Bazedoxifene

原标题:皓元医药:上海皓元医药股份有限公司2025年年度报告摘要 公司代码：688131 公司简称：皓元医药 转债代码：118051 转债简称：皓元转债上海皓元医药股份有限公司 2025年年度报告摘要 第一节重要提示 1、本年度报告摘要来自年度报告全文，为全面了解本公司的经营成果、财务状况及未来发展规划，投资者应当到www.sse.com.cn网站仔细阅读年度报告全文。 2、重大风险提示 公司已在《2025年年度报告》中详细阐述公司在生产经营过程中可能面临的各种风险及应对措施，敬请查阅“第三节管理层讨论与分析”之“四、风险因素”。敬请投资者予以关注，注意投资风险。 3、本公司董事会及董事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 4、公司全体董事出席董事会会议。 5、容诚会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了标准无保留意见的审计报告。 6、公司上市时未盈利且尚未实现盈利 □是√否 7、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 根据公司经审计的财务报表，2025年度公司实现归属于母公司所有者的净利润为人民币239,806,806.41元，其中，母公司实现净利润136,971,157.68元。根据《中华人民共和国公司法》和《上海皓元医药股份有限公司章程》的有关规定，按母公司实现净利润的10%提取法定公积金13,697,115.77元，加上历年留存的未分配利润28,328,672.78元，截至2025年12月31日，母公司可供分配的利润为102,997,912.77元。公司根据战略规划及业务发展需要，在保证公司正常资金需求的前提下，拟向全体股东每10股派发现金红利1.50元（含税），以截至2026年4月20日公司的总股本212,103,972股为基数计算，合计拟分配的现金红利总额为31,815,595.80元（含税）。本年度公司现金分红总额48,783,589.32元（含中期分红），占年度归属于上市公司股东净利润的20.34%。本次利润分配不送红股，不进行资本公积金转增股本。在本报告披露之日起至实施权益分派股权登记日期间，公司总股本发生变动的，公司拟维持每股分配金额不变，相应调整分配总额，如后续总股本发生变动，将另行公告具体调整情况。 以上利润分配已经公司第四届董事会第十七次会议审议通过，该方案尚需提交公司2025年年度股东会审议通过后方可实施。 母公司存在未弥补亏损 □适用√不适用 8、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用√不适用 第二节公司基本情况 1、公司简介 1.1 公司股票简况 √适用□不适用 公司股票简况　　　　股票种类股票上市交易所及板块股票简称股票代码变更前股票简称A股上海证券交易所科创板皓元医药688131不适用1.2 公司存托凭证简况 □适用√不适用 1.3 联系人和联系方式 　董事会秘书 （信息披露境内代表）证券事务代表姓名沈卫红李文静联系地址上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼电话021-58338205021-58338205传真——电子信箱hy@chemexpress.comhy@chemexpress.com2、报告期公司主要业务简介 2.1 主要业务、主要产品或服务情况 皓元医药是一家专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子、大分子及新分子类型药物的平台型高新技术企业，主要业务包括小分子及新分子类型药物发现领域的生命科学试剂的研发，原料药、中间体、起始物料及制剂的药物研发，工艺优化及商业化生产。公司始终将创新作为核心驱动力，在全球多个地区设立业务运营枢纽，以“产品+服务”模式，聚焦差异化发展，致力于打造覆盖药物研发及生产“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程高效转化。 公司凭借核心技术优势、产品优势、团队优势，聚焦“工具化合物和生化试剂”“分子砌块” “原料药和中间体、制剂”三大引擎业务，致力于构筑并巩固行业内细分领域的领先地位，高效 协同驱动高质量发展。在前端生命科学试剂板块，公司专注于药物发现阶段的分子设计与合成， 为创新药物研发提供坚实的物质基础及全方位解决方案，加速药物研发进程，特别是在工具化合 物这一关键细分领域，公司处于国内龙头地位并具备较强的国际影响力，其技术积累与创新能力 可以同时助推分子砌块业务的创新与发展。随着药物研发向临床推进，客户对于生命科学试剂的 需求逐渐转换为对中间体、原料药和制剂的需求，在后端原料药和中间体、制剂业务板块，公司 聚焦高难度高壁垒高附加值产品的技术攻关，致力于为客户提供稳定可靠的原料药与中间体、制 剂产品供应和合成工艺开发、工艺优化和原料药注册申报等技术服务。公司各业务板块之间紧密 协同，可以实现资源的高效配置与价值的最大化创造，持续满足客户多元化需求，已逐步发展成 为国内具有代表性、标志性的特色型一体化企业。公司持续为来自全球超过15,000家合作伙伴提 供服务。1、生命科学试剂业务 分子砌块、工具化合物和生化试剂属于生命科学试剂。公司生命科学试剂业务聚焦于科学研究的前沿进展及新药研发领域的最新动态，专注于在药物发现的早期阶段，为客户提供从毫克级至千克级的产品及技术支持，以满足客户的多样化需求。公司具备较强的定制研发能力，已经形成了一定的客户群体和市场规模，成为国内生命科学试剂细分领域较具竞争实力的参与者之一。 公司生命科学试剂产品主要情况如下： 项目分子砌块工具化合物和生化试剂用途是合成包含工具化合物和功能材料等 目标化合物的原料和片段。一般不具 备生物活性，不用于生物医学方面的 研究产品种类覆盖基础科学研究和新药研 发领域的大部分信号通路和靶标，具 备生物活性用量克级到千克级毫克级到克级产品种类涵盖药物分子砌块、催化剂&配体、 材料科学、ADC和PROTAC相关分 子、杂质对照品、核苷单体、非天然 氨基酸和通用试剂等产品系列全面覆盖新药研发全链条、基础生命 科学研究、质量控制与检测三大核心 场景，以化学小分子、蛋白大分子、 化合物库为核心特色，同时覆盖同位 素标记物、标准品、寡核苷酸、重组 特异性抗体、细胞/生化检测试剂盒， 并延伸涉及细胞治疗、基因治疗等相 关热门工具试剂客户群主要是合成工具化合物和功能材料等 客户群，合成化学、药物化学和材料 化学科研院所和制药公司实验室主要是生物医药研究领域的高校、科 研院所以及新药研发企业开发难度、周期 和成本合成步骤短，通常开发难度比工具化 合物小，开发周期短，但对成本控制 和研发实力要求较高工具化合物通常由多种功能化分子砌 块或活性单体经多步偶联与修饰合 成，其开发难度更高、合成路线更复 杂，开发周期更长，研发壁垒高、质 控与纯化成本也显著更高2、原料药和中间体、制剂业务 除技术服务外，在原料药和中间体业务方面，公司可提供药品临床前/临床阶段、上市及商业化所需的公斤级到吨级的原料药和中间体产品，覆盖抗肿瘤、抗感染、糖尿病、心脑血管疾病治疗、免疫系统、神经系统及消化系统等多个治疗领域；在制剂业务方面，公司提供包括药学研究、注册申报以及工艺验证、临床试验、注册申报阶段的样品生产和MAH商业化生产等。 