究者基于数据提炼出了两套基因表达特征（Signatures）：TRM signature 和 TLS signature。他们将这两套签名放到了独立的 CATCH 队列（35例 BCBM）和庞大的 TCGA 队列（1048例原发乳腺癌）中验证。结果发现：预测生存：在独立的队列中，TRM 签名依然能跨越临床指标，独立预测患者的良好。预测免疫疗效：在黑色素瘤、胃癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的多个真实的治疗队列中，响应者（Responders）的 TRM 和 TLS 评分均显著高于未响应者。并且，这些签名与 TMB（肿瘤突变负荷）或 MSI（微卫星不稳定）毫无相关性。这意味着，我们得到了一套独立于 TMB 和 PD-L1 之外的全新生物标志物。未来在设计针对 BCBM 的免疫临床试验时，如果能前置 TRM 或 TLS 基因组合检测，将大幅提升临床试验的成功率。同时，数据提示：基底样（Basal-like）原发乳腺癌中 TRM 签名较高，而在脑转移灶中，各亚型均可出现 TRM 签名。这提示我们，对于出现脑转移的 Luminal 型（HR+）患者，不要盲目拒绝免疫治疗，先测个微环境状态，也许他们同样具备从 ICB 获益的巨大潜能。五、局限性 “幸存者偏差”的入组陷阱：本研究的样本均来自于可接受神经外科手术切除的脑转移患者。这意味着这些患者往往具备较好的体能状态、脑转移灶较局限或占位效应明显需要急诊减压。那些多发粟粒样转移、无法手术、爆发性进展的 BCBM 患者，其真实的免疫微环境可能远比这更加恶劣和“沙漠化”。糖皮质激素的“幽灵”干扰：由于脑水肿的存在，大多数接受开颅手术的 BCBM 患者术前都不可避免地使用了大剂量糖皮质激素（如地塞米松）。尽管作者在统计学上极力证明了激素未对预后产生显著偏差，但临床常识告诉我们，大剂量激素必然会对单核细胞、巨噬细胞的极化（TAMs）甚至 T 细胞的浸润产生深刻且复杂的抑制效应。单核测序的技术盲区：受限于 snRNA-seq 核提取的技术瓶颈，极易破裂或 RNA 含量极低的细胞（例如多形核中性粒细胞、粒细胞）在测序数据中“隐身”了。而在组织流式（Tissue Cytometry）中，我们明明看到 TNBC 型脑转移中存在大量的粒细胞浸润。这部分潜在的骨髓源性抑制细胞（MDSC）对脑转移免疫逃逸的贡献，在这篇文章中未能深入探讨，留下了遗憾。六、 Take-Away 核心总结乳腺癌脑转移不是绝对的“免疫荒漠”。全景流式证实了高 T细胞浸润是独立于年龄、分子分型和转移灶数量的强预后指标。找对人比找对药更重要。真正发挥抗肿瘤杀伤作用的是高表达 CD103 的样细胞。此外，含有三级淋巴结构（TLS）的脑转移瘤代表了另一条绝佳的免疫存活路径。药企管线的新风向标：BCBM 中的细胞高表达 PD-1 和 TIGIT。体外实验强力支持 PD-1 + TIGIT 双重阻断能重新激活这些耗竭的杀手细胞。这为乳腺癌脑转移（特别是既往被认为对免疫不敏感的 Luminal 和 HER2+ 型）的临床试验提供了扎实的依据。临床转化的落地工具：提取自和 TLS 的基因集签名（Signatures），已被跨队列验证可以独立于 TMB 和 MSI 预测免疫治疗疗效。未来可开发为伴随诊断（CDx）工具。当肿瘤突破血脑屏障，患者往往命悬一线。这项来自 Cancer Cell 的深度研究，通过解析这 156 个乳腺癌脑转移的大脑中微弱但坚韧的免疫火光，让我们看到了一丝希望。它告诉我们，不要放弃，针对 TIGIT/PD-1 双靶点的反击，或许已经在路上了。参考文献：Jassowicz, L., Feng, F., Warta, R., Heinicke, F., Wöllner, A., Briesch, H., ... & Herold-Mende, C. (2026). Dissecting the cellular architecture of breast cancer brain metastases reveals prognostically distinct immune landscapes. Cancer Cell, 44(6), 1-22. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.016

2026-06-24

·药弈

III期接连折戟，TIGIT靶点还有多少想象空间？为什么200亿美元砸不出一个新药？（上）

