Trientine Hydrochloride

1．国内创新核药研发生产的引领者 东诚药业是一家覆盖原料药、制剂、核医疗、大健康四大领域，融药品研发、生产、销售于一体的大型制药企业集团。发展历程阶段一、原料制剂一体化普药药企。公司前身东诚生化成立于1998年，主要生产肝素钠和硫酸软骨素，陆续并购烟台北方制药、烟台大洋制药，丰富化药及中药制剂管线；2012年东诚生化在深交所上市，2014年更名为“烟台东城药业集团”。二、切入仿创核药生产并丰富核医疗产业链平台。公司目标成为国内首个核医药上市公司平台，2015年控股国内排名第一的核素制剂生产企业成都云克药业，2016年控股东城欣科和益泰医药，2018年收购南京安迪科，丰富放射性药品产品线；同年并成立东城药业创新研究所对公司生化药、制剂及核药板块的研发资源进行整合，2019年收购广东高尚集团4家医学影像诊断中心，2020年收购南京米度生物科技，足以提供核药早筛到上市注册的一站式CRDMO服务。三、成为创新核药研发引领者。2021年成立烟台蓝纳成放射性创新核药研发平台；截至2024年底，创新研发工作取得突破性进展，已有核药新药正在进行I期临床，并有多款新药进入临床I期等阶段，适应症涵盖前列腺癌、胃癌、结直肠癌、鼻咽癌等多种癌症的诊断与治疗，达成多款核药的中国区独家权益合作，加强与礼来、GE医疗、新旭生技、北京肿瘤医院等合作，成为国内核医药行业的创新引领者之一。 2.核药行业寡头垄断，准入壁垒高且成长性强 2.1.核药主要用于影像诊断和肿瘤治疗 放射性核素偶联药物（RDC）是一种结合了精准靶向和强效杀伤优势的新型诊疗药物。核药/放射性药物，是指放射性同位素制剂或用放射性同位素标记的一类特殊医学药物。与肿瘤放射治疗不同，核药可以在需要治疗部位由内而外发生的辐射，而放疗则是由外向内输送的辐射。在给予相同辐射剂量时，核药可以更直接的针对靶向部位。RDC通过连接子及螯合剂将放射性核素与配体（如抗体、多肽、小分子等）结合，靶向载体识别肿瘤细胞后将携带的核素运输到靶细胞的位置，实现在分子层面早期且特应地诊断疾病，或者针对癌症治疗中的肿瘤组织给予高于健康组织的辐射剂量，因而在心血管疾病、神经退行性疾病的诊断、以及恶性肿瘤的治疗和疗效评估等方面发挥着重要作用。 核药可按使用方式分为体外和体内两类，也可按临床用途分为诊断类和治疗类。体外核药主要指放射性同位素标记的免疫诊断试剂，也包括体外敷贴器和γ刀等治疗手段；体内核药可按具体用途分为诊断用核药与治疗用核药。诊断类核药是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，可用于体检筛查、疾病诊断、器官结构/功能评估和患者管理。治疗类核药将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的。 全球共64款核药，多用于诊断用现象以及肿瘤治疗，可开发领域尚多。根据弗若斯特沙利文总结，截至2023年10月，全球共有64款放射性新药获批上市，其中50款仅用于诊断、13款仅用于治疗、1款既用于诊断也用于治疗。中国共有42款放射性药物获NMPA批准上市，其中24款仅用于诊断、15款仅用于治疗、3款既用于诊断也用于治疗。其中，22款药物已纳入乙类常规医保目录。诊断用放射性药物主要为PET和SPECT显像药物，代表药物分别为氟[18F]脱氧葡糖和锝[99mTc]及其标记化合物。治疗用放射性药物主要针对肿瘤，代表药物包括碘[125I]密封籽源、氣化锶[89Sr小、氣化镭[223Ra]、钇[90Y]树脂微球。目前已上市的3款诊断及治疗用放射性药物均为碘[131I化钠，用于诊断和治疗甲状腺疾病。 我国创新型治疗用核药已获批数量较少。目前，中国已上市放射性药物大多数为仿制药，临床使用时间较长。2020年后，2款创新治疗用放射性药物获NMPA批准上市，分别是拜耳的氣化镭[223Ra]，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者以及Sirtex、远大医药的钇[90Y]树脂微球，用于治疗经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者。 2.2.核药RDC相较ADC具备独特优势 RDC的连接子需要结合核素，因此通常是双功能螯合剂，一端能结合配体，一端能以螯合剂的形式结合核素，目前常用的核素螯合剂主要包括DOTA、TETA和NOTA等，有些是通用螯合剂，有些则是特定核素的专用鳌合剂。 相比于ADC，RDC的显著优势在于：（I）RDC的配体形式多于ADC，可以是抗体、多肽和小分子，能根据不同肿瘤细胞的特征靶点进行选择。多肽或者小分子作为配体，体积比ADC小很多，更容易进入肿瘤内部组织，发挥杀伤作用；同时保障RDC高度聚集在癌细胞直径的几倍范围内，从而最大限度地减少对周围正常组织的损害。