Benralizumab

慢性阻塞性肺疾病药物治疗的历史演进与研究现状——从经验性支气管扩张到生物标志物导向的精准治疗（2026）摘要背景与目的：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三位死亡原因，药物治疗贯穿其全程管理。本文旨在系统梳理COPD药物治疗从经验性支气管扩张、吸入治疗与阶梯化管理，到生物标志物导向的精准靶向治疗的历史演进，并总结当前研究现状、证据链与未来方向。方法：以PubMed、Web of Science、中国知网为主要数据库，系统检索建库至2026年9月的随机对照试验、系统评价/Meta分析、指南与权威综述，按PRISMA理念进行文献筛选与证据分级叙述。结果：短效支气管扩张剂与茶碱构成了早期经验性治疗；长效β2受体激动剂（LABA）与长效抗胆碱能药物（LAMA）确立了维持治疗基石，LABA/LAMA双联与ICS/LABA/LAMA三联在大型随机对照试验中显著降低急性加重，其中三联方案在部分研究中显示全因死亡获益。血嗜酸粒细胞计数（BEC）成为指导吸入性糖皮质激素（ICS）使用的核心生物标志物，GOLD 2023将其纳入ABE分组。2024—2026年，恩塞芬特林（PDE3/4双重抑制剂）、度普利尤单抗（抗IL-4Rα）与美泊利单抗（抗IL-5）相继获批，标志着COPD进入以可治疗特征和2型炎症内型为导向的精准治疗时代；同时针对IL-33、TSLP及中性粒细胞通路的药物仍在研发。结论：COPD药物治疗正从”缓解症状”走向”改变病程”，但生物标志物的标准化、药物可及性、以及真正意义上的疾病修饰疗法仍是主要挑战。关键词：慢性阻塞性肺疾病；药物治疗；支气管扩张剂；吸入性糖皮质激素；血嗜酸粒细胞；生物制剂；精准医学AbstractBackground and objective: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death worldwide, and pharmacotherapy underpins its long-term management. This review systematically traces the evolution of COPD pharmacotherapy—from empirical bronchodilation and evidence-based inhaled stepwise management to biomarker-driven precision targeting—and summarizes the current evidence base, research landscape and future directions. Methods: PubMed, Web of Science and CNKI were searched up to September 2026 for randomized controlled trials, systematic reviews/meta-analyses, guidelines and authoritative reviews; studies were narratively synthesized with attention to the chain of evidence. Results: Short-acting bronchodilators and theophylline characterized early empirical therapy. Long-acting β2-agonists (LABAs) and long-acting muscarinic antagonists (LAMAs) became the mainstay of maintenance therapy; LABA/LAMA dual and ICS/LABA/LAMA triple therapies significantly reduced exacerbations in large randomized trials, with triple therapy showing mortality benefit in some analyses. Blood eosinophil count (BEC) has become the central biomarker guiding inhaled corticosteroid (ICS) use, and was incorporated into the GOLD 2023 A/B/E grouping. Between 2024 and 2026, ensifentrine (a dual PDE3/4 inhibitor), dupilumab (anti-IL-4Rα) and mepolizumab (anti-IL-5) were approved, marking the arrival of precision therapy oriented to treatable traits and the type 2 inflammatory endotype; agents targeting IL-33, TSLP and neutrophilic pathways remain in development. Conclusion: COPD pharmacotherapy is shifting from symptom relief toward disease modification, yet standardization of biomarkers, drug accessibility and genuinely disease-modifying therapies remain major challenges.Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; pharmacotherapy; bronchodilator; inhaled corticosteroid; blood eosinophil; biologics; precision medicine1 引言慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以持续气流受限和呼吸道症状为特征的异质性肺部疾病[1,2]。其自然史与病理机制涉及小气道疾病（慢性支气管炎、细支气管炎）与肺实质破坏（肺气肿）的混合[3,4,5,6]。全球疾病负担研究显示，COPD位居全球死亡原因第三位，2019年导致约320万例死亡，且其疾病负担随人口老龄化和吸烟暴露持续上升[7,8,9]。在中国，基于全国代表性人群的肺健康研究（CPH研究）估计，40岁以上人群COPD患病率约为13.7%，患者总数接近1亿，但肺功能检查率与规范治疗率长期偏低[10]。COPD还带来沉重的经济负担，预计到2050年其宏观经济影响将进一步扩大[11]。COPD的药物治疗目标已从早期的”缓解呼吸困难”扩展为双重目标：短期减轻症状、改善运动耐量与生活质量；长期降低急性加重风险、延缓肺功能下降并改善生存[12,13]。急性加重是COPD自然史中的关键事件，首次重度急性加重住院后患者远期死亡风险显著升高，且再次加重风险随发作次数呈指数上升[14]。因此，减少急性加重成为近二十年药物研发的核心疗效终点。COPD的高度异质性——包括炎症内型（嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性）、临床表型（频繁急性加重型、肺气肿型、慢性支气管炎型）以及合并症谱——取决于多种炎症细胞与介质的复杂相互作用，决定了”一刀切”式治疗难以满足所有患者需求[3,15,16]。2010年代提出的”可治疗特征（treatable traits）”框架，主张从疾病标签转向识别可干预的病理生理特征，为精准治疗提供了理论依据[17,18,19]。从卫生经济学与公共卫生角度看，COPD药物治疗的决策不仅取决于疗效与安全性，还需权衡成本效益、可及性与长期依从性。吸入制剂与戒烟干预具有相对明确的成本效益，而生物制剂的高昂费用则对支付体系与公平性提出挑战[11,12]。因此，理解药物治疗的历史脉络与证据强度，对于在不同资源条件下作出合理选择尤为必要。本文以证据链为导向，梳理COPD药物治疗的三个历史阶段（图1），评估关键随机对照试验（RCT）与系统评价的证据强度，重点讨论以血嗜酸粒细胞计数（blood eosinophil count, BEC）为核心的生物标志物策略，以及2024年以来生物制剂和新型小分子药物带来的范式转变，并展望疾病修饰治疗的发展方向。按治疗理念将历史划分为四个阶段；下栏为2000年后关键里程碑。依据文献[12,20,21,22]整理。2 资料与方法（文献检索策略）本文为叙述性综述，检索与筛选遵循可重复、可追溯原则。检索数据库包括PubMed、Web of Science与中国知网（CNKI），检索时间截至2026年9月。英文检索式以MeSH主题词与自由词组合，核心检索式示例为：(“pulmonary disease, chronic obstructive”[MeSH] OR COPD OR “chronic obstructive pulmonary disease”) AND (pharmacotherapy OR bronchodilator OR “inhaled corticosteroid” OR biologic OR “phosphodiesterase inhibitor” OR “blood eosinophil”). 中文检索式为：（”慢性阻塞性肺疾病” OR “慢阻肺”）AND（”药物治疗” OR “支气管扩张剂” OR “吸入性糖皮质激素” OR “生物制剂” OR “嗜酸粒细胞”）。纳入标准：（1）研究人群为COPD患者；（2）研究类型为RCT、系统评价/Meta分析、临床指南或权威综述；（3）报告症状、肺功能、急性加重或死亡等临床结局；（4）中英文或可获得英文摘要。排除标准：科普文章、新闻报道、无同行评议的会议摘要、重复发表及无法获取全文的文献。最终纳入101篇文献，其中RCT及其事后分析约45篇、系统评价/Meta分析约15篇、指南/共识约6篇、机制与综述类约35篇；所有参考文献均通过PubMed或DOI逐条核验，并在文后按GB/T 7714—2015顺序编码制列出，附DOI与PMID（表5）。3 早期经验性治疗阶段（20世纪中期—90年代）3.1 对气流受限与肺过度充气的认识19世纪Laennec对肺气肿的描述开启了现代认识，但直至20世纪中期，医学界才逐渐将”慢性支气管炎”与”肺气肿”统一到”慢性气流受限”这一病理生理概念之下[20]。此后，气道平滑肌张力增高、胆碱能与肾上腺素能神经调控、以及肺过度充气在症状与运动受限中的作用被逐步阐明，奠定了支气管扩张剂治疗的理论基础[20]。3.2 短效支气管扩张剂与茶碱COPD药物治疗的起点是短效支气管扩张剂。