Our preclinical study confirmed that copper accumulation can lead to radioresistance in vitro and in vivo, and reducing the concentration of copper with copper chelator help to overcome radioresistance. Therefore, the investigators plan to carry out a prospective interventional phase II clinical trial to explore the safety and efficacy of penicillamine (a common copper chelator) as a radiosensitizer in the treatment of recurrent head and neck cancer.

开始日期2023-11-15

申办/合作机构

南方医科大学南方医院

IRCT20200407046981N49

/ SuspendedN/AIIT

Comparative bioequivalence study of the Penicillamine 250-mg Capsules manufactured by Vana Darou Gostar Company with Penicillamine brand capsules (Cupripen®) by Laboratorios Rubio company

开始日期2022-12-11

申办/合作机构-

NCT03957720

/ Recruiting早期临床1期IIT

The Individual Therapy for Patients With Wilson's Disease

Based on the genotype characteristics and genotype-phenotype-treatment prognosis data of Chinese WD patients, this study intends to further optimize the treatment regimen of Chinese WD patients and formulate individualized treatment regimens for each genotype, so as to further improve the prognosis of patients.

开始日期2019-03-15

申办/合作机构

浙江大学医学院附属第二医院（浙江省第二医院）

100 项与青霉胺相关的临床结果

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100 项与青霉胺相关的转化医学

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100 项与青霉胺相关的专利（医药）

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8,687

项与青霉胺相关的文献（医药）

2025-11-01·Neural Regeneration Research

Copper homeostasis and neurodegenerative diseases

Article

作者: Wang, Yuanyuan ; Li, Daidi ; Xu, Kaifei ; Zhang, Feng ; Wang, Guoqing

Copper, one of the most prolific transition metals in the body, is required for normal brain physiological activity and allows various functions to work normally through its range of concentrations. Copper homeostasis is meticulously maintained through a complex network of copper-dependent proteins, including copper transporters (CTR1 and CTR2), the two copper ion transporters the Cu -transporting ATPase 1 (ATP7A) and Cu-transporting beta (ATP7B), and the three copper chaperones ATOX1, CCS, and COX17. Disruptions in copper homeostasis can lead to either the deficiency or accumulation of copper in brain tissue. Emerging evidence suggests that abnormal copper metabolism or copper binding to various proteins, including ceruloplasmin and metallothionein, is involved in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. However, the exact mechanisms underlying these processes are not known. Copper is a potent oxidant that increases reactive oxygen species production and promotes oxidative stress. Elevated reactive oxygen species levels may further compromise mitochondrial integrity and cause mitochondrial dysfunction. Reactive oxygen species serve as key signaling molecules in copper-induced neuroinflammation, with elevated levels activating several critical inflammatory pathways. Additionally, copper can bind aberrantly to several neuronal proteins, including alpha-synuclein, tau, superoxide dismutase 1, and huntingtin, thereby inducing neurotoxicity and ultimately cell death. This study focuses on the latest literature evaluating the role of copper in neurodegenerative diseases, with a particular focus on copper-containing metalloenzymes and copper-binding proteins in the regulation of copper homeostasis and their involvement in neurodegenerative disease pathogenesis. By synthesizing the current findings on the functions of copper in oxidative stress, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, and protein misfolding, we aim to elucidate the mechanisms by which copper contributes to a wide range of hereditary and neuronal disorders, such as Wilson’s disease, Menkes’ disease, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and multiple sclerosis. Potential clinically significant therapeutic targets, including superoxide dismutase 1, D-penicillamine, and 5,7-dichloro-2-[(dimethylamino)methyl]-8-hydroxyquinoline, along with their associated therapeutic agents, are further discussed. Ultimately, we collate evidence that copper homeostasis may function in the underlying etiology of several neurodegenerative diseases and offer novel insights into the potential prevention and treatment of these diseases based on copper homeostasis.

2025-06-01·Aquatic Toxicology

Evaluating cell surface extraction methods for improved assessment of silver nanoparticle bioaccumulation

