A Phase II Study of Immunotherapies (Tiragolumab and Atezolizumab) in Combination With Stereotactic Body Radiation Radiotherapy in Microsatellite Stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Background:
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is cancer that has spread beyond the colon and rectum. Most people with mCRC die within 5 years. New immune-based treatments are making progress with some types of colon cancer. But these treatments do little for people with a type of cancer that is microsatellite stable (MSS). MSS is a specific cancer biomarker. Better treatments are needed.
Objective:
To test 2 drugs (tiragolumab and atezolizumab) combined with radiation therapy in people with MSS mCRC.
Eligibility:
People aged 18 years and older with MSS mCRC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will provide a tissue sample from their tumor; if one is not already available, a new sample will be taken. Their ability to perform normal tasks will be assessed.
Tiragolumab and atezolizumab are both administered through a tube attached to a needle inserted into a vein. Participants will receive both drugs on day 1 of 3-week treatment cycles. Each study visit should last about 8 hours.
Participants will receive radiation therapy on days 1, 3, and 5 of cycle 1 only.
Blood samples and rectal swabs will be collected on day 1 of every cycle.
Imaging scans will be repeated every 9 weeks. Additional tumor samples may be taken during treatment.
Treatment will continue for up to 2 years.
Participants will have a follow-up visit 1 month after treatment ends. Follow-up visits will continue every 3 months for 1 more year.

开始日期2025-08-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07038915

/ Withdrawn临床2期IIT

STRIVE: A Single-arm Phase 2 Study on Treatment of Lung Squamous Cell Carcinoma by Tiragolumab Plus Ivonescimab for Patients Who Progressed on Platinum Doublets and Anti-PD-1/PD-L1

To learn if the drug combination of tiragolumab and ivonescimab can help to control LSCC that got worse after standard treatment with platinum doublets and anti-PD-1/PD-L1 therapy.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06328036

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase 2 and Biomarker Trial of Anti-TIGIT and Anti-PDL1 in Patients With Recurrent Glioblastoma

This phase II trial compares the safety, side effects and effectiveness of atezolizumab with tiragolumab to atezolizumab alone in treating patients with glioblastoma that has come back after a period of improvement (recurrent). Glioblastoma is the most common primary brain cancer in adults and despite aggressive treatment, it is nearly always fatal. Currently, there are limited effective treatment options in patients that have recurrence. Immunotherapy has been shown to be effective in other types of cancer and may be an appealing potential treatment option for recurrent glioblastoma. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab and tiragolumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Study doctors also want to learn if a tumor infiltrating T lymphocyte (TIL) response is helpful to determine the benefit of the combination of study drugs compared to the usual approach. TILs are a type of immune cell that has moved from the blood into a tumor. TILs can recognize and kill tumor cells. Giving atezolizumab with tiragolumab may be safe, tolerable and/or effective compared to atezolizumab alone in treating patients with recurrent glioblastoma.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与替瑞利尤单抗相关的临床结果

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100 项与替瑞利尤单抗相关的转化医学

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100 项与替瑞利尤单抗相关的专利（医药）

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项与替瑞利尤单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Investigation of excipient-related artifacts observed in the leachables study of tiragolumab by LC-HRMS and GC-MS

Article

作者: Du, Jie ; Zhou, Yuyin ; Pearson, Richard ; Skidmore, Kenneth

Leachables studies of protein formulations are faced with many analytical challenges arising from relatively high levels of complex formulation components. In the stressed sample of the monoclonal antibody drug tiragolumab with the main excipients methionine, histidine, sucrose, and polysorbate, two unknown compounds were detected in the screening for non-volatile leachables by reversed phase (RP) liquid chromatography high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS). Unknown 1 was proven to be a gas-phase mass spectral adduct between methionine and the sucrose-derived hexose. Separation of methionine and hexose by hydrophilic interaction chromatography (HILIC) resulted in the disappearance of the unknown peak. It was also observed that non-covalent amino acid-sugar adducts in the gas phase were prevalent in both electrospray ionization (ESI) and atmospheric pressure chemical ionization (APCI) modes. Unknown 2 was identified as a Maillard reaction product 1-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)ethan-1-one by LC-HRMS and gas chromatography mass spectrometry (GC-MS). The formation mechanism was confirmed by the reaction between histidine and the sucrose-derived methylglyoxal (MGO) under hydrothermal conditions. This study exemplifies false positive leachable results and delves into the chemical reactions and interactions that generated such artifacts.

2026-08-01·CLINICAL IMMUNOLOGY

Fc-enhanced anti-TIGIT antibody 30,278-IgG1 RMD amplifies antitumor immunity through effector cell activation and synergizes with PD-1 blockade

Article

作者: Lin, Yuanjie ; Yang, Limin ; Heng, Wei ; Zhang, Yu

TIGIT is an inhibitory immune checkpoint receptor, and its blockade has shown clinical promise in combination with PD-1 pathway inhibitors. However, whether anti-TIGIT antibodies should engage immune effector functions via Fcγ receptors (FcγRs) remains an open question. We developed 30,278-IgG1 RMD, a novel Fc-enhanced anti-TIGIT antibody, to amplify effector cell activation through FcγR engagement while preserving TIGIT binding and blockade. 30,278-IgG1 RMD was generated by Fc glycoengineering to increase affinity for activating FcγRs. This variant was compared to wild-type IgG1, an Fc-inert IgG4, and tiragolumab in in vitro assays (TIGIT binding/blockade, ADCC, ADCP, Treg depletion, immune cell activation in human PBMCs) and in an hTIGIT/hPD-1 knock-in mouse colon carcinoma model (CT26) combined with PD-1 blockade. 30,278-IgG1 RMD maintained high TIGIT affinity and blockade activity, while exhibiting markedly increased binding to activating FcγRs. It triggered more potent ADCC and ADCP than wild-type or tiragolumab, resulting in efficient depletion of TIGIT⁺ Tregs and activation of NK cells and dendritic cells. In human PBMC assays, the Fc-enhanced antibody augmented T cell activation and cytokine production relative to Fc-silent and wild-type controls. In vivo, 30278-IgG1 RMD plus PD-1 blockade yielded superior tumor control, including complete tumor regressions in some mice, whereas Fc-inert or wild-type anti-TIGIT combinations did not. Fc engineering of an anti-TIGIT antibody substantially improves immune effector engagement and anti-tumor efficacy. Augmenting FcγR interactions alongside checkpoint blockade can potentiate T cell responses and drive tumor regression, underscoring the translational potential of Fc-optimized checkpoint immunotherapies.

2026-08-01·ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY

Accuracy of Index Lymph Node Pathology in Predicting Overall Response to Neoadjuvant Immunotherapy for Clinical Stage III Melanoma: Results From the Prospective NeoACTIVATE Arm C (NCT03554083) Substudy

Article

作者: Khariwala, Samir S ; Zahrieh, David ; Block, Matthew S ; Jakub, James W ; Tuttle, Todd ; Nelson, Garth D ; Flotte, Thomas J ; Johnson, Jeffrey E ; Tasche, Kendall K ; Pirgousis, Phillip ; Strand, Carrie A ; Piltin, Mara A ; Hieken, Tina J

BACKGROUND:

For patients with clinical stage III melanoma, a potentially surgically curable disease, neoadjuvant immunotherapy improves event-free survival. Substantial pathologic complete response (pCR) rates in the affected nodal basin have raised interest in response-directed care including de-escalation of the extent of operation and adjuvant therapies. This study prospectively assessed the fidelity of index lymph node (ILN) pathology in predicting pathologic response across the entire nodal basin.

METHODS:

The ILN substudy was a preplanned prospective investigation within the multicenter NeoACTIVATE Arm C trial testing neoadjuvant doublet immunotherapy with atezolizumab and tiragolumab followed by therapeutic lymph node dissection (TLND). Eligible patients had resectable clinical stage III nodal disease. Patients were required to have a sonographically visible clip placed in the ILN at diagnosis. Surgeons marked the ILN, which was assessed separately in addition to pathologic assessment of the entire nodal basin using International Neoadjuvant Melanoma Consortium criteria.

RESULTS:

Among 34 enrolled patients, 30 underwent TLND per protocol. Two patients (6.7%) demonstrated discordance between ILN and nodal basin pathology, both with a pCR in the ILN but residual disease in non-ILNs. The false-negative rate of an ILN pCR was 13.3%. Among eight patients with a single involved lymph node at baseline, the pathologic major response rate was 75% and concordance was 100%.

CONCLUSIONS:

In this prospective substudy, ILN pathology did not fully reflect nodal basin status for all the patients. This finding supports caution in de-escalating treatment based solely on ILN response and highlight the need for prospective trials evaluating oncologic outcomes after limited nodal resection.

