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药物重利用信号与腹主动脉瘤：基于丹麦全国登记数据的系统筛选及多维研究评述（专业版之后附科普版）
关键结果与研究发现
Skovbo等发表于《欧洲血管与血管内外科杂志》(European Journal of Vascular & Endovascular Surgery, EJVES) 的全国性药物全关联研究，是迄今为止规模最大的腹主动脉瘤 (AAA) 药物重利用系统筛选研究。该研究纳入1996—2019年诊断的丹麦居民，以1999—2021年首次发生AAA破裂或手术修复的17,536例病例为病例组，按性别和出生年份匹配349,324例同期诊断为AAA但未发生事件的对照，系统分析181个药物化学亚组的累积剂量-反应关联。在未进行多重比较校正的探索性阈值p<0.05下，29个化学亚组呈现显著剂量-反应关联。他汀类药物每累积限定日剂量 (DDD) 翻倍与AAA事件比值比降低7%相关（OR 0.93，95% CI 0.92-0.94），二甲双胍降低4%（OR 0.96，95% CI 0.93-0.99），两者均被专家评审归类为提示直接药理效应。与感染诊疗可能相关的药物集群——包括龋齿预防剂（OR 0.91，95% CI 0.84-0.99）、质子泵抑制剂（OR 0.97，95% CI 0.96-0.98）、大环内酯类（OR 0.96，95% CI 0.94-0.99）和青霉素/β-内酰胺酶抑制剂复方（OR 0.94，95% CI 0.89-0.99）——均呈现保护性关联。该研究是Skovbo博士论文三阶段研究计划的核心组成部分，其系统性综述已纳入84项队列研究，前瞻性队列研究进一步验证了998例筛查发现的AAA男性中他汀剂量与生长速率的关联[4][9]。
研究意义：这项研究通过三种互补的方法学——系统综述与Meta分析、全国性药物全关联筛选、前瞻性队列验证——提供了贯穿始终的证据，表明他汀治疗（尤其是高剂量）与AAA进展减缓及AAA相关事件减少相关。尽管因果关系尚不能确立，但证据的一致性、剂量-反应关系及生物学合理性支持其潜在治疗作用。这提示他汀可能在AAA管理中作为辅助药物治疗，超越其非动脉瘤性心血管保护作用。
EJVES. 全文文章 待刊中 2026年8月30日（当地时间）
腹主动脉瘤的药物重利用信号
该研究论文作者及其单位的信息归纳总结如下：
核心团队：本研究由丹麦与西班牙两国研究者合作完成，核心成员来自欧登塞大学医院（Odense University Hospital）和南丹麦大学（University of Southern Denmark），涵盖血管外科、临床药理学、分子医学与基因组学等学科。
主要机构：研究依托欧登塞大学医院心胸和血管外科、南丹麦大学临床研究系及公共卫生系，以及西班牙巴塞罗那圣保罗研究所（IR Sant Pau）复杂疾病基因组学部门。欧登塞大学医院的动脉疾病个体化医学精英研究中心（CIMA）为研究提供了重要的转化医学平台。
专业互补：团队中临床医生提供AAA患者数据与疾病专业知识，临床药理学家负责药物暴露评估，基础与转化医学研究者聚焦血管病理机制及遗传学分析，多学科协作支撑了研究从流行病学关联到生物学合理性的探索。
研究特点：本研究充分利用丹麦全国性医疗登记系统的数据优势，体现了“真实世界数据+多学科协作”的研究范式，为大规模药物全关联筛查的可信度提供了多角度的专业保障。
该研究团队以丹麦欧登塞为核心，融合临床与基础医学，结合流行病学与基因组学方法，其构成与研究设计高度匹配。
欧登塞大学医院（Odense University Hospital），丹麦
南丹麦大学（University of Southern Denmark）
西班牙巴塞罗那圣保罗研究所（IR Sant Pau）1 前言1.1 AAA的流行病学负担与未被满足的医疗需求
腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）是指腹主动脉局灶性、永久性扩张至直径≥30 mm的退行性血管疾病，是老年人群中最常见的大动脉疾病之一。AAA的患病率在65岁以上男性中约为1.3%—3.3%，在女性中约为0.5%—1.7%。不同地区和人群的患病率存在显著差异：一项基于国际CT数据库的研究显示，4,449例个体中AAA总体患病率为2.7%，其中男性为4.5%，女性为1.4%；而在高危人群中（如65—75岁吸烟或曾吸烟男性），患病率可高达7%。
腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）
AAA的患病率随年龄增长而显著上升，在男性中尤为突出。吸烟是AAA最强的可修饰危险因素——当前吸烟者的AAA患病率达6.5%，而既往吸烟者为3.0%，从不吸烟者仅为0.5%。其他重要危险因素包括男性性别、高龄、AAA家族史、高血压和血脂异常。Ma等（2026）基于UK Biobank 364,399名参与者的大型队列研究发现，在24项风险因素中，12项与AAA发生显著相关。社会人口学因素（年龄和性别）和遗传因素在一般人群和不同亚群中均占AAA病例的大部分。就生活方式因素而言，吸烟归因的AAA病例在老年组（人群归因分数15.45% vs 11.25%）和女性（23.79% vs 16.75%）中更大。高C反应蛋白的人群归因分数在所有心血管代谢因素中最为突出，在不同年龄、性别和遗传风险层中均居首位[5]。