Article

作者: Slaveykova, Vera I ; Segovia-Campos, Inés ; Kantarciyan, Arin

Methods to differentiate surface-bound and internalized Ag in phytoplankton are essential for understanding bioaccumulation but remain limited, especially for studies involving silver nanoparticles (AgNPs). To address this, we assessed biologically relevant ligands for extracting adsorbed Ag from Chlamydomonas reinhardtii and Cyclotella meneghiniana exposed to Ag⁺ or AgNPs, focusing on ligand type, concentration, and extraction time. Additionally, we examined the impact of these agents on AgNP stability and microalgal membrane integrity. The ligands l-histidine, l-glutamine, l-cysteine, and d-penicillamine were tested. The thiol-containing d-penicillamine, tested for the first time, showed the highest efficiency in desorbing Ag⁺ from Ag⁺-treated cells, followed by l-cysteine. Optimal conditions were 1 mmol L⁻¹ ligand concentration and 5 min contact time. For AgNP-exposed cells, two sequential cell resuspensions in Ag-free medium were sufficient to detach loosely bound AgNPs. Then, hydrogen peroxide (H₂O₂), a biologically relevant oxidant, was introduced for the first time in the extraction procedure to facilitate the oxidative dissolution of nanoparticles. A combination of 0.5 mmol L^-1 H₂O₂ with a 1 mmol L^-1l-cysteine or d-penicillamine effectively removed Ag from the cell walls of C. meneghiniana and C. reinhardtii. The tested extraction agents did not affect unexposed phytoplankton cells. However, AgNP-exposed cells treated with H₂O₂ showed slightly increased cell membrane damage in diatoms. A dissolution of AgNP was found in the presence of l-histidine and d-penicillamine and H₂O₂. These findings highlight the need to develop species-specific washing methodologies in AgNPs bioaccumulation studies and provide insight into optimized extraction methods for assessing AgNP adsorption, internalization, and toxicity.

2025-05-01·Journal of Colloid and Interface Science

Chirality engineering-regulated liquid–liquid phase separation of stress granules and its role in chemo-sensitization and side effect mitigation

Article

作者: Yu, Han ; Zheng, Liuting ; Ma, Ruxuan ; Huo, Da ; Zhao, Huiyue ; Zhang, Hao

In recent years, the chiral biological effects of nanomedicines have garnered significant interest. Research has focused on understanding how material chirality affects cellular transcription and metabolism. Stress granules, which are membraneless organelles formed through liquid-liquid phase separation of G3BP1 proteins and related compartments, have been extensively studied and are closely associated with cellular damage repair and metabolism. The role and mechanism of chiral nanomaterials in modulating stress granules remain unclear. This study aimed to investigate the expression and structural characteristics of stress granules under the influence of chiral nanomaterials, both individually and in combination with chemotherapy. A library of chiral ligand-modified materials was constructed, and techniques such as immunofluorescence, live-cell imaging, fluorescence recovery after photobleaching assays, and proximity labeling combined with proteomics analysis were employed. These methods helped identify the protein corona adsorbed on the surface of the nanomaterials and explore their relationship with nanomaterial chirality. The findings suggest that the assembly of stress granules is influenced by chirality and can be regulated by chiral nanomaterials. Additionally, chemotherapy sensitivity in cancer cells was enhanced, and normal cells were protected by leveraging the chiral-dependent modulation of material assembly in stress granules. This study offers insights into the regulation of membraneless cellular structures based on chiral biological effects.