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项与替瑞利尤单抗相关的新闻（医药）

2026-08-20

·知乎专栏

那些让人又爱又恨的靶点：为什么最该攻克的那些蛋白，恰恰最难成药

引子：一条让人不舒服的规律做新药的人心里都有一张名单。名单上的蛋白有个共同特征：每个人都同意它重要，每个人都不想第一个去做它。如果把过去三十年的靶点摊开看，会发现一条反直觉的规律——一个靶点的生物学验证强度，和它的化学可及性大致成反比。越是敲除就致死、越是每种肿瘤里都能看到它的名字、越是教科书上画在通路正中央的蛋白，越可能根本没有小分子能结合的地方。这不是巧合，而是进化的结果。细胞里负责催化的蛋白（激酶、蛋白酶、还原酶）必须有一个深而封闭的口袋去容纳底物和辅因子——这种口袋恰好也是小分子药物最喜欢的落脚点。而负责传递信息的蛋白（转录因子、支架蛋白、开关型 GTP 酶）靠的是大面积、浅而平坦的蛋白-蛋白相互作用界面，或者是对内源配体近乎不可撼动的亲和力。小分子对前者天生擅长，对后者天生无能。于是就有了”又爱又恨”这个状态：爱它的生物学，恨它的物理化学。这篇文章想把这两种情绪拆开来讲清楚——爱到底由什么构成，恨到底卡在哪一层，以及过去十年里那些真正翻盘的案例，究竟改变了什么。第一部分：爱由什么构成“这个靶点很重要”是一句几乎没有信息量的话。可以把”爱”拆成四个来源，强度依次递减，而且区分它们的能力，基本决定了一个项目组合的成败。第一级：人类遗传学验证（最硬）最强的证据不是细胞实验，而是已经有活着的人天然缺失了这个基因，并且过得很好。PCSK9 是黄金案例。研究者发现携带 PCSK9 失活突变的人，终生低密度脂蛋白水平偏低、心血管事件显著减少，且没有明显健康代价 [1]。这等于大自然提前替你做完了三期临床和安全性评估。从基因发现到药物上市，PCSK9 只用了不到十年——在新药领域这是异常速度。肿瘤靶点里几乎不存在这么干净的证据，这也是肿瘤药物研发失败率居高不下的结构性原因之一。第二级：依赖性效应量关掉它之后，细胞死不死，已经长成的肿瘤会不会退缩。注意”已经长成”这四个字。很多靶点在”抑制肿瘤生长速度”这个层面看着不错，但真正有说服力的是可调控小鼠模型里的退缩（regression）。DepMap 这类全基因组功能筛选提供了跨数百株细胞系的依赖性排名，能区分”泛必需基因”（做药会毒死正常细胞）和”选择性依赖”（真正的机会）[2]。第三级：覆盖广度有多少患者。这一条不决定科学价值，但决定愿意烧多少钱、能烧多久。KRAS 之所以被追了四十年，很大程度是因为它的患者基数大到可以支撑无限期投入。第四级：机制优雅度（最弱，也最能骗人）“这个机制讲得通”“通路图画得很漂亮”“在肿瘤微环境里逻辑闭环”——这是最容易让人上头，也是最不可靠的一类爱。后面会看到，免疫肿瘤领域几次数十亿美元级别的失败，几乎全部建立在第四级的爱之上。第二部分：恨分成五种同样，”这个靶点很难”也需要拆开。恨的成因不同，破局的方向就完全不同：类型卡在哪代表A. 没有口袋内在无序 / 平坦 PPI 界面MYC、β-catenin、STAT3B. 有口袋但打不过内源配体亲和力或电荷劣势KRAS、磷酸酶C. 毒性与药效同源on-target 毒性，无法拆分MCL-1、BCL-xL、PI3KαD. 转化医学不成立生物标志物与终点没对齐IDO1、STING、TIGITE. 耐药军备竞赛做成了，然后被迅速反噬EGFR、ALK、ER、Menin把这两张表交叉起来，就能解释一个常见困惑：为什么有些靶点失败了还有人继续做，有些失败一次就全行业清盘。答案是——爱决定了你该不该等，恨决定了你需要换什么武器。下面逐个拆。第三部分：十个案例1. MYC —— 效应量的天花板，物理的地板爱在哪。上世纪九十年代末的可调控小鼠模型给出了至今仍然震撼的结果：关掉 MYC，淋巴瘤和骨肉瘤不只是停止生长，而是分化并退缩；有些模型里短暂关闭之后，即使 MYC 重新表达，肿瘤也不再恶性 [3]。这就是所谓”癌基因成瘾”（oncogene addiction）最经典的演示。叠加上超过半数人类肿瘤存在 MYC 失调，它的爱在所有靶点里排第一梯队。恨在哪（A 型）。 MYC 的 bHLH-LZ 结构域在游离状态是内在无序的，只有和伙伴蛋白 MAX 二聚化之后才折叠成螺旋卷曲。它的作用界面是一条延展的疏水条带，不是空腔——小分子没有地方可以”塞进去”。加上蛋白定位在细胞核内、半衰期只有二三十分钟，无论是递送还是占有率维持都是灾难。做过什么。早期的 MYC:MAX 破坏剂（10058-F4、10074-G5）细胞活性微弱且机制不干净；靶向启动子 G-四链体的化合物选择性差。真正走进临床的是 Omomyc——把 MYC 自己的 bHLHZip 段改造成显性负性的 91 个氨基酸迷你蛋白（OMO-103），意外具备细胞穿透性。一期在 22 名晚期实体瘤患者中完成，安全性可接受，并观察到疾病稳定和个别肿瘤缩小 [4]。目前已转向与化疗联用的胰腺癌 1b 期 [5]。绕道才是主流。 BET 抑制剂打超级增强子、CDK7/CDK9 打转录延伸、WDR5 的 WIN 位点阻断 MYC 上染色质、Aurora A 抑制剂通过改变构象让 MYCN 失去保护而被降解——过去十年 MYC 领域真正推进的，几乎全是间接路线。对计算的启示：对这类蛋白做静态对接毫无意义。有价值的问题是”构象系综里有没有一个可以被小分子俘获的折叠瞬态”，这属于增强采样和生成式建模的地盘，不属于打分函数的地盘。2. p53 —— 从”不可能”到”精准可及”的样板爱在哪。大约一半的人类肿瘤带 TP53 突变，而且往往是早期事件。恨在哪（A 型的特殊版本）。它的难点和 MYC 不同：不是要抑制一个蛋白，而是要恢复一个已经失稳的折叠。野生型 p53 的 DNA 结合域本身热稳定性就很低，突变体更是逼近去折叠边缘。药理学上很少有人成功”把一个坏掉的蛋白修好”。失败的一次。 APR-246（eprenetapopt）的活性代谢物共价修饰半胱氨酸，理论上促进重折叠，实际作用机制更接近耗竭谷胱甘肽/硫氧还蛋白系统诱导铁死亡。它在 TP53 突变 MDS 的三期没有达到主要终点——某种意义上是”机制讲错了，导致患者选错了”。成功的一次。 Y220C 这个突变恰好在 DNA 结合域表面挖出了一个野生型不存在的疏水裂隙。从学术界的探针分子 PhiKan083 一路优化，最终得到 rezatapopt（PC14586）：一个专门结合这个”突变造出来的口袋”、把蛋白稳定在野生型构象的口服小分子 [6]。它的临床数据值得具体看。截至 2025 年 9 月数据切点，PYNNACLE 二期在 103 名可评估患者中总体客观缓解率 34%，卵巢癌队列 48 人中缓解率 46%，中位缓解持续时间 7.6 个月，起效中位时间 1.3 个月 [7]。一期结果已于 2026 年 2 月发表于《新英格兰医学杂志》[7]。循环肿瘤 DNA 分析显示 95% 的患者在第 2–3 周期出现 Y220C 变异等位基因频率下降，证明是真正的靶点在体活性，而不是非特异性细胞毒 [8]。Y220C 只占全部 TP53 突变的约 1.8% [6]——听起来很小，但换算成全球年新发病例是十万量级，比多数”精准靶点”都大。更大的启示：突变不只是破坏功能，它还可能造出一个野生型没有的口袋。如果构象稳定剂这条路能走通，整类”失稳型抑癌基因”都从不可及变成可及。这是一个模态级的赌注，不是一个靶点级的赌注。（顺带一提 MDM2：通过阻断 p53 降解来激活野生型 p53，逻辑漂亮，但骨髓同样依赖这条通路，血小板和中性粒细胞减少是剂量限制毒性。近年的翻身靠的是换适应症——在 MDM2 扩增的去分化脂肪肉瘤里治疗窗才够宽。）3. KRAS —— 从”不可成药”的代名词到 2026 年的头条爱在哪。约四分之一的人类肿瘤带 RAS 突变；胰腺导管腺癌超过九成、结直肠癌约四成、肺腺癌约三成 [9]。而且它是货真价实的驱动基因，不是搭便车的乘客。更妙的是：突变位点极其集中（G12、G13、Q61）。这意味着理论上可以做突变选择性，完全不碰正常组织——这在肿瘤靶点里是罕见的”天然治疗窗”。恨在哪（B 型）。 GTP/GDP 与 KRAS 的亲和力在皮摩尔级，而细胞内 GTP 浓度是毫摩尔级。正构竞争在热力学上根本是死局。同时 switch I/II 区高度柔性，在晶体结构里常常直接无序——你连要瞄准什么都看不清楚。”undruggable”这个词最早就是给它准备的。破局分三步走：第一步，共价 + 特定状态。 2013 年的关键洞察是：G12C 突变提供了一个可以共价结合的半胱氨酸，而且只有当蛋白处于 GDP 结合态时，switch II 附近才会打开一个此前没人见过的口袋 [10]。sotorasib 和 adagrasib 由此而来。但它们的临床成绩很清醒。三期 CodeBreaK 200 中，sotorasib 相比多西他赛把中位无进展生存从 4.5 个月延长到 5.6 个月，总生存没有改善（中位约 10.6 个月）[11][12]。耐药来得又快又杂：Y96D 之类的二次突变直接破坏口袋、其他 RAS 位点突变、以及 RTK–SHP2–MAPK 的适应性反弹。第二步，非共价高亲和力。 MRTX1133 对 G12D 做到皮摩尔级亲和力，但分子量和极性表面积让它基本只能静脉给药——”算得出、做不成药”的典型。第三步，三元复合物。这是真正的转折。Revolution Medicines 的 RAS(ON) 系列不去结合游离的 KRAS，而是先结合胞内的伴侣蛋白亲环素 A（cyclophilin A），形成的二元复合物再去咬 GTP 结合态的 RAS。关键在于：这个结合面是复合物形成之后才存在的，在 RAS 单体结构上做虚拟筛选永远也搜不到它。2026 年 5 月，三期 RASolute 302 的结果在 ASCO 全体大会上报告并同期发表于 NEJM：在约 501 名经治转移性胰腺癌患者中，口服 daraxonrasib 相比研究者选择的标准化疗，把意向治疗人群的中位总生存从 6.7 个月提高到 13.2 个月（HR 0.40，p<0.0001）[13][14][15]。而且获益在有和没有可检出 RAS 突变的患者中都出现了。在二线转移性胰腺癌这个历史上中位生存 6–7 个月、几乎没有靶向选择的领域，这是四十年 RAS 研究第一次给出这个量级的回报。新的恨随之而来。泛 RAS 抑制意味着野生型 RAS 也被压制，而野生型 RAS 在正常组织同样必需。选择性窗口从一个化学问题变成了一个生理学问题——这是接下来几年这个领域最核心的争论。4. BCL-2 家族 —— 一个成功、一个转败为胜、一个仍然无解这一家三兄弟放在一起讲最有教育意义，因为它们的”爱”几乎一样强，而”恨”的性质完全不同。BCL-2：曾经和 MYC 一样被判死刑必须强调这一点：BCL-2 是纯粹的蛋白-蛋白相互作用靶点，BH3 螺旋躺在一条延展的沟槽上，是教科书级的”不可成药”。Abbott 用基于核磁的片段连接策略（SAR by NMR）做了十几年，navitoclax 卡在血小板毒性，再花几年做出选择性的 venetoclax——现在是慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的支柱药物 [16]。