公司在小分子药物研发服务与产业化应用方面具备深厚的技术积累，专注于高难度、高技术壁垒产品开发赋能药物研发，同时积极拓展创新药CRDMO及制剂全产业链服务。在ADC业务领域，公司构建了丰富多样的Payload-Linker成品库，具有丰富的毒素-连接子的合成、质量研究和高活操作经验，同时搭建了偶联技术及检测平台，基于非定点与定点偶联技术，支持半胱氨酸偶联、赖氨酸偶联、N-糖偶联以及酶偶联等工艺，依托全面的服务平台，提供从抗体、连接子与有效载荷、生物偶联以及制剂灌装的全流程一站式CDMO服务；在PROTAC、多肽和小核酸药物等新兴领域，公司持续深化布局，通过丰富产品类型、升级技术能级，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的过程。此外，公司积极推进ADC-大分子CDMO业务，支持抗体、ADC、PDC等的开发与生产，致力于打造覆盖医药产业链全周期的一体化产业服务平台，实现从早期研发到IND、BLA申报及商业化生产的无缝连接。 公司已构建丰富的医药中间体及原料药产品矩阵，与下游创新药和仿制药形成深度产业协同。 公司主要的医药中间体和原料药产品与下游终端药品（创新药、仿制药）的彼此对应情况如下： 项目名称对应中间体对应原料 药属创新药 还是仿制 药终端药品品 名/所处阶段替格瑞洛替格瑞洛中间体TGA、替格瑞洛中间体TGB、替 格瑞洛中间体TGC等替格瑞洛仿制药替格瑞洛片巴多昔芬巴多昔芬中间体BDA、巴多昔芬中间体BDB、巴 多昔芬原料药醋酸巴多 昔芬仿制药醋酸巴多昔 芬片来那帕韦来那帕韦中间体LNA、来那帕韦中间体LNB、来 那帕韦中间体LNC来那帕韦仿制药来那帕韦钠 注射液/来那 帕韦钠片哌柏西利哌柏西利中间体PBA、哌柏西利中间体PBB、哌 柏西利中间体PBC哌柏西利仿制药哌柏西利胶 囊/哌柏西利 片曲贝替定曲贝替定中间体QBA、曲贝替定中间体QBB等曲贝替定仿制药曲贝替定注 射液替格列汀替格列汀中间体TLA、替格列汀中间体TLB、替 格列汀原料药替格列汀仿制药氢溴酸替格 列汀片非苏拉生非苏拉生中间体ND548A盐酸非苏 拉生创新药盐酸非苏拉 生片替戈拉生替戈拉生中间体ND471A、替戈拉生中间体 ND471B、ND471替戈拉生原料药替戈拉生创新药替戈拉生片西他沙星西他沙星中间体XTA西他沙星创新药西他沙星片ND582新药中间体ND582A、新药中间体ND582B、新药 ND582原料药-创新药临床实验ND1111新药ND1111原料药-创新药临床实验ND1614新药中间体ND1614-创新药临床实验ND1675新药ND1675原料药-创新药临床实验ND945新药中间体ND945A、新药中间体ND945B等-创新药临床实验ND822新药ND822原料药-创新药临床实验ND632新药中间体ND632-创新药临床实验ND3011新药ND3011原料药-创新药临床实验ND3009新药ND3009原料药-创新药临床实验ND3015新药ND3015原料药-创新药临床实验ND675新药中间体ND675-创新药临床实验2.2 主要经营模式 1、采购模式 公司采购的主要内容包括各类基础原料（包括初级中间体、原辅料、催化剂、溶剂、部分原料药）、实验室仪器、耗材等研发生产所需的相关材料。有效的采购管理是公司可以高质量地满足客户需求的关键。公司制定了严格的采购管理制度，并结合行业属性，持续优化供应商管理体系，明确供应商准入及分类、审核等可持续采购政策，持续提升供应链风险识别、评估与管控能力，以支持公司业务稳健运营。在执行方面，公司和各子公司的需求部门根据自身需求情况提交采购计划，经过上一级领导审批后进入到采购部门的采购环节，采购员根据采购内容进行供应商的选择，寻找质量合格、信誉优良的供应商并获取报价，从中选择性价比高、供应稳定、有质量保障的货源。采购部门优选合格供应商名录中的供应商及历史合作供应商，对于新的供应商，采购部门会对供应商的背景进行调查，对于营业范围的合理性、真实性进行确认。货源确认后，采购人员经议价、谈判、确认价格后，签订采购合同，并下单采购。期间，采购人员负责跟进采购的进度。产品到货后，仓库负责收货，质量管理部门检测判断合格后放行入库，后续财务部门进行结算。对于收货检查不合格，或者产品数量不符等情况，由采购人员和供应商进行协调推进后续处理工作。 2、生产和服务模式 公司的分子砌块和工具化合物业务根据订单需求结合经济批量的原则制定生产规划。对于新颖的且无需大规模生产的单个分子砌块和工具化合物，以实验室生产为主。对于备货期较短的产品，公司在安排具体生产任务时通过预留合理的库存量进行保障。公司的医药原料药和中间体、制剂的生产模式分为实验室生产模式、自主生产模式和委外生产模式。为保证产品质量、加强技术保密，公司建立了委外生产的制度和管理体系，并严格执行。公司马鞍山产业化基地、山东菏泽产业化基地建成后，部分原料药和中间体生产项目将会逐步转移，形成“自有生产+委外加工”并行的产业化模式。 公司在进行上述产品生产的过程中，同时开发了大量的专业技术，形成了一系列成熟的核心技术平台，可为客户提供相应的技术服务。对于有需要提供样品的项目，在技术交接环节同时进行样品交接。对于技术服务的项目，往往会存在多个阶段性的验收环节，待所有阶段性验收合格后，最终完成总的项目验收工作。 3、销售模式 公司业务均采用直销、经销相结合的销售模式，通过“MCE”、“乐研”、“ChemScene”和“ChemExpress”四大自主品牌产品的差异化发展需求，在不同地区针对性地进行销售。除深耕中国市场外，公司积极开展全球化布局、参与国际市场竞争，通过在韩国成立公司、完善欧洲市场本土化布局等，逐步推动全球管理模式有效运行，境外覆盖的终端客户数量众多，地域包括北美、欧洲、东亚、东南亚等国家和地区。 对于生命科学试剂业务，公司主要采用直销和经销相结合的营销模式，并通过线上线下相结合的方式进行品牌宣传和营销。线上推广形式，包含主题邮件推广、社交媒体推广及搜索引擎推广等；线下拓展形式，包括参加多种产业展会和学术大会并配以销售实地拜访、组织专题讲座。 公司针对不同区域、不同类型的客户，进行有区别、多维度的推广销售。 对于原料药和中间体业务，公司直销模式方面，通过客户信息搜集并对目标客户主动拜访、参加国内外行业展会和专业展会等方式，将公司研发技术实力、创新技术平台及市场影响力对外展示，获取潜在市场需求并进行后续定向产品和技术营销。经销模式方面，主要应用于国外市场的推广销售和服务，公司会优先选择国内外知名贸易服务商合作，丰富公司的客户资源和销售渠道，更快、更多地与国外终端客户进行业务合作，同时可以相应减少汇率波动等海外销售的风险。 对于制剂业务，公司主要采取直销模式，通过行业展会、行业论坛、新客户拜访以及老客户推荐等方式获取客户资源，凭借技术优势和高规格的制剂产业化平台优势，为处于工艺验证阶段、临床试验阶段、注册申报阶段以及商业化生产阶段的客户提供制剂生产服务。 4、盈利模式 公司紧跟生物医药研发热点，围绕“工具化合物和生化试剂”“分子砌块”“原料药和中间体、制剂”三大引擎业务，凭借在药物化学、合成生物学和有机合成领域的技术优势，快速响应和满足客户在科学研究、药物发现阶段化合物的合成和应用等需求，为科研机构及药物研发企业提供多种产品以及相关的化合物定制合成等技术服务。 在生命科学试剂领域，公司一方面通过高难度、高附加值分子砌块和工具化合物的定制合成服务积累更多的新颖、前沿的化合物品种，并不断向生物试剂产品延伸探索，持续拓展和完善产品数量和技术储备，另一方面通过自主设计开发构建具有自身特色的产品研发体系，并结合差异化需求，从产品选择到市场定位等多方面提升产品差异化，进而推动分子砌块和工具化合物产品销售收入增长。