AAA的自然病程为进行性扩张，破裂风险随瘤体直径增大而指数级升高。AAA破裂是血管外科最致命的急症之一，院前死亡率高达约80%。目前AAA的管理策略为“监测等待”——对小型无症状AAA（男性直径<55 mm，女性<50 mm）定期超声监测，当瘤体直径达到手术阈值或出现症状时方行择期修复术（开放手术或腔内修复）。2024年欧洲血管外科学会（ESVS）临床实践指南推荐对所有AAA患者进行心血管风险因素管理，包括戒烟、血压控制、他汀和抗血小板治疗以及生活方式干预[1]。然而，这些措施主要旨在降低总体心血管风险，尚无任何药物被证实可有效减缓AAA生长或预防破裂。这一治疗空白意味着从AAA诊断到达到手术阈值的“观察窗口期”内，患者缺乏主动干预手段，只能被动等待疾病进展。1.2 药物重利用：填补治疗空白的可行策略
药物重利用——即为已获批药物寻找新适应症——为填补AAA的治疗空白提供了成本效益显著的策略。与从头药物研发相比，药物重利用可大幅缩短研发周期、降低成本和风险。近年来，多种计算和实验方法已被用于AAA的药物重利用研究：
全蛋白质组孟德尔随机化分析已识别出34种与AAA风险相关的蛋白，其中9种已有靶向药物[2]。
整合生物信息学框架通过GWAS meta-analysis、蛋白质互作网络构建和分子对接，建议阿昔单抗和紫杉醇靶向CD40、伊维菌素靶向LRP1作为潜在候选药物[3]。
系统综述（Kavaliunaite等，2025）筛选了14,127篇文章，纳入144项研究，覆盖13个ATC类别中的12个，发现大多数药物类别——特别是心血管、代谢和免疫调节药物，包括他汀、血管紧张素II受体阻滞剂、二甲双胍和雷帕霉素——在动物模型中显示可减小动脉瘤直径[10]。
在此背景下，Skovbo等采用药物全关联研究策略——一种在肿瘤等领域已成功应用的无假设系统筛选方法——对丹麦全国登记数据进行了全面筛查，旨在系统性地发现既往被忽视的药物-AAA关联信号[4]。2 研究方法详析2.1 研究设计与数据来源
本研究为匹配巢式病例对照研究，依据RECORD-PE指南报告[5]。数据来源于丹麦强制性国家卫生与行政登记系统，包括民事登记系统[6]、国家患者登记系统[7]、国家处方登记系统[8]、教育登记系统和死因登记系统。丹麦的全民税收资助医疗体系和强制性全国登记系统实现了长达22年（1996—2021）的完整随访和处方配药的完整记录。2.2 研究人群
纳入1996—2019年间所有诊断为AAA的丹麦居民，病例定义为1999—2021年首次发生AAA破裂或手术修复者，对照按性别和出生年份1:20风险集匹配。排除标准包括破裂未手术且7天内未死亡、迁移、马凡综合征或Ehlers-Danlos综合征[4]。2.3 暴露评估
药物按ATC化学亚组分类，累积暴露量以DDD总数计算，经log₂转换，每个单位增量代表暴露量翻倍。缺乏DDD转换因子的化学亚组被排除[4]。2.4 结局定义
主要结局为AAA破裂和手术修复的复合终点，两个组分也分别检验[4]。2.5 统计学分析
采用非条件logistic回归调整协变量（年龄、性别、日历年份、教育程度、COPD、糖尿病、心肌梗死、卒中、心力衰竭、慢性肾病、近期癌症），限制于至少25例暴露病例，p<0.05为显著性阈值（未校正多重比较）。敏感性分析包括三分位暴露和Bonferroni校正[4]。2.6 评估框架
三位作者独立将关联分为四类：B（偏倚）、I（生物学不可信）、IE（间接效应）、DE（直接效应），分歧通过共识解决[4]。3 主要结果（TIPS: 后面的表2C和表2D可以从“哪些药物最值得关注”的角度快速把握研究全貌。）3.1 人群特征
共纳入17,536例病例（平均年龄73.8±8.2岁，80.8%男性），匹配349,324例对照。病例的合并症和药物使用率更高：高血压（65.6% vs 61.2%）、心肌梗死（17.3% vs 15.3%）、COPD（21.1% vs 18.3%）、他汀使用（40.2% vs 30.9%）、血小板抑制剂（37.4% vs 29.3%）[4]。3.2 关联筛选结果
在181个分析化学亚组中，29个呈现显著剂量-反应关联。Bonferroni校正后6个药物组达标：质子泵抑制剂、血小板抑制剂、选择性β受体阻滞剂、他汀类、糖皮质激素和苯胺类[4]。3.3 专家分类结果
29个关联中，16个归为偏倚，1个生物不可信，5个间接效应，7个直接效应[4]。3.4 核心发现综合呈现及表格解析
表1A：关键药物亚组与剂量-反应效应及专家分类
药物化学亚组（ATC）
每剂量翻倍OR
（95% CI）
专家分类
他汀类（C10AA）
0.93（0.92-0.94）
DE
二甲双胍（A10BA）
0.96（0.93-0.99）
DE
龋齿预防剂（A01AA）
0.91（0.84-0.99）
IE
质子泵抑制剂（A02BC）
0.97（0.96-0.98）
IE
大环内酯类（J01FA）
0.96（0.94-0.99）
IE
青霉素/β-内酰胺酶抑制剂复方（J01CR）
0.94（0.89-0.99）
IE
血小板聚集抑制剂（B01AC）
原文未报告
DE
选择性β受体阻滞剂（C07AB）
原文未报告
DE
睾酮-5α还原酶抑制剂（G04CB）
原文未报告
DE
NSAIDs（M01AX）
原文未报告
DE
双膦酸盐（M05BA）
原文未报告
DE
注：DE=直接效应；IE=间接效应。“原文未报告”指原始论文中未以每剂量翻倍OR形式报告该亚组的效应量[4]。