一个靶点的兴衰，一部肿瘤免疫的缩影 2020年5月，罗氏公布CITYSCAPE研究数据——Tiragolumab联合阿替利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC中，ORR达到惊人的66%，几乎是单药的3倍。整个行业为之沸腾，TIGIT被冠以"下一代PD-1"的光环。然而仅仅五年后，从罗氏到默沙东，从百济到Arcus/吉利德，全球范围内已投入超过200亿美元研发费用，6款以上TIGIT单抗在III期临床中接连失利，数十个项目黯然终止。 TIGIT到底是一个怎样的靶点？为何从万众瞩目的"希望之星"跌落神坛？抗体工程的优化能否挽救这个靶点？双抗路线又能否柳暗花明？这是一个关于靶点验证、资本狂热与科学理性的故事。一、靶点生物学：复杂的免疫调控网络1.1 TIGIT的结构与表达 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是2009年由基因泰克首次发现的共抑制受体，属于免疫球蛋白超家族。其结构包括：胞外段：一个免疫球蛋白可变（IgV）结构域，特征性的（V/I）（S/T）Q、AX₆G和T（F/Y）PX₁G亚基序，介导与配体的"锁-钥"反式相互作用。跨膜区：单次跨膜结构。胞内段：含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和Ig尾酪氨酸（ITT）样基序，是传递抑制信号的关键。表达分布：TIGIT主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、调节性T细胞（Treg）、自然杀伤（NK）细胞和滤泡辅助性T细胞。在肿瘤微环境中，TIGIT在耗竭性T细胞和肿瘤浸润Treg上高表达，与PD-1存在显著共表达（70%以上）。1.2 配体系统：三重结合的复杂性 TIGIT有三个已知配体，亲和力呈梯度分布：配体别名亲和力表达分布PVRCD155、Necl-5最高肿瘤细胞、树突状细胞、内皮细胞、成纤维细胞PVRL2CD112、Nectin-2中等抗原呈递细胞、单核细胞、部分肿瘤细胞PVRL3CD113、Nectin-3较低上皮细胞、部分肿瘤细胞关键机制：TIGIT与共刺激受体CD226（DNAM-1）竞争性结合相同配体（尤其是CD155），但TIGIT的亲和力显著高于CD226。这构成了一个精细的调控平衡——当TIGIT高表达时，会"抢占"配体，抑制CD226介导的激活信号。这种"竞争抑制"模式与PD-1/PD-L1的"直接抑制"模式有本质区别，也决定了TIGIT靶点的成药性逻辑与PD-1截然不同。1.3 三重免疫抑制机制 TIGIT通过三重机制发挥免疫抑制作用，比PD-1的调控网络更为复杂：第一，直接抑制T细胞活化。TIGIT结合CD155后，通过胞内ITIM和ITT样基序招募SHIP-1磷酸酶，抑制PI3K-Akt和NF-κB信号通路，下调TCR信号，减少IFN-γ、TNF-α等效应细胞因子产生。第二，间接增强Treg功能。TIGIT在Treg上高表达，与其免疫抑制功能正相关。TIGIT⁺Treg通过上调IL-10和Fgl2的分泌，增强对效应T细胞的抑制；同时TIGIT信号可稳定Foxp3表达，维持Treg的免疫抑制表型。第三，通过树突状细胞介导免疫抑制。TIGIT与DC上的CD155结合后，反向信号诱导DC产生IL-10，同时下调IL-12分泌，削弱DC的抗原呈递能力，形成"肿瘤细胞→DC→T细胞"的多级免疫抑制链条。1.4 NK细胞调控：常被忽视的维度 TIGIT也是NK细胞的重要抑制性受体。阻断TIGIT可直接增强NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌。在免疫源性低的"冷肿瘤"中，NK细胞的作用可能比T细胞更关键——这也是TIGIT靶点区别于PD-1的重要特征之一。然而，硬币的另一面是：TIGIT抗体的Fc功能可能导致NK细胞的"自相残杀"（fratricide）——当抗体结合NK细胞表面的TIGIT后，Fc段可能通过FcγR介导的机制引发NK细胞之间的相互杀伤。这一机制可能部分解释了部分临床研究中观察到的疗效矛盾。 TIGIT的生物学复杂性既是潜力也是陷阱。相比PD-1相对单一的T细胞抑制通路，TIGIT同时调控T细胞、NK细胞、Treg和DC四种免疫细胞。但这种多维度调控也意味着，简单的抗体阻断可能带来难以预测的净效应——激活与抑制并存，最终疗效取决于多种因素的动态平衡。二、靶点验证历程：从狂热到理性的十五年2.1 为什么TIGIT曾被称为"下一代PD-1"？ TIGIT赛道的兴起源于三个核心逻辑，每一个在当时看来都极具说服力：第一，机制互补性。PD-1主要通过抑制TCR下游信号发挥作用，而TIGIT通过CD226通路调控，两者在耗竭T细胞上共表达，双重阻断理论上可产生协同效应。临床前模型中，联合阻断TIGIT和PD-1/PD-L1确实显示出优于单药的抗肿瘤活性。第二，CITYSCAPE研究的爆炸性数据。2020年5月，罗氏公布II期CITYSCAPE研究结果：在PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC亚组（约80例）中，Tiragolumab + 阿替利珠单抗对比安慰剂 + 阿替利珠单抗，ORR达到66% vs 24%，中位PFS为未达到 vs 4.1个月（HR=0.31）。