Benralizumab

重度哮喘：在过去的一年中，需要使用GINA指南建议的第4级或第5级治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘，分2种情况： 1、单纯重度哮喘：第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制； 2、重度难治性哮喘：第4级治疗不能维持控制，需要采用第5级治疗。 中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查： 14岁以上哮喘患者发病率为1.24%，重症哮喘占7.1%，重度难治性哮喘占5.99%。 重度哮喘的分型： 重度哮喘是一组异质性极大的临床综合征，有多种亚型，其临床表现、生理指标和治疗反应个不相同，明确其表型和內型有助于预测患者的不同病程及预后，能针对性指导生物靶向药物的个体化精准治疗。 常见的表型包括：1、早发过敏性哮喘 2、晚发持续性嗜酸粒细胞性哮喘 3、持续气流受限性哮喘 4、频繁急性发作性哮喘 5、肥胖相关性哮喘 1.早发过敏性哮喘:起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄界限，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于此表型。患者多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史，皮肤点刺试验阳性;一般对糖皮质激素具有良好反应性。2型炎症因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及2型炎症生物标志物如诱导痰嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总lgE及骨膜素水平常升高，提示此类患者应用针对2型炎症的生物治疗可能获益。 2.晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘:此类患者成年起病，起病时往往病情较严重，多合并鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、GERD、糖尿病等。既往吸烟史与重度哮喘嗜酸粒细胞性气道炎症的激活有关。虽然缺乏过敏性疾病病史，但2型炎性介质水平可有升高，多与鼻息肉等合并疾病相关。此类患者经常表现出“激素抵抗"，其中既往吸烟史与对激素相对不敏感有关，但给予全身激素治疗后，大部分患者的临床症状、肺功能仍可以得到显著改善，应用糖皮质激素仍可获益。与儿童早发起病患者相比，成人晚发起病哮喘患者的哮喘发作更频繁，症状负担更重，需要使用更多的哮喘药物。 3.频繁急性发作性哮喘:该表型患者多有吸烟、更差的哮喘控制水平、更低的生活质量、高FeNO水平、高痰/血嗜酸粒细胞水平、更快的肺功能减损及更多ICS使用。此种表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分为两种类型。I型一般是指在尽管应用大剂量ICS，但仍存在较大的呼气峰值流速变异率(>40%)，常见于15~55岁女性患者，多有过敏疾病病史及皮肤点刺试验阳性。II型一般是指在哮喘控制良好的情况下，无明显先兆突然急性发作，并迅速进展、威胁生命。早期识别这两类哮喘患者，有效判断急性发作风险及进行哮喘患者教育，如避免过敏原接触，以及掌握基本的急救措施等对防治具有重要意义。 4.持续气流受限性哮喘:此种表型的哮喘患者肺功能损害更显著，更易发展为“固定的"或"持续存在的"气流受限，慢阻肺风险增高。其危险因素包括:早产、幼年体重异常、成年起病，男性、吸烟史、职业接触，哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治疗，第一秒用力呼气容积(FEV1)基线水平低，慢性黏液高分泌状态以及持续的血、痰嗜酸粒细胞增加。同时，炎症生物标志物如痰液中高骨膜素和MMP-9水平可能与之相关。此表型患者高分辨率CT(HRCT)可表现为支气管壁厚度增加及肺气肿特征，但肺气肿发生率显著低于慢阻肺患者。激素使用更多(包括口服激素)，常规支气管扩张药物难以完全缓解病情。目前推荐采用以ICS、LABA、LAMA为基础的联合治疗方案。另外IL-4 [211]、IL-5[212]、TGF-β等生物治疗也逐渐受到关注。 5.肥胖相关性哮喘:肥胖被认为是哮喘的危险因素，其影响哮喘气道炎症及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者相对于正常体重者，肺功能如用力肺活量(FVC)下降更显著，更容易合并湿疹、GERD，而少有鼻息肉病史。随着BMI升高，FeNO、血嗜酸粒细胞水平和血清总lgE水平较前下降。同时，肥胖患者对全身激素及日需短效2受体激动剂的药物依赖性更强。 常见內型：2型炎症哮喘、非2型炎症哮喘。 1.2型哮喘:是重度哮喘的主要内型，该类患者可具有一个或多个以下特征:(1)痰嗜酸性粒细胞≥2%;(2)血嗜酸粒细胞≥150个/ul;(3)FeNO≥20ppb;(4)具有过敏临床特征;(5)血清lgE升高;(6)糖皮质激素治疗反应好。2型哮喘主要由Th2淋巴细胞和ILC2活化所介导。