（2）ADC需要通过内吞作用进入细胞，并在溶酶体降解后释放出具有生物活性的有效载荷，从而诱导肿瘤细胞凋亡。相比之下，RDC不需要进入肿瘤细胞或断裂连接子来释放有效载荷；而是利用RDC的放射性核素在衰变时产生的射线杀死目标细胞，从而提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。（3）RDC具有更好的抗耐药性。只要在辐射半径内，目标细胞即使没有相应抗原，RDC也能通过直接损伤或杀死肿瘤细胞，或者切断基质细胞向肿瘤细胞提供的营养通道，发挥间接治疗作用。（4）RDC简化了癌症的早期诊断、治疗和术后评估流程。相同的配体可以分别连接用于疾病诊断和治疗的核素，促成RDC药物的诊断和治疗一体化。 2.3.核药市场规模有望迎来较快扩张，当前厂家集中度高 全球核药市场107亿美元，潜力尚大。核药可以应用于诊断、治疗、以及诊疗一体化用药，除了癌症诊疗之外，目前核药在临床上主要应用诊断及治疗的疾病包括冠心病、前列腺癌、神经内分泌瘤、阿尔兹海默症等，同时也有更多的创新性放射性药物正在临床试验过程中，未来上市将进一步扩大放射性药物的市场。根据PrecedenceResearch数据，2023年，全球核药市场规模为107亿美元，并将于2030年达到228亿美元，2024-2033 年CAGR 为 11.5%。 我国核药市场50亿元，未来有望随政策和技术发展高速增长。根据弗若斯特沙利文测算，2023年，中国显像诊断和治疗用放射性药物市场规模为50亿元人民币，并伴随中国放射性药物领域政策规划的推动，放射性药物的市场规模将在后续保持稳定增长，预计2021-2025年CAGR为32.4%。预计到2030年，市场规模将增至260亿元人民币，2025-2030年 CAGR 为 22.7%。 目前核药应用以北美、诊断类、肿瘤和心血管领域为主。从各地区市场规模分布情况来看，北美地区占据主导地位。根据PrecedenceResearch，2023年北美市场规模达35.2亿美元，市场份额为47.14%；亚太市场占比20.38%，仍有强劲增长力。从细分市场产品结构来看，2023年全球诊断类核药占比81.4%，治疗类核药占比18.6%。从应用领域来看，核医学的主要市场是癌症和不同类型的心血管疾病，2023年肿瘤学领域占比41%，心脏病学应用领域占比23%。 中国核药产研呈现双寡头垄断局面，市场集中度较高。放射性药物行业研发技术壁垒和生产工艺壁垒高，且中国放射性药物监管严格，这也促使中国市场格局高度集中，主要由在产品线、核药房、专业人员配备等方面都已布局完善的中国同辐和东诚药业形成双寡头垄断局面。中国放射性药物相关生产企业仅有20余家，中国同辐放射性药物占整体市场规模40.4%，烟台东诚药业占21.60%，以及其他企业包括上海欣科医药、天津赛德生物制药、北京智博高科等。 2.4.核医学原料供应、生产流通、医院准入、政策监管等方面产业链壁垒高 核药产业链较长，且各个环节都具备高度的专业性和壁垒，形成较强的行业壁垒。可将核药产业分为1）上游，通过核反应堆制备、加速器生产及核燃料废液分离提取等渠道制备核素及核原料供应；2）中游，放射性产品研发和生产，以及成品放射性药物的技术研发、临床试验、生产、流通配送等；3）下游，医疗机构对患者的诊断和治疗。

题目：Cyclic Peptides Radiopharmaceuticals: A Concise Review of Ligand Identification, Radiolabeling, and Clinical Progress 出处： doi.org/10.1002/cmdc.202501005 摘要 放射性药物是核医学的基础，其中靶向配体是其核心组成部分。肽类放射性药物在临床实践中已展现出显著优势，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向放射性药物中占据重要地位。环肽作为放射性药物配体的一个重要类别，近年来取得了显著进展。与线性肽相比，环肽具有更高的靶向特异性和亲和力，在临床转化方面具有巨大潜力。本文概述了环肽放射性药物研究与开发的一般工作流程和关键考虑因素，包括环肽配体的获取、放射性核素标记以及体外和体内研究。同时，概述了环肽放射性药物的主要临床前和临床研究进展，并对其未来发展进行了展望。这些进展突显了环肽在克服放射性药物开发中的关键挑战方面的潜力，例如提高肿瘤摄取/滞留和药效学。其目的是为从事新型放射性药物开发的专业人员提供参考，从而加快放射性药物研究与开发的创新步伐。 图形摘要 本文概述了环肽放射性药物研发的一般工作流程和关键考虑因素。首先介绍了环肽放射性药物的概念，以阐明后续内容。随后，一个章节阐述了研发的一般工作流程和关键考虑因素，接着一个章节介绍了临床前和临床研究。最后，挑战和近期进展凸显了环肽放射性药物的重要价值。 1 引言 核医学利用放射性核素发出的辐射进行无创诊断和高精度疾病治疗[1]。