表1A解析：该表呈现了Skovbo等研究中被专家分类为“直接效应”（DE）或“间接效应”（IE）的11个关键药物亚组及其剂量-反应关联。表中OR值反映了每累积DDD翻倍与AAA事件（破裂或手术修复复合终点）比值比的变化。OR<1提示保护性关联。他汀类和二甲双胍的效应量虽不大（OR分别为0.93和0.96），但在人群层面具有重要公共卫生意义。值得注意的是，龋齿预防剂（主要为氟化物局部用制剂）呈现出最强的保护性关联（OR 0.91），但其作用机制尚不明确，可能反映口腔卫生行为或社会经济状态等混杂因素，而非直接的药理效应。专家分类中“直接效应”与“间接效应”的区分基于现有生物学知识判断，属于假设生成性质，不应过度解读为因果确认。部分药物亚组（如血小板聚集抑制剂）虽被归为DE，但原文未报告其具体OR值，表明其效应量可能未达预设统计阈值或未在化学亚组水平报告，读者在解读时需注意这一局限。
表1B：关键药物亚组核心解读
药物化学亚组（ATC）
核心解读
他汀类（C10AA）
在已使用者中剂量翻倍与AAA事件比值比降低7%相关；与前瞻性队列结果一致[9]；伞状Meta分析确认其减缓生长并降低破裂风险[30]
二甲双胍（A10BA）
唯一被反复关联的降糖药；Meta分析显示与生长减缓0.65 mm/年相关[31]；但RCT因样本量不足结果为阴性[11]
龋齿预防剂（A01AA）
提示牙周病与AAA关联；牙龈卟啉单胞菌GroEL蛋白通过诱导M1巨噬细胞极化加速AAA形成[34]
质子泵抑制剂（A02BC）
H. pylori感染可能为共同通路；Meta分析显示H. pylori感染使AAA风险升高54%[12]
大环内酯类（J01FA）
常用于慢性感染管理；RCT显示罗红霉素显著减缓AAA生长[30]
青霉素/β-内酰胺酶抑制剂复方（J01CR）
同上
血小板聚集抑制剂（B01AC）
信号需进一步验证；阿司匹林在观察性研究中显示可减缓AAA生长[14]
选择性β受体阻滞剂（C07AB）
证据不一致；网络Meta分析显示无显著获益[15]
睾酮-5α还原酶抑制剂（G04CB）
信号需进一步验证
NSAIDs（M01AX）
信号需进一步验证
双膦酸盐（M05BA）
动物模型中阿仑膦酸钠显著抑制AAA扩张[16]
表1B解析：该表对表1A中各药物亚组的临床意义和证据背景进行了补充解读。他汀类药物的保护效应得到了来自不同研究设计的交叉验证——包括丹麦全国登记数据[4]、VIVA/DANCAVAS前瞻性队列[9]和伞状Meta分析[30]——形成了较稳固的证据三角。二甲双胍的情况则更为复杂：观察性研究一致显示其与AAA生长减缓相关[31]，但首个RCT因样本量不足未达统计学显著性[11]，提示观察性信号可能存在混杂。感染相关药物集群（龋齿预防剂、PPI、大环内酯类、青霉素复方）的保护性关联虽引人注目，但其效应可能通过多种非感染机制介导，读者在解读时应保持审慎。大环内酯类药物中罗红霉素在RCT中显示出统计学显著获益[30]，但这一发现仅来自单一试验，尚需重复验证。对于β受体阻滞剂，网络Meta分析未显示其与安慰剂存在显著差异[15]，提示既往的生物学合理性假设未得到临床证据支持。
表2A：关键药物亚组按暴露强度分层——各暴露水平中位DDD（IQR）
药物化学亚组
暴露水平
中位DDD（IQR）
他汀类（C10AA）
低
1,421（1,148-1,834）
他汀类（C10AA）
中
1,245（1,063-1,587）
他汀类（C10AA）
高
2,419（2,251-3,273）
二甲双胍（A10BA）
低
125（50-225）
二甲双胍（A10BA）
中
600（450-775）
二甲双胍（A10BA）
高
1,475（1,155-1,785）
质子泵抑制剂（A02BC）
低
28（19-56）
质子泵抑制剂（A02BC）
中
228（140-401）
质子泵抑制剂（A02BC）
高
1,498（1,000-1,868）
血小板抑制剂（B01AC）
低
400（200-600）
血小板抑制剂（B01AC）
中
1,528（1,220-1,710）
血小板抑制剂（B01AC）
高
2,450（1,964-3,400）
龋齿预防剂（A01AA）
低
232（232-232）
龋齿预防剂（A01AA）
中
695（464-695）
龋齿预防剂（A01AA）
高
2,086（1,391-3,709）
注：数据来源[4]。DDD为限定日剂量，IQR为四分位距。
表2A解析：该表展示了关键药物亚组按暴露强度分为低、中、高三组后的中位累积DDD及其四分位距。这些数据帮助读者理解不同暴露水平对应的实际用药量。例如，他汀类药物低暴露组中位DDD为1,421（相当于约4年的标准日剂量），高暴露组为2,419（约6.6年），提示研究观察的累积暴露跨度较大。值得注意的是，不同药物亚组间的暴露水平不可直接比较，因为DDD是基于每种药物各自的标准化日剂量，不同药物的1 DDD代表的实际治疗强度不同。例如，质子泵抑制剂高暴露组中位DDD为1,498，远高于他汀类，但这反映的是两类药物用药模式的差异（PPI通常每日一次，而他汀可能为间歇使用），而非两类药物暴露强度的直接可比性。
表2B：关键药物亚组高暴露组 vs 低暴露组的终点校正OR（95% CI）
药物化学亚组
终点
高 vs 低 OR（95% CI）
他汀类（C10AA）
修复
0.93（0.84-1.03）
他汀类（C10AA）
破裂0.78（0.73-0.83）
二甲双胍（A10BA）
修复0.69（0.53-0.90）
二甲双胍（A10BA）
破裂
0.87（0.73-1.03）
质子泵抑制剂（A02BC）
修复
0.91（0.82-1.02）
质子泵抑制剂（A02BC）
破裂0.79（0.72-0.86）
血小板抑制剂（B01AC）
修复
1.06（0.98-1.16）
血小板抑制剂（B01AC）
破裂0.78（0.73-0.83）
龋齿预防剂（A01AA）
修复
0.80（0.47-1.37）
龋齿预防剂（A01AA）
破裂0.66（0.44-1.00）
注：高暴露组与低暴露组比较，校正后OR（95% CI）；粗体表示该终点在统计学上有显著保护性关联。数据来源[4]。