此外，公司坚持品牌化、全球化战略，加速国内外市场拓展、细化，进一步提升生命科学试剂产品收入增长。 在原料药和中间体、制剂领域，公司在高质量满足客户需求提供委托开发、生产、药证申报等相关技术服务的同时，专注于高技术壁垒、高难度、良好市场前景的中间体、原料药及制剂产品的技术储备与产品开发，各板块业务齐头并进，以创造更高的价值。 目前，公司产品和服务贯穿药物活性成分的研发阶段和生产阶段，形成了“起始物料—中间体—原料药—制剂”一体化的产业服务平台，产品销售和技术服务互相促进，客户需求导向和自主开发相结合的独具特色的业务模式和持续创新机制，有效增加客户粘性和满意度，更好保障公司的持续盈利能力，给公司发展带来强有力的支撑和广阔的空间。 2.3 所处行业情况 (1).行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 （1）生命科学试剂所处行业情况 公司生命科学试剂广泛应用于生命科学的各个领域，其行业发展与全球生命科学研究进展、药物研发支出、在研新药数量等密切相关。当前，随着全球生物技术快速发展以及生命科学研究的持续投入，生命科学试剂的市场规模持续快速增长。根据EvaluatePharma数据，2024年全球制药行业研发支出同比增长1.7%，达到2,890亿美元，预计到2030年研发支出将超3,400亿美元；MordorIntelligence预测，全球生命科学试剂的市场规模在2026年达到730.5亿美元，2026-2030年行业预计实现复合年增长率为6.28%。在此背景下，对于生命科学试剂行业而言，在积极推进国产替代的同时，寻求国际合作、加强与国际市场的连接并布局海外市场，已成为长期发展的必然选择。 值得注意的是，虽然全球市场空间巨大，但当前高端科研试剂市场仍由进口品牌主导，特别是在主流科研领域，进口试剂的市场仍然占据主流。这种格局的形成主要源于国外品牌长期积累的技术优势和品牌效应。近年来，受益于供应链响应迅速、科技创新、政策支持、科研资金持续投入等因素驱动，国产试剂的市场渗透率在稳步提升。数据显示，中国科研试剂市场规模从2018年的约250.0亿元增长到2022年的约480.0亿元，期间复合年均增长率约为18.0%，预计2027年将达到约1,000.0亿元、2030年突破1,200亿元，2022–2030年复合增速约13%–14%，持续保持高于全球的两位数增长。目前我国科研试剂产业竞争格局由外资企业绝对垄断向相对垄断过渡，本土企业快速发展，国产替代进程不断深化。 分子砌块是小分子药物研发过程中的刚需产品，能够有效减少研发人员的重复劳作，有效提高了药物的开发效率，加快药物研发节奏。高壁垒、种类丰富、结构多样的分子砌块是企业进行业务拓展的基石，是开拓新技术的源泉。据NatureReviews估计，全球分子砌块的市场规模有望于2026年达到546亿美元，市场规模仍处于高速增长阶段，同时国产替代进程不断加速。 工具化合物和生化试剂是合成路径处于分子砌块后端，具有一定生物或药理活性的小分子化合物，广泛应用于生命科学和医药研究领域的前期阶段，开发难度较分子砌块更高、周期更长、成本更高。据ReportLinker预计，到2027年，工具化合物中国的市场规模预计将达到47亿美元，其他值得注意的试剂市场包括日本和加拿大，预计在2020年至2027年期间分别增长4.9%和3.8%。 在欧洲，预计德国2020-2027年的复合年增长率约为3.9%。 近年来，生物技术迅猛发展，如抗体类、重组蛋白类等生物药在癌症、自身免疫疾病等治疗领域潜力尽显，生物药市场规模扩张显著。根据Frost&Sullivan报告，中国生物药市场规模由2018年的2,622亿元增长至2024年的5,348亿元，年复合增长率12.61%。随着创新研发的持续投入，创新生物药制备工艺的发展，生物类似药的跟进以及在相关政策的支持下，中国生物药市场将保持快速增长的趋势。预计至2028年和2032年，中国生物药市场规模将增长至8,308亿元和11,268亿元，年复合增长率分别为11.64%和7.92%，生物药科研试剂市场潜力巨大。 （2）原料药和中间体、制剂所处行业情况 1）原料药和中间体行业市场概况 原料药和中间体行业是医药产业链的关键环节。医药中间体是原料药在合成过程中需要用到的化学原料或产品，而原料药又是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分，原料药及中间体的发展与全球药物研发支出密切相关。根据Frost&Sullivan和EvaluatePharma等数据，全球医药市场规模已从2023年的约1.47万亿美元增长至2025年的约1.6万亿美元，预计2030年将超过2.3万亿美元，增长主要由创新药、生物药及专科治疗驱动，其中化学药仍保持稳定需求，占比约45%-50%。 中国作为全球重要的原料药生产国，产业链优势明显。2025年中国原料药出口额预计超过450亿美元，较2024年继续保持中个位数增长（约5%-7%），出口结构持续向高附加值产品（特色原料药、高端中间体、专利药相关产品）升级。欧美国家近年来持续推进医药供应链“去风险化”与本土化布局，但短期内全球原料药供应仍呈现对中国等亚洲国家的结构性依赖。印度继续承接部分低端产能转移，但在关键中间体上仍依赖中国。中国医药企业正由传统原料药生产向高附加值API、CDMO服务及产业链一体化方向升级，强化纵向整合能力和全球竞争力。 据统计，随着全球专利悬崖的到来，未来5-10年将有近200种药物（包括年销售额超过10亿美元的69种重磅药物）失去知识产权保护，这将显著推动特色原料药市场的活跃。近年来，国民经济和社会发展第十四个五年（2021－2025年）规划和2035年远景目标纲要、《“十四五”医药工业发展规划》及《推动原料药产业高质量发展实施方案》等政策也积极引导行业向绿色低碳、高质量、国际化方向发展。在国家政策支持和社会发展需求双重推动下，中国原料药行业将持续推动产业升级，为全球医药产业链发展贡献中国力量。 2）创新药CDMO市场概况 在全球医药创新浪潮的推动下，制药产业链向专业化、精细化、定制化深化。CDMO凭借技术优势及生产能力，成为制药企业降低研发成本、提高效率的重要合作伙伴。根据Frost&Sullivan数据，全球CDMO市场规模从2018年的446亿美元增长至2023年的797亿美元，年复合增长率12.3%。随着全球对创新药的需求不断上升，尤其是生物制品中新兴疗法的快速发展，制药企业对CDMO服务的需求也随之增加。此外，为了降低成本、提高效率并专注于核心业务，越来越多的制药企业选择将部分研发和生产环节外包给专业的CDMO企业。全球医药CDMO行业的市场规模预计在2028年和2033年将分别达到1,684亿美元和3,385亿美元。中国CDMO市场增长更为明显，根据Frost&Sullivan数据，2018年至2023年，中国医药CDMO市场规模以39.9%的复合增长率，从160亿人民币增长至859亿人民币，预计2028年将达2,084亿人民币，2033年将达到5,369亿人民币，中国CDMO市场占比全球市场比重持续提升。 在投融资方面，我国创新药领域的投融资活动从2007年开始逐渐活跃，2014年起进入逐渐爆发阶段，2007-2024年中国创新药企业融资规模呈波动发展态势。2022年下半年受多重因素影响，创新药资本市场明显降温，2023年行业持续调整，创新药企业面临融资难、商业化压力等问题。