它依赖于放射性药物，这是一种特殊的医疗产品，其分子结构中包含放射性同位素。放射性药物通常由靶向配体、连接体和放射性核素（通常带有螯合剂）组成。放射性核素通常根据其衰变模式分为α发射体、β发射体、γ发射体和俄歇电子发射体。在临床应用中，放射性核素分为成像和诊疗同位素。成像放射性核素通常包括单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）成像，相应的核素为单光子发射体和正电子发射体。用于成像的放射性核素的选择关键取决于其与靶向配体的药代动力学相匹配的能力。虽然许多临床应用的正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）放射性核素（例如 18F、68Ga、99mTc）具有较短的半衰期——即放射性核素通过核衰变衰减到初始量一半所需的时间——适合小分子和肽类，但免疫 PET 的发展推动了对更长半衰期放射性核素（如 89Zr，半衰期为 78.4 小时）的需求和使用。因此，放射性示踪剂能提供足够强的放射性信号以发挥作用，同时将患者不必要的辐射暴露降至最低。在治疗应用中，α 射线发射体、β 射线发射体（电子发射体）和俄歇电子发射体通常被采用。这些治疗性核素通常具有与它们的配体药代动力学相适应的物理半衰期（从数小时到数天），并能传递更高的线性能量转移（LET）辐射，从而有效地杀死肿瘤细胞。虽然与靶向配体的药代动力学相匹配的物理半衰期至关重要，以确保足够的剂量传递，但衰变模式和发射粒子的能量是决定治疗效果的更基本因素。另一个重要的因素是靶向配体，它是核心成分，包括肽、小分子、抗体等。与小分子相比，肽具有更高的靶向特异性，并且更容易引入非天然氨基酸和螯合剂。与抗体相比，肽具有更好的组织渗透性、更快的清除率、更低的免疫原性和更低的生产成本。综上所述，这些特性使肽成为放射性药物的优良靶向载体。 环肽是由天然和非天然氨基酸在肽链的远端位置连接而成的环状结构。环肽紧凑且刚性的空间结构显著增强了其代谢稳定性和靶点亲和力。这种结构使得在更小的空间范围内具有更高的功能密度，从而显著提高了肽对病理蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）界面的靶向能力。此外，良好的膜通透性延长了环肽放射性药物在肿瘤中的滞留时间，为靶向放射性核素治疗提供了巨大潜力（表 1）。值得注意的是，通过调节环形成机制和氨基酸序列，可以将环肽的生物半衰期与放射性核素的物理半衰期进行最佳匹配。这优化了辐射能量的利用，提高了治疗效果并减少了毒副作用。迄今为止，在过去十年中已有九种放射性药物获批，其中四种是用于治疗或诊断胃肠胰神经内分泌肿瘤的环肽放射性药物（见表 2）。 尽管环肽在放射性药物方面前景广阔，但在其开发和临床转化过程中仍存在诸多挑战。与此同时，新兴的前沿技术不断涌现，以解决这些难题。本文综述了环肽作为放射性药物配体的一般开发流程及关键考量因素，概述了环肽放射性药物的主要临床前和临床研究进展，并对其未来发展进行了展望。 2 环肽放射性药物开发的一般流程及关键考虑因素 环肽放射性药物的创新研发流程主要包括以下阶段：环肽获取、放射性标记、临床前研究和临床研究，如图 1 所示。新型环肽放射性药物的开发需要多学科和多部门的协作。以下概述了其研发的关键方面。 FIGURE 1：The entire process from cyclic peptide discovery to clinical applications of cyclic peptide radiopharmaceuticals. The comprehensive process encompasses (I) cyclic peptide discovery and optimization, (II) radiolabeling, (III) pre-clinical pharmaceutical evaluation, and (IV) clinical trials from Phase I to Phase III. DOTA: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid. NOTA: 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid. HBED: N,N′-bis[2-hydroxybenzyl]ethylenediamine-N,N′-diacetic acid. TETA: 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane- 1,4,8,11-tetraacetic acid. DTPA: 1,1,4,7,7-diethylenetriami-nepentaacetic acid. NETA: ([2-{4,7-biscarboxymethyl(1,4,7)triazacyclonona-1-yl-ethyl}carbonylmethylamino]acetic acid. The figure is obtained by Biorender. 