病理特征主要表现为气道上皮功能障碍、气道炎症、黏液分泌、气道平滑肌收缩以及气道重塑。糖皮质激素可改善哮喘患者2型炎症。从2019年开始，2型炎症概念写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考，目前许多生物制剂已被评估为2型哮喘有效的治疗方法，如抗lgE单抗(奥马珠单抗)、抗IL-5单抗(美泊利珠单抗)、抗IL-5R单抗(本瑞利珠单抗)、抗IL-4R单抗(度普利尤单抗)，抗胸腺基质淋巴细胞生成素单抗(抗TSLP单抗)。临床上常见的2型哮喘有早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞哮喘、AERD。 2.非2型哮喘:此类患者常定义为缺乏2型炎症的哮喘。非2型哮喘主要涉及获得性免疫和固有免疫反应失调、中性粒细胞炎症、NLRP3炎症小体和IL-17通路的激活和神经免疫机制。病理特征亦可表现为气道上皮功能障碍、气道炎症、气道重塑。在此类重度哮喘患者中，HRCT可表现为支气管壁增厚、支气管扩张及肺气肿等。通常表现为发病年龄较晚，女性，肥胖，使用高剂量糖皮质激素，也有报道非2型哮喘患者支气管舒张反应性更差常与吸烟、细菌感染、肥胖和维生素D缺乏有关。也可见于少粒细胞性炎症和轻度气流受限的哮喘。非2型哮喘也可区分为中性粒细胞型、气道重塑型和糖皮质激素不敏感型;针对非2型重症患者治疗，目前主要采取的策略包括环境因素控制、减重、支气管热成形术、大环内酯类抗菌药物、抗胆碱能药物。一项临床试验提示抗TSLP单抗对非2型哮喘患者同样有效;另外，也有研究发现针对IL-33及其受体的生物制剂也能使非2型哮喘患者获益。而其他针对IL-17、IL-6、TNF-a等生物制剂仍在研究阶段。因此，寻找更有效的非2型哮喘的生物标志物和干预策略是未来研究的一个重要领域。 重度哮喘的治疗原则： 一、教育与管理：目的是提高患者对治疗的依从性，使其掌握正确的吸入装置使用方法，并提高自我管理水平。 二、环境控制：有效减少或避免过敏原，减少和避免空气中有害刺激因子、戒烟。 三、常规药物治疗： 1.糖皮质激素:重度哮喘患者常需要给予高剂量ICS或ICS联合口服糖皮质激素(OCS)治疗。(1)ICS:一般而言，哮喘患者ICS剂量越大，抗炎作用越强，但需注意过高的ICS剂量不能额外获益，甚至带来ICS相关不良反应。根据2023版GINA，常用高剂量ICS的定义如表。对于激素依赖性哮喘患者，吸入高剂量激素可减少OCS维持剂量。ICS规范使用可显著改善轻至中度哮喘患者2型炎症，但重度哮喘患者的2型炎症可能表现为对高剂量ICS相对耐受。近期有学者通过检测用药后的血清ICS水平变化评估重度哮喘患者用药依从性，发现血清低ICS水平与患者更高的急性发作频率以及更差的肺功能相关。高剂量ICS使用可能引起声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，尤其是吸入技术掌握不佳的患者。ICS剂量过大，也可能导致肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。(2)OCS:对于已经使用高剂量ICS+LABA维持治疗，症状仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治疗，一般选用半衰期较短的激素(如泼尼松等)，采取小剂量、短疗程方案，不推荐长期使用，长期低剂量OCS仅在无其他替代方案时作为最后的选择。对于确需长期OCS患者，应确定最低维持剂量，泼尼松的最低维持剂量建议≤10mg/d，也有少数患者可能需要用到15mg/d的维持剂量。有学者建议采用2型生物标志物指导OCS的临床应用。2023年的一项研究证明，基于血嗜酸性粒细胞(EOS)计数和FeNO的生物标志物管理，尽管OCS用量未见减少，但年急诊就诊率得到显著改善，值得临床关注。长期使用OCS可增加不良反应的发生，包括肥胖、糖尿病、骨质疏松、青光眼、高血压及肾上腺功能抑制，也与焦虑、抑郁和睡眠障碍有关。因此，长期使用OCS和高剂量ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测，同时需注意评估患者是否存在肾上腺机能不足。临床应积极寻找减少OCS使用的策略。(3)肌内注射长效激素:肌内注射长效激素曲安西龙3ml可用于治疗激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鉴于其对于肾上腺皮质功能的抑制和使患者易于产生依赖性的不良反应，不推荐使用。 2.β受体激动剂:β2受体激动剂应与ICS联合使用，单独应用过多β2受体激动剂与哮喘急性加重及死亡风险增加有关。持续静脉滴注特布他林有助于减少重度哮喘的发作和住院次数，但因全身不良反应发生率较高，不推荐使用。对于某些致死性发作性哮喘患者可以通过预冲式注射器自我注射肾上腺素，但在β2受体激动剂治疗的基础上肌内注射肾上腺素是否可以进步改善预后，尚需进一步研究。 3.ICS+LABA复合制剂:重度哮喘的治疗中，LABA联合ICS的复合制剂的疗效明显优于单药在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量可能会进一步改善哮喘的控制。