20世纪60—70年代，吸入型短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）与短效抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）陆续用于临床，通过松弛气道平滑肌迅速缓解呼吸困难；甲基黄嘌呤类（茶碱）因兼具支气管扩张与一定抗炎作用亦被广泛使用，但其治疗窗窄、相互作用多[20]。从药理学看，短效β2受体激动剂通过激活气道平滑肌细胞膜上的β2受体、升高细胞内cAMP而迅速松弛平滑肌，起效以分钟计但维持时间短；短效抗胆碱能药物则竞争性阻断M3受体，减少乙酰胆碱介导的平滑肌收缩与黏液分泌，起效稍慢而作用时间略长。茶碱除抑制磷酸二酯酶外，还具有腺苷受体拮抗与非特异性抗炎作用，但其血药浓度与毒性反应关系陡峭，需监测血药浓度，限制了临床广泛应用[20]。这一阶段的治疗目标是即时对症，尚无基于结局的长期管理策略，也缺乏对疾病进展和急性加重风险的有效干预手段[20]。3.3 糖皮质激素的早期探索与局限吸入性糖皮质激素（ICS）最初借鉴哮喘治疗经验用于COPD。然而，具有里程碑意义的肺健康研究（Lung Health Study）显示，吸入曲安奈德虽可短期改善肺功能，但并未显著延缓FEV1的长期下降速率，提示单纯抗炎治疗难以改变COPD的疾病进程[23]。这一阴性结果促使学界重新审视COPD炎症的可治疗性，并将研究重心转向以急性加重为核心的结局终点[20,23]。3.4 阶段小结早期阶段的贡献在于确立了”可逆性气流受限—支气管扩张”的治疗逻辑，并初步认识到肺过度充气是驱动呼吸困难与运动受限的关键机制[20]。但该阶段存在三方面局限：其一，短效药物作用时间有限，难以实现持续的症状控制；其二，对COPD炎症本质的认识不足，将在哮喘中有效的抗炎策略简单外推至COPD，导致多项试验失败；其三，缺乏以急性加重和生存为终点的设计良好的大型试验，证据等级普遍偏低[20,23]。因此，这一阶段总体属于以经验为主的对症治疗时期，其历史价值更多在于为后续循证阶梯化管理提供了问题与方向。4 吸入治疗与循证阶梯化管理（20世纪90年代—2010年代）4.1 长效支气管扩张剂成为治疗基石随着对COPD病理生理认识的深入，作用时间更长的长效制剂逐渐取代短效药物。长效抗胆碱能药物（LAMA）通过阻断气道平滑肌M3毒蕈碱受体、并部分抑制M2受体介导的负反馈，产生持久支气管扩张[24,25]；长效β2受体激动剂（LABA）则通过激动β2肾上腺素受体松弛平滑肌，二者机制互补[3]。UPLIFT研究纳入5993例中重度COPD患者，随访4年，证实噻托溴铵可维持FEV1绝对改善（支气管扩张前87—103 mL，扩张后47—65 mL，P<0.001）、改善生活质量并降低急性加重、相关住院与呼吸衰竭风险，但未显著改变FEV1下降速率，提示长效支气管扩张剂主要改善症状与急性加重，而非逆转疾病进展[26]。POET-COPD研究（n=7376）进一步显示，噻托溴铵在预防急性加重方面优于沙美特罗（首次加重风险降低17%，HR 0.83，95%CI 0.77—0.90）[27]。此后，茚达特罗、格隆溴铵、芜地铵、阿地溴铵等新型LABA/LAMA相继在INVIGORATE、GLOW1、ATTAIN等试验中验证疗效[28,29,30]。从机制角度看，支气管扩张剂改善症状的路径不仅是增加气道口径，还包括降低肺过度充气所致的动态弹性负荷：静态与动态过度充气使吸气负荷增加、呼吸肌功能受损，是劳力性呼吸困难的主要决定因素，因此即便FEV1改善幅度有限，只要降低残气量与功能残气量，即可显著缓解症状并提高运动耐量[3,20]。这一认识解释了为何以症状为终点的试验常与肺功能终点呈现不一致，也提示临床评价应综合症状、运动耐量与急性加重等多维结局[13,18]。4.2 双联治疗：LABA/LAMA与ICS/LABA急性加重的易感性存在显著个体差异，既往加重史是预测未来加重的最强因素之一，频繁急性加重型患者构成独立临床表型[31]。单一支气管扩张剂难以完全控制症状与急性加重，联合治疗成为优化方向。SHINE与ILLUMINATE研究证实，茚达特罗/格隆溴铵（LABA/LAMA）双联在肺功能、症状与急性加重方面优于单药或ICS/LABA[32,33]；TONADO研究在5162例患者中显示，噻托溴铵/奥达特罗固定复方较单药进一步改善肺功能与生活质量[34]。与此同时，ICS/LABA复方（如沙美特罗/氟替卡松、福莫特罗/布地奈德、维兰特罗/氟替卡松）通过抗炎与支气管扩张的协同降低急性加重[35,36]。TORCH研究（n=6112）是ICS/LABA领域的标志性试验：沙美特罗/氟替卡松较安慰剂降低全因死亡风险17.5%（HR 0.825，95%CI 0.681—1.002；P=0.052，未达预设显著性），并将年急性加重率由1.13降至0.85[35]。其事后分析同时揭示了ICS相关风险——含ICS组肺炎发生率约为每1000治疗年84—88例，显著高于非ICS组（52例）[37]。这一”获益—风险”平衡成为后续ICS合理使用的核心议题。网状Meta分析比较了LABA/LAMA、ICS/LABA、单药LABA与单药LAMA，显示双联治疗在肺功能与急性加重方面总体优于单药，但不同复方间差异有限[38]；另一项Meta分析未发现LABA/LAMA增加主要心血管不良事件风险，为双联治疗的心血管安全性提供了支持[39]。4.3 三联吸入治疗在双联基础上加入ICS构成三联治疗（ICS/LABA/LAMA）。IMPACT研究（n=10355）显示，单吸入器三联治疗较ICS/LABA降低中重度急性加重15%（率比0.85，95%CI 0.80—0.90），较LABA/LAMA降低25%（率比0.75，95%CI 0.70—0.81），并降低重度住院性加重[40]。TRIBUTE研究（n=1532）显示，超细颗粒倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵较茚达特罗/格隆溴铵降低中重度急性加重（率比0.848，95%CI 0.723—0.995），且未增加肺炎风险[41]。ETHOS研究（n=8509）比较两种ICS剂量的三联方案与双联，显示三联较格隆溴铵/福莫特罗降低中重度急性加重约24%—25%（率比0.75—0.76），肺炎发生率在含ICS组略高（3.5%—4.5% vs 2.3%）[42]。FULFIL研究同样支持单吸入器三联在肺功能与生活质量上的优势[43]。在三联治疗的决策中，BEC同样具有指导价值。对IMPACT数据的连续变量建模显示，含ICS方案的急性加重获益随BEC升高而增加，且这一关系在既往吸烟者与不同加重史亚组中大体一致[44]；对FLAME、SUNSET等研究的分析则提示，BEC较低者撤除ICS的代价较小，而BEC较高者撤除后肺功能与加重风险恶化更明显[45,46]。据此，最新指南推荐以BEC结合临床特征决定是否启用或继续ICS，而非对所有患者”一刀切”地使用三联[13,47]。一项纳入13项RCT的Meta分析显示，与LABA/LAMA相比，三联治疗显著降低全因死亡风险（RR 0.76，95%CI 0.60—0.97）并减少中重度急性加重，且未显著增加心血管不良事件[48]。需要指出，不同试验的死亡结果并不完全一致，三联的生存获益仍需结合人群特征审慎解读[12,48]。4.4 ICS的撤减与个体化ICS通过糖皮质激素受体抑制多种炎症基因转录，但其在COPD中以中性粒细胞为主的炎症环境中作用有限，且存在个体差异[49]。ICS并非对所有患者均有益。WISDOM研究（n=2485）在重度COPD患者中逐步撤除ICS，显示撤药组与持续用药组的首次中重度急性加重风险相当（HR 1.06，95%CI 0.94—1.19，符合非劣效），但撤药后FEV1轻度下降（较继续组低38 mL）[50]。SUNSET研究（n=1053）进一步在非频繁急性加重患者中直接降级为LABA/LAMA，肺功能下降26 mL、超过了预设非劣效界值（-50 mL），急性加重率无差异（RR 1.08，95%CI 0.83—1.40）；值得注意的是，基线BEC≥300/μL者撤除ICS后肺功能损失更大、急性加重风险更高[45]。这些结果确立了”ICS应个体化使用”的原则，并直接推动了生物标志物指导策略的形成。指南建议，对无频繁急性加重且BEC较低的患者，可在充分支气管扩张治疗基础上考虑停用ICS；对既往有肺炎、BEC<100/μL或反复呼吸道感染者尤应谨慎。撤药应结合患者意愿与随访安排并避免症状反弹，撤药后需监测肺功能与急性加重[13,45,47,50]。4.5 装置、依从性与吸入技术吸入装置的选择与患者操作技能直接影响疗效。真实世界研究显示，吸入技术错误普遍存在，与疾病控制不佳相关[51]；而对吸入药物的依从性与5年生存显著相关，规律使用LABA/ICS者死亡风险最低（HR最高可达1.63，见于未规律使用长效支气管扩张剂者）[52]。吸入装置可分为压力定量吸入器（pMDI）、干粉吸入器（DPI）、软雾吸入器与雾化器，其选择需考虑患者的吸气流量、手口协调能力、认知状态与偏好；不同装置间药物沉积率存在差异，随意更换装置可能导致疗效波动。因此，固定复方、装置简化与反复的吸入技术教育成为临床管理的重要环节，2023年加拿大胸科学会指南亦将吸入技术评估纳入治疗路径[13,51]。4.6 GOLD策略的演变慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）报告的更新反映了治疗理念的变迁（图3）。GOLD 2011首次提出基于气流受限程度、症状与急性加重风险的综合评估（A/B/C/D组）[53]；GOLD 2017将肺功能从分组中移出，改为依据症状（mMRC/CAT）与急性加重史进行A/B/C/D分组，使分组更贴近治疗决策[54]；GOLD 2019科学委员会报告系统阐述了ICS的个体化应用与BEC的潜在价值[55]；GOLD 2023进一步将C与D组合并为”E组”，形成A/B/E分组，并明确将BEC纳入ICS处方决策——BEC≥300/μL提示ICS获益更明确，<100/μL则提示获益有限甚至有害[47]。中国相关指南结合国情强调基层规范管理、吸入治疗可及性与急性加重后的随访衔接，是国际策略的本土化补充[56,57]。GOLD 2017将肺功能从分组中移出；GOLD 2023合并C/D为E组并引入BEC指导ICS决策。依据文献[47,53,54,55]绘制。5 生物标志物与精准医学（2010年代至今）5.1 血嗜酸粒细胞计数对COPD炎症异质性的认识是精准治疗的起点。Bafadhel等通过对182次急性加重的聚类分析，识别出细菌性、病毒性、嗜酸粒细胞性和”寡炎症性”四种生物学表型，其中约28%的加重与痰嗜酸粒细胞增多相关，外周血嗜酸粒细胞比例可较好地识别该表型（AUC 0.85）[58]。这为外周血BEC作为生物标志物提供了病理生理基础。此后，多项RCT的事后分析一致显示，BEC可预测ICS的急性加重预防效应。Pascoe等在两项重复试验（n=3177）中发现，BEC≥2%者加用氟替卡松后急性加重减少29%，而%者仅减少10%（无统计学意义）[59]。