2.1 环肽配体的获取 发现先导环肽是构建环肽放射性药物偶联物的第一步。天然来源的环肽常见于某些真菌、细菌和海洋生物中，具有重要的研究价值。然而，基于这些天然结构的理性设计如今已很大程度上被噬菌体展示和 mRNA 展示等先进展示技术所取代。这两种技术分别于 20 世纪 80 年代末和 90 年代初被引入，使得针对特定目标从头开发环肽成为可能，这是该领域的一项重大成就。这些高通量筛选技术的核心目标是从庞大的分子库中高效识别出对给定目标具有合适亲和力和特异性的序列。噬菌体展示通过将外源环肽与衣壳蛋白融合展示在噬菌体表面来实现。经过多轮针对目标受体的选择，结合的噬菌体被富集，其 DNA 被测序以解码肽序列。噬菌体展示筛选过程中产生的大量数据在优化过程中发挥了关键作用，再次证明了高通量筛选技术在环肽配体开发和优化中的重要价值。其中，靶向 Nectin-4 的肽-药物偶联物 BT8009 已进入 III 期临床试验。它在包括尿路上皮癌在内的多种实体瘤中均表现出良好的安全性和客观缓解率。然而，用于筛选环肽的噬菌体展示技术仍存在诸多局限性。特别是将非天然氨基酸插入噬菌体的技术难度极大，严重限制了噬菌体能够表达的环肽结构的多样性。 与噬菌体展示技术相比，mRNA 展示技术能够更轻松地使用非天然氨基酸来增强环肽的结构多样性。mRNA 展示是一种强大的技术，它利用自然翻译过程来创建和分析大型肽库。该技术包括体外翻译 mRNA 库，在此过程中，肽段通过嘌呤霉素标签与各自的 mRNA 共价连接。随后，生成的肽 - mRNA 复合物会经历一系列筛选过程，以识别具有所需结合特性的肽。为了克服噬菌体库肽筛选中繁琐的操作、多次纯化和筛选轮次以及有限的亲和力等问题，Villequey 等人采用 mRNA 展示技术构建了针对成纤维细胞生长因子受体 3c（FGFR3c）胞外域的肽库。研究人员高效且简便地获得了系列双环肽配体，这些配体表现出高 FGFR3c 抑制率、出色的受体选择性和良好的血浆稳定性。这些配体的亲和力呈指数级增长。然而，应当指出的是，mRNA 展示技术相对复杂且应用有限。由于其强负电荷，mRNA 会与带正电荷的目标蛋白发生高亲和力且非特异性的结合，从而导致严重的假阳性筛选结果。共价连接的大 mRNA 标签可能会在空间上或功能上干扰所展示肽与其目标的正常相互作用。此外，不同肽的体外表达效率差异、初始文库中序列丰度不均以及严格的实验条件也是限制因素。因此，要获得新型环肽配体，有必要开发高效的筛选技术。这涉及多种筛选技术的综合运用，例如 DNA 编码文库和酵母表面展示，以克服任何单一方法的固有局限性。需要优化筛选过程和效率，以增加环肽的结构多样性，并产生更有利的先导环肽配体。此外，人工智能已将结构预测、序列优化、从头设计和功能验证整合为一个闭环工作流程，极大地加快了早期发现的速度。 环肽的大小以及桥接键的类型对其生物活性、稳定性、代谢和组织摄取有着关键影响。因此，在通过高通量筛选确定候选序列后，必须通过化学或生物方法对其桥接化学和氨基酸组成进行优化，以平衡肽的活性、稳定性和体内行为。在过去的几十年中，已有数十种构建环肽的方法被报道，一些综述文章对此进行了全面的阐述。本文不打算对这些方法进行全面回顾。 2.2 环肽的放射性核素标记 在获得环肽配体后，放射性核素会被精确地引入肽链骨架或连接的螯合剂中，从而得到用于诊断或治疗应用的环肽放射性药物偶联物。 2.2.1 放射性核素的选择 放射性核素分为两大类：有机衍生类和金属基类。这两类的主要区别在于放射性核素的结合方式。有机放射性药物使用非金属放射性核素，如 18F、11C、13N、15O 和 123I。这些放射性核素通过形成共价键结合，通常是通过替换氢原子来实现。相比之下，金属基示踪剂依赖于配位化学。大多数有机放射性核素的衰变特性有限且半衰期短，这极大地限制了它们的实际应用。因此，选择安全且合适的放射性核素，考虑诸如半衰期、衰变模式和体内稳定性等参数，仍然是一个核心挑战。例如，在实际应用中，68Ga 由于其较短的半衰期，通常用于肽基短期成像，而 89Zr 由于其较长的半衰期，更适合用于抗体基长期成像研究。为防止在循环过程中放射性核素从载体上分离，标记反应必须高效，且形成的复合物必须稳定。 2.2.2 放射性核素标记 关于环肽放射性标记的两种主流策略，即直接标记和间接标记。这两种策略都适用于环肽，不过各有优缺点。直接标记具有快速的放射性标记效率，但在体内发生解离的可能性也更高。在某些情况下，可通过亲电取代将 123I 引入芳香环。然而，这种方法对环肽的序列有特定要求，且偶联物在体内可能缺乏稳定性。间接标记广泛用于金属放射性核素，利用螯合剂（如 DOTA、NOTA、DTPA 等）形成稳定的复合物。