目前在我国临床上应用的ICS+LABA复合制剂有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、丙酸倍氯米松/福莫特罗和糠酸氟替卡松/维兰特罗。一些每日仅需1次给药的LABA，例如茚达特罗(Indacaterol)、卡莫特罗(Carmoterol)、奥达特罗(Olodaterol)等和ICS组成的复方制剂也已经进入市场。 4.抗胆碱能药物:短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重度哮喘患者的气喘症状，并减少β2受体激动剂过量使用。许多重度哮喘患者尽管接受ICS+LABA治疗，仍存在持续的气流受限。对于已经使用中-高剂量ICS联合LABA的重度哮喘患者，添加LAMA噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重频率和改善肺功能。其他可以选择的LAMA包括每日1次给药的格隆溴铵(glycopyrrolate)和乌美溴铵(umeclidinium)以及每日2次给药的阿地溴铵(aclidinium bromide). 5.ICS+LABA+LAMA复合制剂:对常规ICS+LABA治疗控制不佳的患者可选择ICS+LABA+LAMA三联制剂，包括糠酸莫米松+茚达特罗+格隆溴铵粉雾剂、糠酸氟替卡松+维兰特罗+乌美溴铵粉雾剂、布地奈德+福莫特罗+格隆溴铵气雾剂和丙酸倍氯米松+富马酸福莫特罗+格隆溴铵气雾剂。目前我国糠酸莫米松+茚达特罗+格隆溴铵粉雾剂已获批用于哮喘治疗。更早地使用三联制剂可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能和气道炎症，减少急性加重频率。 6.茶碱:对于重度哮喘患者，茶碱联合ICS治疗有助于哮喘症状的控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。但该药在重度哮喘中地位不高。 生物制剂： 近年已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗lgE、抗IL-5/IL-5受体(IL-5R)，抗IL-4受体(IL-4R)和抗TSLP单抗，这些生物制剂主要针对2型重度哮喘。GINA推荐这些生物制剂作为附加治疗用于经第4级治疗仍不能控制的重度哮喘。在我国也已经有奥马珠单抗、度普利尤单抗和美泊利珠单抗上市。  五其他药物：大环内 酯类抗菌药物、抗真菌药物、免疫抑制剂和抗代谢药物。 1.大环内酯类抗菌药物:有研究报告，口服小剂量大环内酯类抗菌药物(如阿奇霉素、克拉霉素等)可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，有助于重度哮喘的治疗。2020年ATS和ERS重度哮喘诊治指南建议在第5级治疗仍未控制的成人哮喘患者中考虑添加大环内酯类药物治疗，以减少哮喘急性发作;但对于儿童和青少年患者不建议长期使用大环内酯类药物治疗。2023年GINA提出对于高剂量ICS+LABA维持治疗仍有持续症状的成人哮喘患者可考虑使用阿奇霉素(每周3次)，建议疗程至少6个月。亦有报道小剂量阿奇霉素(0.25，3次/周)治疗半年显著改善哮喘合并支气管扩张的发作频率。但长期使用大环内酯类药物可能导致腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应及耐药的产生，使用前需请专科医师评估，并在用药过程中加强监测。 2.抗真菌药物:抗真菌药物主要用于伴有ABPA且反复发作的重度哮喘患者，可减少急性发作风险和改善症状，常用抗真菌药物包括伏立康唑和伊曲康唑。对于皮肤点刺试验或血清真菌特异gE阳性，但不合并ABPA的重度哮喘患者不推荐使用抗真菌药，主要考虑到抗真菌药与其他药物之间的相互作用、药物不良反应、医疗费用的增加以及其临床获益的不确定性。尽管如此，针对真菌致敏性重度哮喘 (severe asthma with fungal sensitization,SAFS)，如症状持续在专科指导下，可以尝试抗真菌治疗，这方面还需要更多的临床证据。另外，吸入性抗真菌药物具有较好的耐受性，目前正在研发中，可能有一定的应用前景。 3.免疫抑制剂和抗代谢药物:在一项针对重症嗜酸粒细胞性哮喘研究中，15%(9/61)的患者对甲氨蝶呤治疗有反应，可以显著减少OCS的剂量，平均从15mg/d降到6.25mg/d，但对肺功能、哮喘控制水平及痰嗜酸粒细胞炎症无明显影响。有病例报道显示，硫唑嘌呤可以减少重度哮喘患者口服激素剂量，从60mg/d到5mg/d、减少哮喘急性发作频率和改善肺功能。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医师指导下使用。属于此类的其他药物包括氨苯砜、秋水仙碱、羟氯喹和环孢素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不推荐使用。 六、支气管热成形术：BT是一项在支气管镜介导下进行的非药物治疗技术，能够减少气道平滑肌(ASM)的数量、降低ASM收缩力改善哮喘控制水平、提高患者生活质量并减少哮喘药物的使用。目前有关BT作用机制的研究结果显示，BT还具有改变气道上皮功能、减少成纤维细胞重构、降低腺体黏液分泌、减轻气道炎症反应、减少细胞外基质及胶原沉积、减弱支气管神经反射及改善小气道功能等多种作用。