这一数据远超市场预期——PD-1单药在PD-L1高表达人群的ORR通常在30-40%。2021年1月，FDA授予该方案突破性疗法认定（BTD）。但需要注意的是，这只是小样本亚组分析，统计学效力有限。第三，商业想象力。PD-1/PD-L1市场已达数百亿美元规模，如果TIGIT能在PD-1基础上再提升疗效，将成为新的"超级炸弹"。各大药企纷纷入场，巅峰时期全球有超过60个TIGIT项目在研。2.2 泡沫破裂：III期接连失利然而，CITYSCAPE的惊艳表现并没有在III期延续。从2022年开始，TIGIT领域进入了"兵败如山倒"的模式：时间公司药物研究适应症结果2022.03罗氏TiragolumabSKYSCRAPER-02ES-SCLC一线未达PFS主要终点2022.05罗氏TiragolumabSKYSCRAPER-01NSCLC（PD-L1高）一线未达PFS共同终点2023.11默沙东VibostolimabKeyVibe-003NSCLC（PD-L1≥1%）一线未达PFS2024.05GSK/iTeosBelrestotug-NSCLC终止开发2024.12默沙东Vibostolimab-黑色素瘤等终止开发2025.04百济神州OciperlimabAdvanTIG-302NSCLC（PD-L1高）一线中期分析OS无望，终止2025.12Arcus/吉利德DomvanalimabSTAR-221胃/胃食管结合部癌一线未达OS主要终点2026.04Arcus/吉利德DomvanalimabSTAR-121 / EDGE-LungNSCLC一线因疗效不足终止累计研发投入：据估计，全球药企在TIGIT靶点上已投入超过200亿美元，但至今尚无产品获批上市。这可能是肿瘤免疫领域最昂贵的一次"试错"。 TIGIT的兴衰轨迹完美诠释了创新药研发的"双相情感障碍"——从早期数据惊艳时的极度乐观，到III期失败后的极度悲观。客观来看，II期数据并非完全没有参考价值，但行业倾向于用最乐观的方式解读早期信号，并以此驱动大规模的资本投入和管线布局。当潮水退去，才发现大多数人都在裸泳。三、关键临床数据深度解析3.1 Tiragolumab（罗氏）：先驱的滑铁卢作为TIGIT领域的先驱和标杆，罗氏Tiragolumab的临床数据最具代表性，也最值得深入分析。 SKYSCRAPER-01研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）：这是TIGIT领域最受关注的III期研究。入组534例PD-L1 TPS≥50%的IV期NSCLC患者，随机接受Tiragolumab + 阿替利珠单抗或安慰剂 + 阿替利珠单抗。主要终点为PFS和OS。结果令人失望： • 中期PFS未达到统计学显著性（HR≈0.85） • 第二次中期OS（2023年8月）：联合组22.9个月 vs 单药组16.7个月（HR=0.81，95%CI 0.63-1.03），p=0.045（未达预设边界） • 最终分析（2024年）：OS仍未达统计学意义 • ORR：联合组55.6% vs 对照组38.3%（有改善但未转化为生存获益）这里有一个值得注意的矛盾：ORR和PFS有改善趋势，但OS未达统计学意义。这提示TIGIT抗体可能带来了早期缓解但未能持久——免疫细胞被短暂激活后迅速进入更深的耗竭状态，或者被抗体的Fc功能反向清除。 SKYSCRAPER-02研究（ES-SCLC一线）： 490例未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，方案为Tiragolumab + 阿替利珠单抗 + 化疗对比安慰剂 + 阿替利珠单抗 + 化疗。结果几乎是"完败"： • 中位PFS：5.4个月 vs 5.6个月（HR≈1.0，几乎无差异） • 中位OS：13.6个月 vs 13.6个月（完全相同） • 中国队列事后分析显示一定生存趋势（OS 18.7 vs 13.5个月，HR=0.89），但无统计学意义 SCLC的全面失败进一步打击了市场信心——连PD-1已经证明有效的适应症，加上TIGIT都没有增益，这个靶点的价值到底在哪里？3.2 Vibostolimab（默沙东）：IgG1的另一种尝试默沙东的Vibostolimab是一款全人源IgG1κ型抗TIGIT抗体，结合表位为TIGIT的CC'C''FG环区域，具有完整Fc功能，可介导ADCC/ADCP。 KeyVibe-003研究（NSCLC一线，PD-L1≥1%）：对比Vibostolimab + 帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗单药，2023年11月公布未达到PFS主要终点。2024年底默沙东全面终止Vibostolimab的临床开发。值得注意的是，Tiragolumab和Vibostolimab虽然都是IgG1型、都有完整Fc功能、结合表位也相似，但最终结局高度一致——均未能在III期证明生存获益。