Penicillamine

药物诱导的血小板减少症【Drug-Induced Immune Thrombocytopenia】可由数十种药物引起。由于临床表现类似于其他原因所致血小板减少，该病容易漏诊。门诊患者有时会被当作自身免疫性血小板减少症治疗，甚至在诱发药物被识别前出现两到三次复发。在急性病住院患者中，血小板减少可能被归因于脓毒症、冠状动脉搭桥术影响或其他基础疾病，从而使药物诱导的血小板减少症被忽视。尽管此病不常见，但可能导致灾难性甚至致命的后果，而通常只需停用致病药物即可预防。因此，临床医师需对该病及其常见触发药物有总体了解。本文聚焦于药物暴露后导致循环血小板破坏并常伴出血症状的情况，不讨论化疗及免疫抑制剂（如顺铂、环磷酰胺）引起的剂量依赖性骨髓抑制。肝素诱导的血小板减少症虽为最常见的药物相关血小板减少，但因其复杂性及血栓为主要威胁，本文不作讨论。鉴于肝素常与某些易致血小板减少的药物（如血小板抑制剂、万古霉素）联用，区分肝素诱导的血小板减少症与药物诱导的血小板减少症十分重要。 药物诱导的血小板破坏通常由药物诱导的抗体介导，但这一点有时难以证实。本文纳入许多尚未完全证实免疫学机制的临床情况。虽然血小板是药物诱导抗体的主要靶标，但药物也可通过类似机制引起免疫性溶血性贫血和中性粒细胞减少症。 01 临床表现 约140年前，奎宁暴露后的急性血小板减少即被确认为临床实体。之后，许多其他药物也被证实可诱发此病。奎宁目前很少用作抗疟药，但常被处方用于夜间肌肉痉挛，可能仍是常见的诱因。任何年龄和性别均可受累。典型病程如图1所示：患者通常服用致敏药物约1周或更长时间间歇暴露后，出现提示血小板减少的瘀点、瘀斑。少数患者在初次暴露后1～2天即出现症状，尤其是使用阿昔单抗等血小板抑制剂的患者，可能已存在预先存在的天然抗体。全身症状（头晕、寒战、发热、恶心、呕吐）常先于出血表现。严重患者表现为明显的紫癜以及鼻、牙龈、胃肠道或泌尿道出血（“湿性紫癜”），血小板计数通常严重减少（＜20,000/μL）。停用致病药物后症状常在1～2天内缓解，血小板计数一周内恢复正常。原因尚不明确，少数患者可表现为弥散性血管内凝血、肾功能衰竭或其他提示溶血尿毒综合征或血栓性血小板减少性紫癜的表现。 图1. 一例磺胺甲噁唑治疗患者的免疫性血小板减少症病程 一位29岁女性因尿路感染服用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。治疗第7天出现瘀点、瘀斑、口腔出血及肉眼血尿，停用抗生素。血小板计数为4,000/μL。第9天输注血小板效果短暂。此后数天血小板持续恢复。患者血清中检测到强效的磺胺甲噁唑依赖性血小板反应性抗体（第9天、3个月及5年后仍存在）。未检测到甲氧苄啶依赖性抗体。 02 发病率 药物诱导的血小板减少症发病率尚不明确，部分因报告为自愿且未经严格评审。基于美国和欧洲的数项流行病学研究，估算最低年发病率约为每百万人10例，但在特定人群（如住院患者和老年人）中可能更高。一项在马萨诸塞州、罗德岛州和费城的病例对照研究显示，每周暴露于甲氧苄啶-磺胺甲噁唑及奎宁-奎尼丁的患者中，每百万使用者分别有38例和26例发生血小板减少。由于这些药物风险相对较高，大多数药物的诱发率可能更低。然而少数药物（如阿昔单抗和金制剂）在约1%的患者中引起免疫性血小板减少。 03 致病药物 多项研究中被证实可导致药物诱导血小板减少症的常见药物见表1。另有至少100种其他药物曾被报道。许多常见诱因药物也常引起皮肤和其他器官的过敏反应。George及其同事通过系统分析至2005年发表的病例报告，依据临床标准确定了85种药物与血小板减少的因果关系为“明确”（58种）或“很可能”（27种）（表2）。该分析未纳入实验室抗体证据。随着技术改进，血清学检测可能越来越有助于明确具体病因。罕见的由草药及食物引起的药物诱导血小板减少症亦有描述，此外使用碘造影剂后发生严重血小板减少的个案也有报道。 表1. 