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近日，西湖大学曾坚阳团队与宾夕法尼亚大学 Cesar de la Fuente-Nunez 团队合作撰写的综述文章Peptide-protein interactions in drug discovery在Cell Biomaterials 在线发表。文章围绕肽-蛋白相互作用（peptide-protein interactions，PepPIs），系统梳理了肽分子的实验发现、AI 预测与生成式设计，以及治疗应用与临床转化中的关键挑战。 许多疾病相关的蛋白-蛋白相互作用发生在面积较大、相对平坦或高度动态的界面上，缺少传统小分子容易结合的深口袋。如何有效干预这类靶点，是药物发现的重要挑战。肽分子能够模拟天然蛋白的识别界面，同时具备序列可编程与化学可修饰的特点，为拓展可成药靶点空间提供了新的途径。人工智能的进步，则正在推动研究者从筛选已有肽分子走向面向特定靶点的从头设计。 图 1  肽类药物、传统小分子药物与抗体的比较。肽分子兼具序列可编程与化学可修饰的特点，其稳定性、膜通透性和药代动力学性质仍需结合具体分子进行优化。 高通量筛选拓展肽分子发现空间 在实验发现方面，综述比较了噬菌体展示、SPOT 肽阵列合成、mRNA 展示及 RaPID 平台、DNA 编码文库（DEL）和亲和选择质谱（AS-MS）等代表性技术。这些方法覆盖从约10³-10⁴条肽的阵列筛选，到超过10¹²种候选序列的 mRNA 展示文库，为探索多样化肽分子提供了互补工具。 不同平台各有所长：噬菌体展示适于大规模序列筛选，SPOT 合成便于定位结合基序和分析构效关系，mRNA 展示与 RaPID 可结合非天然氨基酸引入和宏环化策略，DEL 与 AS-MS 则拓展了化学修饰肽的筛选空间。平台选择需要兼顾文库规模、化学多样性和后续优化需求；筛选得到的结合肽，还需进一步验证功能活性、选择性与稳定性。 AI驱动肽蛋白互作预测与生成设计 在计算方法方面，综述梳理了从传统分子对接、机器学习到深度学习与生成式模型的发展。相关任务已覆盖结合位点预测、复合物结构建模、构象分布采样和靶点条件下的肽分子生成。例如AlphaFold 3 可用于蛋白-肽复合物结构预测，HighFold 显式考虑环肽的拓扑约束，PepFlow 则通过采样多种构象刻画肽分子的柔性。 生成式设计进一步扩展了候选分子的来源。PepGLAD、DiffPepBuilder 和 RFpeptides 等方法探索面向靶点的肽结构生成与序列设计；PocketXMol、BoltzGen 等全原子框架则拓展了跨分子类型的建模与设计能力。PepTune 等方法还将溶解性、膜通透性等性质纳入优化目标，推动设计从追求靶点结合走向兼顾多种成药性质。 综述强调，肽类药物设计需要结合两类互补视角：序列与残基层面的模型用于学习结合基序和靶点识别规律，原子与化学结构层面的模型则用于描述环化、立体化学及非天然修饰。将靶点识别与化学优化相结合，是连接 AI 预测、分子设计与药物开发的重要方向。 图 2  肽-蛋白相互作用预测与设计中的主要计算任务，包括肽段对接、结合位点预测、复合物结构预测与共折叠，以及肽分子从头生成和亲和力优化。 肽类药物的应用进展与转化挑战 综述围绕 KRAS、MDM2/p53 和 PD-1/PD-L1 等靶点，展示了肽分子干预复杂蛋白界面的潜力。其中，靶向 MDM2/p53 的订书肽 ALRN-6924 已有临床研究探索。不同体系仍面临各自的转化门槛，包括胞内靶点的膜通透性，以及相较现有抗体疗法的差异化价值。 文章还对整理的 82 种获批肽类药物进行了分类分析，展示其在代谢、肿瘤、感染和内分泌等疾病领域的应用，以及残基或骨架修饰、环化等工程策略的广泛使用。这些案例说明，肽类药物已具备临床应用基础，而面向更广泛靶点的开发仍需要协调优化亲和力、选择性、膜通透性、药代动力学与可制造性。 图 3  肽类药物的靶点、工程策略与获批药物分析。（A）细胞外靶点、细胞内靶点及蛋白互作界面的代表性案例，涵盖临床前研究、临床研究和已获批药物。（B）环肽、订书肽、脂酰肽、聚乙二醇修饰肽、非天然氨基酸引入及偶联等工程化多肽。（C）综述整理的 82 种获批肽类药物的疾病领域与结构或工程特征分类；同一药物可归入多个特征类别。 实验与AI融合的闭环药物设计 作者提出，未来的重要方向是将高通量实验筛选、AI 生成模型与自动化合成和测试进一步结合，形成“设计-合成-测试-学习”的闭环：模型提出候选肽，实验测定其结合能力、功能活性和成药相关性质，再利用反馈数据更新模型，指导下一轮设计。 这一闭环的有效性取决于高质量实验数据和可靠的评估体系。模型泛化能力、实验数据偏差、负样本不足，以及对不同肽化学类型和靶点类别的验证仍是待解决的问题。将计算预测转化为可重复的生化、细胞和体内结果，并同步考虑安全性与规模化制造，才能推动 AI 设计的候选肽向药物开发迈进。 西湖大学曾坚阳教授与宾夕法尼亚大学 Cesar de la Fuente-Nunez 教授为论文共同通讯作者。西湖大学-浙江大学联合培养博士生应华章、清华大学交叉信息研究院博士生雷逸品（已毕业）为共同第一作者；西湖大学-浙江大学联合培养博士生罗亦海参与了论文的审阅与修改。 论文链接： https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00254-0 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 推荐直播 · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