在政策方面，2024年“创新药”首次被写入政府工作报告，《全链条支持创新药发展实施方案》《支持创新药高质量发展的若干措施》以及各地配套政策的陆续发布，行业政策环境持续完善。 同年“新国九条”发布后，二级市场逐渐回暖，据不完全统计，2024年国内创新药领域投融资金额达110.33亿元，较2023年约50亿的规模增长超100%，行业融资环境明显改善，也为CDMO企业带来了广阔的市场空间。2025年6月，国家医保局、国家卫生健康委印发了《支持创新药高质量发展的若干措施》的通知，提出“全链条支持创新药发展”。2026年政府工作报告进一步将生物医药提升到“新兴支柱产业”的高度与集成电路、航空航天等产业并列，持续为创新药产业发展注入政策动力，推动行业进入高质量发展新阶段。 此外，近年来中国创新药企业开始积极布局国际市场，研发实力逐渐赢得了海外市场的认可，产业生态逐渐从“制造”向“创造”转型，使得中国在全球医药价值链中的位置不断攀升。除了自主研发外，越来越多的中国企业通过BD（商务拓展）合作和新兴的NewCo模式等多种方式加速创新。2024年以来，国内药企与国际巨头达成多笔合作，单笔交易金额最高达数十亿美元。 License-out（对外授权）交易已成为除融资外创新药企主要资金来源之一；2025年港股强势复苏，对外合作将成为行业未来趋势。国产创新药正迈向自己的黄金时代，尤其是ADC成为国内创新药企业在国际舞台上崭露头角的巨大力量。 （3）ADC市场概况 在新药研发领域，ADC抗体偶联药物赛道研发进展不断突破，巨额交易频频发生，在业内持续掀起高潮。根据Frost&Sullivan报告显示，全球ADC市场规模从2019年的28亿美元迅速增长到2023年的104亿美元，复合年增长率为38.4%，预计到2032年达1,151亿美元。中国市场同样展现出惊人潜力，自2020年首款ADC药物赫赛莱获批上市以来，行业迎来快速发展，预计将从2023年的4亿美元增长至2032年的174亿美元，复合年增长率为54.3%。基于其庞大的市场潜在空间，ADC已成为当下创新药领域最火热的赛道之一，中国创新药企业在这一全球浪潮中展现出了非凡的竞争力。中国企业在ADC相关资产中的参与度持续提升，约占全球管线的25%。 尤其在新一代ADC技术领域，中国开发者展现出强劲动能：54%的双特异性ADC项目以及38%的双载荷ADC项目涉及中国企业，凸显出中国在前沿ADC创新中的快速崛起及日益增强的全球影响力。在过去十年中，中国已完成从以生产制造为主向创新投资与研发并重的关键转型。全球范围内共记录2,734起ADC相关交易，其中547起涉及中国企业，约占全球总量的20%。在中国市场，ADC交易自2015至2025年间以18%的年均复合增长率（CAGR）持续增长，潜在交易总价值累计增加约240亿美元，反映出中国在全球ADC创新体系中的参与深度与合作广度正在快速提升。 近年来ADC的高景气，也直接传递到了整个XDC领域，行业正迎来技术迭代与靶点升级的全新发展阶段。在XDC领域，据Beacon数据显示，全球新型ADC管线增速高达88%，远高于传统ADC的20%，增长主要由双特异性ADC（BsADC）、双载荷ADC及抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）类驱动。BsADC稳居第二大ADC模态，2025年临床推进与晚期试验表现突出；双载荷ADC已进入首次人体临床，早期数据将决定赛道走向；AOC作为进展最快的新型模态，多项资产获加速审评或突破性疗法认定，有望在2026年实现潜在批准。靶点布局方面，HER2（人类表皮生长因子受体2）、TROP2（滋养层细胞表面抗原2）、B7-H3（CD276）、CLDN18.2（紧密连接蛋白claudin18.2）依旧竞争最为激烈，企业纷纷通过叠加新型ADC构型寻求突破。随着多款新型ADC步入临床关键节点，行业监管与审批动能持续增强，基于topo-1的ADC竞争进一步加剧，差异化压力显著提升。下一代ADC构型与创新载荷机制，有望成为2026年全球BD授权、投融资合作的核心焦点，推动XDC领域持续迈向高质量创新发展。 (2).公司所处的行业地位分析及其变化情况 公司是国内小分子药物研发、生产领域稀缺的前端、后端一体化企业，主要产品和服务贯穿药物活性成分的研发阶段和生产阶段，经过十多年的快速发展，已形成了独具特色的业务模式，积累了丰富的产品种类，形成了较高竞争壁垒，公司各业务板块均以其专业性、创新性和市场敏锐度为核心驱动力，在细分领域分别建立了竞争力和品牌影响力。 在前端生命科学试剂业务板块，公司已成为全球领先的科研化学品和生物试剂供应商，产品种类新颖、齐全，是细分市场的重要参与者之一，尤其是公司工具化合物及生化试剂品牌已处于国内龙头地位并具备较强的国际影响力。目前已形成了“MCE”“乐研”“ChemScene”品牌，在行业内具有较高知名度。在特色原料药和中间体领域，公司拥有国内最具研究开发能力的高难度化学药物合成技术平台之一，是国内攻克合成界“珠穆朗玛峰”艾立布林的企业之一，致力于打造客户信赖的全球CRO&CDMO合作伙伴。在ADC业务领域，公司是我国较早开展ADCPayload-Linker研究的企业之一，并全程助力我国首个获批上市的ADC一类抗癌新药（荣昌生物的纬迪西妥单抗）的研发、申报和生产。皓元医药是全球范围内为数极少的有能力攻克艾立布林全合成和工业生产难题的企业之一，同时又在ADC药物领域积累了丰富经验和显著的成果，在ADC早期发现到CDMO比较细分专业的领域当中，公司处于第一梯队。 公司被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、国家知识产权优势企业、上海市2023年度民营企业总部、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心，荣获“2025中国医药CDMO企业20强”、“CPHIChina医药国际化领军企业奖”、2025硬科硬客“出海先锋奖”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、荣登“第三届药物创新济世奖评选——年度十大药物创新服务机构”、中国生物医药产业链创新风云榜“年度影响力CDMO企业”等多项荣誉称号，公司在行业内认可度持续攀升。 (3).报告期内新技术、新产业、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势新技术方面，分子砌块、工具化合物和生化试剂的种类新增数万种，其关键技术主要包括合成、分析、工艺优化、分装及储存等。近年来，新型合成路线和分析方法在有机合成领域有了很大发展，抗体药物偶联分子和诱导蛋白降解分子的设计与合成分析技术也逐步成熟。原料药和中间体行业具有合成路线长、合成技术复杂、工艺控制要求高等技术特点，技术密集程度高于普通精细化学品行业；而特色原料药通常结构更为复杂，其合成涉及到手性合成、绿色合成、催化等多种技术，对原料药企业的生产工艺、研发能力要求较高，特色原料药具有较高的进入壁垒。公司积极重视制剂领域的技术，难溶药物增溶制剂技术、微丸包衣控释技术、口腔崩解片及舌下片技术和半固体真空乳化均质技术等布局日益完善，GMP临床样品生产能力得到提升，公司已实现“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化服务平台的全面布局。 