这说明失败不是某个药物的问题，而是靶点本身或开发策略的共性问题。3.3 Domvanalimab（Arcus/吉利德）：Fc沉默路线的尝试与失败 Domvanalimab是Arcus Biosciences开发的Fc沉默型TIGIT抗体，通过Fc区域突变（L234A/L235A/P329G）实现Fc沉默，理论上避免FcγR介导的免疫细胞耗竭和潜在毒性。这款药物曾被视为TIGIT领域的"黑马"，因为它解决了业界对Fc功能的一大担忧——即Fc介导的效应T细胞和NK细胞清除。 ARC-7研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）： • II期随机研究，入组150例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC • 三组设计：zimberelimab（PD-1）单药、domvanalimab + zimberelimab、三药联合（+ etrumadenant） • 结果（2022年公布）：ORR联合组41% vs 单药组27%；中位PFS联合组12.0个月 vs 单药组5.4个月（HR=0.55） • 安全性亮眼：≥3级TRAEs 47% vs 58%（联合组反而更低） ARC-10研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）： • II期随机，95例PD-L1 TPS≥50%患者 • 结果（2025年公布）：中位PFS联合组11.5个月 vs 单药组6.2个月（HR=0.69）；中位OS联合组未达到 vs 单药组24.4个月（HR=0.64） EDGE-Gastric研究（胃癌/胃食管结合部癌一线）： • II期多臂研究，domvanalimab + zimberelimab + FOLFOX化疗 • 结果（2025年10月更新）：确认ORR 54%（ITT人群），中位PFS约12个月，中位OS 26.7个月 • PD-L1高表达亚组ORR达67%，6个月PFS率93% 这些II期数据不可谓不亮眼——PFS HR 0.55、OS HR 0.64，放在任何靶点上都是值得推进的信号。于是Arcus/吉利德快速推进了多项III期研究。然而，STAR-221研究（胃癌/胃食管结合部癌一线）在2025年12月公布的中期分析中，未达到OS主要终点。紧接着在2026年4月，Arcus宣布终止NSCLC领域的STAR-121和EDGE-Lung研究。 Domvanalimab的失败最令人唏嘘——它一度被认为是"最有可能成功的TIGIT单抗"，它的II期数据质量甚至优于当年罗氏的CITYSCAPE，但最终仍未能逃脱III期魔咒。即使是Fc沉默设计，即使在II期看到了令人鼓舞的PFS和OS趋势（HR 0.64），在以PD-1+化疗为标准对照的III期试验中仍然失败。这提示TIGIT靶点的问题可能不只是Fc设计，而是更深层的机制问题——或者说，II期数据的可靠性本身就值得审视。3.4 国内产品：百济折戟， others跟进欧司珀利单抗（百济神州）：作为国内TIGIT管线的"标杆"，欧司珀利单抗曾被寄予厚望。诺华曾以3亿美元首付款引进其海外权益。它采用了相对少见的IgG4型设计。 AdvanTIG-302研究（III期，NSCLC一线，PD-L1高表达）是其关键试验——直接头对头对比帕博利珠单抗。这个设计本身就非常激进，反映了行业对TIGIT的过高预期。 2025年4月，百济宣布该研究中期分析显示OS无望，终止试验。详细数据显示： • 中位OS：联合组约26个月 vs 帕博利珠单抗组约24个月（数值略有延长但无统计学意义） • ≥3级不良反应：联合组显著高于对照组也就是说，疗效提升有限，但毒性显著增加——这是最差的一种结果。其他国内项目大多处于早期临床阶段：信达生物IBI939（IgG4型）、康方生物AK127（单抗）及AK130（TIGIT/TGF-β双抗）、君实生物JS009、恒瑞医药SHR-1706等。随着全球TIGIT热度退潮，这些项目的推进速度预计将放缓。四、技术路线差异：抗体设计的成败关联4.1 Fc功能之争：不是答案的核心矛盾 Fc功能是TIGIT领域争论最激烈的技术话题，也是各公司差异化布局的核心方向：Fc设计代表药物理论逻辑临床结局IgG1（完整Fc）Tiragolumab、VibostolimabADCC清除TIGIT⁺Treg，增强免疫III期失败IgG4Ociperlimab低ADCC，安全性优先III期失败Fc沉默突变Domvanalimab完全避免Fc介导的免疫细胞耗竭III期失败一个值得注意的事实是：无论何种Fc设计，TIGIT单抗均未能在III期证明OS获益。这提示Fc功能可能不是TIGIT靶点的核心矛盾——更深层的机制问题（如生物标志物缺失、通路冗余）尚未解决。不同Fc设计可能在特定亚组中存在差异，但在未经选择的人群中影响有限。