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DAILY SHARING 在药物研发的漫长进程中，体外模型始终扮演着不可或缺的核心角色，是连接基础研究与临床应用的关键桥梁。传统药物发现模式高度依赖二维（2D）细胞培养与动物实验两大技术，但这两种方式均存在显著局限：2D细胞培养无法复刻体内组织的复杂三维结构与细胞间相互作用，导致实验结果与生理状态偏差较大；而动物实验不仅面临物种间生理差异显著、实验成本高昂、周期冗长等问题，还始终伴随着动物伦理争议，严重制约了药物研发的效率与转化成功率。在此背景下，类器官技术的崛起正彻底重塑疾病研究与药物开发的范式，不仅有望大幅降低对动物实验的依赖，更能显著提升药物研发的精准度与成功率，成为当前生物医药领域的研究热点。 本文将围绕Hans Clevers研究团队于2025年11月12日在《Nature Reviews Drug Discovery》（影响因子IF=101.8）发表的最新综述展开解读，系统剖析类器官作为3D体外平台在药物发现领域的核心价值，全面梳理其在疾病建模、药物筛选及安全性评价中的应用场景与研究进展，为该技术的未来发展与临床转化提供清晰的方向指引。 该综述系统阐述了类器官技术在药物发现领域的应用现状与发展潜力。据悉，类器官是由干细胞衍生而来的三维立体结构，能够精准复现对应体内组织的关键结构特征与生理功能，相较于传统2D细胞系和动物模型，为疾病建模、药物筛选及安全性评估提供了更具生理相关性的研究平台，有效弥补了传统模型的固有缺陷。 研究核心亮点： 明确类器官模型在复刻组织复杂性、提升生理相关性方面的核心优势，为其革新传统药物发现流程、突破研发瓶颈奠定了理论基础。 系统总结类器官在遗传性疾病、感染性疾病、肿瘤等多种疾病建模中的应用，同时覆盖高通量药物筛选、毒性评价及精准治疗等多个核心场景，展现了该技术的广泛应用价值。 重点强调，通过推动类器官技术标准化、整合生物工程与人工智能等前沿策略，能够加速类器官在药物发现与精准医疗领域的转化应用，破解当前技术落地的关键难题。 类器官在疾病建模中的应用进展： 目前，类器官技术已广泛应用于遗传性疾病、代谢性疾病、慢性炎症性疾病、感染性疾病及肿瘤等多个领域的建模研究，为疾病机制研究、靶点发现及药物研发提供了精准的体外模型支撑，具体应用如下： 01 遗传性疾病建模 类器官的独特优势在于，既可以直接从患者样本中获取（即患者来源类器官，PDOS），也可通过基因编辑技术对健康个体的器官组织进行改造，因此特别适用于模拟各类遗传性疾病的病理特征，为个性化研究与治疗提供支撑。 囊性纤维化（CF） 作为一种由CFTR基因突变引发的遗传性外分泌腺疾病，其主要影响呼吸、消化及生殖系统，核心病因是CFTR蛋白功能异常或氯离子通道障碍。当前，利用CF患者来源的肺或肠道类器官，可通过forskolin刺激实验实现疾病模型的验证——患者类器官在刺激下不会发生膨胀，而正常类器官则会出现明显膨胀，该模型可用于评估Orkambi等CFTR调节剂的治疗效果，同时也可开展个性化药物的高通量筛选。 原发性纤毛运动障碍（PCD） 这是一种由纤毛结构基因突变导致的罕见、临床异质性显著的遗传病。借助患者来源的鼻腔上皮类器官，可成功模拟纤毛摆动异常与结构改变等病理特征，为观察纤毛功能、测试DNAH11修复等基因治疗方案的效果提供了可靠模型。 肺泡蛋白沉积症（SFTPB缺陷） 该疾病是一种发病机制复杂的罕见综合征，因肺表面活性物质在肺泡腔积聚导致换气障碍，最终引发进行性呼吸功能不全。通过诱导多能干细胞（iPS细胞）衍生的肺类器官，可重现肺泡型2（AT2）细胞内异常板层体形成的典型病理现象，为疾病表型研究、基因治疗验证提供了重要工具。 