新产业方面，由于全球老龄化的影响，肿瘤、衰老和神经调节基础科研和药物研发的关注度会持续增加。同时，大分子抗体药物、蛋白药物、多肽药物、mRNA、细胞及基因治疗及小核酸药物都快速火热起来。随着这几个药物研发领域的迅猛发展，相关行业如新型药物制剂、递送系统开发等产业发展潜力巨大。突破性的新技术将影响生物医药行业的发展方向。公司紧跟研发热点，战略性布局生物板块相关业务，利用生物技术平台打造可持续发展力量。 新业态、新模式方面，作为细分行业领域具有较强影响力的企业，公司已构建“产品+服务”双轮驱动的生态模式，以“工具化合物和生化试剂”、“分子砌块”以及“原料药和中间体、制剂”三大引擎为核心，形成了覆盖药物研发及生产“起始物料—中间体—原料药—制剂”的一体化，产品销售和技术服务互相促进，客户需求导向和自主开发相结合的独具特色的业务模式和持续创新机制。 近年来，随着大数据技术的快速发展及人工智能技术的持续突破，AI已成为新一轮产业变革的重要驱动力，并加速向医药研发领域渗透。2025年1月，FDA首次针对药物和生物制品开发中对AI技术的使用发布了指南《ConsiderationsfortheUseofArtificialIntelligenceToSupportRegulatoryDecision-MakingforDrugandBiologicalProducts;DraftGuidanceforIndustry》，首次系统规范AI在药物研发全生命周期中的应用，标志AI从“探索工具”进入“监管体系”，一系列国内外相关政策持续出台，积极推进AI技术在制药领域及卫生健康行业的落地与发展。2025年4月，工业和信息化部、商务部、国家卫生健康委、国家医保局、国家数据局、国家中医药局、国家药监局等七部门联合印发《医药工业数智化转型实施方案（2025-2030年）》提出两步走发展目标：到2027年，医药工业数智化转型取得重要进展，以数智技术驱动的医药全产业链竞争力和全生命周期质量管理水平显著提升；到2030年，规上医药工业企业基本实现数智化转型全覆盖，数智技术融合创新能力大幅提升，医药工业全链条数据体系进一步完善，医药工业数智化转型生态体系进一步健全。 当前，AI技术正深度重塑医药产业格局，全球市场方面，根据ResearchAndMarkets的数据，全球AI制药市场规模从2021年的7.92亿美元提升至2024年的17.58亿美元，预计2026年将提升至29.94亿美元，长期看，2030年市场规模将较2024年增长5-7倍，进入千亿级商业化阶段；国内市场方面，根据融资中国的数据，国内AI制药市场规模从2019年的0.6亿元开始增长至2024年的5.62亿元，复合年均增长率高达53.01%。 中国AI制药是全球增速最快的核心市场，2025-2030年预计CAGR60%-70%，2026-2028是商业化兑现关键期。AI药物发现项目覆盖小分子、抗体、疫苗等分子类型，全面布局癌症、精神、心血管、消化、呼吸等疾病领域。将AI应用到药物发现领域，可以加速化合物的发现，快速扩充产品种类和应用需求，提升研发效率。公司积极拥抱智能化变革机遇，深度融合“小分子药物研发+AI技术”，依托海量化合物库资源与CADD/AIDD技术，成功打造“一站式药物筛选平台”，并融合生成式AI技术与算法模型突破传统设计瓶颈，致力于显著提升化合物预测活性与筛选效率。此外，在业务协同方面，公司秉承“优势互补、资源共享、合作共赢”的原则，与行业伙伴协同探索AI制药创新应用场景，持续赋能生物医药产业的蓬勃发展。 3、公司主要会计数据和财务指标 3.1 近3年的主要会计数据和财务指标 单位：元 币种：人民币 　2025年2024年本年比上年 增减(%)2023年总资产6,294,274,100.955,504,945,895.2714.344,192,207,930.25归属于上市公司 股东的净资产3,136,045,549.312,877,877,144.948.972,509,078,803.36营业收入2,876,896,205.582,270,177,811.5026.731,880,046,769.14利润总额275,775,558.67238,355,281.3515.70128,192,543.96归属于上市公司 股东的净利润239,806,806.41201,590,085.6618.96127,449,113.65归属于上市公司 股东的扣除非经 常性损益的净利 润247,127,876.08178,952,687.0638.10110,127,096.45经营活动产生的 现金流量净额317,749,029.62381,960,258.31-16.81-63,606,178.47加权平均净资产 收益率（%）8.007.61增加0.39个百分点5.22基本每股收益（元 ／股）1.130.9617.710.61稀释每股收益（元 ／股）1.130.9617.710.61研发投入占营业 收入的比例（%）8.2610.00减少1.74个百分点11.923.2 报告期分季度的主要会计数据 单位：元 币种：人民币 　第一季度 （1-3月份）第二季度 （4-6月份）第三季度 （7-9月份）第四季度 （10-12月份）营业收入606,125,018.69704,817,732.93748,122,965.44817,830,488.52归属于上市公司股东的 净利润62,384,400.0289,377,072.6184,897,288.283,148,045.50归属于上市公司股东的 扣除非经常性损益后的 净利润58,917,994.1681,653,133.3682,602,598.3223,954,150.24经营活动产生的现金流 量净额-32,501,676.4322,070,786.92105,010,283.45223,169,635.68季度数据与已披露定期报告数据差异说明 □适用 √不适用 4、股东情况 4.1 普通股股东总数、表决权恢复的优先股股东总数和持有特别表决权股份的股东总数及前 10名股东情况 单位:股 截至报告期末普通股股东总数（户）11,377　　　　　　年度报告披露日前上一月末的普通股股东总 数（户）12,315　　　　　　截至报告期末表决权恢复的优先股股东总数 （户）0　　　　　　年度报告披露日前上一月末表决权恢复的优 先股股东总数（户）0　　　　　　截至报告期末持有特别表决权股份的股东总 数（户）0　　　　　　年度报告披露日前上一月末持有特别表决权 股份的股东总数（户）0　　　　　　前十名股东持股情况（不含通过转融通出借股份）　　　　　　　股东名称 （全称）报告期内 增减期末持股 数量比例 （%）持有 有限 售条 件股 份数 量质押、标记或冻 结情况　股东 性质　　　　　股份 状态数量　上海安戌信息科 技有限公司068,082,88532.100无0境内非国 有法人上海臣骁企业管 理咨询中心（有限 合伙）08,369,2003.950无0其他香港中央结算有 限公司2,223,0487,895,1223.720无0其他中国工商银行股 份有限公司－中 欧医疗健康混合 型证券投资基金197,7587,199,8553.390无0其他上海康峰投资管 理有限公司4,840,0006,900,0003.250无0境内非国 有法人上海臣迈企业管 理中心（有限合 伙）05,488,0002.590无0其他中国银行股份有 限公司－华宝中 证医疗交易型开 放式指数证券投 资基金4,363,5334,363,5332.060无0其他新余诚众棠投资 管理中心（有限合 伙）04,065,2081.920冻结4,065,208其他宁波臣曦投资合 伙企业（有限合 伙）02,744,0001.290无0其他中国建设银行股 份有限公司－南 方医药保健灵活 配置混合型证券 投资基金1,415,4021,417,4310.670无0其他上述股东关联关系或一致行动的说明无　　　　　　表决权恢复的优先股股东及持股数量的说 明——　　　　　　存托凭证持有人情况 □适用√不适用 截至报告期末表决权数量前十名股东情况表 □适用√不适用 4.2 公司与控股股东之间的产权及控制关系的方框图 √适用 □不适用4.3 公司与实际控制人之间的产权及控制关系的方框图 √适用 □不适用4.4 报告期末公司优先股股东总数及前10名股东情况 □适用√不适用 5、公司债券情况 □适用√不适用 第三节重要事项 1、公司应当根据重要性原则，披露报告期内公司经营情况的重大变化，以及报告期内发生的对公司经营情况有重大影响和预计未来会有重大影响的事项。 