DOTA 是核医学中最常用的螯合剂。尽管在大多数情况下适用，但 DOTA 的标记动力学较慢，通常需要加热至 95°C 才能与大多数金属离子有效络合。此外，由于其不加选择的使用，有时会导致螯合剂与金属之间的相互作用不佳，从而影响放射性药物的性能。为了达到最佳稳定性，螯合剂的配位官能团应与金属离子的优选几何形状相匹配，并满足其配位球的要求，以防止反螯合。对于发射α粒子的放射性核素，还需要考虑的一个挑战是反冲核的分布。在α衰变过程中，反冲核可能会破坏放射性核素与配体之间的化学键，从而导致游离放射性同位素和金属的形成。因此，225Ac 在临床应用中的使用可能存在问题，因为其子核素会发射α和β粒子，并可能在放射敏感器官和组织中积累，从而导致潜在的长期不良影响。目前难以预测或预防这种积累。 2.3 体外和体内评估 2.3.1 体外评估 在新型放射性药物开发的早期阶段，首先进行初步的体外评估，以评估其在体内使用的可行性。新型放射性药物的体外评估遵循从靶点识别到代谢预测的逐步逻辑。候选药物的关键特性通常包括放射性标记产率、放射化学纯度、结合亲和力/特异性、内化效率、稳定性和初步安全性/毒性。 评估首先从对候选药物结合特性的定量分析开始。通过饱和结合试验测定平衡解离常数（KD），通常期望其在纳摩尔至皮摩尔范围内具有高亲和力。通过竞争结合试验评估相对于类似非靶标的对靶标的特异性。这两个因素构成了实现高靶标与非靶标比率的分子基础。一旦确认有效结合，下一步就是评估细胞摄取机制，特别是内化效率。这是通过在 37°C 下测量一段时间内放射性标记配体被细胞摄取的比例来实现的。高内化效率（通常>70% - 90%）对于确保放射性核素在靶细胞内的长期滞留和治疗效果至关重要。随后引入血清稳定性评估，以预测环肽放射性药物在体内的完整性。这包括模拟循环环境（37°C 血清孵育），同时通过色谱法监测母体药物随时间的降解情况。稳定性良好的候选药物（通常半衰期 t1/2＞4 小时）能有效减少非靶器官中降解产物的蓄积，这是成功转化的关键因素。同时，诸如亲脂性（logD7.4）等基本的物理化学性质也会同步测定。该参数决定了药物是经由快速肾清除（亲水性）还是肝胆代谢（亲脂性），直接关系到其在体内的分布模式和基础清除率。 所有评估均在体外模型上进行，包括细胞系和类器官模型。体外评估对于环肽放射性药物的临床前研究至关重要，它为决定靶向放射性药物是否应推进到体内研究提供了关键证据。 2.3.2 体内评估 在体内评估阶段，研究人员通常首先建立啮齿动物模型（如小鼠和大鼠），并采用正电子发射断层扫描/单光子发射计算机断层扫描（PET/SPECT）等成像技术来研究放射性药物的生物分布和药代动力学特性。这是临床前测试中的基础研究之一。其目的是展示靶标与非靶标之间的放射性摄取和滞留情况，同时反映肿瘤与背景的比率。应在外体生物分布研究中使用荷瘤小鼠模型，以与 PET 成像研究结果相印证。通常需要进行阻断实验来研究特异性相互作用和脱靶效应。通过上述实验可以回答清除机制和代谢物分析的问题。为了进一步评估药效学和全身安全性，通常会在非人灵长类动物中进行研究，以获得更具临床预测价值的数据。需要强调的是，在放射性药物的诊疗一体化范式下，诊断应用和治疗应用的评估标准存在显著差异。诊断用放射性药物需要快速与靶点结合并有效清除，而治疗用放射性药物则需要在肿瘤部位长时间滞留，以向病灶提供足够的辐射剂量。 尽管临床前研究为药物开发提供了重要的基础，但动物实验数据无法完全预测人体反应。在获得市场批准之前，新药必须经过严格的多阶段人体临床试验，以系统地验证其安全性和有效性，从而为监管批准和临床应用提供确凿的证据。以下部分将系统总结基于环肽的诊疗放射性药物的临床前和临床研究的最新进展。 3 环肽放射性药物的临床前和临床研究进展 用于放射性药物的环肽研究目前尚处于起步阶段。由于放射性药物的近期发展，大多数环肽放射性药物仍处于临床前或生物活性评估阶段。表 3 总结了目前处于开发阶段的代表性环肽放射性药物的关键信息。进入临床研究的药物主要针对生长抑素受体（SSTR）、黑皮质素 1 受体（MC1R）、Ephrin A 受体 2（EphA2）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、C-X-C 基序趋化因子受体 4（CXCR4）、αvβ3 和 αvβ6 等受体，使用的放射性同位素包括 18F、64Cu、68Ga、90Y、99mTc、177Lu、212Pb 和 225Ac。其中，177Lu、90Y、225Ac 和 212Pb 用于治疗，而 68Ga、64Cu 和 18F 则用于正电子发射断层扫描（PET）诊断成像。在此，我们将讨论这些研究中最常被调查的环肽放射性药物靶点。就获取方法而言，目前处于临床和临床前研究阶段的大多数环肽配体是通过多种方法相结合获得的：发现内源性环肽以及进行合成修饰。 3.1 靶向整合素的环肽放射性药物 整合素是细胞黏附分子家族中的关键成员。