多囊肾病（PKD） 作为一种严重的遗传性疾病，其特征是双肾多个微管节段或肾小球囊进行性扩张，形成大量充满液体的囊肿。利用携带PKD1/PKD2突变的患者来源肾类器官，可精准复现囊肿形成与ADPKD基因特征，为喹唑啉等抗囊肿药物的筛选提供了具有临床相关性的表型模型。 肝脏类遗传性疾病 • 包括α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、Alagille综合征（JAG1突变）、威尔逊氏病（ATP7B突变）及胆道闭锁。其中，AATD由SERPINA1基因突变导致，可引发慢性肝病与早发型慢阻肺，患者来源肝类器官可呈现A1AT蛋白聚集、分泌减少等病理特征；Alagille综合征由JAG1或NOTCH2突变引起，患者肝类器官表现为导管细胞分化延迟、管腔细胞凋亡增加；威尔逊氏病是铜代谢障碍性疾病，患者胆管细胞类器官对铜治疗更为敏感，可用于铜代谢异常机制研究；胆道闭锁患者肝类器官则呈现多液泡、增殖能力下降等异常形态，为阻塞性胆管疾病的研究及病理标志物发现提供支撑。 神经退行性遗传疾病 涵盖帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）及脆性X综合征（FXS）。PD模型中，DNAJC6、LRRK2等基因突变的脑类器官可重现多巴胺能神经元发育受损、α-突触核蛋白聚集等病理特征；AD模型中，APOE4突变的iPS细胞来源脑类器官可呈现Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化等典型病理；FMR1基因缺陷导致的FXS，其患者前额叶类器官可表现为神经发生异常，且可被PI3K通路抑制剂挽救，为治疗靶点发现提供线索。 技术问题可识别二维码添加 微信号丨15979404350 联系我丨19070986328 02 代谢性疾病建模 代谢性疾病已成为全球范围内的重大公共卫生问题，类器官技术为其机制研究与药物开发提供了新的路径，其中以代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的研究最为广泛。 代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH） 作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的严重亚型，MASH已影响全球约三分之一的成年人口，且发病年龄逐渐年轻化。利用患者来源或代谢物诱导的肝类器官，可成功复现促炎通路激活、脂质积累、凋亡敏感性升高等病理特征，可用于二甲双胍、左旋肉碱等药物的效果评估，同时也能筛选索拉非尼等化合物，通过构建多细胞肝类器官研究炎症与纤维化的相互作用。 其他代谢性疾病 类器官技术还推动了家族性高胆固醇血症、线粒体DNA耗竭综合征等疾病的研究。例如，利用家族性高胆固醇血症患者iPS细胞来源的肝类器官，发现洋地黄苷类药物可降低载脂蛋白B（ApoB）的产生；线粒体DNA耗竭综合征患者肝类器官在接受NAD治疗后，线粒体功能得到显著改善，ATP水平通过激活PGC1α得以恢复，为小分子抑制剂筛选与基因功能研究提供了支撑。 03 慢性炎症性疾病建模 对于炎症性肠病（IBD）、乳糜泻（CeD）等免疫介导性疾病，类器官建模需结合器官组织与相应免疫细胞或炎症介质，才能精准复现疾病的免疫病理特征。 炎症性肠病（IBD） 包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性复发性肠道炎症性疾病。