报告期内，公司实现营业收入287,689.62万元，同比增长26.73%；实现归属于母公司所有者的净利润23,980.68万元，同比增长18.96%；实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润24,712.79万元，同比增长38.10%。报告期末，公司总资产629,427.41万元，较期初增长14.34%；报告期末，公司归属于母公司的所有者权益为313,604.55万元，较期初增长8.97%。 2、公司年度报告披露后存在退市风险警示或终止上市情形的，应当披露导致退市风险警示或终止上市情形的原因。 □适用 √不适用 　 中财网

本文针对gp130靶点抑制剂研发的核心痛点，通过迁移学习算法辅助的AI药物设计策略，成功发现并优化得到新型吲哚并吡啶类小分子抑制剂8a，系统验证了其靶点特异性、作用机制与结直肠癌体内外抗肿瘤活性，为数据稀缺靶点的药物研发提供了可复制的范式，也为结直肠癌靶向治疗提供了全新候选化合物。 一、研究背景与立题依据：明确科学问题与研究必要性 1. 靶点价值：糖蛋白130（gp130，CD130）是IL-6家族细胞因子的共同跨膜受体，是IL-6/IL-6R/gp130信号轴的核心元件。其异常激活会持续启动下游JAK2/STAT3通路，驱动慢性炎症、免疫逃逸与肿瘤发生发展，是炎症与肿瘤双重治疗的关键靶点。相比靶向IL-6/IL-6R的抗体药物，直接靶向gp130可同时阻断IL-6家族所有细胞因子的信号传导，避免抗体药物的信号代偿与适应症局限，具有更广阔的抗肿瘤治疗潜力。 2. 研究痛点：已报道的gp130小分子抑制剂存在显著缺陷：Madindoline-A亲和力极低（KD=288μmol/L）、合成难度大；LMT-28、SC144、GP130-IN-1等化合物缺乏明确的靶点亲和力数据，或仅在炎症疾病中研究，抗肿瘤机制与成药性未充分验证；巴多昔芬及其类似物亲和力不足（KD=182μmol/L），所有已报道化合物均未进入临床研究。 3. 技术瓶颈：gp130抑制剂的公开实验数据极度稀缺，无法直接构建稳定、可靠的AI活性预测模型，限制了该靶点的虚拟筛选与药物发现。而gp130下游关键效应子STAT3的抑制剂研究已积累了海量结构与活性数据，二者在IL-6/gp130/JAK/STAT轴上功能高度耦合，为迁移学习的应用提供了理论基础。 研究核心目标 1. 建立基于迁移学习的gp130抑制剂AI预测模型，解决小样本下靶点药物虚拟筛选的难题； 2. 从天然产物库中筛选并优化得到高活性、高选择性的新型gp130抑制剂； 3. 系统验证候选化合物的靶点特异性、作用机制与结直肠癌体内外抗肿瘤活性。 二、迁移学习模型的构建与先导化合物筛选：AI辅助药物发现的核心流程 gp130抑制剂的已知活性数据仅45个，直接训练深度学习模型会出现严重过拟合、泛化能力差的问题。因此研究采用迁移学习策略，以数据量充足的STAT3抑制剂数据集为源域完成模型预训练，再以少量gp130抑制剂数据为靶域进行模型微调，实现小样本下的抑制剂活性精准预测。 图1a 完整展示了从模型构建到先导化合物筛选的全流程，核心实验分为 6 个模块： 1.数据集构建 源域STAT3数据集：从PubChemBioassay的AID862数据库中，筛选得到1565个STAT3抑制剂、1671个非抑制剂，按4:1比例分为训练集与验证集，用于模型预训练； 靶域gp130数据集：从已发表文献中收集45个有明确gp130相关活性的分子，以IC50<20μmol/L为抑制剂标准，得到37个抑制剂、8个非抑制剂，其中40个用于模型微调，5个独立分子留出做定性验证。 2.模型架构与训练 基于 Chemprop 框架，构建定向消息传递神经网络（D-MPNN）编码器 + 前馈神经网络（FFN）分类器的预测模型。先在 STAT3 数据集上完成预训练，学习分子结构与活性的通用特征；微调阶段固定 D-MPNN 编码器的参数，仅更新 FFN 分类层，最大限度保留预训练学到的化学特征，同时避免小样本下的过拟合。 3.模型性能验证 通过五折交叉验证，对比迁移学习模型与仅用 gp130 数据集从头训练的基线模型的性能。结果显示，迁移学习模型在 AUROC、AUPRC（区分活性 / 非活性化合物能力）、Recall@3（活性化合物排序能力）所有核心指标上均显著优于基线模型，且结果波动更小，证明其在小样本下具有更优的稳定性、可靠性与泛化能力。同时，留出的 5 个独立 gp130 化合物的预测结果与实际活性标签完全匹配，进一步验证了模型的合理性。 4.化合物库预处理与 ADMET 预筛选 对 Selleck Chemicals 的 2560 个商用天然产物，先通过 RDKit 清洗去除无效结构、重复分子，再用 ADMETlab 3.0 进行成药性预筛选，最终仅 122 个化合物符合所有成药性阈值，进入后续活性预测。 5.模型打分与排序 用微调完成的 gp130 抑制剂预测模型，对 122 个化合物进行活性打分，按预测的 gp130 抑制概率排序，选取排名前 20% 的化合物进入最终筛选。 6.先导化合物最终确定 采用MCE-18指标评估化合物的化学复杂度与结构新颖性，最终选定吴茱萸碱（evodiamine）为先导骨架。实验验证显示，吴茱萸碱对人结直肠癌HT-29细胞的IC50为23.5±2.48μmol/L，与gp130蛋白的KD为14.9±3.69μmol/L，具有弱但明确的抗肿瘤活性与靶点结合能力，为后续结构优化提供了核心骨架。 图1 新型gp130靶向化合物的设计策略与结构优化 三、化合物结构优化、合成与体外活性筛选：从先导物到候选化合物8a 吴茱萸碱虽被验证为gp130靶向的先导骨架，但其细胞活性与靶点亲和力仍较弱，无法满足成药需求。前期研究发现，已报道的gp130抑制剂巴多昔芬的linker结构对靶向gp130具有积极作用；同时吴茱萸碱与吴茱萸次碱结构相似，均有抗结直肠癌的活性报道。因此研究采用分子杂合策略，结合结构生物学分析进行迭代优化，提升化合物的活性与亲和力。 1.第一轮衍生物设计与活性筛选 将巴多昔芬的 linker 结构分别与吴茱萸碱、吴茱萸次碱骨架融合，设计合成 4a-5d 系列衍生物，通过 CCK-8 法检测其对 HT-29 细胞的 48h 增殖抑制活性。结果显示，4a-5d 系列化合物的抗增殖活性均较弱，未达到预期优化效果。 1.