作为一类跨膜糖蛋白，它们由 18 种α亚基和 8 种β亚基组成，形成 24 种非共价结合的异二聚体。这些异二聚体介导细胞间以及细胞与细胞外基质的黏附和信号转导，调节细胞的黏附、迁移、增殖和凋亡等功能。 整合素αvβ3 是最早且研究最广泛的亚型之一，在多种恶性肿瘤细胞表面及新生血管内皮细胞中高表达。在血管生成过程中，整合素αvβ3 在活化的内皮细胞上显著上调，而在静止的内皮细胞中则不存在，并且在多种癌症类型的肿瘤细胞中过度表达。神经内分泌肿瘤通常是高度血管化的肿瘤，会过度表达多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子。卡尔森等人发现神经内分泌肿瘤中整合素αvβ3 的表达存在显著异质性，并开发了用于神经内分泌肿瘤患者αvβ3 成像的 68Ga-NODAGA-E[c(RGDyK)]2（图 2）放射性示踪剂。该技术有可能用于预后评估。一项前瞻性 II 期试验表明，该放射性示踪剂在所有分级的神经内分泌肿瘤（NENs）的肿瘤病灶内均有聚集，其摄取量与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关（图 3A）。托内莱特等人开发了一种用于淋巴瘤患者正电子发射断层扫描（PET）成像的[18F]-RGD-K5（图 2）示踪剂。结果表明，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的摄取量更高，这表明其具有潜在的应用价值。 FIGURE 2:Structural formulas of representative cyclic peptide radiopharmaceuticals in clinical research. FIGURE 3:Clinical trials of integrins and SSTR targeted cyclic peptide radiopharmaceuticals. (A) PET/CT images of 68Ga-NODAGA-E[c(RGDyK)]2 in patients with gastric NET grade 2 (Ki-67 8%) with liver metastases (left) and pancreatic NET grade 2 (Ki-67 11%) with liver and lymph node metastases (right), respectively. Arrows point to liver metastasis (patient in left) and primary tumor (patient in right). (B) PET/CT images of 68Ga-Trivehexin uptake in the primary tumor and three metastases in a patient with metastatic PDAC. (C) Head-to-head PET/CT images of 68Ga-DOTATATE (left) and 18F-AlF-OC (right) in a patient with pancreatic NET and liver, lymph node, and peritoneal metastases. Arrows indicate missed liver lesions. Adapted with permission from Ref. . (D) PET/CT images of 68Ga-DOTANOC after 3 cycles of 225Ac-DOTATATAE therapy, indicating the therapeutic effect of 225Ac-DOTATATAE. αvβ6 仅在上皮细胞和多种肿瘤细胞（尤其是胰腺癌细胞）的表面表达，尤其在肿瘤组织交界处表达水平较高，它参与激活转化生长因子，从而诱导肿瘤发生上皮间质转化。这与患者预后不良以及对放疗和化疗反应性降低有关。针对αvβ6 整合素的放射性示踪剂，如[18F]-FP-R01-MG-F2，目前正在进行临床试验。临床试验结果表明，[18F]-FP-R01-MG-F2 是一种安全的 PET 放射性药物，其有效剂量与其他诊断剂相当。使用[18F]-FP-R01-MG-F2 PET 评估原发性胰腺癌和远处转移是可行的。最近，放射性药物 68Ga-Trivexane（图 2）被提出作为胰腺导管腺癌（PDAC）的特异性 PET 显像剂。Kimura 等人最近发表的一篇小型综述强调了 68Ga-Trivehexin 在胰腺癌中的特别有效性能。[68Ga]-Trivexine 用于成像胰腺癌及其转移灶中αvβ6 整合素表达的适用性得到了证实（图 3B）。 