这个案例是所有”恨”的靶点背后的信仰基础：难度不等于不可能，只等于时间和钱。BCL-xL：唯一一个用新模态解决旧毒性的范例navitoclax 的血小板减少是纯粹的 on-target 毒性——血小板的存活本身就依赖 BCL-xL，这是生理学决定的，二十年无解 [17]。破局来自 PROTAC。DT2216 招募 VHL 这个 E3 连接酶去降解 BCL-xL。关键在于：血小板中 VHL 表达极低，所以”降解”只在肿瘤细胞里发生，而”抑制”在两边都会发生。同样的靶点、同样的结合配体，换成降解模态之后治疗窗就出现了 [18]。首次人体一期研究已经完成并发表 [19]。这是全行业最重要的一课：降解剂的选择性可以来自 E3 连接酶的组织分布，而不是配体的结合选择性。它把”选择性”从一个化学问题变成了一个系统生物学问题。MCL-1：至今仍然没有治疗窗靶点验证极硬——1q21 扩增是泛癌种最常见的扩增区段之一，多发性骨髓瘤和 AML 对 MCL-1 的依赖在功能基因组学里排名靠前。但心肌细胞同样高度依赖 MCL-1，它参与线粒体嵴结构和呼吸链维持。多个临床项目（AMG 176、AZD5991、S64315 等）都遇到心肌损伤标志物升高或临床暂停 [20]。更麻烦的是蛋白半衰期短而抑制剂半衰期长，”间歇给药让心肌恢复”的设计空间很窄。MCL-1 是一个真正意义上药效和毒性无法拆分的靶点，除非用组织限制性递送（ADC、条件激活）重新定义问题。5. PI3Kα —— 同一个靶点，换一个构象态就等于换了个靶点爱在哪。 PIK3CA 是最高频的癌基因突变之一，在 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌中约占 35–40%，且预后较差 [21]。恨在哪（C 型）。高血糖不是脱靶效应——PI3Kα 本来就是胰岛素受体下游的信号节点，抑制它必然引起胰岛素抵抗。第一代泛突变抑制剂 alpelisib 的高血糖发生率高到很多患者被迫减量，实际暴露达不到有效水平 [22]。破局有两条路。一条是突变选择性：H1047R、E542K、E545K 造成的构象差异原本被认为不足以做出选择性，但别构位点证明可行（RLY-2608/zovegalisib 走泛突变选择性，STX-478 针对特定突变）[21]。另一条是 inavolisib：它不只是抑制，还能诱导突变型 p110α 降解，因此可以安全地与 CDK4/6 抑制剂联用——而此前 PI3K 与 CDK4/6 的组合因毒性而全部失败。三期 INAVO120 的结果：中位无进展生存从 7.3 个月提高到 17.2 个月，中位总生存 34.0 个月对 27.0 个月，把开始化疗的时间从 12.6 个月推迟到 35.6 个月 [23]。3 级以上高血糖发生率 5.6% [24]。研究者的评价是关键：这是 PI3K 通路靶向药第一次拿到显著的总生存获益 [25]。一个被高血糖折磨了十几年的靶点，靠的不是”更强的抑制剂”，而是换了一个作用方式。6. SHP2 与磷酸酶家族 —— 别构位点的胜利恨在哪（B 型）。蛋白酪氨酸磷酸酶的催化口袋高度保守且带正电，天然要求配体带负电——而带负电就不透膜。加上家族内部同源性极高，选择性极差。PTP1B 被大公司放弃过不止一次，是”经典的不可成药”名单常客。SHP2 是唯一优雅翻盘的一个。 SHP099 结合的位置不在催化口袋，而在 N-SH2、C-SH2 和 PTP 三个结构域交汇处的一个隧道型别构位点，把蛋白锁死在自抑制的闭合构象 [26]。这里有一个对计算化学非常重要的细节：这个位点在开放构象的晶体结构里根本不存在。如果你拿着一个错误构象去做虚拟筛选，无论打分函数多好都不可能命中。”先选对构象，再谈筛选”比”更好的打分函数”重要得多。爱在哪（节点价值）。 SHP2 单药效果平平，但它坐在所有受体酪氨酸激酶汇入 RAS 的收敛节点上。KRAS 抑制剂的适应性耐药几乎都要经过 RTK–SHP2 反馈——堵住这里就能延长前者的窗口。这类”不是主角、但决定主角能演多久”的靶点，在组合疗法时代的估值只会上升。7. β-catenin / Wnt —— 一个靶点，两条获益路径爱在哪，而且是双重的。结直肠癌中约九成存在 APC 或 CTNNB1 突变，本身就是最大的未满足需求之一。但真正让它在免疫治疗时代重新变得性感的，是 2015 年的一项发现：肿瘤内在的 β-catenin 通路激活会阻碍树突状细胞浸润，造成”免疫荒漠”表型 [27]。也就是说，攻克它可能同时解锁一大批对 PD-1 无响应的患者。恨在哪（A 型 + C 型）。 β-catenin 的 armadillo 重复结构域是一条超大而平坦的表面沟槽，TCF4 用一段延展的肽横躺其上，埋藏面积上千平方埃——小分子填不满。于是工业界普遍上移到通路层面：Porcupine 抑制剂阻断 Wnt 配体分泌，Tankyrase 抑制剂稳定 Axin 从而加速 β-catenin 降解。但两者的毒性都是 on-target 的——Wnt 通路同时维护骨代谢和肠隐窝干细胞，骨密度下降和肠毒性是必然代价。8. Menin —— 爱兑现最快的一个爱在哪。 KMT2A 重排和 NPM1 突变加起来约占成人 AML 的三分之一以上，而这两类此前基本没有靶向选择。NPM1 是成人 AML 中最常见的突变，约占三成 [28]。做成了。 revumenib 于 2024 年 11 月获 FDA 批准用于 KMT2A 易位的复发难治急性白血病，2025 年 10 月扩展到 NPM1 突变 AML；ziftomenib 于 2025 年 11 月获批用于 NPM1 突变的复发难治 AML [29][30]。两次批准之后，约四成的 AML 患者获得了此前不存在的靶向选择 [31]。恨在哪（E 型）。上市当年就出现了耐药：药物-menin 结合界面上的获得性 MEN1 突变已在临床上被记录，这些突变削弱药物结合但保留了 menin 支持白血病生长所需的功能 [32]。此外，TP53 失活被发现是一种原发性（de novo）耐药机制 [33]。临床上现在已经明确：不能假设一个白血病在一种 menin 抑制剂进展之后，对另一种仍然敏感 [32]。即便如此，它仍然是最值得进场的那类靶点——因为它已经改变了这批患者的治疗标准。军备竞赛不是不打的理由，只是入场前需要确认你有代际接力的能力。9. 免疫代谢与固有免疫 —— 需要重新校准的爱这一组最能说明”第四级的爱”有多危险。IDO1机制讲得极其漂亮：肿瘤通过降解色氨酸让 T 细胞失能。但三期 ECHO-301/KEYNOTE-252 完全阴性，是免疫肿瘤史上最贵的教训之一 [34]。事后复盘至少三个问题叠加：靶点占有率可能根本不足（药代/药效分析显示血浆犬尿氨酸只被部分压制）；TDO2 提供了冗余通路；以及入组时不做任何 IDO1 表达或 Kyn/Trp 比值筛选。而二期的”阳性信号”来自单臂研究与历史数据的对比。普遍教训：当机制依赖一个可测量的通量（代谢物比值）时，不把这个通量做成入组标准和药效终点，三期就是抛硬币。STING底层生物学（cGAS–STING 感知胞质 DNA）是过去十几年最扎实的免疫学发现之一，所以这个爱本身没有问题。问题出在两个地方：瘤内注射覆盖不了转移灶，且环二核苷酸的药代性质极差；而全身给药遇到更深的矛盾——T 细胞自身也表达 STING，激活后走向凋亡。剂量-效应曲线呈钟形，这对临床剂量爬坡是灾难。这个案例的性质是”投错了模态，不是选错了靶点“，因此非核苷酸类激动剂和髓系定向递送仍在推进。TIGIT累计投入以十亿美元计，然后连续崩塌：tiragolumab 和 vibostolimab 于 2024 年底终止，belrestotug 于 2025 年初终止，ociperlimab 在 AdvanTIG-302 的无效性分析后于 2025 年 4 月整体终止 [35][36][37]。争议集中在两点。一是 Fc 效应到底要不要——是否需要靠 ADCC 清除调节性 T 细胞（domvanalimab 特意做成 Fc 静默，走的是相反假设）[35]。二是更根本的：TIGIT 阻断必须有完好的 CD226 才能转化成激活信号，而肿瘤浸润 T 细胞的 CD226 常常已被下调 [38]。用一句话说就是——你松开了刹车，但油门早就被拆掉了。但故事没有完全结束：SKYSCRAPER-08 在食管鳞癌中给出了阳性三期结果，而 PD-1×TIGIT 双特异性抗体 rilvegostomig 目前有多项三期报出阳性信号 [38]。同一个靶点，在不同的分子形式和不同的患者选择下，结论可以完全相反。10. E3 连接酶本身 —— 靶向蛋白降解领域的元问题爱在哪，而且爱的是空间本身。人类有 600 多个 E3 连接酶，目前真正有可用小分子配体的仍是个位数，CRBN 和 VHL 占了临床降解剂的绝大多数。每多一个可配体化的 E3，就等于给所有现有靶点乘上一个新的组织选择性维度。DT2216 已经证明过一次这个逻辑成立。再加上降解模态本身的三个天然优势：催化性（亚化学计量、不需要长时间维持高占有率）、能打非酶功能（支架蛋白、转录因子）、对口袋要求低（只需要一个可结合的表面，不需要活性位点）。这三点恰好一一对应前面提到的各类”恨”。恨在哪。多数 E3 的底物识别域是浅表 PPI 界面，没有天然配体，传统虚拟筛选命中率极低。目前更有效的做法是化学遗传学正向筛选（在细胞里筛降解表型再反推 E3）和共价片段配体化。还有一个这个模态特有的原罪：降解组的不确定性。沙利度胺的致畸性源于对转录因子 SALL4 的降解，这条线索直到 2018 年才被搞清楚 [39]。也就是说，一个分子胶的毒性谱只能靠全蛋白组学去发现，很难靠结构去预测。第四部分：真正改变局面的是什么把上面十个案例并排看，会得到一个相当明确的结论：过去十年推倒”不可成药”的，从来不是更强的算力或更好的打分函数，而是作用模态的更换。原本失败的模态换成案例正构竞争共价 + 锁定特定状态KRAS G12C正构竞争别构构象锁SHP2、突变选择性 PI3Kα占位抑制诱导邻近降解BCL-xL PROTAC（DT2216）抑制功能稳定构象p53 Y220C（rezatapopt）单体结合三元复合物新生口袋RAS(ON) / 亲环素 A单靶点抗体双特异性 / 改变 FcTIGIT 从单抗到 PD-1×TIGIT这张表里每一行都在说同一件事：口袋不是被”找到”的，是被”造出来”的。共价试剂捕获了一个转瞬即逝的构象态；别构配体利用了一个只在闭合状态存在的隧道；三元复合物凭空造出一个单体上不存在的界面；突变本身给了你一个野生型没有的裂隙。对做计算的人来说，这意味着问题的重心整体后移了。传统结构基础虚拟筛选默认”给我一个口袋，我找一个分子”，而现在真正值钱的问题是：这个蛋白的构象系综里，有没有可以被稳定住的瞬态？有没有一个诱导契合的口袋，只在配体存在时形成？如果引入第三个蛋白，新生界面长什么样？这个降解剂的降解组里还有什么？这些恰好是静态对接最不擅长、而构象采样与生成式方法最有机会的地方。