4.2 双特异性抗体：最后的希望？在单抗全线受挫的背景下，PD-1/TIGIT双抗成为TIGIT领域仅存的亮点。阿斯利康的Rilvegostomig（AZD2936）是其中进展最快的产品。 ARTEMIDE-01研究（I/II期）显示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一线治疗中，ORR达61.8%，中位PFS达12.3个月，化疗初治亚组PFS更是达到21.2个月。这组数据让人依稀看到了当年CITYSCAPE的影子。目前阿斯利康正在推进多项III期研究，结果预计2026-2027年陆续读出。双抗究竟是机制上的真正突破，还是又一次"II期惊艳、III期翻车"的轮回，尚需时间检验。· · · （上篇完，下篇继续解读：适应症布局分析、竞争格局复盘、失败深层原因拆解、未来终局判断与行业启示）主要参考来源罗氏、默沙东、Arcus/吉利德、百济神州、阿斯利康等公司官方公告与临床数据公布；ASCO、ESMO、AACR、WCLC等国际学术会议公布数据 ⚠️ 本账号所刊载内容仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议。医学问题请咨询专业医疗机构。药弈聚焦领域前沿，追踪新药管线，解读临床进展，拆解方案设计与审批逻辑

细胞疗法临床3期免疫疗法临床结果

2026-06-21

·知乎专栏

新药研发管线终止的二元动因 —— 临床风险失败与 Fast Follow 同质化商业止损

长期以来，行业普遍认为药企终止临床管线仅源于药效未达标、不可控不良反应等临床研发失败；但伴随全球 Fast Follow 快速跟进模式普及、新药研发高周转化、靶点同质化严重内卷，大量临床疗效合格、安全性可控的在研药物，因赛道竞争过度拥挤、上市后盈利空间被严重压缩，被跨国药企与头部创新药企主动终止开发。本文梳理管线终止两大核心逻辑，以辉瑞、罗氏、百济神州三大头部企业真实案例对照论证，剖析 Fast Follow 内卷催生 “商业性主动砍线” 的行业成因、表现形式与产业影响，阐释当前新药研发从 “粗放堆管线” 向 “商业化价值导向精细化管线管理” 转型的底层趋势。一、引言：传统认知下管线终止的单一归因误区新药研发具备 “九死一生” 特征，一款药物从临床前到上市平均投入超 22 亿美元、周期 10 年以上，大量项目中途终止。过往学界与产业界习惯性将管线叫停全部归因于临床层面硬缺陷：一是药物疗效未达到预设临床终点，无法证明临床获益；二是出现严重、不可管控的毒副作用，获益风险比失衡，不具备继续开发价值。但《Nature Reviews Drug Discovery》十年临床终止数据统计显示：2013–2023 年 II/III 期主动终止临床试验中，商业战略、市场竞争类原因占比达 36%，已超越单纯临床失败成为管线终止第一大动因。在 PD-1、CD19 CAR-T、HER2 单抗、PCSK9、TIGIT 等 Fast Follow 扎堆热门靶点，越来越多大药企做出反常识决策：药物本身临床数据合格、无致命毒性，依然主动叫停后续巨额临床投入，本质是预判上市后存量市场瓜分、价格战挤压毛利、投入长期无法回本，属于理性商业止损。由此，管线终止可清晰划分为两大类完全独立动因：临床型终止：药效不足、副作用失控，药物本身存在科学硬缺陷；商业型终止（Fast Follow 内卷特有）：疗效、安全性全部达标，赛道同质化供给过剩，盈利预期薄弱主动弃项。二、第一类：传统型管线终止 —— 临床缺陷导致项目叫停（一）终止逻辑候选药物经过 I/II 期临床数据分析，客观存在两类不可弥补短板，继续推进 III 期注册临床没有科学价值，投入注定沉没，药企被动终止开发：有效性不足：中期数据分析 ORR、OS、PFS 等关键终点未达预设阈值，相比现有标准疗法无优势，临床定位不成立；安全性风险不可控：严重不良反应发生率过高、剂量限制性毒性明显、长期存在未知安全隐患，获益风险比倒挂。代表性头部企业典型案例罗氏 TIGIT 单抗 tiragolumab（RG6058）临床阶段：多项 III 期注册临床终止原因：联合阿替利珠单抗一线治疗肺癌、肝癌关键 III 期未达到无进展生存期主要终点，全球 TIGIT 靶点整体临床获益被证伪，属于典型疗效不达标终止，并非竞争挤压导致退市。辉瑞口服 GLP-1 减肥药 Danuglipron 临床阶段：II 期临床终止原因：临床试验中发现转氨酶升高肝脏毒性风险，不良反应无法优化，即便减重有效，长期用药安全隐患突出，因副作用全线终止开发。百济神州 BGB-A1217（TIGIT 单抗）临床阶段：III 期非小细胞肺癌注册研究终止原因：独立数据监查委员会（IDMC）中期分析预判难以抵达总生存期终点，全球 TIGIT 赛道集体临床失利，药效不及预期终止，不属于商业竞争止损。