表2B解析：该表揭示了本研究中最具临床启发意义的发现之一——药物保护效应在破裂终点上远较手术修复终点显著。对于他汀类、质子泵抑制剂、血小板抑制剂和龋齿预防剂，高暴露组的破裂风险降低幅度均在21%—34%之间（OR 0.66-0.79），而对手术修复终点的效应大多未达统计学显著性（仅有二甲双胍例外：修复OR 0.69）。这一差异可能有多种解释：（1）破裂更接近AAA的自然病程终点，受医疗决策偏倚影响较小，因此更能反映药物的真实生物学效应；（2）手术修复受监测强度、医生决策倾向和患者手术风险评估等多重因素影响，可能引入额外的混杂；（3）若药物主要通过影响动脉瘤壁的生物学稳定性而非瘤体大小来发挥作用，则其对破裂的保护效应可能先于对生长速率的影响显现。这一发现对未来的临床试验设计具有重要启示——若将破裂作为主要终点，可能更容易检测到药物的保护效应，但破裂事件发生率低意味着需要极大的样本量。二甲双胍呈现出独特的模式：对手术修复的保护效应显著（OR 0.69），而对破裂无显著影响，这可能反映其通过影响糖尿病患者的手术决策而非直接作用于动脉瘤壁。
数据显示，高剂量暴露组中对破裂风险的降低效应更为突出——他汀类高暴露组破裂风险降低22%，血小板抑制剂降低22%，质子泵抑制剂降低21%，龋齿预防剂降低34%——提示剂量-反应关系在破裂终点上更为显著[4]。
上述表1A至表2B系统呈现了29个显著关联中代表性药物亚组的效应量、暴露分层数据及终点特异性。为进一步厘清这些关联的性质，研究团队基于现有生物学知识和药物作用机制，将具有统计学显著关联的药物亚组进一步分为“提示直接药理效应（direct effect, DE）”和“提示间接效应（indirect effect, IE）”两类。表2C和表2D分别对这两类候选药物进行了归纳汇总，以便于读者从“哪些药物最值得关注”的角度快速把握研究全貌。
表2C：提示直接药理效应（DE）的候选药物
药物类别
关联强度与发现
核心解读
他汀类药物（Statins）
每剂量翻倍，AAA事件风险降低7%（OR 0.93，95% CI 0.92-0.94）证据最强的候选药物
。关联在多项研究中高度一致，且存在明确剂量-反应关系，尤其在预防破裂方面效果显著。专家分类：DE。
二甲双胍（Metformin）
每剂量翻倍，AAA事件风险降低4%（OR 0.96，95% CI 0.93-0.99）备受关注的候选药物
。观察性研究结果一致，但初步临床试验结果不一，确切疗效仍需验证。专家分类：DE。
抗血小板药（Antiplatelet agents）
原文未报告具体数值
信号需进一步验证。阿司匹林在部分观察性研究中显示可减缓AAA生长。专家分类：DE。
β受体阻滞剂（Beta blockers）
原文未报告具体数值
信号需进一步验证，且部分其他研究证据不一致，网络Meta分析未显示显著获益。专家分类：DE。
睾酮-5α还原酶抑制剂（Testosterone-5α reductase inhibitors）
原文未报告具体数值
信号需进一步验证。专家分类：DE。
非甾体抗炎药（NSAIDs）
原文未报告具体数值
信号需进一步验证。专家分类：DE。
双膦酸盐（Bisphosphonates）
原文未报告具体数值
信号需进一步验证。动物模型中阿仑膦酸钠显示抑制AAA扩张。专家分类：DE。
注：本表所列药物均为专家评审归类为“提示直接药理效应（DE）”的候选药物。DE分类意味着药物的作用机制可能直接作用于动脉瘤病理过程，而非通过影响中间风险因素间接发挥作用。该分类为假设生成性质，基于现有生物学知识和文献检索，尚不能据此确认因果关系。
表2D：提示间接效应（IE）的候选药物
药物类别
关联强度与发现
核心解读
龋齿预防剂（Caries prophylactic agents，A01AA）
AAA事件风险降低9%（OR 0.91，95% CI 0.84-0.99）
为“慢性感染假说”提供线索，可能与口腔卫生或牙周病有关。牙龈卟啉单胞菌GroEL蛋白通过诱导M1巨噬细胞极化加速AAA形成。专家分类：IE。
质子泵抑制剂（PPIs，A02BC）
AAA事件风险降低3%（OR 0.97，95% CI 0.96-0.98）
为“慢性感染假说”提供线索，可能与胃肠道菌群或H. pylori感染有关。Meta分析显示H. pylori感染使AAA风险升高54%。专家分类：IE。
大环内酯类抗生素（Macrolides，J01FA）
AAA事件风险降低4%（OR 0.96，95% CI 0.94-0.99）
为“慢性感染假说”提供线索。RCT显示罗红霉素显著减缓AAA生长。专家分类：IE。
青霉素/β-内酰胺酶抑制剂复方（Penicillin combinations，J01CR）
AAA事件风险降低6%（OR 0.94，95% CI 0.89-0.99）
为“慢性感染假说”提供线索，可能与治疗慢性感染有关。专家分类：IE。
注：本表所列药物均为专家评审归类为“提示间接效应（IE）”的候选药物。IE分类意味着药物可能通过影响与AAA风险相关的中间生物学过程（如慢性感染、炎症调节等）间接发挥作用，而非直接作用于动脉瘤壁。该分类为假设生成性质，尚不能据此确认因果关系。
重要说明：
1) 以上结果为基于丹麦全国登记系统的观察性研究发现，显示了药物与风险降低之间的统计关联，尚不能证明因果关系。
2) 这些药物目前均未被正式批准用于治疗腹主动脉瘤，任何用药决策都应咨询专业医生。
3) 专家分类（DE/IE）是基于现有生物学知识的假设，旨在为后续研究提供方向，不应过度解读为因果确认。