第五部分：怎么区分真爱和迷恋最后给一个可操作的清单。做靶点评估时，这五个问题基本能把”值得等”和”值得躲”分开：问题真爱会答迷恋会答证据来自哪里？人类遗传学 / 患者来源模型细胞系 + 一张通路图关掉之后会怎样？已成型肿瘤退缩增殖减慢、报告基因下降有多少患者？有明确基因型可以筛“广泛表达”、”高度相关”药效怎么读出？有直接药效标志物且能定量靠下游转录组或临床终点倒推毒性来自哪？与药效机制可分离和药效是同一条通路把这张表套上去：IDO1 在第三、四行全失分——不筛患者、不测通量。它的清盘是必然的。KRAS 五行全部得分（第五行曾经存疑，突变选择性解决了它）。所以它值得等四十年。MCL-1 只输在最后一行，前四行全是满分。所以 MCL-1 至今还有人做，而 IDO1 基本清盘了——这不是行业不理性，恰恰是最理性的部分。结语回到开头那条规律。爱和恨的错配不是偶然，而是生物系统的结构性特征：负责传递信息的蛋白天生不长口袋，而它们恰恰是疾病的枢纽。但这十个案例合起来讲的是一个乐观的故事。BCL-2 曾经和 MYC 一样被判死刑，现在是白血病的支柱药物。KRAS 曾经是”不可成药”这个词的定义者，2026 年它让二线胰腺癌的中位生存翻了一倍。p53 曾经是”没法把坏掉的蛋白修好”的典型，现在有一个突变亚型走到了新药申请前夜。它们的共同点不是有人做出了更好的分子，而是有人换了一个问题。所以遇到一个”恨”的靶点，第一个该问的从来不是”能不能算出更好的化合物”，而是——正构小分子，是不是从一开始就是错的模态？参考来源Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272.Broad Institute DepMap Portal. Felsher DW, Bishop JM. Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages. Mol Cell. 1999;4(2):199-207.（另见 Soucek L, et al. Modelling Myc inhibition as a cancer therapy. Nature. 2008;455:679-683.）Garralda E, Beaulieu ME, Moreno V, et al. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med. 2024. doi:10.1038/s41591-024-02805-1. ClinicalTrials.gov. NCT06059001（OMO-103 联合化疗一线胰腺癌 1b 期）. Vu BT, Dominique R, Fahr BJ, et al. Discovery of Rezatapopt (PC14586), a First-in-Class, Small-Molecule Reactivator of p53 Y220C Mutant. ACS Med Chem Lett. 2024. doi:10.1021/acsmedchemlett.4c00379. PMV Pharmaceuticals. New England Journal of Medicine Publishes First-in-Human Rezatapopt Data. 2026-02-26. Rezatapopt in TP53 Y220C Solid Tumors（一期 ctDNA 药效分析摘要）. OncoDaily, 2026-03. Wolpin BM, O’Reilly EM, et al. RASolute 302 摘要（LBA5）. J Clin Oncol. 2026;44(17_suppl). Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector engagement. Nature. 2013;503:548-551.Olivier T, Haslam A, Prasad V. Sotorasib in KRAS G12C mutated lung cancer: Can we rule out cracking KRAS led to worse overall survival? Transl Oncol. 2023;28:101591. CodeBreaK 200 疗效汇总（ORR 28.1%、mPFS 5.6 个月、mOS 10.6 个月）. Revolution Medicines. Daraxonrasib Demonstrates Unprecedented Overall Survival Benefit in Pivotal Phase 3 RASolute 302 Clinical Trial. Revolution Medicines. ASCO Plenary Presentation Highlighting Results from RASolute 302. 2026-05-31. Dana-Farber Cancer Institute. RAS(ON) Inhibitor Doubles Median Overall Survival in Phase 3 Trial for Metastatic Pancreatic Cancer. 2026-05-31. Souers AJ, et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med. 2013;19(2):202-208.Mason KD, Carpinelli MR, Fletcher JI, et al. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. Cell. 2007;128(6):1173-1186.Khan S, Zhang X, Lv D, et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med. 2019;25:1938-1947.（另见 DT2216 在 T 细胞淋巴瘤中的活性：First-in-human phase 1 study of DT2216, a selective BCL-xL degrader, in patients with relapsed/refractory solid malignancies. Khan S, et al.（讨论 MCL-1 抑制的心脏毒性与 BCL-xL/MCL-1 共靶向策略）Cell Death Discov. 2023;9:1. Race for Better Mutant PI3Kα Inhibitors Hinges on Disputed Science. Precision Medicine Online. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1). N Engl J Med. 2019;380:1929-1940.Implications of the INAVO-120 Trial. ASCO Daily News, 2026-02. Turner NC, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025. INAVO120: Inavolisib Triplet Extends OS in PIK3CA-Mutant Breast Cancer. Targeted Oncology. Chen YN, LaMarche MJ, Chan HM, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016;535:148-152.Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523:231-235.Two new options for NPM1-mutated relapsed, refractory acute myeloid leukemia. Cancer. 2026. Menin Inhibitors: A New Era of Targeted Therapies in Acute Myeloid Leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2026. Use of Menin Inhibitors for Acute Leukemia. Hematology & Oncology. 2026年1月. Dana-Farber Cancer Institute. FDA approves menin inhibitor for patients with acute leukemia with NPM1 mutation. 2025-11. Menin Inhibitors in AML: Targeting KMT2A-Rearranged and NPM1-Mutated Disease. GlobalRPh, 2026-07. TP53 Inactivation Confers Resistance to the Menin Inhibitor Revumenib in Acute Myeloid Leukemia. bioRxiv. 2025. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252). Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097.Anti-TIGIT therapies: a review of preclinical and clinical efficacy and mechanisms. Cancer Immunol Immunother. 2025. BeiGene provides update on the ociperlimab clinical development program（AdvanTIG-302 无效性分析）. 2025-04. Experts Consider Future of Anti-TIGIT Drugs in Light of Tiragolumab Failure in NSCLC. Precision Medicine Online. TIGIT Target Competitive Landscape Analysis 2026（含 CD226 机制讨论、SKYSCRAPER-08 阳性结果、rilvegostomig 三期进展）. Donovan KA, An J, Nowak RP, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome. eLife. 2018;7:e38430.本文所有临床数据以文中标注的数据切点为准。肿瘤药物研发领域进展迅速，读者引用具体数字时建议核对最新披露。