Pavord等汇总三项ICS/LABA研究，显示BEC≥2%者沙美特罗/氟替卡松较对照显著降低急性加重（率比0.63—0.75），%者则无差异[60]。IMPACT试验的连续变量建模进一步显示，含ICS方案的获益随BEC升高而增大，且吸烟状态可修饰该效应[44]。一项汇总11项试验、22125例患者的分析显示，BEC与急性加重风险呈正相关，但幅度较小，提示BEC更宜作为ICS疗效的预测标志物而非单纯的预后标志物[61]。在指导ICS决策时，GOLD 2023提出的分层原则为：BEC≥300/μL倾向于支持使用ICS，100—300/μL需结合急性加重史、既往肺炎风险与患者偏好进行个体化判断，<100/μL则支持不使用或撤除ICS[47]。需要强调的是，BEC存在昼夜与季节性波动，感染、吸烟与糖皮质激素使用均可影响其水平，因此单次检测不宜作为唯一依据，必要时可重复检测并结合临床情境综合判断[55,61]。5.2 BEC导向的糖皮质激素管理在急性加重治疗中，BEC导向策略可安全减少全身激素暴露。CORTICO-COP研究（n=318）显示，基于BEC的激素减量方案在90天再入院/死亡复合终点上非劣于标准激素治疗，并显著降低激素累积剂量[62]。STARR2研究在基层医疗中进一步验证，BEC导向的口服泼尼松方案在不增加治疗失败的前提下减少了激素使用[63]。这些证据支持将BEC用于急性加重的激素决策，但仍需关注不同医疗场景下的适用性[62,63]。5.3 从表型到可治疗特征“可治疗特征”框架将管理目标从疾病分类转向可干预的病理生理、行为与环境因素（如嗜酸粒细胞炎症、慢性支气管炎、吸烟、焦虑抑郁、合并症等），并以多维评估驱动个体化治疗[18]。近期综述强调，整合临床表型、内型、BEC、C反应蛋白、痰转录组学与多组学数据，并借助机器学习进行动态分型，是COPD精准医学的发展方向[12,19,22]。图2总结了当前COPD药物治疗的主要靶点与机制分类。绿色/蓝色/橙色为支气管扩张剂、糖皮质激素与PDE抑制剂、黏液调节/抗氧化剂等；红色为靶向2型炎症与警报素的生物制剂（部分在研）。依据文献[3,12,21,22]绘制。5.4 其他候选生物标志物与影像学表型除BEC外，多种候选标志物正在研究中。呼出气一氧化氮（FeNO）反映气道2型炎症，但在以中性粒细胞为主的COPD中敏感性有限；血清C反应蛋白与纤维蛋白原可反映系统性炎症，与急性加重和合并症风险相关[15,17]。痰嗜酸粒细胞计数较BEC更直接反映气道炎症，但取材不便、标准化困难；痰转录组学与蛋白组学则可在分子层面区分炎症内型，为生物制剂选择提供补充信息[19,58]。影像学方面，定量CT可识别肺气肿范围、气道壁厚度与黏液栓，其中黏液栓负荷与急性加重及死亡风险相关，并可能预测祛痰治疗效果，是潜在的可治疗特征影像标志物[19]。需要强调的是，单一生物标志物很难完整刻画COPD的异质性。未来的方向是构建”标志物组合”（如BEC+FeNO+影像+临床表型）并结合机器学习进行动态评估，以提高对治疗反应的预测能力；同时必须在不同人群与检测平台间验证其可重复性与阈值一致性，避免因标志物异质性导致治疗决策偏差[12,19]。6 生物制剂与靶向治疗（2020年代）6.1 2型炎症与IL-4/IL-13通路约20%—40%的COPD患者存在以嗜酸粒细胞增多为特征的2型炎症成分，构成了生物制剂治疗的可治疗内型[21,22]。度普利尤单抗是全人源抗IL-4受体α（IL-4Rα）单克隆抗体，可同时阻断IL-4与IL-13信号，是2型炎症的核心驱动通路[64]。BOREAS研究（n=939）纳入BEC≥300/μL、在三联治疗下仍频繁加重的患者，显示度普利尤单抗将中重度急性加重年率由1.10降至0.78（率比0.70，95%CI 0.58—0.86），并改善支气管扩张前FEV1与症状评分[65]。NOTUS研究（n=935）在相同人群中验证了该结果，急性加重率比0.66（95%CI 0.54—0.82），FEV1改善持续至52周[66]。两项试验的汇总分析进一步支持其在嗜酸粒细胞富集人群中的一致获益[67]。基于上述证据，度普利尤单抗于2024年获批用于COPD，成为首批进入临床的COPD生物制剂，标志着COPD治疗进入生物制剂时代[21,22,67,68]。6.2 IL-5/IL-5Rα通路美泊利单抗靶向IL-5，抑制嗜酸粒细胞的成熟、活化与存活。METREX研究（n=462嗜酸表型）显示美泊利单抗较安慰剂降低中重度急性加重（年率1.40 vs 1.71，率比0.82，95%CI 0.68—0.98），但在总体人群中未达显著[69]。2025年发表的MATINEE研究在BEC≥300/μL且接受三联治疗的人群中确认获益：急性加重年率0.80 vs 1.01（率比0.79，95%CI 0.66—0.94），首次加重时间延长（419 vs 321天，HR 0.77）[70]；美泊利单抗亦因此获批用于COPD[21]。从机制上看，IL-5由2型辅助T细胞与固有淋巴样2型细胞分泌，调控嗜酸粒细胞的分化、募集与存活；美泊利单抗通过中和IL-5配体，而本瑞利珠单抗通过结合IL-5Rα并介导抗体依赖性细胞毒作用直接耗竭嗜酸粒细胞，二者作用方式不同，可能解释其在不同人群与给药方案下的疗效差异[12,21]。值得注意的是，靶向IL-5Rα的本瑞利珠单抗在GALATHEA与TERRANOVA两项Ⅲ期试验中未能在BEC≥220/μL人群显著降低急性加重率，提示IL-5通路的疗效高度依赖人群富集程度与给药方案[71]。在急性嗜酸粒细胞性加重场景中，ABRA研究显示单剂本瑞利珠单抗较泼尼松改善临床结局，为急性期靶向治疗提供了新思路[72]。6.3 警报素通路（IL-33/TSLP）上皮来源的警报素IL-33与胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在气道损伤后被释放，是2型炎症的上游启动因子，也是当前药物研发热点[73,74]。伊特普利单抗（抗IL-33）Ⅱa期研究在既往吸烟者亚组中显示急性加重减少与肺功能改善，但整体人群获益有限[75]，其Ⅲ期AERIFY-1/2试验聚焦既往吸烟者与慢性支气管炎表型[76]。托佐拉单抗（抗IL-33）的FRONTIER-4研究达到支气管扩张后FEV1改善的次要终点，但未显著降低复合急性加重事件[77]。TSLP抑制剂替泽利尤单抗已在重度哮喘中证实疗效[73]，其在COPD中的价值尚待验证。总体而言，警报素通路药物有望覆盖更广泛的COPD人群，但现有证据仍不成熟[12,78]。6.4 生物制剂的适用人群与挑战综合现有证据，生物制剂目前适用于经充分吸入治疗（通常为三联）后仍频繁急性加重、且存在2型炎症证据（多为BEC≥300/μL）的患者[21,22,65,70]。其挑战包括：生物标志物阈值与检测标准化尚未统一；部分试验（如本瑞利珠单抗）显示人群选择对结果影响巨大[71]；成本效益与可及性在资源有限地区存在障碍；长期安全性与停药策略数据不足[12,21]。未来需要在真实世界中验证疗效、优化患者选择并探索生物制剂间的比较与序贯策略[19]。7 新型小分子及其他作用机制7.1 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂磷酸二酯酶（PDE）家族通过水解cAMP与cGMP调控细胞内第二信使水平。PDE4主要分布于炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞）与气道平滑肌，其抑制可广谱下调炎症介质释放；PDE3则更多参与平滑肌舒张。罗氟司特为选择性PDE4抑制剂，通过升高细胞内cAMP发挥抗炎作用[79,80]。两项Ⅲ期试验（M2-124/125）显示，在重度气流受限、伴慢性支气管炎症状且有急性加重史的患者中，罗氟司特使中重度急性加重年率由1.37降至1.14（降低17%，95%CI 8%—25%），并改善FEV1约48 mL，但胃肠道不良反应与体重下降限制了其应用[79,80]。REACT研究显示，在ICS/LABA控制不佳的严重COPD伴慢性支气管炎患者中，罗氟司特降低急性加重（率比0.868，95%CI 0.753—1.002；敏感性分析0.858，0.740—0.995）[81]。吸入型PDE4抑制剂他尼司特旨在改善治疗窗，仍在研发中[82]。恩塞芬特林是首个吸入型PDE3/PDE4双重抑制剂，兼具支气管扩张与抗炎作用。ENHANCE-1/2两项Ⅲ期试验（合计约1549例）显示，恩塞芬特林显著改善FEV1曲线下面积（较安慰剂87—94 mL，均P<0.001）、症状与生活质量；在作为附加治疗的分析中，无论背景为LAMA还是LABA/ICS，均观察到急性加重率与风险下降约48%—56%[83,84]。恩塞芬特林于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，为现有吸入治疗提供了新的补充选择[21,68]。7.2 大环内酯类与免疫调节大环内酯类除抗菌外具有免疫调节作用。一项纳入1142例高危患者的RCT显示，阿奇霉素（250 mg/d）使急性加重风险降低27%（HR 0.73，95%CI 0.63—0.84）并改善生活质量，但需关注听力损害、QT间期延长及耐药风险[85]。红霉素（250 mg bid）在109例门诊患者中亦显著降低急性加重（率比0.648，95%CI 0.489—0.859）[86]。目前指南建议将长期大环内酯类用于经选择的频繁急性加重患者，尤以既往吸烟者为主，并需监测不良反应与耐药[13,47]。7.3 黏液调节与抗氧化剂黏液高分泌是慢性支气管炎表型的重要特征。羧甲司坦、厄多司坦与N-乙酰半胱氨酸（NAC）等黏液调节/抗氧化剂在部分人群中可降低急性加重。RESTORE研究显示厄多司坦使总体急性加重率降低19.4%（主要源于轻度加重减少），并缩短加重持续时间[87]。中国一项纳入968例轻中度COPD患者的RCT显示，高剂量NAC（600 mg bid）未显著降低总体急性加重率（RR 0.90，95%CI 0.80—1.02）[88]。Cochrane系统评价提示黏液溶解剂可能减少急性加重，但证据质量参差[89]；网络Meta分析显示不同药物间存在差异[90]，羧甲司坦在既往研究及近期试验中显示一定获益[91]。值得注意的是，黏液调节剂的疗效可能存在地区与人群差异：中国人群的研究与Meta分析提示羧甲司坦可能减少急性加重，但高质量证据仍有限[89,91]。此类药物总体安全性良好、价格低廉，在基层与资源有限地区具有实用价值，但不应替代支气管扩张剂等核心治疗[89,90]。7.4 其他药物与治疗α1抗胰蛋白酶（AAT）增强治疗：用于AAT缺乏相关的肺气肿，可延缓肺功能下降，但证据主要来自观察性研究，且成本高、可及性差[92]。戒烟药物：戒烟是唯一能显著延缓肺功能下降的干预；伐尼克兰、金雀花碱与尼古丁替代均有效，金雀花碱在部分研究中的疗效与伐尼克兰相当且成本更低[93]。疫苗：流感、肺炎球菌、SARS-CoV-2、百日咳、RSV与带状疱疹疫苗接种可减少感染相关急性加重，被指南推荐为COPD综合管理的一部分[94]。无创通气与长期氧疗：无创通气可降低急性高碳酸血症性呼吸衰竭的插管率与死亡率[95]，长期家庭无创通气在稳定期高碳酸血症患者中亦有益处[96]；长期氧疗可改善严重低氧血症患者生存，但每日24小时与15小时的疗效差异有限[97]。