RGD 系列肽在体内自然存在。它们通过环肽的方法实现对不同整合素亚型的特异性。由于其刚性结构，环肽表现出高亲和力、特异性和稳定性，因此比线性肽更具优势。 3.2 针对生长抑素受体的环肽放射性药物 生长抑素受体（SSTR）属于 G 蛋白偶联受体家族，在 80%至 100%的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP NETs）中均有表达。大多数 GEP NETs 呈现中度至高度的 SSTR 过表达，尤其是 SSTR 2A 亚型。目前，68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC 和 68Ga-DOTA/NOC（统称为 68Ga-DOTA-SSAs）被认为是 SSTR 成像的金标准。然而，由于 68Ge/68Ga 发生器固有的挑战，包括供应有限、成本高昂以及每次洗脱的活性产率低，这些药物的广泛临床应用受到阻碍。一项前瞻性、多中心研究纳入了 75 名患者，结果表明 [18F]AlF-NOTA-奥曲肽（18F-AlF-OC）（图 2）具有出色的诊断性能，并在神经内分泌肿瘤患者中优于 68Ga-DOTA/NOC（图 3C）。 对于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的治疗，177Lu-DOTATATE 是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的放射性药物。然而，18%至 32%的患者对 177Lu-DOTATATE 产生耐药性，部分患者在治疗后 2 至 3 年内出现复发。225Ac 半衰期更长，α 粒子发射量更多，细胞毒性更强。225Ac-DOTATATE（RYZ101）在小鼠神经内分泌异种移植瘤中能有效积聚，其延缓肿瘤生长的效果优于 177Lu-DOTATATE。长期临床结果表明，225Ac-DOTATATE 治疗具有低毒性、高应答率和改善生活质量的潜力（图 2 和 3D）。对于对 177Lu-DOTATATE 治疗无反应或已接受该疗法规定周期数的患者，这是一种很好的选择。 上述针对生长抑素受体的环肽配体的开发并非全新过程，而是基于对天然激素的仿生优化，所有这些天然激素均源自内源性生长抑素。为克服天然生长抑素在体内易被酶迅速降解以及半衰期极短等固有缺陷，研究人员对其进行了系统的化学修饰。一种不稳定的信号分子成功转化为一类高度稳定且特异的具有诊断和治疗能力的精准医疗工具。这些工具是目前诊断和治疗神经内分泌肿瘤的金标准，其模块化设计理念为开发其他靶向放射性药物提供了范例。 3.3 靶向 EphA2 的环肽放射性药物 人肝源性蛋白 A 受体 2（Ephrin A 受体 2，EphA2）属于肾上腺素能受体家族。其在多种肿瘤组织中的表达显著上调，使其成为癌症诊断和治疗的高价值靶点。El Fakiri 等人通过化学优化并引入螯合剂 DOTA 获得了先导候选药物 BCY18469（图 2）。在 EphA2 阳性的 HT1080 小鼠模型中，PET/MR 成像显示 [68Ga]Ga-BCY18469 在肿瘤中的摄取量高（1 小时摄取值为 1.7 克/毫升，2 小时摄取值为 1.2 克/毫升），而非肿瘤结合肽则迅速经肾脏清除。在 EphA2 阴性的 MCF-7 模型小鼠中，[68Ga]Ga-BCY18469 的肿瘤摄取量低。此外，在 HT1080 模型小鼠中，过量未标记配体阻断后，肿瘤摄取量显著降低，表明该双环肽具有良好的特异性。在 PC3 肿瘤荷瘤小鼠中，[111In]In-BCY18469 的 SPECT/CT 成像结果进一步证实了该示踪剂在肿瘤内的高摄取，同时显示了肾脏排泄，这揭示了双环肽靶向 EphA2 在放射诊疗应用中的巨大潜力。 BCY18469 是一种双环肽配体，代表了一种不同于天然激素仿生的替代技术途径。它是通过高通量筛选鉴定出的先导化合物，采用独特的双环结构，实现了极高的靶点特异性和亲和力。它还具有理想的药代动力学特性，即快速清除，并显示出在诊断和治疗中整合的潜力。它是一种出色的 EphA2 靶点示踪剂，展示了双环肽技术在开发针对不可成药靶点的新型放射性药物方面的潜力。 4 展望 分子成像和精准医疗的迅速发展使放射性药物成为疾病诊断和治疗的重要工具。放射性药物的设计理念经历了根本性的转变，从早期的被动靶向剂发展到如今的主动靶向放射性治疗剂。在此背景下，环肽因其独特的物理化学和生物学特性而备受关注，成为极具前景的一类靶向载体，在肿瘤、神经内分泌疾病等的诊疗应用中展现出显著优势。 然而，基于环肽的放射性药物的开发和临床转化面临诸多挑战。这些挑战包括高效命中鉴定、结构优化以增强稳定性和选择性、放射性核素与螯合剂的合理匹配、临床前模型的预测能力以及临床试验设计的严谨性。为解决这些问题，跨学科整合和技术创新正在推动这一领域的发展（图 4）。