10月23-24日，上海张江，第12届BiG IMPACT年会再度启幕！哈佛大学荣休教授、传奇连续创业者Greg Verdine教授将首次在中国公开分享，于10月23日在第12届BiG IMPACT年会主论坛发表全球视角Keynote。   作者按   今年年初的JPM医疗健康大会，我与BiG有幸与Greg Verdine夫妻结缘，并由此走近Verdine family business community and personal life。此后数月，我们与Greg本人，以及他生活和事业伴侣，太太Circe Lyu有过多次近距离的访谈，也在不同领域展开了合作的探索。一位科学创业巨匠的成长历程，就这样一点一点在我们面前展开，被震撼，被感动，也被激励。 本文从行业视角复盘他2026年的三次关键兑现；关于他的个人成长与科学创业故事，见另一篇人物特稿：Greg Verdine：5岁成为父亲的双手，一生都在为"不可能"造手。 2026年，Greg Verdine体系进入密集收获期。 6月，一家公司登陆纳斯达克，刷新生物技术IPO纪录；8月，一家公司完成2.63亿美元融资；8月26日，一款沿他技术路线走出来的抗癌药获FDA批准。 三件事，三个月。表面是三条财经新闻，但把它们放在一起看，指向的是同一个问题：当一个靶点被叫了几十年“不可成药”，真正缺的到底是什么？ Verdine体系给出的回答是：缺的不是热情，不是资金，甚至不是靶点本身，缺的是一只够得着它的手。而造手这件事，他已经做了二十六年。（这里的造手是指：面对那些已知致病、却“不可成药”的靶点，不再绕开，而是发明一种前所未有的分子工具，去“够得着”并调控它。）   01   三声惊雷：不只是新闻 是三种“造手”方式的验证 6月10日 · Parabilis Medicines登陆纳斯达克 Parabilis以每股20美元发行3350万股，募资6.7亿美元；算上再生元同步认购的约7500万美元私募配售，单日合计吸金近7.45亿美元，成为生物技术史上最大IPO。首日大涨58%，市值超37亿美元。 核心产品Zolucatetide（FOG-001）的作用机制，是阻断β-catenin与TCF的蛋白-蛋白相互作用。Wnt/β-catenin通路是肿瘤学最经典的致癌通路之一，β-catenin因表面缺乏结合口袋，长期被归入“不可成药”名单。 在硬纤维瘤患者中，在25例可评估疗效的硬纤维瘤患者中，100%显示肿瘤缩小；在19例完成至少两次基线后扫描的患者中，74%达到客观缓解。FDA已授予其快速通道及孤儿药资格，公司计划2027年上半年启动注册性III期。上市前一个多月，再生元还与其签下总额23.25亿美元的合作。 8月6日 · LifeMine Therapeutics宣布2.63亿美元融资 本轮由D轮7500万美元与E轮1.88亿美元组成，合计2.63亿美元。E轮由Milky Way Investments领投，Bezos Expeditions、Gates Frontier、RA Capital为新进投资方，GSK、ARCH等现有股东继续跟投。 核心产品LIFE-001是一款全新机制的钙调神经磷酸酶激活抑制剂（CNai），长效注射剂型，直接作用于钙调神经磷酸酶并使其保持非活性状态，不依赖环孢素、他克莫司所借道的免疫亲和蛋白，试图在维持免疫抑制的同时绕开传统药物的器官毒性。在120余名受试者的I期研究中，尚未观察到有临床意义的肾脏、代谢及心血管安全信号。公司计划2027年初启动肾移植II期研究和胰岛细胞移植Ib期研究。 8月26日 · daraxonrasib获批 FDA批准Revolution Medicines的口服RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib（商品名RASONQUE），用于既往接受过至少一种系统治疗、或不适合多药系统治疗的转移性胰腺导管腺癌成人患者，较FDA原定审评目标日期缩短了约6.5个月。这是全球首款获批的泛RAS口服抑制剂。 RASolute 302研究共纳入500例患者（daraxonrasib组248例 vs 对照组252例），覆盖北美、欧洲和亚洲，全部为既往接受过系统治疗的转移性胰腺癌患者。