2026-08-17

·肺癌青委会

2026年8月第2周 | IB期EGFR突变NSCLC辅助治疗、SCLC二线治疗、Dato-DXd毒性管理、III期NSCLC治疗与BRAF融合研究更新

欢迎关注《肺研周见》。本栏目由北京大学肿瘤医院赵军主任带领的北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会专家组成员联合打造，旨在为中青年肿瘤医生提供精准、高效的前沿情报。不同于传统文献解读，我们依托AI检索策略，关注当周多篇发表在顶级期刊中，锁定最具临床价值的几篇核心研究。希望《肺研周见》能成为一个稳定、可靠的学术信息窗口，为临床实践与科研工作提供有益的支持与启发。 FEIYANZHOUJIAN 本周头条 01 IB期EGFR突变NSCLC辅助EGFR-TKI并非人人获益：真实世界研究提出降阶治疗可能 IB期的问题，不是"要不要治疗"，而是"谁真正需要治疗"。 ADAURA研究确立了奥希替尼辅助治疗EGFR突变NSCLC的重要地位，目前指南推荐病理IB--IIIA期患者接受辅助EGFR-TKI治疗。但IB期并非单一风险人群，其中既包括因脏层胸膜侵犯等因素升级的患者，也包括肿瘤≤3 cm、部分实性结节等预后较好的患者，因此"所有IB期患者是否都需要辅助靶向治疗"仍缺乏明确答案。中山大学肿瘤防治中心研究团队开展了一项真实世界研究，纳入340例完全切除的IB期EGFR突变NSCLC患者，其中159例接受辅助EGFR-TKI，181例未接受辅助治疗，比较两组长期生存结局。结果显示，辅助EGFR-TKI可改善5年无病生存（82.8% vs 76.1%，P=0.005）和无复发生存（86.7% vs 80.2%，P=0.013），但5年总生存无显著差异（90.4% vs 90.2%，P=0.315）。进一步亚组分析发现，肿瘤≤3cm、部分实性结节以及无高危病理因素患者，并未观察到辅助EGFR-TKI改善DFS、RFS或OS的获益。相反，存在低分化、血管侵犯、脏层胸膜侵犯或神经侵犯等高危因素的患者，更可能从辅助EGFR-TKI中获得复发控制获益。研究提示，IB期EGFR突变NSCLC可能需要从"一刀切辅助治疗"转向风险分层：对于低危患者，手术本身可能已经提供较高治愈机会，长期TKI治疗带来的毒性、经济负担与实际获益需要重新权衡。但该研究为回顾性分析，仍存在选择偏倚及样本量限制，低危亚组结论需要前瞻性研究进一步验证。 Source: De-escalation of Adjuvant EGFR-TKI in Stage IB EGFR-Mutated Non-small-cell Lung Cancer: A Real-World Study Annals of Surgical Oncology. PMID 42563120 02 一线免疫治疗并未增强广泛期小细胞肺癌二线化疗疗效：法国真实世界研究提示跨线免疫协同有限免疫改变了一线标准，但没有改变所有后续治疗逻辑。免疫检查点抑制剂联合铂类化疗已经成为广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的一线标准治疗，但多数患者仍会在数月内进展。随着越来越多患者接受一线化疗免疫治疗，一个新的临床问题逐渐出现：既往免疫暴露是否会通过持续免疫激活或改变肿瘤微环境，使患者在进入二线治疗后获得额外获益？法国ESME全国真实世界队列研究对此进行了分析，纳入2010年至2023年间接受至少两线治疗的2051例ED-SCLC患者，其中638例（30%）一线接受化疗联合免疫治疗，1413例（70%）接受单纯化疗，并比较两组患者二线治疗后的真实世界无进展生存（rw-PFS）和总生存（OS）。结果显示，既往免疫治疗并未改善二线疾病控制效果：免疫预处理组二线rw-PFS为2.9个月，单纯化疗组为2.5个月，多因素分析显示两组无显著差异（HR=0.94，95%CI 0.85--1.04，P=0.21）。不同二线治疗方案分析也未发现既往免疫暴露带来稳定的疗效增强。虽然一线免疫治疗患者二线治疗后的中位OS略高于化疗组（6.6个月 vs 5.7个月），但这一差异未在更符合当前治疗环境的队列中得到验证，因此不能认为免疫治疗产生了明确的跨线生存获益。与NSCLC中观察到的免疫治疗延续获益不同，SCLC具有免疫冷肿瘤特征，包括免疫抑制细胞浸润、抗原呈递缺陷以及快速耐药演化，可能限制化疗诱导免疫反应进一步转化为临床获益。因此，目前证据不支持SCLC存在类似NSCLC的明显跨线免疫协同效应，二线治疗选择仍应基于铂敏感性、疾病进展模式和患者状态，而不能简单依据既往免疫治疗史判断。 Source: Second-line chemotherapy efficacy is not affected by prior exposure to immunotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer: results from the ESME French national real-world cohort ESMO Open. PMID 42567006 03 Dato-DXd治疗NSCLC毒性管理进入规范化阶段：国际专家共识提出多学科管理路径 ADC时代，疗效之外还要管理毒性。 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向TROP2并连接拓扑异构酶I抑制剂的ADC药物，随着其在NSCLC中的研究推进，口腔黏膜炎、眼表事件以及间质性肺病（ILD）等特殊毒性的识别和管理成为影响治疗实施的重要环节。针对这一问题，国际专家委员会组织来自肿瘤内科、眼科和呼吸科的13名专家，通过Delphi方法形成55条Dato-DXd相关不良事件管理建议，所有建议均达到超过75%的专家一致同意。共识认为，Dato-DXd毒性管理的重点应从发生后的处理转向治疗前风险评估和治疗中的主动监测，包括患者教育、症状报告、基线评估以及必要时的专科协作。其中，口腔炎被认为是最影响生活质量的不良事件之一，在TROPION-Lung01研究中发生率为55.2%，专家建议治疗前建立口腔护理方案，并考虑预防性含激素漱口措施。眼表毒性是ADC治疗中特别需要关注的问题。共识建议患者在治疗前接受相关风险教育，并鼓励预防性使用人工泪液；对于ILD风险，共识强调即使无明显症状也需要持续监测，一旦怀疑ILD应暂停Dato-DXd，并结合高分辨率CT、呼吸专科评估等手段完成诊断。该共识为Dato-DXd进入临床应用提供了具体管理框架，但其推荐仍主要基于现有研究、真实世界经验和专家意见，不能替代随机研究证据或正式指南。 Source: Consensus recommendations for the management of Dato-DXd-associated adverse events in patients with advanced/metastatic NSCLC: insights from a multiregional steering committee Therapeutic Advances in Medical Oncology. PMID 42558967 04 不可切除III期NSCLC：tiragolumab联合阿替利珠单抗巩固未优于度伐利尤单抗 PACIFIC这道门槛，TIGIT还没跨过去。同步放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC，度伐利尤单抗已是标准巩固；要进一步延长疾病控制，加入第二个免疫检查点是否值得？TIGIT与PD-1/PD-L1通路存在协同抑制，tiragolumab联合阿替利珠单抗此前在晚期PD-L1阳性NSCLC中出现信号，SKYSCRAPER-03因此直接与度伐利尤单抗比较。该III期开放标签随机研究纳入829例患者，1:1接受两种巩固方案，主要终点为PD-L1≥1%人群独立评审PFS。结果未达到主要终点：中位PFS为19.4个月和16.6个月，HR 0.96（95%CI 0.75–1.23，P=0.76）；全人群中位PFS为14.2个月和13.8个月，HR 1.00。PD-L1阳性人群OS HR为0.99，全人群为0.98，亦未见差异。加入TIGIT阻断没有在现有放化疗后免疫巩固基础上增加疾病控制。安全性总体符合既往认识，但免疫介导不良事件为76.4%对62.2%，治疗停药为15.5%对9.0%。由于主要终点失败，后续疗效分析仅具描述性。目前，度伐利尤单抗仍是这一人群的标准巩固选择，如果TIGIT联合度伐利尤单抗而不是阿替利珠单抗，是否会跨过这道坎呢。 Source: SKYSCRAPER-03: A Phase III Study of Tiragolumab Plus Atezolizumab Versus Durvalumab in Locally Advanced, Unresectable, Stage III NSCLC After Platinum-Based Concurrent Chemoradiation Annals of Oncology. PMID 42562209 05 化疗联合度伐利尤单抗新辅助治疗提高N2淋巴结清除率：为可切除III期NSCLC治疗提供新选择 N2清除了，下一步才知道能否真正改变生存。可切除III期NSCLC，尤其是病理证实N2纵隔淋巴结转移患者，长期面临局部控制和远处复发的双重挑战。既往治疗模式在手术、放化疗和免疫治疗之间持续调整，而PACIFIC研究推动不可切除III期患者进入放化疗后免疫巩固时代，也使部分可手术患者的治疗选择重新受到讨论。CHIO3（AFT-46）II期研究首次专门评估了病理证实N2阳性、可切除III期NSCLC患者接受铂类双药化疗联合度伐利尤单抗诱导治疗后再手术的可行性。研究纳入37例患者，接受4周期化疗联合度伐利尤单抗，其中30例完成手术切除；主要终点N2淋巴结清除率（N2NC，即术前N2转为术后ypN0-1）达到73.3%（22/30），超过研究设定的50%目标，也明显高于既往单纯化疗约30%的历史水平。手术患者中R0切除率为93.3%，病理完全缓解率为30%，18个月无进展生存率为60.6%。对于经过严格筛选、具备切除条件的N2患者，这一结果提示诱导化疗免疫可能帮助更多患者获得根治性手术机会。该研究随访时间较短，且单臂设计无法证明该策略优于其他局部晚期治疗方案，同时研究仍存在样本量较小、提前达到主要终点后关闭研究以及长期OS数据不足等限制。 Source: CHIO3: CHemotherapy combined with immune checkpoint inhibitor for operable stage IIIA/B (N2) Non-Small cell lung cancer(AFT-46) Lung Cancer. PMID 42556446 06 BRAF融合：罕见驱动事件，也是EGFR-TKI耐药的新路径 BRAF融合，不只是一个突变结果，也是肿瘤进化留下的痕迹对于携带罕见基因改变的NSCLC患者，真正困难的不只是发现一个融合，而是判断它究竟是肿瘤发生的起点，还是治疗压力下出现的逃逸路径。本研究回顾性分析了97例携带保留BRAF激酶结构域融合的NSCLC患者，其中43例为初诊时存在的de novo融合，54例为治疗后获得的acquired融合。研究共发现104个BRAF融合事件，涉及53个融合伴侣，其中29个此前未报道，显示BRAF融合具有明显分子异质性。de novo患者中，65.1%未伴随其他已知驱动基因改变，提示部分BRAF融合可作为独立致癌驱动因素；而获得性BRAF融合主要出现在EGFR-TKI治疗后的耐药阶段，在该队列中，BRAF融合作为唯一耐药改变出现于63.0%的患者。研究进一步报道，一例TRIM24-BRAF融合伴EGFR 19del患者，在既往EGFR-TKI治疗进展后接受MEK抑制剂联合EGFR-TKI治疗，获得8.1个月PFS，提示针对MAPK通路的联合干预可能为部分患者提供治疗思路。然而，目前证据仍主要来自回顾性队列和个案报道，且多数融合依据DNA测序发现，尚缺乏RNA表达及功能验证。因此，BRAF融合当前的临床价值更多在于揭示肿瘤进化路径和指导后续探索，而非已经确立的标准治疗靶点。 Source: BRAF fusions define therapeutic vulnerability and tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small cell lung cancer Lung Cancer. PMID 42546514 文献检索：LikeMed 解读：宋金成审核：赵军专家介绍赵军北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任，胸部肿瘤内一科副主任，主任医师，教授，博导肿瘤内科教研室主任，伦理委员会副主任委员中国老年保健协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员；北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员；北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员；北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员；北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长；中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员；中国医药教育协会疑难肿瘤分会常委；中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员；中国抗癌协会呼吸内镜分会委员；精准医学与肿瘤康复专委会常委；中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员；国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员；《中国肺癌杂志》青年编委；《肿瘤防治研究杂志》编委；《中国肿瘤临床杂志》审稿专家。宋金成大连医科大学附属第二医院博士，副主任医师，硕士研究生导师北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员；辽宁省抗癌协会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会委员；北京整合医学学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专业委员会委员；北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专业委员会委员；辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会委员；辽宁省中医药学会肿瘤康复专业委员会委员；辽宁省细胞生物学学会肺癌细胞靶向和免疫治疗专业委员会理事；辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤及头颈部肿瘤医工融合专业委员会委员；辽宁省细胞生物学学会肿瘤智能医疗专业委员会常务理事；JCO中文版-肺癌专刊青年编委；大连市劳动能力鉴定专家；主持国家自然科学基金1项，省市课题3项；获辽宁省自然科学学术成果奖三等奖。