项与青霉胺相关的新闻（医药）

2025-05-02

·医药速览

环肽发现：美国麻省理工报道一种基于亲和-质谱（AS-MS）筛选的大环肽发现方法，可达亿级通量

Early R&D Talking聚焦环肽DOI: 10.1126/sciadv.adr1018侃侃而言学以致用相比于小分子和大分子生物制剂，环肽在稳定性、细胞通透性、结合亲和力、以及口服生物利用度等方法具有综合性的优势，尤其适合靶向蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）；然而，用于大环肽配体发现和开发的大型文库在一定程度上备受限制：要么通量高、但化学空间有限（如展示环肽文库，通常>108）；要么化学多样性高、但规模通量有限（如合成环肽文库，通常<108）。近期（Mar. 19），美国麻省理工学院（MIT）在Science Advances上报道了一种通过亲和-质谱（AS-MS）筛选的方法，可从包含天然和非天然氨基酸的成亿规模的大环肽文库中，发现具有潜力的蛋白质靶标环肽配体。这种高通量的方法：① 首先，采用 “拆分-合并” 的组合方法，利用 I2 溶液氧化 Cys 及其类似物残基，高效、定量环化构建二硫键大环肽；② 随后，通过亲和力筛选，分离靶标高亲和力配体；③ 进而，利用 DTT (二硫苏糖醇）处理使大环肽定量线性化还原；④ 再之后，利用标准串联质谱鉴定、并发现线性肽类似物。利用这种方法，研究人员完成了对两个靶标（Cadherin-2、抗血凝素抗体克隆12ca5）的 POC 验证，发现了高效（nM级亲和力）大环肽结合物。这种方法将促进大环肽文库在治疗肽开发中的应用。本篇研究更是提出了一种 AS-MS + “冷点优化” 的打破常规的优化策略，值得借鉴。原文开源，文末点击“阅读原文”可直达原文地址。01环肽的优势、挑战与创新 1.1 环肽的优势相比于小分子，大环肽具有破坏蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的优势；相比于生物大分子，大环肽具有跨越生物膜的优势；相比于线性前体，环化后的大环肽具有几个潜在的优势，如：加强的蛋白质水解稳定性、细胞渗透性、结合亲和力、和口服生物利用度。蛋白酶通常会与呈β-折叠构象的肽结合并将其降解，而环化则可通过限制肽主链对酶活性位点的构象可及性来提供抗蛋白水解性，并且环化还可获得特定的可设计支架（如钉接 α-螺旋）。对于细胞通透性设计，一般从分子量、极性表面积、氢键相互作用以及化合物的形状等策略调节。除此之外，目前实现被动细胞通透性的设计原则的核心是大环化。结合蛋白水解稳定性和被动渗透性，可以赋予基于肽的候选药物口服生物利用度，一般也可以通过药物配方来进一步提高。因此，大环肽文库更适合与基于亲和筛选的肽配体发现平台联用。此外，基于大环肽文库筛选直接鉴定发现的大环肽配体结合物可以减轻优化合适环化位点的需要，从而简化后续开发工作。而且，大环化带来的构象约束可以提高文库中针对挑战性靶标的配体发现率。 1.2 现有大环肽制备和发现的瓶颈基于遗传编码发现平台通常访问大环肽文库，重点关注高多样性（>108），而合成文库可以访问低多样性（<108）的非天然化学空间。更稳定的大环化方式是环肽文库的首选，然而，基于二硫键的大环肽更适合用于配体发现阶段，不需要任何化学修饰或处理，同时，也不影响一些基于基因扩增平台的数据处理。二硫键在基于噬菌体展示发现平台中用于大环肽文库的构建已经应用了超过二十年，并在临床获批的药物中也经常见到，如奥曲肽、降钙素等。此外，二硫键也经常在后续的优化中被替代，许多可替代的策略包括硫醚键、酰胺键、碳桥、二烯键、或三唑桥等。 1.3 创新性方法在合成文库中使用二硫大环化是一种高效且易于实现的方法，并且不需要额外的纯化步骤。由于其不能进行基因编码和扩增，因此，合成文库常用于直接筛选，通过亲和力筛选，结合质谱进行解码解析。因此，本文提出一种创新的方法：环化与线性化还原技术相结合，进行基于亲和力的质谱筛选（AS-MS）发现大环肽。在质谱（MS）中解码大环肽序列是非常复杂的，这也是合成大环肽文库在亲和力筛选发现平台中的历史性限制。用来解码大环肽的试验方法包括：质谱的计算处理、和化学触发线性化还原。环化：通过碘水快速氧化（＜15 min）构建 Cys 及其类似物的二硫键环化。验证方法：通过 Ellman 试验和大小排斥色谱（SED）验证文库的完整性，以确认合成文库的近定量分子内大环化。线性化还原：通过加热和1,3-二硫苏糖醇（DTT）轻度还原来使二硫键还原线性化，并通过 Ellman 的分析来确认，以实现标准串联质谱（MS/MS）测序。整个基于AS-MS 的大环肽配体发现流程如下图所示：02POC 验证与结论 2.1 亿计规模大环肽文库设计与构建如下图，研究人员设计了两种类型的文库：CX12CK、X6CX6CK。其中 X 代表除半胱氨酸（Cys）和异亮氨酸（Ile）以外的 18 种典型天然氨基酸，（排除 Cys 是为了控制二硫键的形成，排除 Ile 是因为它与 Leu 分子质量相同）。