数据显示：全人群中位OS为13.2个月 vs 6.7个月，死亡风险下降60%（HR 0.40）；中位PFS为7.2个月 vs 3.6个月；总体人群ORR为31.6% vs 11.2%（RAS G12突变亚组为33.2% vs 11.8%）。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率为43.6%，化疗组57.5%；因毒性停药率仅1.2%，化疗组11.2%。 超过90%的胰腺导管腺癌携带RAS激活突变，而胰腺癌确诊后的生存期常以月计。RAS自1982年发现以来长期被视为不可成药靶点，这一批件意味着该标签在胰腺癌领域被撕开。 但更有意思的问题不在于daraxonrasib本身。而在于：这只看似横空出世的手，究竟是在哪里造出来的？   02   一笔约7000万美元收购 如何长出整条RAS管线 Daraxonrasib的获批，让外界重新审视Revolution Medicines的管线来源。 这家公司2014年由Third Rock Ventures孵化，最初方向是天然产物合成，与RAS无关。转折点是2018年对Warp Drive Bio的收购。 Warp Drive由Verdine于2012年创办，核心设想是用分子胶方式靶向RAS。当时公司尚无专利资产，只有一个尚未验证的概念，但赛诺菲仍参与了A轮。2013年，Verdine从哈佛停薪留职出任CEO。2016年，因哈佛学术假到期，他交出CEO职位，回到学校。平台则被Third Rock留在体系内，2018年以约7000万美元全股票交易并入Revolution Medicines。 2020年2月，Revolution带着这套平台登陆纳斯达克，IPO募资2.38亿美元。 今天Revolution的RAS(ON)抑制剂管线：daraxonrasib、elironrasib（G12C）、zoldonrasib（G12D）、RMC-5127（G12V）和RM-055，均源自该三元复合物平台。论文致谢中明确感谢Verdine与Warp Drive科学家在天然产物类似物作为合成三复合物抑制剂方面的早期工作。 关键在于机制本身。RAS蛋白在失活的GDP结合态和活化的GTP结合态之间循环，致癌突变将蛋白锁定在活化构象，而这一状态长期无法被小分子直接靶向，因为它缺乏可及的结合口袋。Daraxonrasib的解法是：药物先与亲环蛋白A（CypA）结合，形成的复合物再抓住活化态的RAS，空间阻断效应器结合，从而中止下游信号。因为靶向的是GTP结合态而非单一突变等位基因，这一个分子就能覆盖多种KRAS、HRAS和NRAS变体以及野生型RAS，这与只能覆盖窄患者亚群的突变特异性抑制剂有本质区别。 换句话说，Warp Drive时代并未产出这些分子；它们是在收购后的平台上逐个做出来的。创始人离开，平台留下，最终走完了从概念到获批的十四年。这5款临床阶段药物中，第一个获批的就是daraxonrasib。   03   同一套方法论 IPO、融资、获批，表面看是三则不相干的财经新闻，背后却是同一套被反复验证的方法论。 第一，只选“病因明确、工具缺位”的空白。 RAS之于胰腺癌，β-catenin之于Wnt通路肿瘤，钙调神经磷酸酶之于移植排斥,疾病驱动机制清楚，缺的是够得着靶点的工具。这三个靶点有一个共同特征：教科书上写得明明白白，但制药界绕了几十年。 第二，不追热门，做前人未做的模态。 三次兑现分别对应三种技术路线：稳定螺旋肽（Helicon）、三元复合物（tri-complex）、真菌基因组定向挖掘。没有一个是fast-follow。哈佛Blavatnik生物医药加速器首席科学官Curtis Keith对此有一句很准确的概括：在生物技术领域，“me-too药物”是对现有疗法做最小改进，而“Greg有着罕见的特质，他创造的是根本性的新药物模态”。 第三，以十年为单位下注。 Warp Drive 在 2012 年拿到 1.25 亿美元融资时，仅有分子胶靶向 RAS 的构想；历经 14 年漫长探索，daraxonrasib 终获 FDA 批准。另一线，订书肽概念诞生于 2000 年的 JACS 论文，历经 26 年持续迭代，演化出 Helicon 螺旋肽平台，在 2026 年迎来 Parabilis Medicines 创纪录 IPO。这条肽类技术路线同样经历重大挫折：首个进入临床的订书肽 ALRN-6924 已终止开发，原生订书肽领域至今尚无获批药物。 时间尺度是这套方法论的过滤器。能承受这种周期的资本和团队极少，但一旦兑现，回报是品类级的。 先选问题，再选工具，这九个字，值得写在每一家biotech的战略会上。   04   一面镜子：当“内卷”成为行业关键词 Verdine的路径在说什么 这套方法论对当下的中国行业，恰是一面镜子。 这面镜子之所以值得照，是因为行业数据已经给出了足够清晰的信号。有行业分析人士在交流中估算，国内创新药赛道的内卷激烈度相较五年前至少提升了10倍甚至更高；一旦全球出现一个新靶点，短时间内国内便会涌现出十个乃至二十个同类研发项目。