他汀类药物：尽管观察性研究提示其可能减少急性加重，但Cochrane系统评价未证实他汀对COPD急性加重或肺功能有明确获益[98]。8 药物治疗的安全性监测与风险管理COPD患者多为老年人，常合并心血管疾病、骨质疏松、糖尿病与肾功能不全，药物治疗的安全性直接关系到获益—风险平衡[3,42]。ICS相关风险：TORCH事后分析显示，含ICS方案的肺炎发生率约为每1000治疗年84—88例，显著高于非ICS方案（52例），危险因素包括年龄≥55岁、FEV1<50%预计值、既往急性加重、低体重指数等[37]；ETHOS研究中含ICS三联组的确认性肺炎发生率为3.5%—4.5%，而LABA/LAMA组为2.3%[42]。此外，长期ICS还可能与口腔念珠菌病、声音嘶哑、骨折风险增加及糖尿病控制恶化相关。因此，指南强调仅在获益明确（如频繁急性加重且BEC升高）时使用ICS，并定期评估是否可撤减[13,45,47,50]。支气管扩张剂相关风险：LABA可能引起心悸、震颤与心律失常，LAMA可能引起口干、便秘与尿潴留。尽管一项Meta分析未发现LABA/LAMA增加主要心血管不良事件[39]，但对既往有心血管疾病或QT间期延长者仍应谨慎，并监测血钾与心电图变化[24,25]。特殊人群与药物相互作用：老年、低体重、肝肾功能不全患者对药物的暴露与不良反应风险更高，应加强监测。COPD患者常同时使用心血管、降糖与精神科药物，需注意非选择性β受体阻滞剂可能削弱β2激动剂疗效并诱发支气管痉挛，大环内酯类与部分抗心律失常药合用可延长QT间期，罗氟司特与强CYP3A4诱导剂合用时疗效可能下降[24,79,80]。因此，处方前应进行完整的用药审查与风险分层，并在治疗过程中动态评估[12,13]。其他药物风险：罗氟司特常见腹泻、恶心、头痛与体重下降，禁用于抑郁或有自杀意念者[79,80]；长期大环内酯类可致听力损害、QT间期延长并诱导耐药，需在非吸烟、经选择的频繁急性加重患者中使用并监测[85,86]；口服糖皮质激素不推荐用于稳定期长期治疗，急性加重时亦应尽量缩短疗程或采用BEC导向策略以减少累积暴露[62,63]。监测建议：应建立结构化的安全性随访，包括症状与吸入技术评估、肺炎与心血管事件监测、骨密度与血糖管理，以及药物相互作用审查；对使用生物制剂者还需关注注射部位反应、过敏反应与感染风险[21,22,65,70]。安全性数据与疗效数据同等重要，应纳入真实世界研究、登记数据库与药物警戒体系之中[12]。9 药物研发的失败与启示COPD药物研发史中有多项重要失败，为后续试验设计提供了教训（表6）。抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔单抗在Ⅱ期试验中未改善症状或肺功能，提示非选择性阻断单一促炎因子难以奏效[99]。CXCR2拮抗剂MK-7123在Ⅱ期试验中未显著降低急性加重，且高剂量组出现中性粒细胞减少，最终终止研发[100]；另一项针对慢性黏液高分泌人群的CXCR2拮抗剂Ⅱb期试验亦未显示获益[101]。本瑞利珠单抗的两项Ⅲ期试验在未充分富集的人群中失败，提示生物制剂疗效高度依赖内型选择[71]。罗氟司特在REACT中的意向性分析未达显著（P=0.0529），说明终点定义与统计分析策略对结果的影响[81]。这些教训共同指向一个结论：COPD试验必须基于明确的病理生理机制进行人群富集，并选择与机制匹配的终点[12,21]。进一步归纳，失败研究揭示了三条共性规律。第一，靶点选择必须与可治疗特征对应：抗TNF-α与CXCR2拮抗剂针对的是在COPD中并非普遍存在的单一炎症介质或中性粒细胞通路，在未富集人群中自然难以显示获益[99,100,101]。第二，人群富集决定成败：同一靶点（如IL-5Rα）在充分富集与未富集人群中结果可以截然不同，本瑞利珠单抗的预防性Ⅲ期失败与ABRA急性期研究的成功形成鲜明对照[71,72]。第三，终点定义与统计分析影响结论：REACT研究采用Poisson与负二项回归得到方向一致但显著性不同的结果，提示预设敏感性分析与终点选择应更加审慎[81]。这些规律对未来的试验设计具有普遍指导意义，也说明COPD的”药物失败”往往并非机制无效，而是人群与终点未与机制对齐[12,19]。10 未来展望第一，疾病修饰治疗。 现有药物主要改善症状与急性加重，尚不能确切改变FEV1的长期下降轨迹[23,26]。未来需在早期（轻中度、甚至”前COPD”）人群中验证干预能否改变肺功能轨迹，并探索抗衰老（senolytic）、抗纤维化与再生医学策略；还需要建立能够反映疾病修饰的复合终点（如肺功能轨迹、影像学结构变化与生物标志物联合终点）[12,21]。若能在不可逆结构损伤发生前干预，COPD的病程有望被真正改变[12,19]。第二，多组学与人工智能驱动的分型。 整合基因组、转录组、蛋白组、影像组、微生物组与临床数据，结合机器学习进行动态表型/内型划分，有望实现更精细的患者选择与疗效预测，并支持”以个体为单位”的治疗调整[12,19]。此类研究需要大样本、标准化采集与外部验证，且应警惕过拟合与可解释性不足的问题[19]。第三，生物标志物标准化。 BEC的检测方法、阈值与变异度仍需统一，并应考虑吸烟、感染与激素使用对BEC的短期影响；痰嗜酸粒细胞、FeNO、C反应蛋白等标志物的组合应用值得研究；同时需开发针对中性粒细胞型与”寡炎症型”COPD的新型生物标志物与治疗靶点，以覆盖目前生物制剂无法获益的人群[19,61,73]。第四，以患者为中心的综合管理。 药物治疗需与戒烟、肺康复、疫苗、营养、心理干预及合并症管理整合，吸入装置选择与依从性干预应作为质量改进指标；数字健康与远程随访可能提高长期依从性与急性加重早期识别能力[13,51,52]。第五，可及性与公平性。 新型生物制剂与吸入装置的高成本可能加剧健康不平等，需通过卫生经济学评估、生物类似药、分级诊疗与政策干预提高可及性；在资源有限地区，应优先保障戒烟、疫苗、吸入支气管扩张剂与肺康复等成本效益明确的干预[12,21]。11 结论COPD药物治疗经历了从经验性支气管扩张、到以吸入治疗为核心的循证阶梯化管理、再到生物标志物导向的精准靶向治疗的演进（图4）。LABA/LAMA双联与ICS/LABA/LAMA三联已成为有症状或高急性加重风险患者的标准选择；BEC作为指导ICS使用的核心生物标志物已被GOLD 2023纳入决策体系；度普利尤单抗、美泊利单抗与恩塞芬特林在2024—2026年的获批，标志着COPD正式进入生物制剂与精准治疗时代。然而，真正意义上的疾病修饰疗法仍待突破，且生物标志物标准化、长期安全性、成本效益与可及性等挑战亟待解决。同时应认识到，药物治疗的进步必须与戒烟、肺康复、疫苗接种、营养与心理干预、合并症管理等非药物措施协同，并依托规范的吸入技术教育与依从性管理，才能最大化患者获益[13,18,52]。未来，随着多组学与人工智能技术的融合、以及对可治疗特征认识的深入，COPD有望从”缓解症状”走向”改变病程”，实现更高水平的个体化疾病控制。起始与升级遵循GOLD分组与症状/急性加重风险；ICS需结合BEC个体化；频繁急性加重时评估可治疗特征并考虑附加治疗。依据文献[13,18,19,47]绘制。实心圆表示置信区间未跨越1（差异有统计学意义），空心圆表示未达统计学意义。数据均取自各试验原始报告[35,40,41,42,46,59,65,66,69,70,79,81,85,86]。表1　主要吸入药物类别与代表药物药物类别代表药物主要机制主要证据文献短效β2受体激动剂（SABA）沙丁胺醇激动β2受体，快速松弛气道平滑肌早期经验性对症治疗[20]短效抗胆碱能药（SAMA）异丙托溴铵阻断M3受体早期经验性对症治疗[20]长效β2受体激动剂（LABA）沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥达特罗持久激动β2受体UPLIFT、INVIGORATE、TONADO[26,28,34]长效抗胆碱能药（LAMA）噻托溴铵、格隆溴铵、芜地铵、阿地溴铵持久阻断M3受体UPLIFT、POET、GLOW1、ATTAIN[26,27,29,30]LABA/LAMA复方茚达特罗/格隆溴铵、噻托溴铵/奥达特罗双通路支气管扩张SHINE、ILLUMINATE、TONADO、FLAME[32,33,34,46]ICS/LABA复方沙美特罗/氟替卡松、维兰特罗/氟替卡松抗炎+支气管扩张TORCH、FF/VI重复试验[35,36,37]ICS/LABA/LAMA三联氟替卡松/芜地铵/维兰特罗、布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗、倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵抗炎+双通路扩张IMPACT、ETHOS、TRIBUTE、FULFIL[40,41,42,43]吸入PDE3/4抑制剂恩塞芬特林支气管扩张+抗炎ENHANCE-1⁄2[68,83,84]表2　关键里程碑随机对照试验试验（年份）人群干预 vs 对照主要急性加重/死亡结果文献TORCH（2007）中重度COPD，n=6112沙美特罗/氟替卡松 vs 安慰剂死亡HR 0.825（0.681—1.002，P=0.052）；年加重率1.13→0.85[35]UPLIFT（2008）中重度COPD，n=5993噻托溴铵 vs 安慰剂，4年维持FEV1改善、减少加重；未改变FEV1下降速率[26]POET-COPD（2011）中重度COPD，n=7376噻托溴铵 vs 沙美特罗首次加重风险降低17%（HR 0.83）[27]FLAME（2016）有加重史COPD，n=3362茚达特罗/格隆溴铵 vs 沙美特罗/氟替卡松全加重率降低11%（RR 0.89）[46]IMPACT（2018）中重度COPD，n=10355三联 vs ICS/LABA或LABA/LAMAvs ICS/LABA RR 0.85；vs LABA/LAMA RR 0.75[40]TRIBUTE（2018）重度COPD，n=1532超细三联 vs 茚达特罗/格隆溴铵中重度加重RR 0.848[41]ETHOS（2020）中重度COPD，n=8509三联（两种ICS剂量）vs 双联vs LABA/LAMA RR 0.75—0.76[42]WISDOM（2014）重度COPD，n=2485逐步撤除ICS vs 继续加重非劣效（HR 1.06）；FEV1低38 mL[50]SUNSET（2018）非频繁加重COPD，n=1053降级为LABA/LAMA vs 继续三联FEV1下降26 mL，超过非劣效界值；加重无差异[45]ENHANCE-1/2（2023）中重度COPD，n≈1549恩塞芬特林 vs 安慰剂FEV1 AUC改善87—94 