三、第二类：新型商业化管线终止 ——Fast Follow 同质化内卷，药效合格却主动砍线（一）行业底层成因：Fast Follow 高周转催生靶点供给过剩研发节奏极致提速：过往原研药上市多年国内才跟进仿制；当前 FIC 首创药仅公布 II 期阳性数据，全球数十家药企 3–6 个月完成分子改造、快速申报 IND，依靠 CRO 流水线实现临床前高周转，3–5 年批量扎堆进入临床中后期；热门靶点无限扎堆：CD19/BCMA CAR-T、PD-(L) 1、HER2、CLDN18.2、EGFR 等赛道动辄数十条同质化管线并行；支付端持续挤压：医保谈判、集采常态化，竞品一多即大幅降价，单品毛利率大幅收缩；固定成本门槛抬升：单抗、CAR-T、ADC 重资产生产线投入巨大，销量达不到盈亏平衡点，后进品种极易 “卖得越多、亏损越多”。在此背景下，头部药企会提前测算商业化天花板：即便药物顺利获批上市，先发产品牢牢占据医院渠道、医生认知、医保准入壁垒，后进同质化产品份额碎片化、定价承压，巨额 III 期投入 + 商业化推广投入长期无法收回，于是在药效、安全性完全合格前提下，主动终止管线，把资金集中投向差异化、首创型高回报资产。（二）三大头部药企精准案例（药效合格 + 无毒性缺陷 + 竞争内卷止损）案例 1：辉瑞 ——PCSK9 单抗 Bococizumab（降脂重磅靶点标杆案例）临床阶段：完成 6 项大型 III 期临床试验，累计入组 27000 例受试者药效 & 安全性：降脂疗效明确达到预设终点，整体不良反应可控，不存在致命、不可修正毒性问题终止核心原因（纯粹 Fast Follow 商业内卷）安进、赛诺菲两款 PCSK9 单抗早已全球获批，形成品牌、渠道、医保独家先发壁垒；Bococizumab 无临床差异化优势，免疫原性小幅偏高、给药便利性偏弱，后进入场无定价竞争力；内部测算：获批后价格战严重压缩利润，十几亿研发投入无法回本，2016 年官宣全面终止开发，是全球最早 “药效合格、商业太差砍线” 标志性项目。补充辉瑞同类商业止损管线：PD-L1 靶向 ISAC 药物 PF-08046037，I 期临床抗肿瘤活性达标、安全性平稳，辉瑞官方明确终止理由与疗效、毒性无关，仅出于管线商业战略考量，PD-(L) 1 赛道极度拥挤，远期盈利空间微薄主动叫停；收购 Seagen 后批量终止 CD228、间皮素早期 ADC，数据平稳无缺陷，因靶点扎堆内卷预判收益不足终止。案例 2：罗氏 ——PD-L1/IL-2 融合抗体 RG6279临床阶段：I 期临床收尾、即将推进 II 期药效 & 安全性：早期实体瘤抗肿瘤活性明确，不良反应整体可控，无临床失败、毒性失控信号终止核心原因 PD-1/PD-L1 及其融合蛋白、双抗是全球 Fast Follow 最红海赛道，国内 8 款 PD-1 获批、全球几十条同类管线排队申报，供给严重过剩；罗氏内部已有阿替利珠单抗成熟 PD-L1 产品，内部管线资源冲突叠加外部竞品围剿；评估后续 II/III 期投入巨大，上市后份额分散、医保大幅压价，单品利润率严重不足，主动砍掉同质化跟进管线，聚焦差异化首创资产。案例 3：百济神州 —— 多条同质化抗体 + 两款 CD19/CD20 CAR-T 管线（企业管线收缩典型样本）① CD20 单抗、CD19/CD20 双靶点 CAR-T（I/II 期临床）药效安全性：临床缓解率数据亮眼，细胞因子风暴等不良反应可控，无致命安全性短板终止逻辑：CD19 CAR-T 国内 7 款产品获批、全球管线扎堆，赛道空间狭小、CAR-T 生产成本极高；测算 III 期数亿投入之后，上市份额被复星凯特、药明巨诺瓜分，定价内卷、长期难以盈利，主动终止两条细胞治疗 Fast Follow 管线。② 同质化 PD-L1 单抗、PD-L1 / 免疫双抗、EGFR 降解剂 BG-60366（I 期）数据表现：苗头药效验证合格，安全性无硬伤终止逻辑：PD-1、四代 EGFR 均为成熟靶点 Fast Follow 红海，后进产品没有临床优势，商业化天花板被锁死，提前砍掉低效跟进管线，资源倾斜泽布替尼、差异化 ADC、原创双抗等高确定性管线。③ 替雷利珠单抗 3 项 III 期新增适应症主动缩减替雷利珠单抗本体保留商业化，但主动终止围手术期肺癌、食管癌辅助、尿路上皮癌三项注册临床；并非药物疗效不行，而是对应适应症竞品抢先卡位，新增投入增量收益极低，减少同质化无效研发消耗。四、两类管线终止模式对比汇总表表格终止类型核心判定标准药物本身质量驱动因素典型特征代表项目临床缺陷型终止药效不达标 / 严重副作用不可控存在科学硬缺陷，继续开发无临床价值试验中期数据翻车、靶点机理证伪被动止损，项目本身先天不足罗氏 tiragolumab、辉瑞 Danuglipron、百济 BGB-A1217Fast Follow 商业内卷终止疗效、安全性全部符合开发标准药物质量合格，具备上市潜力靶点同质化扎堆、先发壁垒、盈利预期过低主动战略断腕，规避后期亏损辉瑞 Bococizumab、罗氏 RG6279、百济同质化 CAR-T/PD-L1 管线五、行业产业影响：从粗放 Fast Follow 高周转，走向价值导向理性研发管线管理逻辑迭代过去药企以 “管线数量、立项速度” 为核心考核，疯狂跟风热门靶点做 Fast Follow 高周转；当前头部药企建立商业化前置测算模型，立项之初同步评估竞争格局、市场容量、远期利润率，提前规避内卷赛道，从 “先做出来再说” 转向 “能赚钱才持续投入”。