综合表2C和表2D的分类汇总，他汀类药物和二甲双胍是仅有的同时满足以下三个条件的候选药物：（1）效应量达到统计学显著性；（2）存在明确的剂量-反应关系；（3）被专家归类为提示直接药理效应。这使其成为后续机制研究和临床试验的优先候选对象。而感染相关药物集群（表2D）的关联虽引人注目，但其效应可能通过多种非感染机制介导，解读时需保持审慎。4 综合评述4.1 方法学贡献与创新
本研究是Skovbo博士论文三阶段研究计划的核心组成部分。该计划的第一阶段是系统综述与Meta分析（纳入84项队列研究），发现仅二甲双胍和他汀与AAA生长减缓相关，但证据确定性低。第二阶段即本研究的药物全关联筛选，识别出29个显著化学亚组。第三阶段是前瞻性队列研究（998例筛查发现的AAA男性），验证了他汀剂量与生长速率和临床事件的关联[9]。三种互补的方法学提供了贯穿始终的一致证据。
本研究的创新性包括：（1）DWAS策略在AAA领域的首次大规模应用；（2）丹麦全国登记系统的独特优势——完整随访、无回忆偏倚、精准结局捕获；（3）暴露量化的精细化处理——采用DDD累积量和log₂转换；（4）专家分类框架的系统性。然而，专家分类虽在一定程度上弥补了单纯统计学关联缺乏生物学解释的不足，但其本身具有主观性，分类结果应视为假设生成性质而非因果确认。4.2 他汀类药物：来自三种方法学的交叉验证
本研究显示每累积DDD翻倍与AAA事件比值比降低7%相关（OR 0.93，95% CI 0.92-0.94）[4]。前瞻性队列研究（Skovbo等，Circulation 2025）显示每日增加1 DDD他汀与AAA生长速率降低0.22 mm/年相关（95% CI -0.39至-0.06；p=0.009），每剂量翻倍使修复风险降低18%（HR 0.82，95% CI 0.70-0.97；p=0.023）[9]。伞状Meta分析确认他汀使用减缓AAA生长并降低破裂风险[30]。
证据等级的审慎解读：上述证据主要来自观察性研究，存在以下局限：（1）适应证偏倚——使用他汀的患者往往心血管风险管理更积极，可能伴随更健康的生活方式；（2）健康使用者偏倚——能够坚持长期服药的群体本身可能具有更好的健康行为和预后；（3）观察性研究无法完全排除未知混杂。尽管Skovbo等通过falsification outcomes（如与AAA无关的结局）验证了结果的稳健性，但因果关系仍需更严谨的方法验证。
目前证据支持他汀用于AAA患者的心血管风险降低（ESVS 2024指南I类推荐）[1]，但其特异性AAA保护效应仍需更严谨的因果推断方法（如工具变量法、阴性对照、新用户设计）验证。4.3 二甲双胍：从观察到临床试验的转化挑战
本研究显示二甲双胍每剂量翻倍与AAA事件比值比降低4%相关（OR 0.96，95% CI 0.93-0.99）[4]。高暴露组中手术修复风险降低31%（OR 0.69），但破裂风险未达显著（OR 0.87）[4]。
Park等（2026）的系统综述和Meta分析（纳入13项研究，15个独立队列，150,630名参与者）显示，二甲双胍与AAA生长减缓相关（均差-0.65 mm/年，95% CI -0.97至-0.33）和AAA相关事件降低相关（OR 0.63，95% CI 0.41-0.95）[31]。Dimova等（2026）的综述进一步指出，在六个独立队列中，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，AAA扩张速度慢约0.5-1.5 mm/年；三个队列进一步证明二甲双胍使用与额外0.3-0.4 mm/年的生长减缓独立相关[32]。
然而，观察性信号与RCT结果之间存在分歧。首个RCT（Eilenberg等，EJVES 2025，Editor's Choice）因COVID-19大流行导致招募不足（58/170例），未显示二甲双胍与安慰剂在AAA生长上的显著差异[11]。van Tongeren等（2026）回顾性研究（685例EVAR患者）发现，二甲双胍使用并不影响EVAR术后囊袋体积变化（-3.9 cc/年，95% CI -22.7至14.9；p=0.685）或长期死亡率（HR 1.11，95% CI 0.66-1.88）[17]。这提示二甲双胍的保护作用可能仅限于术前阶段，或观察性信号主要由糖尿病的混杂效应驱动。
目前多个大型RCT（LIMIT、MetAAA、MAT）正在进行中。在RCT结果公布之前，不应常规推荐二甲双胍用于非糖尿病AAA患者。4.4 GLP-1受体激动剂：新兴的观察性证据
这是近年来AAA药物重利用领域最受关注的进展之一。Ahn等（2025）发表于Journal of Vascular Surgery的观察性研究，利用TriNetX平台分析了未破裂AAA患者中使用GLP-1受体激动剂的效应。结果显示，在2型糖尿病患者中，GLP-1RA使用者复合终点（死亡率、AAA修复和急性腹主动脉综合征）的OR为0.56（95% CI 0.47-0.66）；在非2型糖尿病患者中，OR为0.42（95% CI 0.28-0.63）。GLP-1RA还与死亡率降低（2型糖尿病：OR 0.54；非2型糖尿病：OR 0.47）和AAA修复需求减少（2型糖尿病：OR 0.66；非2型糖尿病：OR 0.45）相关[18]。
一项比较效果研究进一步显示，与启用二甲双胍治疗相比，启用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与更低的主要不良主动脉事件发生率相关（0.49% vs 1.17%；P<0.05）[14]。