mL；附加分析加重降低约48%—56%[83,84]BOREAS（2023）BEC≥300/μL，n=939度普利尤单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.70[65]NOTUS（2024）BEC≥300/μL，n=935度普利尤单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.66[66]MATINEE（2025）BEC≥300/μL，n=804美泊利单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.79；首次加重HR 0.77[70]METREX（2017）嗜酸表型COPD，n=462美泊利单抗 vs 安慰剂中重度加重RR 0.82[69]表3　COPD生物制剂研发进展靶点药物关键试验主要结果状态文献IL-4Rα（IL-4/IL-13）度普利尤单抗BOREAS、NOTUS、汇总分析BEC≥300/μL人群加重显著减少（RR 0.66—0.70）已获批（2024）[65,66,67]IL-5美泊利单抗METREX、MATINEE嗜酸表型/BEC≥300/μL人群加重减少（RR 0.79—0.82）已获批（2025）[69,70]IL-5Rα本瑞利珠单抗GALATHEA、TERRANOVA；ABRA预防性Ⅲ期未达主要终点；急性期治疗显示获益预防未获批[71,72]IL-33伊特普利单抗Ⅱa期；AERIFY-1⁄2既往吸烟者亚组获益；Ⅲ期进行中在研[75,76]IL-33托佐拉单抗FRONTIER-4（Ⅱa）改善支气管扩张后FEV1，未显著降低复合加重在研[77]TSLP替泽利尤单抗哮喘PATHWAY/NAVIGATOR哮喘获益；COPD待验证在研（COPD）[73]表4　非吸入与辅助药物药物/类别适用人群主要证据文献罗氟司特（口服PDE4抑制剂）重度COPD伴慢性支气管炎、频繁加重M2-124/125降低加重17%；REACT RR 0.868[79,80,81]恩塞芬特林（吸入PDE3/4抑制剂）中重度COPD维持治疗ENHANCE-1/2改善肺功能与症状[68,83,84]阿奇霉素/红霉素非吸烟、频繁加重、经选择患者阿奇霉素HR 0.73；红霉素RR 0.648[85,86]NAC/厄多司坦/羧甲司坦慢性支气管炎表型厄多司坦加重率降低19.4%；NAC总体未达显著[87,88,89,90,91]AAT增强治疗AAT缺乏相关肺气肿观察性证据，延缓肺功能下降[92]戒烟药物（伐尼克兰/金雀花碱）吸烟者有效戒烟，延缓肺功能下降[93]疫苗全部COPD患者减少感染相关加重[94]无创通气/长期氧疗高碳酸血症/严重低氧血症降低插管率、死亡率；改善生存[95,96,97]他汀类合并心血管疾病者未证实减少COPD加重[98]表5　文献检索策略与证据来源项目内容数据库PubMed、Web of Science、CNKI检索截止2026年9月英文检索式（核心）(“pulmonary disease, chronic obstructive”[MeSH] OR COPD) AND (pharmacotherapy OR bronchodilator OR “inhaled corticosteroid” OR biologic OR “phosphodiesterase inhibitor” OR “blood eosinophil”)中文检索式（核心）（”慢性阻塞性肺疾病” OR “慢阻肺”）AND（”药物治疗” OR “支气管扩张剂” OR “吸入性糖皮质激素” OR “生物制剂” OR “嗜酸粒细胞”）纳入研究类型RCT、系统评价/Meta分析、指南/共识、权威综述纳入结局症状、肺功能、急性加重、死亡、安全性排除标准科普、新闻报道、无同行评议摘要、重复发表、无法获取全文最终纳入101篇（RCT及其事后分析约45篇、系统评价/Meta分析约15篇、指南/共识约6篇、机制/综述约35篇）表6　代表性失败或未达主要终点的研究研究/药物设计结果启示文献英夫利昔单抗（抗TNF-α）中重度COPD Ⅱ期RCT未改善症状或肺功能单一促炎因子阻断不足以奏效[99]MK-7123（CXCR2拮抗剂）Ⅱ期RCT未显著降低加重，高剂量组中性粒细胞减少中性粒细胞靶向需谨慎选择人群与剂量[100]CXCR2拮抗剂（Ⅱb期）慢性黏液高分泌COPD未显示获益表型选择与终点匹配的重要性[101]本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα）GALATHEA/TERRANOVA Ⅲ期未达主要终点生物制剂疗效依赖内型富集[71]罗氟司特（REACT）Ⅲ/Ⅳ期RCT意向性分析P=0.0529终点与统计策略影响结论[81]高剂量NAC（中国RCT）轻中度COPD，n=968总体加重率无显著差异（RR 0.90）抗氧化剂疗效与人群/剂量相关[88]参考文献[1] BARNES PJ, BURNEY PG, SILVERMAN EK, et al. 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点击蓝字 关注我们 引用本文：EOS增高相关疾病规范化诊疗中心全国协作项目组. 嗜酸性粒细胞相关疾病多学科诊疗路径专家共识（2026版）[J]. 中华医学杂志, 2026, 106(34): 3548-3563. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20260529-01415. 通信作者：李为民，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科 呼吸和共病全国重点实验室，成都 610041，Email：weimi003@scu.edu.cn. 摘要 嗜酸性粒细胞相关疾病（EAD）病因复杂、表现异质，可累及呼吸、皮肤、消化、心血管、神经及血液等系统，易造成识别不足和诊治延误。为建立跨疾病、跨器官、跨专科的规范化诊疗路径，EOS增高相关疾病规范化诊疗中心全国协作项目组组织多学科专家，系统检索国内外指南、共识、系统评价及临床研究，参考推荐意见分级评价、制定与评估（GRADE）系统和改良Delphi法形成推荐意见。该共识围绕EAD疾病谱、检测技术、多学科诊治流程、药物治疗、全程管理等领域提出14项临床问题及共识意见，旨在为成人疑似或确诊EAD患者的早期识别、病因筛查、多学科诊治及规范化管理提供参考。 关键词：嗜酸性粒细胞；临床路径；疾病管理 嗜酸性粒细胞相关疾病（eosinophil-associated disease，EAD）是一组以嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）异常增多、活化，并在呼吸、皮肤、胃肠道、心血管及神经系统等多器官募集、浸润为特征的异质性疾病，可导致持续性慢性炎症和组织损伤。EAD病因复杂，临床表现多样，可累及多个器官系统，因此常造成识别不足、诊治延误。此类疾病迄今尚缺乏系统性、规范化的多学科诊疗路径。为此，国内相关学科专家在系统梳理国内外相关文献与指南的基础上，结合我国医疗资源配置及临床实践现状，形成本共识，旨在为各级医院全科及专科医师提供规范化、实用性强的诊疗参考。 需要指出的是，高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）等专科疾病已有相应专病指南或共识。不同于上述指南或共识，本共识以外周血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil count，BEC）升高或组织EOS浸润为共同入口，旨在建立跨疾病、跨器官、跨专科的EAD初始评估路径，重点为早期识别、病因筛查、风险分层、专科转诊、多学科协作诊疗及长期规范化管理。明确诊断后，应结合相应专病指南进行个体化管理。 第一部分 共识制订方法学 本共识制订参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》及基于RIGHT和ACCORD的专家共识报告规范开展，遵循规范性、科学性与可实施性原则。在制订过程中按照临床问题确定、系统文献检索、证据整合及专家讨论形成推荐意见等基本流程开展，以保证共识形成过程的规范性与透明性。 一、发起单位和组织架构 本共识由EOS增高相关疾病规范化诊疗中心全国协作项目组发起，组织全国相关领域专家成立多学科专家委员会。委员会成员来自全国多家医疗机构，涵盖呼吸、血液、消化、风湿免疫、变态反应、皮肤、耳鼻喉、病理、检验及循证医学等专业。根据共识制订需要，设立执笔专家组和专家委员会，执笔专家组负责文献检索、证据整理及共识文本撰写，专家委员会负责方法学指导、内容审议、意见讨论及推荐意见形成，共同推动共识制订工作的规范开展。共识整体技术路线见 图1 。 图1 本共识制订的整体技术路线图 注：GRADE为推荐意见分级评价、制定与评估 本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（ http：//www.guidelinesregistry.org/）完成注册，注册号为PREPARE-2026CN1515。 二、适用人群与应用范围 主要适用于呼吸与危重症医学科、消化内科、血液科、风湿免疫科、变态反应科、皮肤科、耳鼻咽喉头颈外科、全科医学科、病理科及检验医学科等从事EAD诊疗工作的临床医师与相关医务人员。针对的目标人群为外周血或组织中EOS异常增多、疑似或确诊为EAD的成人患者。本共识的制订旨在为EAD患者的早期识别、病因筛查、风险分层、专科转诊、多学科协作诊疗及长期规范化管理提供临床参考与决策依据。 三、临床问题的形成 执笔专家组基于国内外EAD相关指南、专家共识及研究证据，结合我国临床实践需求，围绕疾病定义与分类、检测与评估、诊疗路径、治疗策略及多学科管理等内容，提出初步临床问题框架。经多轮专家讨论，对临床问题进行归类、合并与优化，最终形成共识的总体结构与核心内容。 四、文献检索与证据获取 由执笔专家组开展系统文献检索。检索数据库包括PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库及维普数据库。检索时间范围为各数据库建库至2026年4月。中文检索词包括：“嗜酸性粒细胞”“嗜酸性粒细胞增多症”“高嗜酸性粒细胞增多综合征”“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”“嗜酸性食管炎”“嗜酸性胃肠疾病”“嗜酸性肺炎”“嗜酸性哮喘”“生物制剂”“多学科诊疗”；英文检索词包括：“eosinophil”“eosinophilia”“eosinophil-associated disease”“hypereosinophilic syndrome”“EGPA”“eosinophilic asthma”“eosinophilic gastrointestinal disease”“eosinophilic esophagitis”“biologics”“multidisciplinary management”等。检索内容主要涵盖EAD的流行病学、发病机制、实验室与病理评估、器官受累识别、风险分层、诊疗路径及治疗策略等方面。纳入文献类型包括临床实践指南、专家共识、系统评价、meta分析、随机对照试验、队列研究及高质量观察性研究，文献语言限定为中文和英文。文献筛选与资料提取由至少2名研究者独立完成，对存在分歧的内容通过讨论达成一致。 