利用IBD患者来源或IL-22诱导的肠道类器官，可保留炎症黏膜的组织转录特征；克罗恩病患者自体粘膜T细胞与类器官共培养时，可直接诱导上皮细胞死亡，该过程依赖CD103、NKG2D等分子介导的免疫细胞-上皮相互作用，为疾病机制研究提供了重要依据。 乳糜泻（CeD） 由遗传易感个体摄入膳食麸质蛋白引发，是一种慢性小肠免疫介导性肠病。传统小鼠模型无法完全复刻人类CeD的免疫应答，而利用患者十二指肠活检样本构建的免疫共培养系统，可成功重现谷蛋白依赖的病理机制，并鉴定出IL-7是谷蛋白诱导的致病调节因子。 甲状腺相关炎症疾病 包括甲亢Graves病与Hashimoto甲状腺炎。甲亢Graves病患者来源的甲状腺类器官（含滤泡细胞），在暴露于自身抗体（激活TSHR）后，会出现细胞增殖加快、激素分泌增加等病理特征；Hashimoto甲状腺炎患者来源的甲状腺类器官，其趋化因子CCL2/CCL3水平显著升高，可能参与免疫细胞的招募过程。 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 作为我国高发的慢性呼吸系统疾病，COPD患者来源的支气管类器官可呈现杯状细胞增生、纤毛摆动频率降低等病理特征；经烟雾提取物处理的肺类器官，其形成过程会受到抑制，且对烟雾的敏感性显著增加，为疾病机制与药物研发提供了模型支撑。 04 感染性疾病建模 类器官技术有效克服了传统模型在感染性疾病研究中的物种特异性、受体差异等局限，为病毒、寄生虫等病原体的研究提供了更接近人体生理状态的体外平台。 隐孢子虫病 由隐孢子虫寄生于胃肠道黏膜上皮细胞引起，其中微小隐孢子虫（C. parvum）是主要致病病原体。利用人类肠道类器官（尤其是分化肠细胞），可实现隐孢子虫无性期、有性期的完整生命周期，且产生的囊胚具有与感染宿主动物来源囊胚相当的次生感染能力。 诺如病毒 作为急性胃肠炎的主要致病病原体，诺如病毒的体外研究长期面临困境，而人类肠道类器官是首个支持其复制的体外平台，明确了肠上皮细胞为病毒的主要靶点，有效解决了传统模型的局限性。 其他肠道病毒 轮状病毒（婴幼儿急性胃肠炎的主要病原体）、柯萨奇B病毒（与多种严重疾病相关）等，均可利用肠道类器官开展感染机制研究，为抗病毒药物研发提供支撑。 寨卡病毒病（ZIKV） 该病毒可通过伊蚊叮咬传播，严重时可导致胎儿小头症。脑类器官成为研究ZIKV致胎儿小头症的关键模型，研究发现，ZIKV感染会破坏皮层分层、减少细胞增殖，其编码的NS2A、NS4A/B等蛋白可干扰神经发生、自噬等通路，为抗病毒药物筛选提供了重要靶点。 其他病毒 呼吸道合胞病毒（RSV）、甲型流感病毒（IAV）、鼻病毒C型（HRV-C）等感染性疾病，均已成功构建气道类器官模型，可用于病毒感染动力学、人畜共患病风险评估及抗病毒药物筛选等研究。 05 肿瘤研究建模 在肿瘤研究中，传统动物模型难以复制人类肿瘤的复杂性与异质性，而患者来源的肿瘤类器官（PDTO）有效解决了这一难题，成为肿瘤研究与药物研发的重要工具。 患者来源的肿瘤类器官（PDTO） PDTO可从几乎所有癌种的活检或切除样本中构建，且能稳定保留原发肿瘤的遗传异质性、遗传背景及药物反应特征，同时可实现规模扩展并进行异种移植。目前，PDTO已广泛应用于肿瘤演化、进展及耐药机制研究，同时可用于新靶点发现、个体化治疗反应预测及药物敏感性测试等。 药物筛选与个性化治疗 高通量药物筛选结果显示，肿瘤类器官对药物的反应与患者临床疗效具有显著相关性。例如，双特异性抗体MCLA-158的发现过程，全程采用结直肠癌类器官库进行筛选，该抗体可特异性抑制癌症类器官生长，且不影响健康类器官，目前已进入头颈鳞癌、转移性结直肠癌的临床试验阶段，展现出良好的临床应用前景。 06 类器官在药物筛选与安全性评估中的应用 除疾病建模外，类器官还被广泛应用于药物化合物的筛选及多器官安全性评估，能够有效预测临床不良反应，降低药物研发失败风险，为药物研发提供重要保障。 