2026-08-17

·今日头条

不是摩天楼倒了，是地基从未站稳

上海市肺科医院郑迪沸点争鸣 · 免疫治疗研发复盘从CITYSCAPE的“弱对照”到tiragolumab开发项目终止：SKYSCRAPER系列完整复盘【核心判断】tiragolumab＋atezolizumab在肺癌中的失败，不是一次统计学失手，而是一条从信号识别、效应估计到研发决策连续失准的证据链。CITYSCAPE的随机对照结果本身不能被历史数据推翻，但其PD-L1高表达亚组仅29∶29例，且atezolizumab对照组明显弱于既往表现，极可能放大了联合方案的相对优势。弱对照没有让药物失效，却可能让研发团队更晚才承认：这个组合缺少稳定、可复制的临床增量。一、CITYSCAPE真正“惊艳”的，究竟是联合组，还是过低的对照基线？ 2021年前后，CITYSCAPE几乎制造了一个完美故事：在PD-L1 TPS≥50%的探索性亚组中，tiragolumab＋atezolizumab的客观缓解率为69.0%，atezolizumab单药仅24.1%；中位PFS为16.6个月对4.1个月，HR 0.29；中位OS尚未达到，对照组为12.8个月，HR 0.23。对免疫联合而言，这不是“小幅改善”，而是足以改变赛道预期的巨大差距。问题恰恰藏在这个差距里。该亚组每组只有29例，属于预设但探索性的亚组分析，效应估计极易受到随机波动和“赢家诅咒”影响。更值得警惕的是，CITYSCAPE的atezolizumab对照组跑得异常慢。 29 ∶ 29例 CITYSCAPE的PD-L1高表达探索性亚组；巨大效应建立在很小样本上 4.1个月｜24.1% CITYSCAPE中atezolizumab对照组的中位PFS与ORR；明显低于既往外部表现 7.3个月｜20.2个月 IMpower110同一22C3 TPS≥50%探索性人群中atezolizumab的PFS与OS；只能用于外部校准用相同的22C3 TPS≥50%阈值作外部校准，IMpower110探索性分析中atezolizumab单药中位PFS约7.3个月、OS 20.2个月；CITYSCAPE相应对照数据只有4.1个月和12.8个月。两项研究的入组年代、地域、随访、评估方式和人群构成并不完全相同，因此不能据此断言CITYSCAPE“错了”，更不能用历史对照替代同期随机对照。但当一个决定大规模Ⅲ期下注的超大HR，恰好建立在小亚组和偏弱对照之上，外部不一致就不再是可忽略的噪声，而是必须解释的风险信号。 CITYSCAPE仍然是一项随机研究，联合组与对照组的直接比较对当时样本具有内部效度。真正的问题不是“能不能相信CITYSCAPE”，而是能否把一次不稳定的相对优势，当成药物自身、可跨人群复制的固定效应。Genentech当时公开称CITYSCAPE构成了“广泛tiragolumab开发计划的基础”。这句话在今天看来，正是整个研发决策最需要复盘的地方。二、Ⅲ期不是突然失败，而是把被放大的效应压回了现实 SKYSCRAPER-01在534例未经治疗的PD-L1高表达晚期NSCLC患者中，比较tiragolumab＋atezolizumab与安慰剂＋atezolizumab。主要PFS分析为7.0个月对5.6个月，HR 0.78，P=0.02；但预设显著性界值为0.001，因此结论为阴性。更重要的是，后续PFS更新后HR退至0.83，95%CI跨过1；最终OS为23.1个月对16.9个月，HR 0.87，P=0.22，同样未证实获益。图1｜SKYSCRAPER-01主要PFS分析：7.0个月对5.6个月，HR 0.78，P=0.02，但未达到预设α=0.001；更新分析HR进一步退至0.83并跨过1。图能证明存在数值差异，不能证明联合方案获得可靠PFS获益。 et al., J Clin Oncol 2026, Figure 2（局部裁切，图内数据未改；©ASCO，用于学术评论）。把P=0.02称作“差一点成功”并不准确。严格α值不是临时设置的障碍，而是共同主要终点和多重检验必须支付的统计成本；随着随访增加，效应还在缩小。CITYSCAPE高表达亚组的PFS HR 0.29，在SKYSCRAPER-01变成0.78，再变成0.83，这更像典型的早期效应高估被大样本纠正，而不是一个被统计规则埋没的明确疗效。图2｜SKYSCRAPER-01最终OS：23.1个月对16.9个月，HR 0.87，P=0.22。图能显示两条曲线的数值分离，不能排除偶然误差，也不能挽救阴性主要终点。 et al., J Clin Oncol 2026, Figure 3（局部裁切，图内数据未改；©ASCO，用于学术评论）。疗效没有被确认，代价却非常清楚。SKYSCRAPER-01中，3—4级治疗相关不良事件为19.9%对9.5%，免疫介导不良事件70.0%对50.6%，需全身激素24.3%对12.5%，因不良事件停药16.1%对6.5%。ORR从35.1%提高至45.8%，但没有转化成可靠的PFS或OS优势。在非治愈性晚期治疗中，“更多缓解、更多毒性、没有生存获益”不能被包装为有临床价值的成功。图3｜SKYSCRAPER-01安全性：联合组3—4级治疗相关不良事件、免疫介导不良事件、激素使用和停药均增加。该表证明毒性代价真实存在，不能单独判断所有事件均由tiragolumab直接引起。 et al., J Clin Oncol 2026, Table 2（局部裁切，数据未改；©ASCO，用于学术评论）。三、真正坐实失败的，不是一项Ⅲ期，而是跨场景重复的零增量如果SKYSCRAPER-01只是一次阴性，还可以讨论统计把握度、后续治疗或对照组OS偏低。但后续肺癌项目给出的不是随机噪声，而是高度一致的方向。 SKYSCRAPER-02在广泛期小细胞肺癌中，将tiragolumab加入atezolizumab＋卡铂／依托泊苷：PFS 5.4个月对5.6个月，HR 1.11；OS两组均13.1个月，HR 1.14。没有增量。 SKYSCRAPER-06在转移性非鳞NSCLC中直接挑战“帕博利珠单抗＋化疗”标准方案：PFS HR 1.27，OS首次中期分析HR 1.33，实验组反而更差，研究因此停止。 SKYSCRAPER-03把场景前移到不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗：与度伐利尤单抗相比，全人群PFS HR 1.00、OS HR 0.98；3—4级治疗相关不良事件13.8%对10.7%，停药15.5%对9.0%。仍然是零疗效增量、额外毒性负担。Roche在2026年患者总结中明确写道，当时已无新的tiragolumab肺癌研究计划。 SKYSCRAPER-01｜PFS HR 0.83；OS HR 0.87 PD-L1高表达晚期NSCLC：未证实PFS或OS获益 SKYSCRAPER-02｜PFS HR 1.11；OS HR 1.14 广泛期小细胞肺癌：在免疫化疗基础上无增量 SKYSCRAPER-03｜PFS HR 1.00；OS HR 0.98 不可切除Ⅲ期NSCLC巩固：与度伐利尤单抗相当但更易停药 SKYSCRAPER-06｜PFS HR 1.27；OS HR 1.33 转移性非鳞NSCLC：疗效低于帕博利珠单抗＋化疗，研究停止早期肺癌项目同样没有留下出口：围手术期SKYSCRAPER-05没有建立比较性疗效结论；术后辅助Ⅲ期SKYSCRAPER-15被终止，仅入组56例，未完成原计划的有效性验证。肺癌之外，局部晚期食管鳞癌SKYSCRAPER-07和晚期肝癌SKYSCRAPER-14也未达到主要终点。欧盟临床试验信息系统随后记录：在SKYSCRAPER-03和-14最终读出后，tiragolumab临床开发项目将被终止。这条证据链意味着：tiragolumab＋atezolizumab不是在某一个场景“运气不好”，而是在多个疾病阶段、多个瘤种和不同联合骨架上均未形成足以支撑持续开发的稳定增量。SKYSCRAPER-08曾在全亚洲食管鳞癌人群中获得阳性结果，说明某个特定研究可以阳性，也说明不能把项目终止偷换成“TIGIT靶点在所有肿瘤中死亡”。但一项区域性阳性试验并未挽救整体开发计划。科学批评必须锋利，也必须守住边界：失败的是tiragolumab这套药物结构、标志物策略与开发路径，不是所有抗TIGIT分子都已被宣判无效。四、弱对照不是凶手，而是放大器需要把因果关系说清楚：CITYSCAPE的弱对照并没有导致后续Ⅲ期失败。Ⅲ期失败的直接原因，是tiragolumab没有提供稳定的生物学增量；弱对照可能造成的是早期信号误判、效应量高估和开发节奏失控。首先，TIGIT与PD-1并非两条完全独立的免疫刹车。二者均汇聚于CD226共刺激轴；PD-1／PD-L1阻断本身即可部分恢复CD226信号，留给额外TIGIT阻断的空间可能远小于最初设想。