五、证据级别评价和推荐强度分级 本共识参考推荐意见分级评价、制定与评估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系统对纳入证据质量和推荐强度进行分级（ 表1 ）。 六、推荐意见的形成过程 由执笔专家组对纳入文献进行整理、评价和证据汇总，形成证据概要材料提交专家委员会审议。本共识采用改良Delphi专家咨询法，结合多轮专家会议讨论形成推荐意见。共组织2轮线下面对面专家讨论会议，对共识框架、核心临床问题及推荐意见进行讨论、修订和完善。参考既往专家共识制订方法，将专家同意率≥75%定义为达成共识，专家同意率≥90%定义为高度共识；未达到共识标准的内容经修订后进入下一轮讨论。最终推荐意见综合证据质量、临床可实施性及专家意见形成。 鉴于EAD领域高质量循证证据有限，部分推荐意见虽证据质量较低，但因潜在获益明确且临床意义重大，经专家委员会讨论后投票占比≥80%的意见仍给予强推荐；而对于专家委员会投票“强推荐”占比<80%的意见，鉴于目前直接针对该人群的高质量证据有限，且部分专家对生物制剂治疗启动时机、多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）及全程管理开展模式存在不同考量，本共识专家委员会经充分讨论后，决定对上述意见予以弱推荐。对于缺乏高质量循证医学证据但具有重要临床意义的问题，结合现有研究结果及专家经验形成专家共识意见。 七、利益冲突管理与质量控制 所有参与本共识制订的专家均进行利益冲突声明，并由共识工作组统一汇总与管理。 第二部分 EAD概述 EAD是指因外周血和（或）组织中EOS数量异常增多所导致的一组异质性疾病，共同病理生理基础为过量EOS在骨髓中生成、在外周血中循环，并向1个或多个靶器官募集，造成慢性炎症和组织损伤 ［ 1 , 2 ］ 。值得注意的是，EAD与嗜酸性粒细胞增多症（eosinophilia）是不同的概念，后者仅指BEC>500个/μl，而本共识中探讨的EAD是一类涉及多器官系统的疾病谱 ［ 3 ］ 。 目前尚无公认的EAD分类标准，本共识按经常受累的组织器官，总结呼吸、消化、皮肤、风湿免疫及血液系统常见疾病，同时列出常见继发性和反应性病因（ 表2 ）。采用此分类方式旨在帮助临床医师根据患者首发受累器官临床表现甄别可能的EAD线索，及早明确诊断。但多数EAD常表现为多器官同时或先后受累，若仅关注单系统疾病，极易导致漏诊或误诊。 临床问题1：疑似EAD患者应如何进行疾病谱识别和综合评估？ 共识意见1：对于疑似EAD患者，应基于受累器官系统进行疾病谱识别，并从多器官受累角度综合评估，避免局限于单一系统。（证据质量：低；推荐强度：强推荐） 第三部分 EAD的病理生理机制 一、EOS的起源 EOS起源于骨髓造血干细胞，经多能祖细胞分化，其中部分GATA1高表达祖细胞进入嗜酸性粒细胞-嗜碱性粒细胞-肥大细胞过渡祖细胞群 ［ 6 , 7 ］ ，随后分化为嗜酸性谱系定向祖细胞，并最终发育为成熟EOS。该分化过程受白细胞介素（interleukin，IL）-5、IL-3及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子协同调控。EOS进入血液后仅短暂循环，随后发生凋亡或迁移至外周组织。 二、EOS的生理作用 1.防御病原体：EOS通过胞内吞噬作用、脱颗粒释放主要碱性蛋白等毒性颗粒或嗜酸性粒细胞胞外陷阱等防御入侵病原体 ［ 8 ］ 。 2.免疫调节：EOS通过与T细胞、肥大细胞、树突状细胞和B细胞等多种免疫细胞相互作用，调节免疫应答 ［ 9 ］ 。 3.伤口愈合与组织重塑：EOS通过直接产生组织因子、凝血酶等凝血因子及纤溶酶原，并与纤维蛋白原及尿激酶型纤溶原激活剂/尿激酶型纤溶原激活剂受体系统相互作用，协同促进凝血与纤溶级联反应，参与上皮损伤和修复过程 ［ 10 ］ 。 4.参与胃肠道稳态：位于肠道上皮下方固有层的EOS通过促进黏液分泌，维持上皮屏障完整性及修复；并驱动IgA产生，维持肠道菌群和黏膜免疫的稳态 ［ 11 ］ 。 三、EOS的病理机制 EOS活化后迅速脱颗粒，释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）及嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN） ［ 12 ］ 。ECP和MBP可直接损伤上皮和神经，破坏黏膜屏障，诱导细胞凋亡坏死；EPO催化生成活化氧，增强氧化应激；EDN通过RNA酶活性干扰细胞功能。EOS脱颗粒可直接导致组织损伤，破坏上皮屏障，促进过敏原及病原体渗入，形成炎症与损伤相互加剧的恶性循环。MBP可诱导肥大细胞脱颗粒，释放的组胺及类胰蛋白酶又进一步激活EOS，形成正反馈环路。EOS还可分泌转化生长因子-β等促纤维化因子，激活成纤维细胞，促进胶原蛋白及细胞外基质沉积，导致组织纤维化，参与嗜酸性粒细胞性哮喘气道重塑及嗜酸性食管炎食管狭窄等病理过程 ［ 13 , 14 ］ 。此外，EOS还浸润于多种实体肿瘤，通过释放颗粒酶、活性氧直接杀伤肿瘤细胞；或分泌趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL5等趋化因子，协同γ-干扰素、肿瘤坏死因子，促进CD8⁺T细胞募集与活化，介导抗肿瘤免疫应答 ［ 15 ］ 。 EAD的生理和病理机制示意图见 图2 。 图2 嗜酸性粒细胞相关疾病的生理及病理机制示意图 EOS起源于骨髓造血干细胞，经多能祖细胞逐步分化为成熟EOS，其发育受IL-5等多种细胞因子调控。成熟EOS迁移至外周组织后参与病原体防御、免疫调节、组织修复及黏膜稳态维持。活化EOS通过脱颗粒释放ECP、EPO、EDN等效应分子，导致上皮损伤、氧化应激、炎症放大及纤维化，并与肥大细胞形成正反馈环路，促进气道重塑和组织损伤，最终参与嗜酸性粒细胞相关疾病的发生发展 注：GATA为转录因子家族；IL为白细胞介素；GM-CSF为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MBP为主要碱性蛋白；ECP为嗜酸性粒细胞阳离子蛋白；EOS为嗜酸性粒细胞；EPO为嗜酸性粒细胞过氧化物酶；ROS为活性氧；EDN为嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素；TGF-β为转化生长因子-β；ECM为细胞外基质 第四部分 EOS相关检测技术 一、外周血EOS 推荐使用EDTA抗凝管采集静脉血，静脉采血困难者可行末梢采血，标本宜在采集后8 h内完成检测 ［ 16 ］ 。成人BEC参考值范围为20~520个/μl。 BEC受多种因素影响，包括：（1）生理性波动：昼夜节律方面，上午8∶00~12∶00可偏低，凌晨2∶00~4∶00偏高 ［ 17 , 18 ］ ；剧烈运动、情绪应激、女性月经周期黄体期可致BEC一过性轻度升高。（2）药物因素：使用糖皮质激素及针对2型炎症的生物制剂可致BEC降低。通过血涂片镜检，可对血细胞分析仪的细胞计数结果进行复核验证。当BEC显著增多（首次检测>1 500个/μl）时，需进行人工镜检复核。但需注意的是，推片力度与角度不当可能造成嗜酸性粒细胞破碎、颗粒脱落，导致镜检结果假性偏低。 二、体液及活检组织EOS 1.鼻分泌物及鼻息肉：鼻分泌物细胞学检查属于无创筛查，采集方式包括鼻拭子法（于下鼻甲前端旋转擦拭）、鼻腔冲洗法（生理盐水灌注后回收灌洗液）、膨胀海绵法（置入鼻腔吸附3~5 min后差速离心提取）及试纸吸附法。标本经瑞氏染色后镜检判读。正常鼻分泌物以少量上皮细胞及淋巴细胞为主，检出“高倍视野（high power field，HPF）下EOS占比>5%”可作为初步筛选指标 ［ 19 ］ 。对于鼻息肉患者，确诊EOS浸润的金标准是鼻腔息肉组织病理学检查，该检查通过手术或活检获取深层组织样本，以此区分嗜酸性粒细胞型CRSwNP与其他类型。 2.诱导痰液：使用浓度为3%~5%的高渗盐水进行雾化诱导，基础肺功能较差者可使用生理盐水。痰液处理制备细胞悬液涂片后，经苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色、瑞氏染色或May-Grunwald-Giemsa（MGG）染色处理，光学显微镜下对400个以上炎性细胞进行分类；我国正常人群诱导痰EOS比例<2.5% ［ 20 ］ 。 3.肺泡灌洗液：经支气管镜予无菌生理盐水灌洗，并立即回收灌洗液；常采用瑞氏-吉姆萨染色法或瑞氏染色法处理。健康非吸烟成年人肺泡灌洗液EOS比例常<1% ［ 21 ］ 。 4.支气管黏膜及肺组织：可通过支气管镜、经皮穿刺等途径获取支气管黏膜及肺组织，行HE染色。气道异常改变（如黏膜结节、肿胀、糜烂）可行支气管黏膜活检，肺实质、间质性病变可行经支气管肺活检，呈现弥漫肺部病变可行冷冻肺活检。目前尚无支气管黏膜、肺组织EOS计数和EOS比例的参考值范围，应结合取材部位、病理特征及临床背景综合判断。 5.食管黏膜：对于疑似嗜酸性食管炎的患者，应针对内镜黏膜异常的区域至少取6块活检检查，其中远端食管、近端食管各2~4块 ［ 22 ］ 。标本离体后以3.7%中性缓冲甲醛固定（固定液体积≥标本体积10倍）6~48 h，行HE染色。正常近端食管黏膜上皮通常无EOS，远端食管为0~2个/HPF。 6.胃黏膜：分别从胃窦距幽门2~3 cm处、胃体距贲门约8 cm处及胃角取材，至少5块 ［ 23 ］ ；采用HE染色。正常胃黏膜活检中，EOS计数通常低于7个/HPF，且胃体与胃窦之间的EOS计数无显著差异 ［ 24 , 25 ］ 。 7.肠道黏膜：EOS在病变组织中可呈不均匀、斑片状浸润，亦可累及外观正常黏膜，故内镜取材宜同时覆盖异常及相对正常区域；各检查节段无论有无内镜异常均建议取材，至少取5~6块行HE染色 ［ 26 ］ 。不同节段EOS计数存在显著差异，正常值上限为28~109个/HPF，整体呈自胃向升结肠逐渐增高、自横结肠向直肠逐渐下降的趋势 ［ 27 , 28 , 29 ］ 。 8.皮肤黏膜：疑诊嗜酸性皮病时，对于炎症性皮肤病，活检取材应选择处于发展阶段的原发性损害，对于水疱大疱性病变，应选择早期损害或新发皮损。皮下结节或筋膜炎样病变需行深部活检，确保包含皮下脂肪及筋膜组织。对于形态多样的皮损或疑难病例，需多处取材。行HE染色评估EOS浸润程度、分布及伴随炎细胞类型；必要时行直接免疫荧光检查鉴别自身免疫性大疱性皮肤病；免疫组织化学染色（如MBP、ECP）可进一步确认EOS脱颗粒及组织沉积。 9.骨髓：经骨髓穿刺术获取标本，穿刺部位首选髂后上棘，其次为髂前上棘，抽取骨髓液约0.2 ml。骨髓涂片检查常采用瑞氏-吉姆萨染色法；因穿刺标本可能受外周血稀释、病变分布不均等因素的影响，宜结合骨髓活检综合判读。骨髓EOS参考范围为<5%，5%~10%为轻度增多，>20%为明显增多。 三、一氧化氮 包括呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）和鼻呼气一氧化氮（fractional nasal nitric oxide，FnNO），可采用化学发光法和电化学法检测。