C 为 Cys 及其类似物（高半胱氨酸、青霉胺）。研究人员采用 20 μm 树脂（8.33 g树脂，共2.00 mmol），采用 “拆分-合并” 固相合成方法合成大环肽文库。如下图 A，采用 Ellman 测试法定量测定硫醇氧化，检测在 280 nm吸收光下的归一化吸收，可以看出碘促进高效环化。合成的文库硫醇换了经裂解、冷醚研磨、SPE、去除剩余的还原剂后，采用 Ellman 试剂测定完整性。如下图所示，与标准肽相比，只观察到单体文库物种，表明形成的二硫键是分子内而不是分子间的。从数据中也可以看出，与CX12CK文库设计相比，X6CX6CK 文库设计总体上具有更高的置信度，这表明在序列分配中片段事件期间中间Cys 位置的优势。总的说来，这些结果说明大环肽文库的 “拆分-合并” 合成、氧化环化、还原线性化和串联质谱测序解码是成功的。 2.2 抗血凝素抗体12ca5的配体发现首先，研究人员以 12ca5 作为模型蛋白靶标，进行AS-MS 的大环肽文库的 POC 筛选验证。以已知的靶标结合序列 D**DY（A/S）肽段序列作为 AS-MS 文库筛选的基准。筛选结果表明，从 X6CX6CK 设计文库中拉下 7 个高亲和肽配体，而从 CX12CK 设计文库中仅拉下 1 个肽配体。使用生物层干涉法（BLI）合成并验证了这些序列的结合亲和力。所有鉴定的结合物在低 nM到高 pM 范围内表现除明显的解离常数（Kd），接近仪器检测的下限，如上图。结合基序在 X6CX6CK 文库中发现的所有序列中都存在于相同的位置或移码。尤其是库设计中间的Cys 类似物位于 12ca5 基序的第三个位置，即D*ΨDY(A/S），其中Ψ是Cys，同型Cys或青霉胺。 2.3 CDH2结合肽的发现与优化针对 CDH2 ，利用AS-MS，从两个文库中均发现了 nM 级肽配体。其中一种具有高测序置信度的肽被鉴定为针对 CDH2 富集，即下图中CBP。通过 BLI 合成并测试了 CBP 与 CDH2 的结合亲和力，Kd= 53 nM。此外，研究人员也合成了 CBP 对应的线性肽结构，其Kd = 150 nM。对比表明，大环化的 CBP 的刚性结构更有利于获得高亲和力。随后，研究人员针对 CBP进行了单残基替代研究，以进行SAR 探究，包括丙氨酸扫描和D-氨基酸扫描、截断片段研究。Cys7-Pen14 二硫键在所有的SAR探究中被保留，以提供一个一致的大环结构进行优化。首先，通过合成具有单个丙氨酸突变的13个变体进行丙氨酸扫描，并用 BLI 对 CDH2进行检测。结果表明，多个残基对Hotspot 结合很重要，包括Lys4、Phe6、Lys12、Lys15，当替代它们时，肽与靶标的结合完全消融。其它残基，如Met2、Thr3、Leu5、Thr10、Tyr11、和Asp13 对结合没有影响（Coldspots）。其次，截断研究侧重于从N端缩短CBP，产生5个额外的肽用于 BLI 测试。结果验证了N 端残基对结合亲和力的重要影响，尤其是Phe6、Leu5，而Met2、Thr3对靶标结合贡献最小。下一个第三，通过D-氨基酸扫描，确定了立体化学对配体相互作用的影响。结果发现Phe6、Tyr11的立体重要性，也进一步强化了芳香残基对结合的重要性。综上所述，这些初步的 SAR 研究概述了似乎驱动 CBP 与 CDH2 高亲和力结合的热点残基，包括Lys4、Phe6、Lys12和Lys15，而Met2、Thr3、Leu5、Thr10和Asp13被指定为对结合影响最小的冷点。SAR 数据为基于 CBP 的两个集中性文库的设计提供了信息：一个衍生出高亲和力的热点残基，另一个衍生出非结合必需的冷点残基。此前设计非典型文库的方法是使热点多样化，然而，肽的开发和优化往往也会考虑到冷点残基不驱动高亲和力结合的靶标。这些冷点残基对于改善结合亲和力、溶解度或蛋白水解稳定性具有非直观的关键作用。因此，研究人员选择比较两种成熟策略的结果。如下图，根据对接、丙氨酸扫描、D-氨基酸扫描、姐u但研究提供的数据，选择纳入热点和冷点的集中型文库对的非典型氨基酸集。通过设计冷点替代为非天然氨基酸，优化冷点集中型文库，进而筛选出了新的肽段，NCBP-4，其结合解离常数 Kd= 29 nM，结合响应提升了 2 倍，蛋白酶半衰期更是延长了 40 倍（5分钟→200分钟）。03总结与展望这篇研究通过碘氧化法实现大规模（亿计）环肽文库的构建和筛选，结合 AS-MS 高效发现高亲和力环肽配体，并通过两个POC 证明了方法的可行性。同时，文中通过打破常规，采用冷点优化的策略，替代非天然氨基酸显著提高了肽配体的结合亲和力和稳定性，为环肽优化提供了新的思路。AS-MS + “冷点优化”，加速环肽配体的优化，减少后续开发中的稳定性问题，为环肽药物开发提供了一种高效的新策略。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