也有投资机构人士提到，近十年排名前20的热门靶点共有716项申报项目，直接压缩了产品的高价值差异化窗口期。 与此同时，另一组数据同样值得注意：2026年上半年，国家药监局批准38个1类创新药上市，其中11个为具备全新靶点、全新机制的原创药物，且全部为国产自主研发；而2025年全年11个新靶点新药中，国产仅占4个。中国并不缺源头创新的能力，缺的是把这种能力系统性地投向“值得等十年的问题”的定力。 Verdine的路径提供了一种反向参照：真正的稀缺不是速度，而是识别“值得长期投入的科学问题”的能力。 而他其实早已和中国产生深度连接。 2025年8月，Verdine创办的DoveTree与晶泰科技签下总订单规模约59.9亿美元的管线合作，创下AI新药研发领域订单纪录；截至2026年5月，其中一个泛癌种候选项目已推进至IND-enabling阶段。他的下一阶段布局，已经把中国AI与自动化平台纳入其中。   写在最后   10月23日，上海，第十二届BiG IMPACT年度大会主论坛，Greg Verdine将发表全球视角Keynote；10月24日，将和来凯医药董事长/CEO 吕向阳、泽德曼医药董事长陈庚辉、Parabilis Medicines VP 狄佳宁深度对话「难成药靶点和难开发的药」。 三声惊雷之后，最值得中国创新药追问的，或许不是“他做成了什么”，而是：当全球有一个新靶点出来，我们习惯于在三个月内涌现出二十个同类项目；那么，有没有人愿意用十四年，去造一只此前不存在的手？  主要参考文献  1.U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. 2026-08-26. 2.Revolution Medicines, Inc. U.S. FDA Approves Revolution Medicines‘ RASONQUE™ (daraxonrasib), the First Broad RAS-Targeted Medicine in Metastatic Pancreatic Cancer. GlobeNewswire, 2026-08-26. 3.RASolute 302研究. 2026 ASCO年会全体报告；New England Journal of Medicine同步发表, 2026-05-31. 4.Parabilis Medicines, Inc. Parabilis Medicines Announces Pricing of Upsized Initial Public Offering. GlobeNewswire, 2026-06-09. 5.LifeMine Therapeutics, Inc. LifeMine Raises $263 Million to Accelerate the Clinical Development of LIFE-001. BusinessWire, 2026-08-05. 6.Harvard Gazette. Finding ways to ’drug the undruggable‘ diseases. 2026-06-22. 7.Endpoints News. Escaping an improbable upbringing, Greg Verdine places his biggest career bets in drugging the ’undruggable‘. 2026. 8.Chemical & Engineering News. Revolution Medicines to acquire Warp Drive. Vol. 96, Issue 42, 2018-10-22；Revolution Medicines SEC filings, 2018–2020. 9.第一财经. 一个哈佛终身教授的创业梦. 2017-02-15；晶泰控股公告及上海证券报DoveTree合作报道, 2025–2026. ✎ 本文作者简介 杨颖女士是连续创业者，也是中国生物医药领域富有影响力的组织者之一。 作为泉心泉意创始人兼CEO，她带领团队打造了国内领先的生物医药云智慧供应链平台，深度服务创新药企从研发、CMC到临床试验、商业化生产的全生命周期。 过去十六年间，她持续跨界拓荒：创立腾泉生物，聚焦创新药研发自动化设备与解决方案，后被EQT控股的英国剑桥SPT集团收购；联合创办合源医疗器械，切入三类创新心血管有源介入器械领域。 她同样是行业生态的积极构建者。2014年，她发起创立BiG生物医药创新社，如今已发展为国内生物医药界最具影响力的非营利行业社群之一。作为两届BayHelix  board director，她发起和推动了“百华担当者行动”，让乡村公益照见初心，让远见落地为行动。 杨颖女士毕业于英国剑桥大学，获MBA学位。 共建Biomedical创新生态圈！ 加入BiG会员