一、肝脏毒性评估 肝脏作为药物代谢的核心器官，肝毒性是导致药物研发失败、撤市或限制使用的主要原因，而药物性肝损伤（DILI）的预测与防控仍面临巨大挑战。多能干细胞（PS细胞）或肿瘤干细胞（TSCs）来源的肝脏类器官（HLOs），能够准确模拟曲格列酮、对乙酰氨基酚等已知药物的肝毒性，其敏感性显著高于2D细胞，且在临床相关浓度下的表现更接近人体生理状态。此外，肝脏类器官在模拟药物诱导的磷脂沉积方面优于传统2D细胞，凸显了其评估代谢物介导肝毒性的能力。目前，PS细胞来源的肝脏类器官已用于高通量化合物筛选、基因型特异性敏感性评估等；胆管细胞类器官则可用于氯丙嗪诱导的胆管损伤、肝脏靶向治疗及靶向肝毒性研究。 二、肾脏毒性评估 人类多能干细胞（PS细胞）来源的肾脏类器官，包含肾单位、集合管、肾间质及内皮细胞等结构，能够自我组织成类似肾单位的功能结构，可模拟顺铂、庆大霉素等肾毒性药物诱导的细胞凋亡，且能剂量依赖性地上调肾损伤标志物KIM1（肾损伤分子1）。该模型的有效性已在传统类器官、微类器官及生物打印肾脏类器官中得到验证，同时可用于评估免疫介导的毒性。例如，靶向人类白细胞抗原A2呈递的WT1肽的T细胞双特异性抗体（TCB），可通过该模型评估其选择性杀伤WT1表达细胞的效果，展现了其在动态微环境中评估化学及免疫介导毒性的能力。 三、胃肠道毒性评估 利用人类回肠TSC来源的肠道类器官，可模拟药物诱导的腹泻，准确率高达90%，同时能够揭示药物毒性的作用机制。此外，该模型还可用于小分子表型的高通量筛选、细胞毒性与非细胞毒性化合物的区分，以及不同物种（人类、大鼠、狗）类器官对化合物反应的差异分析；同时可评估蛋白质类生物制剂（如T细胞双特异性抗体）的“肿瘤外靶向”效应，通过构建人类肠道免疫类器官，研究癌症患者T细胞双特异性抗体诱导的肠道炎症。 四、中枢神经系统毒性评估 药物诱导的神经毒性是药物研发中断的主要原因之一，占早期与晚期项目中断率的7%-34%。类器官提供了更接近人类中枢神经系统的微环境，为神经毒性评估提供了可靠模型。例如，诱导多能干细胞（iPS细胞）来源的脑类器官，揭示了长春新碱对脑发育的神经毒性作用，明确了细胞外基质介导的信号传导及基质金属蛋白酶的作用；同时，该模型也用于评估抑郁症药物反苯环丙胺对脑发育的影响，发现其对神经元和星形胶质细胞存在剂量依赖性脑损伤；此外，脑类器官还可用于评估紫杉醇等化疗药物诱导的神经毒性。 五、心脏毒性评估 心脏毒性仍是药物研发失败与撤市的主要诱因之一。人类心脏类器官由干细胞来源的心肌细胞及支持细胞组成，能够模拟心脏的组织结构与收缩功能，可用于评估药物引起的心肌损伤、功能紊乱及纤维化，开展药物安全性筛选。研究显示，多柔比星暴露会降低心脏类器官活性，增加乳酸脱氢酶（LDH）、脑钠肽（BNP）水平，诱导凋亡、纤维化及线粒体功能障碍，且相较于2D模型，更易检测到ATP消耗异常与心跳异常。目前，心脏类器官平台已用于高通量筛选临床相关药物，评估药物的发育毒性与心脏毒性。 07 类器官在药物吸收与代谢研究中的应用 药物吸收、分布与代谢的预测能力，是决定药物研发成败的关键因素之一。目前，类器官已逐步应用于药物吸收、分布与代谢的评估，其中肝脏、肠道、肾脏作为药物吸收、代谢与清除的主要器官，成为类器官应用的核心领域。 一、肝脏类器官用于药物代谢研究 当前，短期悬浮培养的冷冻保存原代肝细胞、肝细胞共培养系统等体外模型，已用于药物内在清除率与主动摄取的确定。而TSC来源的肝脏类器官，能够表达广泛的I相药物代谢酶、II相酶及药物转运蛋白ABCB1，可有效用于药物生物转化与胆汁排泄的研究，为药物代谢评估提供了更接近人体生理状态的模型。 