其次，TIGIT阻断依赖功能完整的CD226，而高度耗竭的T细胞常伴随CD226下降。也就是说，TIGIT高表达未必代表“更可治疗”，也可能只是免疫耗竭更深。SKYSCRAPER-01中，TIGIT高表达未能预测PFS或OS获益，正好暴露了单一免疫组化标志物的贫乏。第三，tiragolumab保留活性Fc区。理论上，它可以通过Fcγ受体重塑髓系细胞并清除Treg；但同一机制也可能清除表达TIGIT的效应T细胞或NK细胞，使“解除抑制”与“损伤作战部队”同时发生。临床上增加的免疫毒性至少说明药物确实改变了免疫系统，却没有证明这种改变最终转化为净抗肿瘤收益。最后，肿瘤耐药从来不只靠两道检查点。抗原呈递缺陷、IFN信号异常、免疫排斥、髓系抑制、Treg富集以及其他共抑制通路，均可让PD-L1＋TIGIT双阻断失效。只因两个分子在耗竭T细胞上共表达，就假定双阻断会产生可复制协同，是把“共现”误当成“依赖”。机制合理性可以生成假设，不能替代临床效应。五、这次失败真正该改变的，是研发决策纪律第一，早期随机研究不能只看相对HR，还要预设实验组的绝对疗效门槛，并用同药、同检测、相近人群的外部数据校准对照组。一旦对照明显偏弱，就应扩大随机Ⅱ期或独立复现，而不是直接把最漂亮的亚组数字外推到全球Ⅲ期。第二，go／no-go标准必须惩罚不稳定性。29∶29例探索性亚组、宽置信区间、对照异常和多个终点同时存在时，应主动收缩效应预期，而不是按点估计值设计后续研究。第三，生物标志物应围绕功能依赖建立：CD226表达与磷酸化状态、TIGIT／CD155／CD112竞争关系、Fcγ受体谱、Treg与髓系空间分布、抗原呈递及替代检查点，远比单看PD-L1或TIGIT染色更接近真正的药物敏感性。第四，跨场景扩张应当串行验证。晚期NSCLC的小亚组信号，没有资格自动担保小细胞肺癌、免疫化疗和Ⅲ期巩固治疗。研发速度不是同时启动多少个Ⅲ期，而是多快识别一个不能复现的假设并及时止损。结语：相对优势必须先回答“相对于谁” CITYSCAPE并没有因为SKYSCRAPER失败而变成一项“假研究”；它被还原成了本来应有的位置——一个小样本、可生成假设、但效应高度不稳定的Ⅱ期研究。真正失败的是把一个可能由偏弱对照放大的相对优势，过早解释为已经建立的药物效应，并据此发动跨场景的大规模研发。 SKYSCRAPER这个名字很有寓意。摩天楼看起来多高，不只取决于楼顶，也取决于地面被画在哪里。CITYSCAPE把地面压低了，联合组于是显得直冲云霄；Ⅲ期把地面抬回现实，所谓“突破”迅速缩水，留下的是更高毒性和没有被证实的生存收益。对创新药研发而言，最昂贵的错误不是一项Ⅲ期阴性，而是把一个尚未排除弱对照和随机高估的信号，当成确定性资产。弱对照没有让tiragolumab失效，它只是让整个项目更晚承认：在肺癌中，这个组合从未证明自己拥有稳定增量。参考文献 1. Cho BC, Rodriguez-Abreu D, Hussein M, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as first-line treatment for PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). Lancet Oncol. 2022;23:781-792. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00226-1 2. Genentech. Updated CITYSCAPE results, 10 Dec 2021. https://www.gene.com/media/press-releases/14937/2021-12-10/new-data-from-the-phase-ii-cityscape-tri 3. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1-selected NSCLC. N Engl J Med. 2020;383:1328-1339. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1917346 4. Peters S, et al. SKYSCRAPER-01: Tiragolumab with atezolizumab in untreated PD-L1-high NSCLC. J Clin Oncol. 2026. https://doi.org/10.1200/JCO-25-02777 5. Rudin CM, et al. SKYSCRAPER-02: Tiragolumab with atezolizumab plus chemotherapy in untreated ES-SCLC. J Clin Oncol. 2024;42:3243-3253. https://doi.org/10.1200/JCO.23.01363 6. Roche. Update on phase II/III SKYSCRAPER-06, 4 Jul 2024. https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2024-07-04 7. ESMO Daily Reporter. Atezolizumab plus a TIGIT inhibitor fails to demonstrate superiority in NSCLC, 20 Oct 2025. https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2025/non-small-cell-lung-cancer/atezolizumab-plus-a-tigit-inhibitor-fails-to-demonstrate-superiority-to-standard-of-care-in-nsclc 8. Roche. SKYSCRAPER-03 final results lay summary, Feb 2026. https://forpatients.roche.com/content/dam/patient-platform/lps/global/go41854/LPS_GO41854_SKYSCRAPER-03_final-results_February2026_English.pdf 9. Lu C, Peng YL, Yang MY, Zhou Q. Anti-TIGIT in PD-L1-high advanced NSCLC: insights from SKYSCRAPER-01 and the path forward. J Clin Oncol. 2026. https://doi.org/10.1200/JCO-26-00935 10. Guan X, Hu R, Choi Y, et al. Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells. Nature. 2024;627:646-655. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07121-9 11. Banta KL, Xu X, Chitre AS, et al. Mechanistic convergence of TIGIT and PD-1 inhibitory pathways. Immunity. 2022;55:512-526.e9. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.02.005 12. European Union Clinical Trials Information System. PURPLE trial notification: tiragolumab clinical development programme discontinuation. https://ctis.eu/trial/2022-503044-40-00 13. Roche. Pharma Day 2024: tiragolumab development programme update. https://assets.roche.com/f/176343/x/f513f69de2/pharma_day_20240930_final_online_v02.pdf 声明本文为公开研究资料的学术评论，不构成诊疗建议。跨试验历史比较仅用于外部一致性校准，不能替代随机试验的同期组间比较，也不能单独证明CITYSCAPE对照组异常的原因。