合成生物学和高通量筛选技术的进步不断拓展环肽库的结构多样性和规模，有助于发现具有高亲和力和稳定性的新型肽。新兴放射性核素（如 225Ac、211At）的广泛应用以及新型诊疗配对（如 212Pb/203Pb）的开发，为难治性实体瘤和微转移灶的精准放射治疗开辟了新的诊疗机会。人工智能和机器学习越来越多地被用于准确预测构效关系和毒性特征，从而提高分子设计的合理性和可解释性。此外，新型评估模型——如类器官、器官芯片系统和肿瘤微环境模拟——正在为评估药理学功效和代谢行为提供更具生物模拟性和临床相关性的平台。 FIGURE 4:Challenges and recent advances in cyclic peptide radiopharmaceutical development. The development process of cyclic peptide radiopharmaceuticals can be divided into five key stages: 1. Hit Discovery: Conventional cyclic peptide screening methods often face challenges such as limited library diversity, small library sizes, and low screening transparency. Emerging strategies, including mRNA display and DNA-encoded libraries (DEL), have been developed to overcome these limitations. In addition, artificial intelligence (AI)-assisted screening is increasingly being integrated into this process. 2. Peptide optimization: to improve the stability, binding affinity, and other pharmacological properties of cyclic peptides, advancements have been made in cyclization strategies and functional modifications. 3. Radionuclide chelation: current radiolabeling strategies focus on optimizing efficiency, stability, and safety. Commonly used approaches include incorporating cleavable linkers and employing orthogonal conjugation chemistry to attach radionuclides to the peptide scaffold. 4. Preclinical evaluation: at this stage, preliminary assessments of therapeutic efficacy and safety profiles are conducted both in vitro and in vivo. Reliable disease models are essential tools for validating drug activity and mechanisms. 5. Clinical translation: to minimize side effects and enhance treatment outcomes, precision medicine has become a major trend in radiopharmaceutical development. Appropriate dosing, highly specific targeting, and theranostic integration are key factors driving the clinical advancement of these agents. 通过这些技术的融合与突破，基于环肽的放射性药物有望在精准肿瘤学中发挥越来越核心的作用。它们不仅在诊断成像方面具有巨大潜力，还有望在靶向放射性核素治疗方面取得突破，最终提高临床转化的成功率和患者的治疗效果。 免责声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。 合肥肽库生物科技有限公司专业多肽、核药前体、PDCs及ADC LInker等定制合成，如有相关需求，可以扫码咨询