二、肠道类器官用于药物代谢与转运研究 人类十二指肠类器官已成功应用于肽类药物转运研究，能够实现对头孢羟氨苄、β-内酰胺类抗生素及环己肽等药物的摄取评估。基于Transwell的2D单层系统，可便捷开展双向转运研究，区分高/低通透性化合物，同时可诱导CYP酶活性，用于药物代谢相关研究。 三、肾脏类器官用于药物转运与清除研究 部分肾脏类器官模型已实现有机阳离子/阴离子转运体的功能性表达，为药物肾排泄评估提供了重要工具。其中，一种源自类器官的近曲小管上皮细胞芯片模型，表现出关键转运蛋白的显著上调，转运蛋白表达的增强有效改善了药物摄取效率，进一步提升了药物肾排泄评估的准确性。 为更好地助力科研工作者开展相关研究，环特生物依托国际领先的斑马鱼、类器官、哺乳动物、人体临床等多维生物技术服务平台，正开展“科研预存大礼包”活动，致力于成为科研工作者路上最值得信赖的合作伙伴。欢迎新老客户咨询详情，点击了解：放大招！环特科研京东卡免费送+高额抵用金嗨不停！ 类器官在药物开发领域的应用，为临床前研究提供了更准确、更贴近患者生理状态的模型，实现了药物研发模式的变革性飞跃。类器官平台能够高度模拟人类组织的复杂性，提供比传统2D细胞培养和动物模型更具生理相关性的研究环境，有效弥合了基础科学与临床结果之间的差距。随着技术的不断成熟与标准化，类器官平台有望成为药物发现过程中不可或缺的核心工具，同时具备作为新型体外模型（NAM）纳入监管提交、替代、减少和改进动物模型的巨大潜力。 欢迎有相关需求的读者扫码交流！ 实验数据真实唯一！ 自建3000平实验室，专业的事交给专业的我们 欢迎实地考察，全程深度参与 实验做得好，发文章也更有底气! 生物、医学等领域都可扫码咨询哦~ 联系我 微信号 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在药物发现的漫长征途中，研究者长期依赖于2D永生化细胞系和动物模型。然而，2D细胞系缺乏复杂的组织架构和细胞间相互作用，而动物模型则常因物种差异导致临床转化失败。随着生物工程技术的突飞猛进，类器官（Organoids）——这种由干细胞衍生、能够模拟真实组织结构与功能的3D系统，正成为填补临床前实验与人类生理之间鸿沟的关键技术。 2025年，来自荷兰Hubrecht研究所及罗氏创新中心的Hans Clevers团队在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了题为“Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges”的深度综述。该文章系统提炼了类器官在过去十年的跨越式发展，不仅证明了其在遗传病、癌症和感染性疾病建模中的卓越能力，更明确指出类器官正在成为药物代谢与毒性评估的下一代核心平台。 一、综述背景 新药研发的高淘汰率迫切需要更具人类生理相关性的模型。虽然2D细胞系和动物实验历史悠久，但前者往往经历了恶性转化，后者则在模拟人类复杂疾病（如脑部疾病或代谢性肝病）时力不从心。与此同时，监管环境正在发生历史性转变。美国FDA通过的《FDA Modernization Act 2.0/3.0》明确支持使用非动物替代方案进行药物申报，这为类器官的大规模工业化应用铺平了道路。因此，Clevers团队认为，当前急需一套系统化的框架来总结类器官的技术现状、成功案例以及进入临床前标准流程仍需克服的挑战。 二、综述核心框架 作者在文中提出了类器官构建的两大技术路径，构建了从“细胞来源”到“功能验证”的全链路模型框架：诱导多能干细胞（iPSCs）路径 通过将体细胞重编程为iPSCs，再利用特定的生态位因子（如WNT、BMP、FGF等）模拟胚胎发育过程，指导其分化为脑、肾、心脏等复杂组织（Fig. 1a）。