常被报道为药物诱导血小板减少症触发因素的药物* 药物类别 5篇或更多报告中涉及的药物 其他药物示例 肝素类 普通肝素，低分子肝素 — 金鸡纳生物碱 奎宁，奎尼丁 — 血小板抑制剂 阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班 — 抗风湿药 金制剂，青霉胺 — 抗微生物药 利奈唑胺，利福平，磺胺类，万古霉素 — 镇静剂/抗惊厥药 卡马西平，苯妥英，丙戊酸 地西泮 组胺H₂受体拮抗剂 西咪替丁 雷尼替丁 镇痛药 对乙酰氨基酚，双氯芬酸，萘普生 布洛芬 利尿剂 氯噻嗪 氢氯噻嗪 化疗/免疫抑制剂 氟达拉滨，奥沙利铂 环孢素，利妥昔单抗 * 更完整的列表参见Aster, Warkentin, George等及俄克拉荷马大学网站 (http://moon.ouhscc.edu/jgeorge/DITP.html)。 表2. 确定药物诱导血小板减少性紫癜因果关系的标准及证据等级* 标准/等级 描述 标准1 候选药物治疗先于血小板减少，停用后血小板计数完全且持续恢复。 标准2 候选药物是血小板减少前使用的唯一药物，或其他药物在停用候选药并持续使用/重新引入后血小板正常。 标准3 排除血小板减少的其他原因。 标准4 再次暴露于候选药物导致血小板减少复发。 Ⅰ级（明确） 满足标准1、2、3和4。 Ⅱ级（很可能） 满足标准1、2和3。 Ⅲ级（可能） 满足标准1。 Ⅳ级（不可能） 不满足标准1。 * 改编自George等，Ann Intern Med 1998;129:886-90。 使用血小板抑制剂噻氯匹定的患者中约1/2500发生严重血小板减少及血栓性血小板减少性紫癜的症状体征，氯吡格雷发生率较低，通常出现在治疗1～2周后。机制尚未阐明。新型单克隆抗体（如英夫利西单抗、依法利珠单抗、利妥昔单抗）偶可致急性、自限性严重血小板减少。部分药物如丙戊酸、氨力农、利奈唑胺长期治疗时多达30%患者出现轻度血小板减少，机制可能为非免疫性。化疗/免疫抑制剂除引起骨髓抑制外，也可能导致免疫性血小板减少，故急性血小板计数骤降时应怀疑该病。万古霉素诱导的免疫性血小板减少可能在重症患者中比认知的更常见，易被忽略。罕见情况下，汤力水或开胃酒中的奎宁引起“鸡尾酒紫癜”。 04 发病机制 药物诱导的血小板减少症如同其他特异质药物反应，仅影响少数用药人群。尚未确定易感的遗传或环境因素，也无合适的动物模型。药物导致免疫性血小板减少的机制总结于表3。 表3. 药物诱导免疫性血小板减少症的潜在机制* 分类 机制 发生率 药物示例 半抗原依赖性抗体 半抗原共价结合膜蛋白，诱导药物特异性免疫应答 非常罕见 青霉素，可能某些头孢菌素类 奎宁型（药物依赖性） 药物诱导抗体在可溶性药物存在下结合膜蛋白 奎宁每周26例/百万使用者；其他药物可能更低 奎宁，磺胺类抗生素，非甾体抗炎药 非肽类血小板抑制剂（替罗非班组） 药物与GP IIb/IIIa结合诱导构象变化（新表位）被抗体识别 0.2-0.5% 替罗非班，依替巴肽 药物特异性抗体（抗嵌合Fab） 抗体识别血小板膜糖蛋白上的鼠源成分 首次暴露0.5-1.0%，再次暴露10-14% 阿昔单抗 自身抗体 药物诱导无药物存在时也可与自体血小板反应的抗体 金制剂1%，其他极罕见 金制剂，普鲁卡因胺 免疫复合物 药物结合血小板因子4形成免疫复合物，通过Fc受体激活血小板 普通肝素治疗7天患者中3-6%，低分子肝素罕见 肝素类 * 改编自Aster R. Drug-induced thrombocytopenia. 见: Michelson AD, ed. Platelets. New York: Academic Press, 2007:887-902。 奎宁及其他药物所致血小板减少的特征：显著的抗体在致敏药物存在下紧密结合正常血小板。靶向表位通常位于GP IIb/IIIa或GP Ib/V/IX复合物上。最新的模型提示，药物依赖性抗体可能来自对自身抗原具有弱亲和力的天然抗体库，药物同时影响抗体和抗原，增强相互作用亲和力（图2）。 