机制合理性：GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）具有抗炎和抗氧化作用。动物研究表明，其可通过抑制炎症标志物并维持组织结构完整性来减缓动脉瘤生长。此外，这些药物还能促进M2型巨噬细胞活性，同时对胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的生长均有减缓作用。
需审慎解读：该证据为观察性研究，偏倚风险高。GLP-1RA在非2型糖尿病中通常用于肥胖或减重，使用者往往更年轻、更健康、医疗依从性更好，存在明显的健康使用者偏倚和适应证偏倚。目前证据不足以改变临床实践，需等待前瞻性研究或RCT验证。4.5 慢性感染假说：关联、机制与RCT的悖论
这是本研究最具原创性的发现之一。本研究发现的感染相关药物集群（龋齿预防剂、PPI、大环内酯类、青霉素复方）的保护性关联[4]，为慢性感染假说提供了流行病学支持。
病原体-AAA关联的累积证据：
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori） ：Arain等（2025）的系统综述和Meta分析（纳入8项研究）确认了H. pylori感染与AAA发展之间的显著关联，风险比为1.54（95% CI 1.14-2.08；P=0.005）[12]。CagA阳性菌株可能通过促进血管炎症和动脉瘤形成发挥作用。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis） ：Lin等（2025）发表于International Journal of Molecular Sciences的研究揭示了其GroEL蛋白在AAA发病中的具体机制。在CaCl₂诱导的AAA小鼠模型中，GroEL administration显著增强主动脉直径扩张和弹性蛋白降解，伴随M1型巨噬细胞浸润增加和TNF-α、IL-6等促炎细胞因子水平升高[34]。
抗生素RCT为何未显示获益？ 多西环素的系统综述（Morales-Ojeda等，2026）纳入两项RCT（515例患者），报告多西环素对AAA生长无显著影响[13]。Wen等（2026）的网络Meta分析纳入11项RCT（2,135名受试者），发现罗红霉素显著减缓AAA生长（SMD -0.39，95% CrI -0.69至-0.10），但其他抗生素（包括阿奇霉素和多西环素）未显示显著获益[30]。Skovbo等指出，既往试验未将慢性感染作为入选标准，可能稀释了潜在效应[4]。
机制通路总结：慢性感染假说的核心机制通路为：慢性病原体感染（H. pylori、P. gingivalis、C. pneumoniae）→持续炎症刺激和细胞损伤→循环游离DNA释放→AIM2炎症小体激活→下游炎症信号（IL-6、TNF-α、MMP-9）→细胞外基质降解和血管平滑肌细胞凋亡→动脉瘤退行性变[4][34]。这一通路在动物模型和人类AAA组织中得到部分验证，但完整的因果关系链仍需进一步证实。4.6 新型药物重利用候选与靶点
除Skovbo等识别的信号外，近年研究通过不同方法识别了多个新候选：
Bazedoxifene（Du等，2026）：通过靶向ATRNL1/hsa_circ_0020097/miR-3185/LPP ceRNA轴调节VSMC表型，体外实验显示10 μM浓度下恢复轴表达[20]。
富马酸二甲酯（DMF）（Wang等，2025）：在三种小鼠模型中均抑制AAA进展，通过恢复SRC-FAK信号和胶原代谢[21]。
Lenvatinib（Busch等，2021）：多酪氨酸激酶抑制剂，在小鼠和猪模型中通过恢复VSMC收缩表型（增加MYH11）抑制动脉瘤[22]。
紫檀芪（Li等，2026）：网络药理学和分子docking提示其可能通过靶向PPIA、DPP4、ITK调节炎症免疫通路[23]。
CCR2/CCL2轴（Wahidi等，2026）：临床前研究显示CCR2抑制可减少AAA形成[24]。
CD47-TSP1轴：通过靶向CD47恢复吞噬作用和免疫平衡，结合先进药物递送系统，为AAA的疾病修饰治疗提供了有前景的途径。
阿昔单抗、紫杉醇、伊维菌素：通过整合生物信息学框架和分子docking被识别为潜在候选药物[3]。
这些发现大多处于临床前或计算阶段，距离临床应用尚有距离。其中DMF（已获批用于多发性硬化）和Lenvatinib（已获批用于多种癌症）的药物重利用潜力较大，因其安全性数据已有积累，可相对较快进入临床试验阶段。4.7 药物治疗的RCT证据现状与新兴药物
Wen等（2026）的网络Meta分析纳入11项RCT（2,135名受试者），比较了多种药物对AAA生长的影响。罗红霉素是唯一在RCT中显示显著获益的药物（SMD -0.39，95% CrI -0.69至-0.10），且优于氨氯地平（SMD -0.53，95% CrI -0.95至-0.10）和多西环素（SMD -0.46，95% CrI -0.89至-0.04）[30]。然而，普萘洛尔、培哚普利、二甲双胍、阿奇霉素和替格瑞洛均未显示显著获益[30]。队列研究则一致显示他汀和降糖药物（胰岛素、二甲双胍）与较慢的生长相关[30]。
值得注意的是，SGLT2抑制剂的孟德尔随机化研究（Song等，2026）显示，基因预测的SGLT2抑制与主动脉瘤风险降低相关（OR 0.84，95% CI 0.77-0.92），对腹主动脉瘤（OR 0.90）和胸主动脉瘤（OR 0.87）均有保护作用，高密度脂蛋白胆固醇部分介导了该效应[33]。这为SGLT2抑制剂的AAA重利用提供了遗传学支持。
最新ESVS 2026指南（Wanhainen等）未推荐任何特异性药物用于AAA治疗，强调仍需进一步研究[25]。
4.8 新兴生物标志物与风险分层
近年识别的生物标志物为AAA管理提供了新的工具：