行业出清加速，同质化低端产能淘汰大量中小 Biotech 扎堆 Me-too 同质化管线，后期要么临床中途止损计提大额减值，要么上市后陷入长期亏损、现金流断裂破产；国内已有博际生物、联拓生物等多家主打 Fast Follow 企业清算退市，本质是同质化研发投入产出失衡的必然结果。研发方向结构性转型内卷倒逼企业规避拥挤靶点，三条突围路径：①布局真正 First-in-class 全新靶点、全新作用机制；②打造具备统计学显著优势的真 Me-Better 差异化改良药物；③切入罕见病、难治性慢病、未满足临床需求蓝海赛道，摆脱价格内卷陷阱。六、结论新药研发管线终止并非只有 “临床失败” 单一答案，当前形成二元并行终止格局：一是传统终止模式，由疗效不足、不可控不良反应等科学问题驱动，属于候选药物本身先天缺陷导致的被动放弃；二是新时代特有终止模式，源于 Fast Follow 快速跟进模式泛滥、热门靶点同质化严重内卷，即便药物临床数据完全合格、安全性可控，头部药企基于商业化收益测算，预判上市后竞争激烈、利润空间微薄，主动提前终止管线、优化研发资源配置。这一现象标志全球创新药行业告别粗放式跟风扩张周期，研发决策愈发成熟理性，研发评价体系从单一 “临床成功维度” 升级为临床价值 + 商业价值双维度考核，也是创新药行业去内卷、迈向源头原始创新的核心转型信号。

100 项与替瑞利尤单抗相关的药物交易

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D11482	-	-	DB16409

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	-	2024-02-01
肝细胞癌	临床3期	美国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	巴西	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06267001 (SKYSCRAPER-15, CTgov)	临床3期	PD-L1阳性非小细胞肺癌	56	Placebo+Atezolizumab (Atezolizumab ± Placebo)	蓋衊繭鹹築窪網顧憲廠 = 鬱觸艱觸膚糧觸壓醖淵醖築觸鑰簾襯膚夢壓鏇 (壓蓋鹽憲憲鹹壓鏇網蓋, 簾廠構範襯餘糧範觸鬱 ~ 選襯製窪淵襯築獵憲糧) 更多	-	2026-06-10
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab)	蓋衊繭鹹築窪網顧憲廠 = 醖艱窪淵觸繭鏇糧艱鏇醖築觸鑰簾襯膚夢壓鏇 (壓蓋鹽憲憲鹹壓鏇網蓋, 鹹積鹽顧選膚鏇餘鬱醖 ~ 願餘鹹願夢衊鬱積廠構) 更多
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, CTgov)	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌	542	Pembrolizumab+Placebo (Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy)	齋製蓋網網窪廠簾糧鏇(獵簾築蓋簾鬱淵鹽淵淵) = 糧艱願鏇構鑰膚鏇壓夢構製鹽獵廠蓋觸餘網選 (簾蓋築廠鬱鹹廠積築糧, 簾廠糧艱糧簾製繭憲製 ~ 鹽獵鏇鏇鹹獵餘繭鑰顧) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy)	齋製蓋網網窪廠簾糧鏇(獵簾築蓋簾鬱淵鹽淵淵) = 鹹壓壓遞夢蓋遞蓋遞膚構製鹽獵廠蓋觸餘網選 (簾蓋築廠鬱鹹廠積築糧, 網獵襯觸構願築淵鹽衊 ~ 顧積衊網範襯遞壓糧鏇) 更多
NCT04513925 (SKYSCRAPER-03, CTgov)	临床3期	局部晚期非小细胞肺癌	829	Durvalumab (Durvalumab)	糧願鹽醖鑰網積糧艱襯(遞網襯網範選鬱夢築醖) = 觸觸齋憲構鬱醖齋選齋觸鏇選餘製襯鏇製淵觸 (淵鏇壓網襯膚糧鏇廠艱, 積醖鑰願鹹夢艱醖窪網 ~ 鑰醖夢選網遞選繭憲製) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab)	糧願鹽醖鑰網積糧艱襯(遞網襯網範選鬱夢築醖) = 衊衊選憲遞襯鏇遞願糧觸鏇選餘製襯鏇製淵觸 (淵鏇壓網襯膚糧鏇廠艱, 窪積蓋遞網醖選醖膚壓 ~ 糧鏇鹽廠膚鹹鹹廠膚淵) 更多