图2. 药物依赖性抗体结合血小板糖蛋白表位的模型 能引起药物依赖性血小板减少的抗体与靶糖蛋白上的表位弱反应。在无药物时结合亲和力(KA)太低，不足以结合足够数量的抗体（“低亲和力匹配”）。药物分子结构包含与糖蛋白上负电荷位点及抗体互补决定区(CDR)疏水位点(H)互补的元素。药物与这些位点相互作用改善两种蛋白间的拟合，使KA增加至在循环中药物浓度下足以结合的水平（“高亲和力匹配”）。改编自Bougie等，Blood 2006;108:922-7。 血小板抑制剂诱导的血小板减少 替罗非班和依替巴肽是用于预防冠状动脉成形术后再狭窄的药物，其治疗常见轻度、偶可危及生命的急性血小板减少。这类配体模拟药物（“非肽类拮抗剂”）通过与血小板αIIb/β3整合素结合抑制血栓形成。引起血小板减少的抗体可能识别药物结合后整合素构象变化（新表位），但未正式证实。有趣的是这些抗体可以天然存在，导致首次暴露后数小时内即出现血小板减少。 阿昔单抗诱导的血小板减少 阿昔单抗是一种广泛应用的嵌合（人-鼠）Fab片段，特异性针对β3整合素。首次用药者约1%，再次用药者超过10%在输注开始后数小时内发生急性血小板减少；部分患者血小板减少延迟至初始暴露后5～8天。首次暴露后急性血小板减少通常由预先存在的针对阿昔单抗分子鼠源结构成分的抗体引起；延迟性血小板减少由新诱导的相同靶点抗体导致，因为用药后10～14天循环中仍有阿昔单抗包被的血小板。 药物诱导自身抗体所致的血小板减少 罕见情况下，药物可诱导真正的自身抗体，在无致敏药物时也能破坏血小板。约1%金制剂治疗的类风湿关节炎患者出现此并发症。金诱导的自身抗体可能具有针对血小板膜糖蛋白V的特异性。其他可能诱导自身免疫性血小板减少的药物包括普鲁卡因胺、磺胺类抗生素、干扰素α和β。儿童或成人接种疫苗后数周可发生急性、常为一过性的血小板减少，类似病毒感染后急性特发性血小板减少性紫癜，但病因未明。 05 诊断 任何不明原因的急性血小板减少患者均应怀疑药物诱导的血小板减少症。初用某药通常需要5～7天暴露才能致敏，但血小板抑制剂是例外。成人严重血小板减少（＜20,000/μL）增加了药物诱导的可能性，尤其有急性一过性血小板减少病史者。必须详细采集药物暴露史，特别询问奎宁、奎尼丁、磺胺类、草药、民间药物、常用非处方药（如对乙酰氨基酚）及近期疫苗接种。对于奎宁、奎尼丁、磺胺类等多种药物，通常可检测到药物依赖性抗体，但技术要求高且并非普遍开展（肝素除外）。抗体检测有助于回顾性明确病因。对于高度怀疑且需明确诊断者，可考虑药物激发试验（从数毫克起始，严密监测血小板计数24小时），但存在风险。药物敏感性可能持续终生，应告知患者永久避免可疑药物。 临床要点：停用致病药物后多数患者仅需观察；严重血小板减少伴“湿性紫癜”应积极输注血小板以防致命性颅内或肺出血。尚无证据表明糖皮质激素有益，IVIG和血浆置换的获益不确切。药物依赖性抗体通常具有特异性，患者可耐受药理等效但结构不同的替代药物。 06 治疗建议 许多药物诱导的血小板减少患者仅表现为瘀点、偶发瘀斑，除停用致敏药物外无需特殊治疗。当不确定致病药物时，应停用所有药物，并根据需要替换为化学结构不同的等效药物。伴有严重血小板减少及湿性紫癜的患者应积极输注血小板。糖皮质激素常被使用，但无证据表明对药物诱导的血小板减少有效。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换在急性重症患者中的应用效果不确定。一旦确诊，应建议患者永久避免可疑药物。幸好药物诱导的抗体具有高度特异性，患者通常能耐受药理等效但结构不同的药物。 07 参考文献 本文为学术翻译整理，仅供医学教育及科研参考。原始文献：Aster RH, Bougie DW. Drug-Induced Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med 2007;357:580-7.