抗体药物偶联物

2025-04-28

·Pharmaceutical Technology

Innorna secures dual FDA designations for Wilson’s disease mRNA therapy

IN013 restores functional protein levels to reduce systemic copper build-up in patients with Wilson’s disease. Image credit: Shutterstock / Kateryna Kon. The US Food and Drug Administration (FDA) has granted rare paediatric disease and orphan drug designations for IN013, Innorna’s mRNA therapeutic for Wilson’s disease. China-headquartered Innorna will now be in line for tax credits for US-based clinical trials. If IN013 is approved, the potential for seven years of market exclusivity in the designated indication, in accordance with orphan drug status benefits. The rare paediatric disease designation, meanwhile, given to biotechs developing treatments for diseases that affect fewer than 200,000 US paediatric patients, could mean Innorna receives a priority review voucher (PRV) if the therapy is approved. This voucher would allow the company to fast-track a future candidate of its choice through FDA review, meaning it will reach the market four months sooner if approved. Innorna could also sell the voucher for a quicker cash injection – vouchers have typically been sold for around $100m over the past few years. Wilson’s disease is a rare inherited disease that causes copper levels to build up in the body’s organs, including the liver and brain. The disease is caused by mutations in the ATP7B gene, which normally encodes for the protein responsible for eliminating excess copper. Symptoms of the illness include hepatic and neurological damage, ocular abnormalities, and kidney injury, among others. It is estimated that one in every 30,000 individuals is affected by the disease, with isolated populations at higher risk due to consanguineous marriages. The current standard of care is the administration of copper chelating agents – compounds that bind to copper ions to reduce toxicity and facilitate the removal. In 2022, the FDA greenlit the first new treatment for Wilson’s disease in 30 years, Orphalan’s Cuvrior (trientine tetrahydrochloride). Comprising a copper chelating agent, Cuvrior is for patients who are de-coppered and able to take D-penicillamine, another drug approved for the disease. GlobalData Strategic Intelligence US Tariffs are shifting - will you react or anticipate? Don’t let policy changes catch you off guard. Stay proactive with real-time data and expert analysis. By GlobalData Learn more about Strategic Intelligence Innorna states that current treatments offer limited efficacy and carry risks, such as hepatorenal toxicity or exacerbated neurological symptoms. Some Wilson’s disease patients taking penicillamine have experienced nervous system deterioration . Unlike current approaches that regulate copper levels downstream, Innorna’s IN013 enables the production of the ATP7B protein. The biotech states its asset, developed on an mRNA lipid nanoparticle platform, can restore functional protein levels to reduce systemic copper build-up. Other companies are also developing new treatments for Wilson’s disease. Vivet Therapeutics and Pfizer are developing a gene therapy called VTX-801, currently in a Phase I/II trial (NCT04537377). The candidate acts by inserting a fully functional version of ATP7B into the body. The FDA designations for Innorna come at a time of regulatory spotlight on rare disease pipelines, amid agency job cuts by US President Donald Trump and programme expirations. The PRV programme for paediatric rare diseases, for example, entered its ‘sunsetting’ phase in December 2024 after US Congress failed to reauthorise it. Experts have said the programme’s expiration, along with reduced FDA capacity, could slow down rare disease development. mRNA vaccine coverage on Pharmaceutical Technology is supported by Trilink . Editorial content is independently produced and follows the highest standards of journalistic integrity. Topic sponsors are not involved in the creation of editorial content. Free Whitepaper Enhancing Potency, Stability, and Efficiency in mRNA Read this technical note to explore the frontiers of mRNA capping in advanced therapeutic development. As mRNA-based treatments evolve, optimizing capping strategies becomes critical for enhancing stability, translation efficiency, and potency. This comparative analysis of TriLink’s CleanCap® technologies versus traditional enzymatic capping reveals the key innovations setting new benchmarks. Discover how co-transcriptional methods, structural modifications, and dose-sparing potential are accelerating the path from synthesis to impactful protein expression in both research and therapeutic settings. Thank you. You will receive an email shortly. Please check your inbox to download the Whitepaper. By Trilink Thematic By downloading this Whitepaper, you acknowledge that GlobalData may share your information with Trilink Thematic and that your personal data will be used as described in their Privacy Policy