分子对接与结构缺陷解析（图1b 左图） 对吴茱萸碱与 gp130 D1 结构域（PDB:1P9M）进行分子对接，解析其结合构象与相互作用。结果发现，吴茱萸碱的非平面结构导致 D、E 环发生扭曲，无法与 gp130 上 Trp157 关键位点形成有效相互作用，这是其活性与亲和力不足的核心结构原因。 2.迭代结构优化与合成路线设计 基于对接结果，去除吴茱萸碱的D、E环，保留吲哚并吡啶核心母核，同时对侧链取代基进行系统修饰，设计合成了6a-8g系列衍生物。根据取代基类型不同，设计两条合成路线： 脂肪杂环取代物：通过相转移催化的亲核取代、氯化、N-烷基化三步反应得到终产物； 芳香族取代物：通过Mitsunobu反应、原位还原、氯化、亲核取代四步反应得到终产物。 所有终产物通过IR、HRMS、1HNMR、13CNMR确证结构，HPLC验证纯度均>95%，满足后续生物活性评价要求。 图2 化合物合成 3.细胞水平活性筛选与候选化合物确定 以CCK-8法检测所有合成化合物对HT-29细胞的增殖抑制活性，实验结果如下： 6a-6d、8a-8d系列相比7a-7d系列具有更优的抑制活性，原因是吡啶环与吲哚环的平行排布差异，影响了氮原子暴露程度，进而改变了与gp130上Gly95等氨基酸的疏水相互作用； 侧链脂肪族取代的化合物活性普遍优于芳香环取代物，吗啉环取代的化合物活性整体较差，原因是吗啉环的孤对电子干扰了化合物与gp130上Val93、Cys6、Phe36等疏水氨基酸残基的相互作用； 对初筛活性优异的化合物，进一步检测其在多株结直肠癌细胞（HCT116、SW480）与正常细胞中的活性，最终发现化合物8a对HT-29细胞的IC50为4.57±0.16μmol/L，显著优于阳性药巴多昔芬（IC50=10.03±1.02μmol/L），同时兼具广谱的结直肠癌细胞抑制活性与正常细胞选择性，被选为核心候选化合物进行后续机制与体内研究（图1b右图）。 四、化合物8a的gp130靶点直接结合验证与结合模式解析 8a在细胞水平展现出优异的抗增殖活性，需明确其是否直接靶向 gp130 蛋白，解析其结合亲和力、作用位点与结合模式，排除非特异性作用，验证靶点结合的特异性。 1.细胞活性对比 实验设计：通过 CCK-8 法，平行对比 8a 与巴多昔芬、吴茱萸碱、吴茱萸次碱对 HT-29 细胞的增殖抑制活性。 实验结果：8a 的抗增殖活性显著优于 3 个对照化合物，验证了结构优化的有效性（图3a）。 2.靶点直接结合亲和力检测 实验设计：采用等温滴定量热法（ITC），检测 8a 与重组 gp130 蛋白的直接结合，计算解离常数 KD，同时平行检测吴茱萸碱、吴茱萸次碱、巴多昔芬的 KD 值作为对照。 实验结果：8a 与 gp130 蛋白的 KD 值为 2.17μmol/L，远低于吴茱萸碱（14.9μmol/L）、吴茱萸次碱（24.6μmol/L）与巴多昔芬（38.4μmol/L），直接证明 8a 与 gp130 存在特异性结合，且亲和力较已报道化合物实现了数量级提升；同时热力学数据显示，8a 与 gp130 的结合为吸热反应（图3b）。 3.结合模式与作用位点解析 实验设计：通过 Schrödinger 软件进行分子对接，对 gp130 D1 结构域晶体结构进行预处理，对 8a 进行结构优化与能量最小化，采用 Glide XP 模式进行柔性对接，分析二者的相互作用。 实验结果：8a 结合于 gp130 的 D1 结构域，其 linker 结构与 Cys6 残基形成氢键，四氢吡咯环与 Phe36 残基存在范德华力相互作用，吲哚母核与 Gly95 残基形成疏水相互作用，明确了关键结合位点与相互作用类型（图3c）。 4.作用机制验证：不影响三元复合物形成，靶向 D1 结构域抑制二聚化 实验设计：在共转染 Flag-gp130 与 Myc-IL-6R 的 HEK293 细胞中，用 12μmol/L 8a 处理 4h 后，加入 IL-6 刺激 30min，通过免疫共沉淀（Co-IP）实验检测 IL-6R 与 gp130 的结合情况。 实验结果：8a 处理未破坏 IL-6R 与 gp130 的结合，证明 8a 不靶向 gp130 的 D2/D3 结构域，不影响 IL-6/IL-6R/gp130 三元复合物的形成。结合对接结果，推测其作用机制为：靶向 gp130 的 D1 结构域，阻断已形成的三元复合物的同源二聚化，进而抑制下游信号传导（图3d）。 5.细胞水平靶点结合验证 实验设计：采用药物亲和力响应靶点稳定性（DARTS）实验，在 HT-29 细胞裂解液中加入 10-1000μmol/L 梯度浓度的 8a，室温孵育 1h 后加入链霉蛋白酶进行消化，通过 Western blot 检测 gp130 的蛋白丰度。 实验结果：8a 以浓度依赖性方式显著提升 gp130 的蛋白丰度，证明 8a 与 gp130 的结合增强了蛋白对蛋白酶水解的抵抗性，提升了蛋白稳定性，在细胞裂解液体系中进一步验证了二者的直接结合（图3e）。 图 3 化合物 8a 可直接结合 gp130 蛋白 五、8a的信号通路调控机制与靶点依赖性验证 已验证8a直接靶向gp130，而gp130的核心下游信号为JAK2/STAT3通路，需明确8a是否通过靶向gp130特异性调控该通路，解析其通路调控的具体环节，并验证其抗肿瘤活性对gp130靶点的依赖性。 1.靶点特异性验证：仅直接结合 gp130，不作用于下游 JAK2/STAT3 实验设计：采用细胞热位移实验（CETSA），HT-29 细胞用 8a 或 DMSO 处理 1h 后，分为 11 份进行 40-63℃梯度温度加热，通过 Western blot 检测 gp130、JAK2、STAT3 的蛋白丰度，用 ImageJ 定量并拟合蛋白熔解曲线，计算熔解温度 Tm 值。 实验结果：8a 处理后，gp130 的 Tm 值从 49.49℃显著升高至 53.83℃（ΔTm=+4.34℃），热稳定性大幅提升；而 JAK2 的 Tm 值仅轻微升高 0.55℃，STAT3 的 Tm 值无提升甚至下降，直接证明gp130 是 8a 在该通路中唯一的直接靶点，对下游 JAK2、STAT3 无直接结合作用，其对通路的调控是通过靶向 gp130 实现的。（图4a-d） 2.对 JAK2/STAT3 通路的磷酸化抑制 实验设计：HT-29 细胞用 3、6、12μmol/L 梯度浓度的 8a 或巴多昔芬处理 48h，通过 Western blot 检测 JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3 (Y705) 的蛋白水平。 实验结果：8a 以浓度依赖性方式显著抑制 JAK2 与 STAT3 的磷酸化，对二者的总蛋白水平无明显影响；且在 12μmol/L 相同浓度下，8a 对 p-STAT3 的抑制效果显著优于阳性药巴多昔芬（图4e-f）。 3.阻断 IL-6 诱导的 STAT3 通路激活 实验设计：用 IL-6 刺激 HT-29 细胞，构建通路激活模型，再用梯度浓度的 8a 或巴多昔芬处理，通过 Western blot 检测 p-STAT3 的蛋白水平。 实验结果：IL-6 刺激可显著上调 p-STAT3 水平，而 8a 处理能浓度依赖性地逆转这一效应，证明 8a 可有效阻断 IL-6 介导的 gp130/JAK2/STAT3 通路激活（图4g-h）。 4.