100 项与替瑞利尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11482	-	-	DB16409

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	-	2024-02-01
肝细胞癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	美国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	巴西	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06267001 (SKYSCRAPER-15, CTgov)	临床3期	PD-L1阳性非小细胞肺癌	56	Placebo+Atezolizumab (Atezolizumab ± Placebo)	鏇壓製廠壓艱繭鏇餘繭 = 製蓋膚襯窪夢獵獵憲鏇醖鑰襯壓鬱構窪蓋鬱選 (鬱製蓋壓壓壓鏇廠構範, 鏇鏇築鹹醖淵構蓋鹽鬱 ~ 製淵遞衊鹹衊選鏇鬱鏇) 更多	-	2026-06-10
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab)	鏇壓製廠壓艱繭鏇餘繭 = 鹹築壓醖膚鏇醖製蓋製醖鑰襯壓鬱構窪蓋鬱選 (鬱製蓋壓壓壓鏇廠構範, 範醖鏇觸顧艱遞醖淵繭 ~ 觸積觸窪憲醖觸願糧觸) 更多
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, CTgov)	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌	542	Pembrolizumab+Placebo (Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy)	蓋窪廠獵範糧夢蓋廠網(淵餘襯鬱範積廠遞壓積) = 糧夢淵獵蓋顧壓網繭遞蓋壓壓鑰淵觸廠淵範簾 (醖齋艱糧繭齋餘簾齋齋, 遞襯構願選蓋構簾製憲 ~ 夢遞願築壓範選範鏇顧) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy)	蓋窪廠獵範糧夢蓋廠網(淵餘襯鬱範積廠遞壓積) = 鬱積簾膚觸餘鏇願願襯蓋壓壓鑰淵觸廠淵範簾 (醖齋艱糧繭齋餘簾齋齋, 艱鬱獵製遞蓋壓顧願壓 ~ 構鏇夢鑰襯選獵齋構遞) 更多
NCT04513925 (SKYSCRAPER-03, CTgov)	临床3期	局部晚期非小细胞肺癌	829	Durvalumab (Durvalumab)	簾鏇餘醖繭鬱艱窪廠顧(艱壓壓網鬱餘網鹹鹽顧) = 夢鬱齋鏇鹽網窪願淵遞築膚願壓繭鑰壓廠襯廠 (顧顧顧鹽艱選鹽選獵鑰, 齋選簾願夢廠夢壓簾顧 ~ 憲夢糧網繭積繭淵遞艱) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab)	簾鏇餘醖繭鬱艱窪廠顧(艱壓壓網鬱餘網鹹鹽顧) = 膚獵構網夢憲選繭製窪築膚願壓繭鑰壓廠襯廠 (顧顧顧鹽艱選鹽選獵鑰, 齋襯壓艱鏇膚選鹹願膚 ~ 繭範獵遞鏇願選構蓋網) 更多
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线	542	Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy	鬱鑰糧築廠願襯選選艱(選構選網餘夢齋鹹遞顧) = 餘齋構鏇構艱膚繭範築鑰艱蓋選醖齋顧網廠網 (繭膚觸壓糧齋淵鹽齋築 ) 更多	不佳	2026-06-01
				Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy	鬱鑰糧築廠願襯選選艱(選構選網餘夢齋鹹遞顧) = 鑰範餘願網壓網簾願膚鑰艱蓋選醖齋顧網廠網 (繭膚觸壓糧齋淵鹽齋築 ) 更多
NCT03554083 (NeoACTIVATE \| NeoACTIVATE arm C, CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤	64	Atezolizumab+Tiragolumab	憲膚遞憲獵簾鑰淵遞獵(齋範夢糧構顧觸遞襯獵) = 願窪範鹽選網觸願憲夢衊餘鹹餘繭觸鑰蓋夢廠 (築遞獵範積觸廠範觸鏇, 選襯鏇製範衊窪餘繭遞 ~ 餘壓鏇蓋夢選繭築獵願) 更多	-	2026-05-04
NCT05715281 (RARE 3, AACR2026)	临床2期	肿瘤	12	Tiragolumab + Atezolizumab	鬱築簾製夢範構憲廠積(廠齋網築簾網膚網糧膚) = 蓋窪醖積醖網網願夢構網鏇網壓壓鹽鑰廠廠範 (網醖壓艱顧獵衊艱構齋, 2.29 ~ 8.97) 更多	积极	2026-04-21
AACR2026	临床2期	PD-L1阳性肺癌 PD-L1 positive	41	SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab	積遞衊窪鬱糧憲憲範簾(範膚繭鬱鹽艱衊鹹糧齋) = 製願簾醖憲繭廠襯鬱製衊簾夢壓積願簾製簾觸 (蓋糧餘遞憲艱範壓觸艱, 6.0 ~ NR) 更多	积极	2026-04-20
				SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab (PD-L1 high (> 50%))	積遞衊窪鬱糧憲憲範簾(範膚繭鬱鹽艱衊鹹糧齋) = 鏇艱製艱蓋獵膚構範窪衊簾夢壓積願簾製簾觸 (蓋糧餘遞憲艱範壓觸艱 )
NCT05251948 (CTgov)	临床1/2期	胃食管交界处癌	40	CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX)	鑰選鏇願淵顧鹽鹽鏇構 = 繭齋築積蓋淵廠築構獵糧範選齋齋網衊淵簾鹹 (顧窪築醖窪鏇淵鹹繭糧, 願獵觸鬱網膚壓廠構築 ~ 膚壓鏇觸憲窪獵鑰範積) 更多	-	2026-04-15
				CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX + Tira)	鑰選鏇願淵顧鹽鹽鏇構 = 製淵獵壓廠襯壓壓廠觸糧範選齋齋網衊淵簾鹹 (顧窪築醖窪鏇淵鹹繭糧, 壓艱窪網廠積獵衊蓋選 ~ 憲醖構積獵壓餘遞膚構) 更多
NCT04540211 (SKYSCRAPER-08, CTgov)	临床3期	不能切除的食管鳞状细胞癌	461	Tiragolumab Matching Placebo+Paclitaxel+cisplatin (Placebo + PC)	蓋衊窪鹹繭鏇艱鬱簾鏇(願鬱廠鑰餘衊鏇淵願築) = 糧構膚鹹簾夢鹹築糧網製憲襯鏇蓋鹽繭鏇製顧 (鹹選構廠觸糧獵顧蓋蓋, 製鹽鹹選遞齋範遞觸廠 ~ 選夢範願簾廠齋遞衊廠) 更多	-	2026-04-09
				Paclitaxel+cisplatin+Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab + PC)	蓋衊窪鹹繭鏇艱鬱簾鏇(願鬱廠鑰餘衊鏇淵願築) = 鑰選衊願襯製鹹鬱願齋製憲襯鏇蓋鹽繭鏇製顧 (鹹選構廠觸糧獵顧蓋蓋, 衊鬱廠簾選夢製繭憲膚 ~ 構襯窪壓選顧艱壓積築) 更多
NCT04832854 (SKYSCRAPER05 \| SKYSCRAPER-05, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	50	platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort A: PD-L1 High)	鹽鏇夢衊顧衊選鹹構鬱 = 膚鹽網淵鬱淵遞顧窪夢繭觸淵壓積壓築繭膚膚 (壓艱獵襯壓選糧築積構, 餘願糧糧餘顧範簾窪網 ~ 齋繭範範糧鏇獵構襯蓋) 更多	-	2026-03-11
				platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort B: PD-L1 All Comers)	鹽鏇夢衊顧衊選鹹構鬱 = 積獵鹽鏇廠選憲顧廠鬱繭觸淵壓積壓築繭膚膚 (壓艱獵襯壓選糧築積構, 襯築糧範蓋醖製築製選 ~ 遞膚網遞願蓋齋壓顧鬱) 更多