疫苗上市批准孤儿药信使RNA临床研究

2025-03-09

·医学新视点

巴西风湿病学会：干燥综合征患者神经、认知、精神表现的临床评估及管理建议

原发性干燥病（Sjögren′s disease，SjD）是一种免疫介导的慢性、炎症性疾病，临床表现极为复杂。除常见的外分泌腺功能障碍外，神经和精神系统也常受影响，严重影响患者的生活质量、社会参与度和预后。然而，在SjD患者中，其神经和精神症状常被忽视，且尚未得到全面、系统的评估。鉴于SjD引起的神经、精神和认知障碍的病理生理学基础尚不完全清楚，且缺乏明确的诊断、调查及管理标准，当前的治疗策略主要遵循一般指导方针。因此，深入探索SjD患者神经和精神系统病变的病理机制，寻找共同的分子特征，并结合临床参数进行综合分析，对于提高诊断准确性、优化治疗方案及改善患者预后具有重要意义。巴西风湿病学会工作小组对原发性SjD的中枢、周围和自主神经系统表现的诊断和患病率进行了系统回顾，并提出针对性的诊断和管理建议，以期为临床实践提供新的思路与参考。研究共纳入51项研究，重点关注并分析了周围神经系统和中枢神经系统相关内容，并在此基础上制定了10条建议。 ▲选择用于荟萃分析的关于SjD的神经和精神表现的诊断和流行的研究流程图（图片来源：参考文献[1]) 主要观点 SjD的神经系统受累在解剖学上分为三大类：中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统。尽管欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）这一疾病活动评估工具纳入了部分神经系统表现，但其并未对某些神经和精神方面的表现进行评估。神经系统症状可能比干燥症状早几年出现，这进一步增加了诊断SjD的困难性。与干燥综合征相关的神经和精神障碍展现了一个广泛且高度异质性的临床表现谱系，其中一些症状往往未被识别为潜在疾病的一部分。推荐意见 01 建议将ESSDAI作为诊断和评估SjD期间神经系统疾病活动的辅助工具。（同意度100%） 02 建议对患有神经系统综合征的患者进行SjD检查，即使患者没有出现干燥症状，尤其是当其他诊断线索无明显进展时。（同意度100%） 03 对于有自身免疫证据（如抗核抗体、抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体、冷球蛋白、类风湿因子）、存在生物标志物（高γ球蛋白血症、低补体水平）、有干燥症状或既往诊断为SjD的患者，建议关注神经系统疾病。（同意度100%） 04 建议对SjD和神经系统疾病患者进行管理，或与专业知识中心密切合作，采用多学科方法。（同意度100%）周围神经系统主要观点周围神经系统的表现通常与体质和内脏症状以及血清生物标志物的改变有关。这些情况可能与ESSDAI评估的较高疾病活动率相关，尽管该工具没有考虑到许多潜在的表现。周围神经系统受累比中枢神经受累更常见，其中一些可导致较差的生活质量和淋巴瘤的风险增加。周围神经病变患者的生存率似乎降低，尤其是那些患有多发性单神经炎的患者。 SjD的神经学表现需要特别注意与感染性疾病（麻风病和丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、人类嗜T淋巴细胞病毒感染）、代谢性疾病（糖尿病）、遗传性疾病（法布雷病、淀粉样变性）、副蛋白血症和肿瘤、维生素B12和硒缺乏、酒精或药物毒性以及其他自身免疫性炎症性疾病（乳糜泻、重症肌无力和桥本氏甲状腺炎）进行鉴别诊断。一些与周围神经症状有关的药物包括抗生素（异烟肼、甲硝唑、乙胺丁醇、呋喃妥因、粘菌素、氨苯砜）、抗有丝分裂药物（长春新碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素）、抗病毒药物（双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、干扰素）以及其他药物（沙利度胺、秋水仙碱、金制剂、青霉胺、氯喹、环孢素、胺碘酮、苯妥英、双硫仑、碳酸锂片、西咪替丁）。推荐意见 05 建议在诊断时准确评估每位患者的神经体征和症状以及随访期间的任何不适。（同意度100%） 06 建议对患有SjD和神经系统疾病的患者进行最全面的评估，首先进行完整的神经系统检查。在根据综合征和病变部位进行临床诊断后，应采用适当的辅助检查。（同意度100%） 07 由于淋巴瘤风险增加，建议对SjD和周围神经损伤患者进行血清生物标志物（细胞减少、冷球蛋白、补体C4部分、γ球蛋白血症）、涎腺肿大、淋巴结病和体质症状（发热、盗汗、体重减轻）的评估。（同意度100%）中枢神经系统主要观点 SjD的中枢神经系统表现多样，影像学和脑脊液分析是诊断和鉴别诊断的重要工具。中枢神经系统受累可分为局灶性/多灶性受累（如卒中、视神经炎、多发性硬化样病变和假性肿瘤病变）和弥漫性受累（无菌性脑膜脑炎、认知功能障碍和精神障碍）。中枢神经系统受累可能导致严重的功能丧失以及更高的发病率和死亡率。认知障碍、抑郁症、脑病和脑膜炎是弥漫性受累的特征，这种情况更常见，但不是特别严重。血管炎、脱髓鞘疾病伴脊髓炎、视神经炎和运动神经元损伤是局灶性受累的特征，这些疾病罕见且危及生命。 SjD患者神经系统表现的主要危险因素是以前发生过另一种神经系统受累。辅助诊断评估和管理推荐意见 08 建议进行辅助检查以明确神经疾病的综合征和病变部位特征，避免误诊。（同意度100%） Ⅰ. 脑脊液对于感染和中枢神经系统肿瘤的鉴别诊断至关重要。在大多数神经精神性SjD病例中，脑脊液检查结果在参考范围内。