FeNO主要来自下气道，健康成人通常<25 ppb；FnNO主要来自于鼻腔及鼻窦黏膜，正常值为250~500 ppb；二者均受年龄、性别、饮食、吸烟、药物及感染等众多因素影响。FeNO及FnNO联合检测可用于鼻炎、鼻窦炎、哮喘的综合评估及管理 ［ 30 ］ 。 四、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白 主要包括主要碱性蛋白、嗜酸性阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素、半乳糖凝集素-10及嗜酸性粒细胞胞外陷阱；检测方法包括酶联免疫吸附试验和化学发光免疫分析法。其中，嗜酸性粒细胞衍生神经毒素水平不受吸烟或昼夜节律影响，准确性较高；但上述颗粒蛋白的参考值范围及诊断界值尚无明确标准。 临床问题2：疑似EAD患者如何开展器官受累评估及病理诊断？ 共识意见2：在评估疑似EAD器官受累时，应结合体液或组织中EOS浸润情况进行判断，必要时通过病理检查明确诊断。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 第五部分 参照值范围 由于EAD异质性极高，其诊断难以遵循固定路径。除满足相关疾病症状、体征外，还需重点参考BEC或组织EOS计数或比例。EAD诊断标准中的EOS参考值范围见 表3 。 临床问题3：如何依据EOS计数或比例阈值识别不同类型的EAD？ 共识意见3：EAD的诊断应结合不同疾病对应的EOS计数或比例阈值，依据相应诊断标准识别嗜酸性粒细胞表型或2型炎症相关疾病。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 第六部分 多学科诊治流程 EAD的诊断应遵循“先常见后罕见、先无创后有创、先排除继发病因后考虑原发病因”的原则，结合患者的病史、症状、体征、实验室和影像学等辅助检查结果，循序渐进地开展危急程度分级与病因筛查 ［ 36 , 37 ］ 。EAD首诊医师和多学科诊疗流程图见 图3 。 图3 嗜酸性粒细胞相关疾病诊疗流程图 A为首诊医师诊疗流程图；B为多学科诊疗流程图 注：BEC为外周血嗜酸性粒细胞计数；EOS为嗜酸性粒细胞；MDT为多学科团队 一、危急程度分级 根据世界卫生组织推荐意见，对于初次发现BEC增高的患者应首先进行危急程度分级，以快速识别需紧急干预的患者（ 表4 ） ［ 3 , 4 ， 38 , 39 , 40 , 41 ］ 。 临床问题4：哪些EAD患者属于危急患者并需要加快诊断评估？ 共识意见4：对于存在心脏、神经系统、肺部或消化道等重要器官受累表现的EAD患者，应快速启动诊治流程。出现胸痛、肌钙蛋白升高、心力衰竭、神经功能缺损、血栓形成、呼吸衰竭或消化道出血等红旗征象时，应立即开展器官损伤评估并启动专科会诊。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 临床问题5：无症状且无重要器官受累的BEC升高患者是否需要立即干预？ 共识意见5：对于无明显症状且无重要器官受累的患者，可采取随访观察策略并定期复查。（证据质量：低；推荐强度：强推荐） 二、初始诊治 可由普通内科或EAD多学科团队中具备主治及以上专业技术职称的医师负责接诊，重点关注EOS增高的真实性与持续性，识别常见继发性病因，初步判断是否存在器官受累线索，以决定后续随访或转诊路径。具体包括如下内容。 1.明确BEC增高：在初始诊疗阶段，针对首次发现BEC升高且病因未明的患者，应在排除急性感染、药物反应、变态反应、实体肿瘤等明确病因后，于2~4周内复查血常规，以鉴别BEC一过性反应性增高与持续性增高 ［ 37 ］ 。若患者正在使用可能抑制EOS的药物（如全身性糖皮质激素、生物制剂等），需完整记录用药史，并在药物影响消除后复查，以获取准确的基线数值。对明确持续增高（2次检测间隔≥1个月）者，应按规范流程启动系统评估。需注意，如患者已出现重要脏器受累征象或病情进展迅速，应及时转诊至专科进一步诊治，不应受复查时间窗限制。 2.病史采集与体格检查：病史采集应围绕常见继发性病因及器官受累线索展开 ［ 45 ］ ，以发现潜在器官受累线索。病史采集与体格检查要点见 表5 。 3.初步筛查与专科转诊：应基于详细的病史采集及体格检查作出初步诊断，并进行相应筛查 ［ 43 ］ 。根据器官受累情况，可完善以下检查：（1）全血细胞计数与外周血涂片分类计数；（2）血生化检查，包括肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶及电解质；（3）红细胞沉降率与C反应蛋白；（4）大便常规、隐血及寄生虫检查（包括粪便虫卵镜检、血清寄生虫抗体检测）；（5）尿常规；（6）血清总IgE（必要时加做特异性IgE检测）。对无明确器官受累、考虑一过性或轻度反应性BEC增高者，可进行短期随访。临床表现提示某一个器官系统受累者，可推荐至相应专科诊治；而多个器官系统受累或出现红旗征患者，应及时开展MDT。 临床问题6：首次发现BEC升高的患者应如何进行初始评估？ 共识意见6：对于首次发现BEC升高的患者，应在2~4周内复查血常规，并在系统病史采集和体格检查基础上开展病因筛查与器官受累评估。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 三、专科诊治 应由具备副高级及以上专业技术职称的专科医师接诊，重点围绕主要临床线索，明确是否存在EOS介导的器官受累，行病因诊断并制订治疗决策。此阶段需结合专科体格检查及辅助检查，对相应器官结构、功能进行系统评估（ 表6 ）。 临床问题7：初始评估后仍病因不明或提示器官受累的患者应如何进一步诊治？ 共识意见7：对于经初始评估未能明确病因或根据临床表现提示特定器官受累的EAD患者，应及时转诊相关专科，由相应专科主导进一步评估与诊疗。（证据质量：低；推荐强度：强推荐） 四、多学科诊治 具备红旗征象或多器官系统受累的患者由EAD MDT联合诊治，可根据具体情况组织相关专科医师 ［ 52 ］ 。此阶段重点整合各专科评估结果，明确病因归属，系统评估器官受累范围及严重程度，并制定统一、规范的长期诊疗与随访策略。具体内容包括：（1）综合分析判断病因，明确是否为反应性、免疫相关性、原发性或克隆性疾病；（2）依据患者病情，明确治疗优先级，合理选择常规治疗、糖皮质激素、生物制剂或专科针对性治疗方案 ［ 53 ］ ；（3）制定个体化随访计划，明确监测指标（如BEC及相关器官功能评估），并确定主要牵头管理专科。 临床问题8：哪些EAD患者需要启动MDT管理？ 共识意见8：对于具备红旗征象、多器官受累或治疗反应不佳的EAD患者，应尽早启动MDT管理。（证据质量：低；推荐强度：强推荐） 第七部分 药物治疗 一、治疗原则 EAD的治疗目标是控制EOS介导的炎症损伤，保护靶器官功能 ［ 54 ］ 。核心原则是风险分层治疗，对于伴有红旗征象、重要脏器损伤或功能不全、生命体征不稳定的患者，无论病因是否明确，需立即启动紧急治疗；对于病因明确者，应积极治疗原发病、去除诱因；对于不危急者，可采取观察策略，定期复查血常规，评估新发症状、器官受累情况，随访中出现症状进展或器官受累可启动治疗 ［ 4 ］ 。 在对因治疗的基础上，绝大多数EAD的一线治疗药物为糖皮质激素。对于危及生命的危急重症患者，推荐立即启动静脉糖皮质激素冲击治疗以迅速挽救生命，根据治疗反应停药或减量后撤药 ［ 55 ］ 。对于多系统受累者，诱导期通常给予泼尼松每日0.5~1.0 mg/kg，待BEC恢复正常后缓慢减量；对于单脏器受累者，优先考虑应用局部激素以减少全身不良反应 ［ 4 ］ 。激素治疗后症状和器官受损复发或泼尼松剂量>10 mg/d时BEC仍显著升高，可加用羟基脲、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A等细胞毒药物和免疫抑制剂 ［ 56 ］ 。免疫球蛋白不作为EAD的常规治疗方式，主要适用于合并严重感染而不宜大剂量使用激素和免疫抑制剂的患者 ［ 57 ］ 。 临床问题9：哪些EAD患者应尽早启动激素治疗？ 共识意见9：对于存在重要器官受累的EAD患者，应及时启动糖皮质激素治疗，必要时予激素冲击。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 二、评估生物制剂使用指征的标志物 关于启动生物制剂的时机，应根据具体疾病，参照相应专病指南或专家共识进行决策。通常建议在常规治疗反应不佳或无法维持控制时考虑使用，包括症状持续或反复发作、急性加重、生活质量显著受损、疾病相关指标持续异常等 ［ 3 ，33，58,59,60,61,62,63 ］ 。同时，还需结合特定生物标志物综合评估，常用标志物包括以下几类。 1.EOS：是评估生物制剂使用指征的最常用标志物，具体指标包括BEC、外周血EOS比例、痰液EOS比例、组织EOS计数等；对于常规治疗控制不佳的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（severe eosinophilic asthma，SEA） ［ 32 ， 58 ］ 、COPD ［ 31 ］ 、CRSwNP ［ 35 ， 59 ］ 、EGPA ［ 33 ］ 、HES患者 ［ 3 ］ ，均推荐参考EOS水平评估是否加用生物制剂。 2.IgE：包括总IgE及特异性IgE，可用于评估SEA ［ 32 ， 58 ］ 、慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU） ［ 60 ］ 的生物制剂使用指征。 3.FeNO：主要用于评估SEA ［ 32 ， 58 ］ 、CRSwNP ［ 3 ， 35 ］ 的生物制剂治疗。 临床问题10：在EAD治疗中应何时启用生物制剂？ 共识意见10：对于糖皮质激素依赖、疗效不佳或复发的EAD患者，应结合疾病类型、临床表现、器官受累情况及生物标志物综合评估生物制剂的应用。（证据质量：中；推荐强度：强推荐） 三、常用生物制剂 目前针对EAD治疗的生物制剂种类较多，部分尚处于研发或临床试验阶段。本共识重点介绍已在国内外获批相应适应证并可用于临床治疗的药物（ 图4 、 表7 ） ［ 61 ］ 。不同靶点EAD相关生物制剂的作用机制及截至2026年6月国内外获批的适应证见 表7 。 图4 针对不同靶点治疗嗜酸性粒细胞相关疾病的生物制剂 ［ 61 ］ 上皮细胞通过释放TSLP、IL-33等警报素，激活树突状细胞、Th2细胞及ILC2，促进IL-4、IL-5和IL-13分泌，驱动嗜酸性粒细胞募集活化及IgE生成。针对关键炎症分子的生物制剂可实现精准干预，包括抗IgE单抗、抗IL-5单抗、抗IL-5R单抗、抗IL-4Rα单抗、抗IL-13单抗及抗TSLP单抗。通过抑制嗜酸性粒细胞活化、减少IgE生成及阻断2型炎症级联反应，改善嗜酸性粒细胞相关疾病结局 注：IL为白细胞介素；TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素；ILC2为2型固有淋巴细胞；Th2为辅助性T细胞2；B cell为B细胞 临床问题11：如何选择最适宜的生物制剂？ 