NCT03554083 (NeoACTIVATE \| NeoACTIVATE arm C, CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤	64	Atezolizumab+Tiragolumab	衊網齋壓顧糧齋鹽夢願(範鑰窪簾網鹽糧蓋襯鹹) = 選遞範遞衊衊鏇衊選鏇選壓簾餘網齋範壓淵製 (蓋衊艱簾顧積艱齋醖觸, 餘壓憲網鏇醖鹽築齋鏇 ~ 廠膚艱觸構積壓獵夢夢) 更多	-	2026-05-04
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线	542	Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy	遞窪醖艱積夢餘餘蓋鹹(遞獵窪淵遞鏇襯鬱廠糧) = 鹽艱衊製憲憲製艱願構觸鑰簾遞獵糧鏇鑰顧網 (簾鏇窪鏇膚憲繭構構製 ) 更多	不佳	2026-04-30
				Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy	遞窪醖艱積夢餘餘蓋鹹(遞獵窪淵遞鏇襯鬱廠糧) = 鹽鹽窪糧衊淵壓願蓋淵觸鑰簾遞獵糧鏇鑰顧網 (簾鏇窪鏇膚憲繭構構製 ) 更多
NCT05715281 (RARE 3, AACR2026)	临床2期	肿瘤	12	Tiragolumab + Atezolizumab	窪憲構夢淵膚醖廠顧糧(網鹽壓遞夢夢觸鏇鹹餘) = 鏇醖鹽醖廠膚積壓製鬱憲獵糧網襯廠艱壓鹹夢 (顧齋衊膚鏇蓋糧蓋壓獵, 2.29 ~ 8.97) 更多	积极	2026-04-21
AACR2026	临床2期	PD-L1阳性肺癌 PD-L1 positive	41	SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab	顧繭築襯淵積廠願淵選(醖鹹糧蓋獵範壓淵構廠) = 簾壓衊憲鬱蓋遞構憲繭鬱壓網襯艱鹹鹽鹽壓構 (網網鹹鹹顧蓋蓋願鏇艱, 6.0 ~ NR) 更多	积极	2026-04-20
				SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab (PD-L1 high (> 50%))	顧繭築襯淵積廠願淵選(醖鹹糧蓋獵範壓淵構廠) = 簾齋艱遞襯選鹹繭簾積鬱壓網襯艱鹹鹽鹽壓構 (網網鹹鹹顧蓋蓋願鏇艱 )
NCT05251948 (CTgov)	临床1/2期	胃食管交界处癌	40	CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX)	齋願製齋鏇淵艱襯蓋廠 = 構壓構壓鑰積網製襯廠鹽構鏇醖鹽製繭構窪獵 (顧蓋廠網鹹窪簾淵簾鹽, 衊遞構鹹遞壓鏇窪網繭 ~ 鬱蓋憲遞憲膚獵齋淵獵) 更多	-	2026-04-15
				CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX + Tira)	齋願製齋鏇淵艱襯蓋廠 = 餘鏇鏇製鏇艱艱觸糧夢鹽構鏇醖鹽製繭構窪獵 (顧蓋廠網鹹窪簾淵簾鹽, 醖繭鬱齋襯鹹獵廠願衊 ~ 鑰壓壓蓋範膚淵願蓋遞) 更多
NCT04540211 (SKYSCRAPER-08, CTgov)	临床3期	不能切除的食管鳞状细胞癌	461	Tiragolumab Matching Placebo+Paclitaxel+cisplatin (Placebo + PC)	廠鏇糧觸築醖夢繭製廠(襯淵築鏇鏇顧淵鹹襯鹽) = 範蓋網憲鹽夢窪淵願積網艱鬱積蓋鑰夢鹹鑰顧 (鏇糧鹹網遞鏇窪餘繭淵, 衊網淵醖遞鬱窪構窪願 ~ 獵衊餘醖鬱構範簾鹽夢) 更多	-	2026-04-09
				Paclitaxel+cisplatin+Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab + PC)	廠鏇糧觸築醖夢繭製廠(襯淵築鏇鏇顧淵鹹襯鹽) = 襯夢齋觸製膚淵簾網顧網艱鬱積蓋鑰夢鹹鑰顧 (鏇糧鹹網遞鏇窪餘繭淵, 餘網顧窪憲餘積窪廠襯 ~ 鏇憲網簾夢製膚構鹽獵) 更多
NCT04832854 (SKYSCRAPER05 \| SKYSCRAPER-05, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	50	platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort A: PD-L1 High)	襯膚構鑰膚願蓋繭夢憲 = 鏇襯顧積艱襯鑰襯糧積顧選蓋鬱觸網遞築夢壓 (鏇鬱願鹽鏇鏇艱艱淵製, 夢鏇鑰窪糧鏇鹹壓積獵 ~ 範鏇鬱衊壓繭遞選願膚) 更多	-	2026-03-11
				platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort B: PD-L1 All Comers)	襯膚構鑰膚願蓋繭夢憲 = 選觸鏇獵築繭鹽範鏇糧顧選蓋鬱觸網遞築夢壓 (鏇鬱願鹽鏇鏇艱艱淵製, 蓋糧齋艱網鬱淵網繭鹹 ~ 鑰顧夢範衊鹽遞齋壓鹹) 更多