血浆蛋白标志物：Zhang等（2026）基于UK Biobank（51,381名参与者，329例AAA事件）发现MMP12、CXCL17、IL6、WFDC2等蛋白与AAA风险相关。包含MMP12、CXCL17、IL6和WFDC2的预测模型C-index达0.826-0.864，与临床风险因素模型（C-index 0.852）相当。孟德尔随机化分析显示MMP12（OR 1.14）、WFDC2（OR 1.32）、NCR3LG1（OR 1.15）与AAA存在因果关联[26]。同一研究还识别出ARHGAP9、CALB2等潜在的AAA诊断或预后标志物，其中WFDC2（即HE4，人附睾蛋白4）在独立队列中得到验证。
TMAO（氧化三甲胺）：Cameron等（2025）发表于JAMA Cardiology的研究显示，TMAO与快速生长AAA（≥4.0 mm/年，aOR 2.75）和手术干预风险（aOR 2.67）相关。将TMAO加入传统风险模型后显著改善风险估计[27]。
CHIP（不确定潜能的克隆性造血）：Tan等（2025）发现CHIP与AAA风险增加相关（HR 1.21），ASXL1突变效应最强（HR 2.10），IL-6信号缺陷可减弱风险[28]。
白蛋白尿：Tanaka等（2026）基于751,794名斯德哥尔摩居民发现，中度（30-299 mg/g）和重度（≥300 mg/g）白蛋白尿分别增加AAA风险33%和49%[29]。
上述标志物有助于识别高危患者、优化监测和干预时机，但在临床推广前需解决标准化检测方法、建立正常参考值范围及进行成本效益分析等关键问题。4.9 研究局限性
除前文所述适应证偏倚、排除非使用者（仅分析曾使用者）、DDD作为暴露指标的局限（不等于实际服药量）、复合终点异质性（破裂与手术修复受不同因素影响）、残余混杂（吸烟仅以COPD代理）、基线主动脉直径缺失（最强破裂预测因子）、多重比较（未校正可增加假阳性）、专家分类主观性外，还需注意：
原始研究未评估药物依从性，DDD仅反映处方量，可能高估或低估实际暴露。
观察性研究无法排除未知混杂，即使调整多种协变量。
专家分类的“直接效应”和“间接效应”边界模糊，例如他汀可能通过降脂间接影响AAA，也可能通过多效性直接作用于血管壁。
化学亚组层面的聚类可能掩盖亚组内不同药物的异质性效应。4.10 对临床实践和未来研究的启示
他汀：目前证据支持其用于AAA患者的心血管风险管理（ESVS 2024 I类推荐），但不应过度解读为特异性AAA治疗。优化他汀剂量可能带来额外获益，但需进一步因果验证。
二甲双胍：等待大型RCT结果，目前不推荐常规用于非糖尿病AAA患者。
GLP-1RA：观察性信号需前瞻性研究验证。
SGLT2抑制剂：孟德尔随机化证据提示潜在保护作用，需进一步临床验证。
慢性感染：建议设计针对慢性感染患者的抗生素或根除治疗试验，以感染状态作为入选或分层因素。
新型候选药物：Bazedoxifene、DMF等需进入临床前安全性和药代动力学研究。DMF和Lenvatinib因已获批用于其他适应症，重利用路径可能更为直接。
生物标志物：TMAO、MMP12、白蛋白尿等可用于风险分层，但需标准化检测和成本效益分析。
指南：ESVS 2026指南仍不推荐任何特异性药物，但强调心血管风险综合管理[25]。5 总结与展望
Skovbo等的全国性药物全关联研究通过系统筛查丹麦22年真实世界数据，识别出多个与AAA事件风险相关的剂量依赖性药物关联。该研究是Skovbo博士论文三阶段研究计划的核心组成部分，与系统综述和前瞻性队列研究共同构成了贯穿始终的一致证据。他汀和二甲双胍的保护性信号得到强化，而与感染诊疗相关的药物集群为慢性感染假说提供了间接证据。然而，现有RCT证据仅确认罗红霉素可显著减缓AAA生长，其他药物包括二甲双胍在RCT中未显示显著获益[30]。这提示观察性信号可能存在偏倚，或效应量较小需要更大样本验证。
未来研究方向应包括：（1）利用工具变量法、阴性对照等因果推断方法验证他汀和二甲双胍的效应；（2）完成正在进行的大型二甲双胍RCT（LIMIT、MetAAA、MAT）；（3）开展GLP-1RA和SGLT2抑制剂的前瞻性研究；（4）设计针对慢性感染患者的抗生素试验，以感染状态作为入选或分层因素；（5）推进DMF、Lenvatinib等已获批药物的重利用临床试验；（6）整合生物标志物（TMAO、MMP12、白蛋白尿）指导个体化监测和治疗决策。
只有通过多学科协作和严谨的临床研究，才能将药物重利用信号转化为真正的临床获益，最终为AAA患者提供有效的药物治疗选择。
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大众科普版
腹主动脉瘤是什么？为什么医生们正在寻找“老药新用”？
腹主动脉瘤，通俗地说，就是人体腹部最粗大的一根动脉——腹主动脉，像吹气球一样发生了局部、永久性的扩张。当这个“气球”的直径达到或超过3厘米时，就被称为腹主动脉瘤。它在中老年男性中并不少见，尤其是在65岁以上的吸烟男性中，患病率可高达7%。
腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）
这个“气球”最危险的地方在于，它可能在毫无征兆的情况下突然“炸裂”——也就是医学上说的“破裂”。一旦破裂，患者会在短时间内大量失血，死亡率极高，超过70%。因此，腹主动脉瘤常被称为“沉默的杀手”。
目前，对于直径较小、尚未达到手术标准的动脉瘤，医生通常采取“定期观察、等待”的策略，即每隔半年或一年用超声检查来监测其大小。只有当动脉瘤长到一定尺寸（男性直径超过5.5厘米，女性超过5厘米）或生长速度过快时，才会考虑进行手术修复。然而，至今为止，还没有任何一种药物被证实能够有效减缓动脉瘤的生长或预防其破裂。这意味着患者在漫长的“等待观察”期间，除了控制血压、戒烟等常规建议外，缺乏能够主动干预疾病进展的药物手段。