抑制 STAT3 的 DNA 结合与转录活性 实验设计：①电泳迁移率变动分析（EMSA）：提取 8a 处理后的 HT-29 细胞核蛋白，用 32P 标记的 STAT3 特异性结合探针 hSIE，检测 STAT3 与靶 DNA 的结合能力；② Western blot 检测 STAT3 下游抗凋亡、增殖相关靶基因 Bcl-2、Cyclin D1 的蛋白水平。 实验结果：8a 以浓度依赖性方式显著抑制 STAT3 与靶 DNA 的结合，同时下调 Bcl-2、Cyclin D1 的蛋白表达，从功能上验证了 8a 对 STAT3 转录活性的有效抑制（图4i-k）。 5.抗肿瘤活性的 gp130 靶点依赖性验证 实验设计：用 siRNA 构建 gp130 敲低的 HT-29 细胞模型，Western blot 验证敲低效率；用梯度浓度的 8a 分别处理野生型与 gp130 敲低的 HT-29 细胞，CCK-8 法检测细胞活力，对比 IC50 的变化。 实验结果：gp130 敲低后，8a 对 HT-29 细胞的增殖抑制活性显著下降，IC50 升高 3-4 倍，直接证明8a 的抗肿瘤活性完全依赖于 gp130 蛋白的表达，进一步明确了其靶点特异性（图4l-m）。 图 4 化合物 8a 下调 JAK2/STAT3 信号通路 六、8a的体外抗肿瘤表型与凋亡机制验证 已明确8a靶向gp130抑制JAK2/STAT3通路，而该通路的异常激活会导致肿瘤细胞凋亡抵抗、无限增殖，需进一步验证8a对结直肠癌细胞的增殖抑制、凋亡诱导的表型，并解析其凋亡调控的分子机制。 1.长效增殖抑制能力验证 实验设计：克隆形成实验，HT-29 细胞用 3、6、12μmol/L 梯度浓度的 8a 处理 48h 后，更换新鲜培养基继续培养 10-14 天，4% 多聚甲醛固定后结晶紫染色，观察克隆形成情况。 实验结果：8a 以浓度依赖性方式显著抑制 HT-29 细胞的克隆形成能力，证明其具有长效的肿瘤细胞增殖抑制作用（图5a）。 2.凋亡诱导效应验证 实验设计：HT-29 细胞用梯度浓度的 8a 或 12μmol/L 巴多昔芬处理 48h，采用 Annexin V-FITC/PI 双染，通过流式细胞术检测细胞凋亡率。 实验结果：8a 以浓度依赖性方式显著诱导 HT-29 细胞凋亡，且 12μmol/L 浓度下，8a 的凋亡诱导效果显著优于同浓度的巴多昔芬（图5b-c）。 3.凋亡分子机制解析 实验设计：HT-29 细胞用梯度浓度的 8a 处理 48h，通过 Western blot 检测线粒体凋亡通路关键蛋白 Caspase-9、Cleaved Caspase-9、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、PARP、Cleaved PARP 的表达水平。 实验结果：8a 处理后，Caspase-9、Caspase-3、PARP 的剪切活化水平以浓度依赖性方式显著升高，证明8a 通过线粒体依赖的 Caspase 信号通路诱导结直肠癌细胞凋亡（图5d-e）。 图 5 化合物 8a 抑制 HT-29 细胞增殖并诱导细胞凋亡 七、8a的成药性评价与体内抗肿瘤活性验证 8a在体外展现出优异的靶点特异性、通路调控与抗肿瘤表型，需进一步评估其成药性关键的代谢稳定性，以及体内的抗肿瘤疗效与安全性，为后续成药开发提供核心体内数据支撑。 1.体外代谢稳定性评价 实验设计：大鼠肝微粒体（RLM）体外代谢实验，平行检测 8a 与先导物吴茱萸碱在 RLM 中的代谢情况，通过 HPLC 检测 0、5、10、30、60、120min 时间点的化合物剩余量，拟合代谢曲线，计算体外半衰期 t1/2与固有清除率 CLint。 实验结果：先导物吴茱萸碱的t1/2仅为0.99min，CLint高达182.46μL・min⁻¹・mg⁻¹，代谢极快；而8a的t1/2延长至2.90min，是吴茱萸碱的3倍，CLint降至71.60μL・min⁻¹・mg⁻¹，证明结构优化后，8a的体外代谢稳定性较先导物实现了显著提升，成药性得到改善。 图 6 吴茱萸碱与化合物 8a 在大鼠肝微粒体（RLM）中的代谢稳定性 2.体内抗肿瘤活性与安全性评价 实验设计：构建 HT-29 细胞裸鼠异种移植瘤模型，将 5×10⁶个 HT-29 细胞接种于裸鼠右侧胁部，待肿瘤体积长至约 70mm³ 时，随机分为 4 组（n=5）：溶媒对照组、8a 10mg/kg 组、8a 20mg/kg 组、阳性药巴多昔芬 20mg/kg 组，每日尾静脉给药，持续 21 天；每 3 天监测肿瘤体积与小鼠体重；实验结束后处死小鼠，剥离肿瘤并称重，计算肿瘤生长抑制率。 实验结果： 抗肿瘤疗效：8a 可显著抑制裸鼠移植瘤的生长，10mg/kg 剂量组的肿瘤重量抑制率为 36.09%，20mg/kg 剂量组的抑制率高达 56.20%，抗肿瘤效果显著优于同剂量的阳性药巴多昔芬（图7a-c）； 体内安全性：给药 21 天期间，各组小鼠的体重无显著性下降，无明显异常行为，证明 8a 在有效剂量下无明显急性毒性，体内安全性良好（图7d）。 图 7 化合物 8a 在体内对 HT-29 细胞异种移植瘤生长的抑制作用 八、研究创新点、局限性与结论 创新点 1. 方法学创新：针对gp130靶点抑制剂数据稀缺的行业痛点，首次建立了基于STAT3数据集的迁移学习药物发现策略，成功实现了小样本下的靶点抑制剂精准筛选，为其他数据稀缺靶点的AI药物研发提供了可行的参考范式。 2. 分子实体创新：发现了新型吲哚并吡啶类gp130抑制剂8a，其与gp130的结合亲和力KD=2.17μmol/L，显著优于多数已报道的gp130抑制剂，同时明确了其靶向gp130D1结构域、抑制三元复合物二聚化的独特作用机制，填补了部分已报道抑制剂亲和力数据缺失、作用机制不明确的空白。 3. 治疗价值创新：系统验证了8a在结直肠癌中的体内外抗肿瘤活性，其在20mg/kg剂量下对HT-29移植瘤的生长抑制率达56.20%，且安全性良好，为结直肠癌的靶向治疗提供了全新的候选化合物，也为IL-6/gp130通路异常驱动的其他肿瘤治疗提供了新的研究方向。 研究局限性 1. 仅验证了8a对gp130/JAK2/STAT3通路的调控作用，未探究其对gp130介导的其他信号通路（如MAPK/ERK、PI3K/Akt）的影响； 2. 未验证8a对IL-6家族其他细胞因子（如LIF、OSM）介导的gp130信号的抑制作用，其广谱抑制效果有待进一步确认； 3. 8a在大鼠肝微粒体中仍表现为快速代谢，后续需进一步结构优化，提升其代谢稳定性与体内暴露量，并开展更全面的药代动力学与长期毒理学研究。 研究结论 本研究通过迁移学习算法辅助的AI药物设计策略，成功发现并优化得到了新型gp130小分子抑制剂8a。该化合物通过直接靶向gp130蛋白，特异性下调JAK2/STAT3信号通路，通过线粒体凋亡通路诱导结直肠癌细胞凋亡，在体内外均展现出优异的抗肿瘤活性与良好的安全性。同时，本研究建立的迁移学习药物发现方法，为数据稀缺靶点的创新药物研发提供了重要的方法学参考与实践案例。 参考文献： Guan J, Xiao L, Hong J, Wang J, Cai G, et al. 2026. Transfer learning algorithm assisted in the discovery of novel gp130 inhibitors and their application in colorectal cancer treatment. Targetome2(2): e011 https://doi.org/10.48130/targetome-0026-0010