蛋白升高、淋巴细胞增多和寡克隆带均为非特异性表现，在多达1/4的中枢、颅神经或周围神经系统受累的患者中被观察到。 Ⅱ. 影像学检查，如脑部和神经轴的磁共振成像（MRI），有助于检测局灶性和弥漫性、血管性和脱髓鞘病变。在约80%的有症状或无症状个体的检查中，主要发现是白质中的血管源性病变，这些病变不具有特异性。 Ⅲ. 单光子发射计算机断层成像（SPECT）在评估受损脑区的灌注情况时具有一定价值，尽管其结果并不具有特异性，但当与磁共振成像（MRI）结合分析时，可提供有用信息。 Ⅳ. 肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）是诊断和验证病变部位的重要工具，特别是对于周围神经病变，应在神经系统体格检查之外进行。 Ⅴ. 神经、背神经节、肌肉和皮肤的活检和组织病理学检查分别有助于发现血管炎、神经血管坏死、炎性T细胞浸润和表皮无髓纤维密度降低。 Ⅵ. 建议所有视神经炎或脊髓炎患者进行抗水通道蛋白4抗体筛查。 09 建议对患有SjD并主诉听力损失（无论是否伴有认知障碍）的患者进行早期筛查和定期随访，通过纯音测听检查感音神经性听力损失。（同意度100%）治疗周围神经系统管理周围神经病变的治疗方案应根据临床表现进行个体化调整，以缓解疼痛并优化功能。对于感觉及感觉运动轴索性神经病，治疗策略依据病情轻重及进展而异。轻度、稳定患者多采取对症处理；对于常规治疗无效或病情进展伴运动障碍的严重患者，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）以每月2 g/kg剂量治疗有效。对于难治性病例，可考虑甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗作为二线选择。利妥昔单抗及疾病修饰药物如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等疗效有限。小纤维神经病的治疗重点在于缓解疼痛，一线药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，疼痛控制不佳时可考虑5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂替代或联用。三环类抗抑郁药虽有效但可能加重干燥症状，阿片类镇痛药疗效存疑。症状治疗无效时，可尝试实验性免疫调节或免疫抑制疗法，个案报告显示IVIg有效，但治疗持续时间不明。在治疗感觉共济失调神经病时，免疫抑制药物、IVIg、抗TNF、抗CD20疗法及糖皮质激素的使用存在争议。其中，糖皮质激素使用较广泛，IVIg常作为一线药物与其联用；免疫疗法、合成药物及血浆置换的研究结果相互矛盾，或与治疗延迟有关。多发性单神经炎常用环磷酰胺和大剂量糖皮质激素治疗。利妥昔单抗可用于冷球蛋白血症性血管炎病变。颅神经病变可用糖皮质激素治疗，根神经节病变可能对IVIg有反应。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可采用糖皮质激素、血浆置换和IVIg治疗。自主神经病变目前仅支持性治疗有效。中枢神经系统管理中枢神经系统表现相对罕见，其治疗多为经验性治疗。对于严重、急性或快速进展的中枢神经系统受累患者，首选大剂量糖皮质激素和环磷酰胺，随后逐渐减少糖皮质激素剂量。替代疗法和维持缓解药物包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，但由于缺乏直接比较免疫抑制剂疗效和安全性的对照研究，因此无法推荐优先使用某一种药物。利妥昔单抗可用于冷球蛋白相关血管炎和NMOSD的抢救治疗。EM样病例应接受特异性EM治疗。对于精神疾病或精神模糊等惰性症状，应进行适当的监测和支持性治疗。主要观点对于神经系统表现的治疗多为经验性，其依据主要来自于非对照研究的小病例系列中获得的证据，并以专家意见为指导，这些意见是从治疗SjD本身的其他腺体外表现或治疗其他自身免疫性疾病的类似表现中推断出来。免疫抑制剂主要用作糖皮质激素保留剂，很少有证据支持选择一种药物优于另一种药物。由于缺乏比较其在SjD中疗效的研究，因此除了考虑患者的特征和合并症的安全性问题外，无法给出具体的推荐。关于剂量、给药途径和治疗持续时间，目前尚无可用的信息。推荐意见 10 建议神经系统表现的药物管理应侧重于致病机制，而致病机制因受累类型而异。（同意度100%）相关阅读《柳叶刀》：皮肤干燥、剧烈瘙痒？别担心，这类单克隆抗体治疗效果好！瘙痒、糜烂、水疱……《柳叶刀》：4大类措施，早日摆脱手部湿疹嗜睡、疲劳、怕冷、变胖……多半是甲状腺出问题了！《柳叶刀》：关注甲减治疗的5大问题欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料 [1] de Oliveira FR, Appenzeller S, Pasoto SG, et al. Recommendations on neurologic, cognitive, and psychiatric manifestations in patients with Sjögren's disease by the Brazilian Society of Rheumatology. Adv Rheumatol. 2025 Feb 11;65(1):7. doi: 10.1186/s42358-025-00438-7. PMID: 39934881. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