“老药新用” ——即研究那些已经上市、安全性已知的药物是否对腹主动脉瘤也有治疗作用——成为了一个充满希望的新方向。这可以大大缩短新药研发的时间和成本，更快地惠及患者。
一项来自丹麦的“大海捞针”式研究
近期，一项发表于权威医学期刊《欧洲血管与血管内外科杂志》的丹麦全国性研究，为寻找腹主动脉瘤的药物治疗提供了重要线索。这项研究几乎筛查了丹麦全国超过17,500名腹主动脉瘤患者在22年间（1996—2021年）使用过的所有常见药物，并分析了这些药物与动脉瘤破裂或手术风险之间的关系。
研究团队利用丹麦完善的国家医疗登记系统，将17,536名发生过动脉瘤破裂或接受过手术修复的患者，与349,324名同样患有动脉瘤但尚未发生上述事件的对照个体进行了详细比较。他们分析了181类药物的使用情况，并着重观察了药物累积用量与动脉瘤事件风险之间的关系。
结果发现：有29类药物与动脉瘤事件（破裂或手术）的风险降低存在显著的“剂量-反应”关系——即随着这些药物累积用量的增加，动脉瘤破裂或需要手术的风险呈现出下降趋势。
哪些“老药”展现了新希望？
表1. 与降低腹主动脉瘤风险相关的部分药物（基于观察性研究）
药物类别
观察到的关联他汀类药物
（如阿托伐他汀、辛伐他汀）证据最强的候选
。研究发现，他汀使用者的动脉瘤事件风险降低约7%。剂量越高，效果越明显，尤其对预防破裂作用突出。这一发现与此前多项研究结论一致。二甲双胍
（经典降糖药）备受关注的候选者
。研究发现，二甲双胍使用者的动脉瘤事件风险降低约4%，尤其与手术修复风险降低有关。但初步的小型临床试验结果并不一致，其确切效果仍需大型试验验证。与慢性感染相关的药物
（如龋齿预防剂、质子泵抑制剂、部分抗生素）引人思考的线索
。一些用于预防蛀牙（含氟产品）、治疗胃酸（质子泵抑制剂）或对抗细菌感染（如罗红霉素、青霉素类）的药物，也与较低的动脉瘤风险相关。这为“慢性感染可能参与动脉瘤形成”的理论提供了间接证据。
注意：以上结果为流行病学观察结果，显示了统计关联，尚不能证明这些药物可以直接治疗腹主动脉瘤。
他汀类药物：从“护心”到“护血管”
在这项研究中，他汀类药物的表现最为突出，它与降低动脉瘤风险的关联最强、证据也最一致。他汀类药物原本是用来降低胆固醇、预防心梗和脑梗的“明星药”。此前已有大量研究表明，他汀可能通过其抗炎、保护血管内皮等“多效性”作用，对动脉瘤产生额外益处。
这项丹麦研究进一步支持了这一观点：使用较高剂量的他汀，与动脉瘤生长速度减缓以及破裂、手术和死亡风险的降低显著相关。这提示，对于腹主动脉瘤患者，医生在考虑使用他汀时，优化到合适的剂量可能比仅仅“用上药”更为重要。
二甲双胍：光环之下仍有迷雾
二甲双胍是经典的降糖药，也是此次研究中另一个备受关注的“老药”。许多观察性研究发现，使用二甲双胍的糖尿病患者，其动脉瘤的生长速度似乎更慢。这可能与二甲双胍改善血管功能、抑制炎症等作用有关。
然而，目前关于二甲双胍治疗腹主动脉瘤的证据仍存在不确定性。一项小规模的初步临床试验未能证实其效果。因此，专家们一致认为，在更多、更大规模的临床试验结果出来之前，不应常规推荐非糖尿病患者使用二甲双胍来治疗动脉瘤。
“慢性感染”假说：一个待解之谜
研究发现，一些用于预防蛀牙、治疗胃酸或对抗细菌感染的药物也与较低的动脉瘤风险相关。这再次激起了科学界一个古老的猜想：某些慢性感染，比如牙龈卟啉单胞菌（牙周病的关键病原体）或幽门螺杆菌（导致胃溃疡的常见细菌）的长期存在，是否会诱发或加速动脉瘤的形成？
不过，值得注意的是，此前已有一些使用抗生素（如多西环素）来治疗动脉瘤的临床试验，结果并不理想，未能证明其有效性。这可能是因为这些试验没有专门针对确实存在慢性感染的患者进行筛选。因此，“感染假说”目前仍是一个未解之谜，需要设计更精密的试验来验证。
这些发现对普通患者意味着什么？
1. 他汀类药物：可以更有信心地使用。如果您是腹主动脉瘤患者，同时有使用他汀类药物的指征（如高血脂、冠心病等），请与您的医生商讨，确保使用合适的剂量，这很可能为您带来“一箭双雕”的益处——既保护心血管，又有助于减缓动脉瘤进展。
2. 二甲双胍：请勿自行用药。目前，二甲双胍尚未被批准用于治疗腹主动脉瘤。糖尿病患者在医生指导下使用是没有问题的，但非糖尿病患者不应为了治疗动脉瘤而自行服用。
3. 保持口腔与消化道健康可能有益。这项研究提醒我们，良好的口腔卫生习惯和及时治疗慢性胃部感染，可能不仅仅关乎牙齿和胃，或许对维护血管健康也有潜在的积极意义，值得重视。
4. 对科学保持耐心。这项研究是药物探索道路上非常重要的一步，它为我们指明了方向。但要真正将这些“老药”转化为可靠的新疗法，还需要更多、更严谨的临床试验来最终证实。
总结与展望
这项来自丹麦的“大海捞针”式研究，为我们揭示了多种常见“老药”与腹主动脉瘤风险降低之间的有趣关联。其中，他汀类药物的证据最为充分和一致，支持其在动脉瘤患者中的优化使用。二甲双胍和与感染相关的药物则为未来研究提供了充满希望但尚待验证的新线索。
这项研究的价值不仅在于其具体的发现，更在于它示范了一种强大的研究模式——利用国家级的医疗大数据，系统性地为“老药”寻找新用途。未来，科学家们将基于这些线索，开展更精确的临床试验，一步步将这些希望转化为能够切实帮助患者的新策略。对于广大患者和公众而言，这意味着在对抗腹主动脉瘤这个“沉默杀手”的战斗中，我们距离有效的“武器”又近了一步，但仍需保持信心和耐心，等待科学的最终验证。
雲飛、游雲、德富、国富、玉成、聖石、丽强、
禹杰、传奇、Lyu (武汉协和).
Wuhan Union Hospital