这类模型特别适合研究神经发育障碍等先天性疾病。成体组织干细胞（TSCs）路径 直接从患者活检组织中提取TSCs，在3D基质胶（Matrigel）中快速扩增并自组装成上皮类器官（Fig. 1b）。这类模型能保留供体的遗传背景和表型特征，是患者来源类器官（PDO）生物库的核心。 文章进一步展示了类器官从基础研究向工业级应用演进的路径：即通过微流控芯片、生物打印以及免疫/血管组分集成，实现类器官从单一组织向多器官系统（Body-on-a-chip）的跨越。 三、关键内容解析1. 疾病建模：精准医疗的“试药替身” 类器官在模拟人类遗传病和癌症方面展示了无与伦比的优势。囊性纤维化：囊性纤维化是首个实现类器官临床转化的领域：通过观察PDO在福斯高林（Forskolin）刺激下的肿胀反应，可以精准预测患者对CFTR调制药物的反应，这已成为个性化治疗的标准。癌症建模 通过构建大规模的PDO生物库，研究者可以捕捉肿瘤的异质性和遗传多样性。例如，双特异性抗体MCLA-158的整个研发过程完全基于结直肠癌类器官筛选，目前已进入多项临床试验。感染性疾病 传统方法难以培养的病原体（如诺如病毒、隐孢子虫）在类器官系统中实现了完整的生命周期模拟，为抗病毒药物开发提供了高效平台。 2. 翻译安全应用：药物毒性评估的新准绳 药源性器官损伤是药物研发失败的主因，类器官在肝、肾、心毒性预测上表现出色。肝毒性（DILI） 人源肝类器官在预测对乙酰氨基酚等药物的毒性时，敏感性远高于传统2D肝细胞系。肾毒性 iPSC衍生的肾脏类器官包含功能性肾单位结构，能够监测顺铂、庆大霉素等引起的剂量依赖性细胞凋亡和损伤标志物（如KIM1）表达。心脏毒性 心脏类器官不仅能模拟多柔比星诱导的纤维化，还能结合肝类器官分析前体药物在肝脏代谢后产生的次级心脏毒性。3. 自动化与高通量筛选（HTS）：通向工业规模的桥梁 为了克服手工培养的变异性，作者重点讨论了类器官的自动化解决方案。微流控装置与机器人液体处理系统 通过自动接种微型类器官液滴，可以实现成千上万个样本的均一化培养（Fig. 4b, 4e）。AI辅助表型分析 利用高内涵成像技术，结合人工智能算法，可以实时监控类器官的形态变化、病毒感染进度或代谢物动力学（Fig. 4f）。这种大规模、标准化的流程是类器官被制药工业广泛接纳的前提。 四、领域发展趋势 展望未来，类器官技术正朝着以下四个方向演进：复杂微环境集成 通过共培养血管内皮细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）以及神经元，构建更贴近体内生理的“进阶版”类器官。多器官联动（Body-on-a-chip） 利用微流控芯片连接不同器官单元，模拟系统性激素信号传导、多器官串扰及复杂的药物代谢分布过程。药代动力学（ADME）预测 开发具有极性分布（Apical-out）或2D单层架构的类器官系统，以更精确地定量研究药物在肠道、肝脏和肾脏的吸收与转运。监管合规化 随着FDA和EMA逐步制定类器官作为“新方法学（NAMs）”的验证标准，类器官有望在未来几年内正式成为监管申报文件中的核心数据支持。五、小结 类器官不仅是基础科学研究的有力工具，更是药物研发领域的范式革命。对于科研工作者而言，类器官提供了一个在“人”的环境中解决人类疾病问题的窗口。虽然在血管化、免疫集成及标准化方面仍有挑战，但其精准、高效、人源化的特点，预示着一个更少依赖动物实验、更注重患者个体差异的新药研发时代已经到来。 参考文献 Wang, D., Villenave, R., Stokar-Regenscheit, N. & Clevers, H. Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y