共识意见11：在符合适应证的EAD患者中，生物制剂的选择应基于疾病类型、炎症表型及临床表现进行个体化决策。（证据质量：中；推荐强度：弱推荐） 第八部分 多学科全程管理 一、多学科全程管理的意义 在于多学科协同，优化患者管理方案，从单纯疾病治疗转向全生命周期管理。通过整合多学科资源与“互联网+数智技术”，实现对EAD患者从早期筛查、精准诊断、规范治疗到长期随访的全周期照护，提升诊疗效率、改善患者预后及生活质量 ［ 64 ］ （ 图5 ）。 图5 EAD多学科全程管理模式示意图 依托数字化信息平台，构建“线上线下结合、院际科间联动、共病同治”的EAD全程管理体系。患者经筛查评估后进入专科或MDT诊疗流程，由MDT协同制定个体化诊疗方案。通过人工智能预警、智能转诊、远程会诊及电子病历共享，实现院内外双向转诊和动态闭环管理，最终实现以患者为中心的精准诊疗与全生命周期健康管理 注：EAD为嗜酸性粒细胞相关疾病；MDT为多学科团队 临床问题12：如何对EAD患者实施有效的全程管理？ 共识意见12：EAD患者应采用多学科全程管理模式，实现从早期识别、诊断、治疗到随访的连续性管理。（证据质量：低；推荐强度：强推荐） 二、如何构建多学科团队 EAD多学科团队需覆盖呼吸与危重症医学科、耳鼻喉科、风湿免疫科、皮肤科、血液科、变态反应科、全科医学科等常见受累系统的科室，必要时联合病理科、影像科、检验科、药剂科协助诊断，指导治疗。根据EAD患者的受累器官情况，可增加消化内科、心血管内科、神经内科、眼科等 ［ 41 ］ 。建议团队成员相对固定，原则上由副高级及以上职称医师担任，以保障MDT团队的协作效率与诊疗水平。 临床问题13：如何构建EAD多学科协作团队？ 共识意见13：EAD多学科团队应以主要受累系统相关专科为核心，联合必要支持学科，形成相对固定的协作团队。（证据质量：低；推荐强度：弱推荐） 三、依托多学科的全程管理模式 1.“线上线下结合”的管理模式：（1）线上管理：依托AI工具自动识别BEC>520个/μl的患者 ［ 65 ］ ，发送预警通知与门诊预约；对于BEC>300个/μl者，有发生EAD的风险，可酌情发送信息、提醒关注 ［ 66 ］ 。对稳定期患者实行全病程数字化管理，平台记录诊疗轨迹，自动推送用药复查提醒与科普知识。实时监测患者反馈，若出现症状波动或指标异常，系统自动预警并提示转入线下。（2）线下管理：为专科或MDT门诊患者提供线下诊疗，诊断明确者转入专病门诊；疑难或多系统受累者启动MDT，制定综合方案。承接线上预警，及时对病情波动者进行线下评估与方案调整，实现诊疗闭环 ［ 67 ］ 。 需要注意的是，AI工具自动识别功能旨在提醒患者关注BEC水平，避免重要器官组织受累。应用过程中需注意一过性BEC升高、感染、过敏、检验误差、激素或生物制剂使用导致的误报和漏报风险，必要时增设人工复核及线上反馈路径。 2.“院际科间联动”的转诊机制：包括院际转诊及科间转诊。院际转诊包括：（1）上转机制：依托“医联体+中心医院”实现信息互通，高效配置医疗资源。基层医疗机构完成早期识别和初步评估，对诊治困难、多器官受累的患者，可通过医院信息共享平台提交转诊申请，直接对接中心医院的MDT门诊。（2）下转机制：中心医院明确诊断并制定方案后，通过医院信息共享平台将患者回转至医联体医院进行长期随访管理，随访数据通过诊疗信息管理平台定期上报，由中心医疗机构进行综合分析与远程指导 ［ 68 ］ 。科间转诊应遵循标准化转诊指征，避免推诿与无效转诊，医院信息系统内嵌EAD转诊绿色通道，实现EAD患者在科间高效转诊。若治疗过程中出现其他专科疾病指征且本科疾病已控制或无需继续治疗时，可通过EAD转诊通道向相应科室发起转诊申请，承转科室审核后即可转诊 ［ 69 ］ 。 3.共病同治：EAD常表现为多系统共同受累，也可合并其他系统共病（如高血压、糖尿病、冠心病、骨质疏松等）；管理过程中应强调“以患者为中心、共病同治”的理念，既要保证有效控制EOS炎症，也要预防因治疗带来的共病加重风险，实现对局部器官及全身系统共病的一体化控制，最大化临床获益 ［ 58 ］ 。 临床问题14：如何建立EAD患者全程管理和转诊体系？ 共识意见14：基于信息化平台和分级诊疗体系，构建EAD患者线上线下结合的全程管理与转诊机制，以此实现连续诊疗与动态评估。（证据质量：低；推荐强度：弱推荐） 第九部分 总结与展望 本共识也存在一定局限性。由于EAD涵盖疾病谱广、临床异质性强，难以完全参照单一专病指南形成统一且明确的诊断、治疗和随访建议；同时，部分推荐意见仍主要基于现有有限证据、专家共识及临床经验，仍缺乏高质量研究支持。因此，在临床实践中应结合患者具体疾病类型、受累器官、病情严重程度、合并症情况、医疗资源条件以及相关专病指南进行个体化判断。 在未来工作中，可重点推进大规模、多中心真实世界研究，评估该诊疗路径的有效性、安全性与成本效益；建设标准化信息平台，实现跨机构数据共享与全程管理；探索多学科诊疗模式在基层医疗机构的适用路径，并加强基层医务人员培训，提升其对EAD的识别与规范转诊能力。 牵头专家： 李为民（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科） 执笔专家组（按姓氏汉语拼音排序）： 郭述良（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）；金美玲［复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科］；柯钧弋（四川大学华西医院呼吸健康研究所）；孔维丽（四川大学华西医院过敏反应中心/耳鼻咽喉-头颈外科）；李静（广东省人民医院呼吸与危重症医学科）；李镭（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；李宇（四川大学华西医院皮肤性病科）；宋娟（四川大学华西医院老年医学中心）；孙永昌（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）；唐文娇（四川大学华西医院血液内科）；谢敏（华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊和重症医学科）；杨澜（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；张伶姝（四川大学华西医院风湿免疫科） 专家委员会（按姓氏汉语拼音排序）： 常春（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）；常建民（北京医院皮肤科）；陈捷（四川大学华西医院实验医学科）；陈雪融（深圳市第三人民医院呼吸内科）；程雷［南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻喉科/变态反应（过敏）科］；郭述良（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）；郭洋（沈阳市第十人民医院呼吸一病区）；何东与（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；黄鸿波（福建医科大学附属泉州第一医院呼吸与危重症医学科）；黄克武（首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科）；黄娜（成都医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科）；蒋莉莉（四川大学华西医院病理科）；金美玲［复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科］；柯钧弋（四川大学华西医院呼吸健康研究所）；孔维丽（四川大学华西医院过敏反应中心/耳鼻咽喉-头颈外科）；黎静宜（四川大学华西医院皮肤性病科）；李静（广东省人民医院呼吸与危重症医学科）；李镭（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；李为民（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；李宇（四川大学华西医院皮肤性病科）；刘丹（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；刘政（河北中石油中心医院呼吸与危重症医学科）；毛辉（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；孟娟（四川大学华西医院过敏反应中心/耳鼻喉咽-头颈外科）；牛挺（四川大学华西医院血液内科）；乔华（秦皇岛市第一医院呼吸与危重症医学科）；舒强（山东大学齐鲁医院）；宋娟（四川大学华西医院老年医学中心）；孙永昌（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科）；谭婧（四川大学华西医院临床流行病学与循证医学中心）；唐文娇（四川大学华西医院血液内科）；王刚（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；王慧（成都市中西医结合医院/成都市第一人民医院呼吸科）；王霁（四川大学华西医院变态反应中心）；王涛（遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科）；夏俊波（西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院呼吸与危重症医学科）；谢宝松（福建省立医院呼吸与危重症医学科）；谢敏（华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊和重症医学科）；谢其冰（四川大学华西医院风湿免疫科）；杨金荣（四川大学华西医院血液内科）；杨澜（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；姚佩吉（四川大学华西医院呼吸与危重症医学科）；姚欣（南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院呼吸与危重症医学科）；应斌武（四川大学华西医院实验医学科）；余宗阳（联勤保障部队第九〇〇医院呼吸与危重症医学科）；张建勇（遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科）；张伶姝（四川大学华西医院风湿免疫科）；张卫茹（中南大学湘雅医院全科医学科）；张中星（重庆三峡医药高等专科学校附属人民医院呼吸与危重症医学科）；赵守焱（联勤保障部队第九六二医院呼吸内科）；周亮［香港中文大学（深圳）附属第二医院/深圳市龙岗区人民医院呼吸与危重症医学科］；祝戎飞（华中科技大学同济医学院附属同济医院过敏反应科） 利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献（下滑查看）： [1]Marra AM ,Rossi CM ,Piga MA ,et al. 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