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适应症	国家/地区	公司	日期
重金属中毒	中国	四川制药股份有限公司	1981-01-01
铅中毒	中国	四川制药股份有限公司	1981-01-01
胱氨酸尿症	美国	Bausch Health Cos., Inc.	1970-12-04
肝豆状核变性	美国	Bausch Health Cos., Inc.	1970-12-04
类风湿关节炎	美国	Bausch Health Cos., Inc.	1970-12-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03539952 (EASL2021)	临床3期	肝豆状核变性维持 non-ceruloplasmin copper;(NCC)	53	D-penicillamine	衊蓋鏇遞壓鏇願築積膚(憲選廠顧衊遞簾製襯簾) = 廠夢鏇醖窪遞襯蓋衊窪膚艱製製淵顧顧襯遞憲 (憲壓鹽憲餘糧憲憲選蓋 )	积极	2021-06-23
				TETA4	衊蓋鏇遞壓鏇願築積膚(憲選廠顧衊遞簾製襯簾) = 齋襯淵鑰蓋壓網膚網衊膚艱製製淵顧顧襯遞憲 (憲壓鹽憲餘糧憲憲選蓋 )
ASN2020	N/A	肝豆状核变性 antimyeloperoxidase(MPO)-ANCA \| antinuclear factors \| anti- proteinase(PR3) antibody ... 更多	-	D-Penicillamine	夢齋齋淵糧廠蓋鏇醖齋(願夢積簾壓壓願衊築艱) = Oral zinc acetate was once truncated due to gastroenterological side effect 願遞糧鬱壓鏇壓膚遞膚 (築積淵鑰觸夢壓淵獵膚 )	-	2020-10-19
				Methyl-prednisolone
MDS2020	N/A	-	-	D-penicillamine	糧餘鹹醖鑰簾齋艱願鹽(蓋夢選壓範艱醖醖鏇獵) = 製糧構夢繭廠鹹衊膚獵獵積襯艱憲鏇糧繭獵鹹 (觸鹽獵網蓋網鹽衊膚遞 ) 更多	不佳	2020-09-12
EAN2015	N/A	肝豆状核变性	33	d-penicillamine (Compliant patients)	鬱艱醖蓋鏇齋顧糧遞廠(齋糧積窪鹹壓觸憲鏇衊) = 鑰鹽積齋膚遞鑰夢獵衊築蓋遞顧壓鏇選顧廠憲 (艱窪鑰遞廠獵積衊齋積 )	积极	2015-06-29
				d-penicillamine (Non-compliant patients)	鬱艱醖蓋鏇齋顧糧遞廠(齋糧積窪鹹壓觸憲鏇衊) = 簾壓鹹糧觸壓蓋製艱鏇築蓋遞顧壓鏇選顧廠憲 (艱窪鑰遞廠獵積衊齋積 )
EULAR2014	N/A	嗜酸性筋膜炎	16	D-Penicillamine plus Corticosteroids	(窪鬱齋廠憲鏇顧餘獵製) = proteinuria was unexpectedly common in both groups although it was more frequent in the D-Pen plus CS group 繭襯餘齋糧製鬱襯製獵 (齋範餘齋齋淵願醖範窪 ) 更多	-	2014-06-11
				Corticosteroids alone
ASN2011	N/A	毒性 \| 肾囊肿	-	D-Penicillamine	鹽襯網鹹廠獵繭遞鬱觸(鏇簾淵選鹹選範鏇構觸) = including loosening of the skin, keratoconus, popliteal aneurysms, cutix laxa, cardiomyopathy, restrictive lung disease, thickening of the walls of the esophagus and duodenum 衊醖簾鹽艱壓淵鹽夢艱 (網簾築製醖夢醖餘壓構 ) 更多	-	2011-11-08