Petosemtamab

编辑：丹青 伴随先进治疗产品的不断涌现和创新药物研究评价方式的飞速发展，传统的药物有效性和安全性评价模式正在面临挑战。以类器官为代表的非临床研究替代方法发展迅速，在药物筛选、疾病建模、药效评价、药动学研究及毒性预测等领域崭露头角，或将在不久的将来取代整体动物评价模式，并成为未来药物研发新范式[1]。类器官指利用成体干细胞或多能干细胞三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，从而在结构和功能上模拟真实组织器官[2]。2009年，Sato等[3]首次在体外培养出具有自我更新能力并保持肠道腺窝绒毛状结构的小鼠肠道类器官，从而拉开类器官技术研究的帷幕。经过10余年的技术攻关，当前已有成功构建的类器官包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，包括肿瘤和正常组织来源的类器官[4]。根据细胞来源的不同，类器官又可分为成体干细胞（ASC）和多能干细胞（PSC）来源的类器官，而PSC又分为胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）。尽管基于ASC的类器官技术无法用于构建正常中枢神经系统模型，但PSC衍生的类器官却可以较好地模拟脑肿瘤的发生发展过程。源于ASC的类器官可更为一致地再现原始组织表型，并可构建恶性肿瘤类器官，但分化潜能有限，且含有干细胞的器官样本获得不易。而源于ESC/iPSC的类器官的构建方案往往较为复杂，但其异质性使其与生理状态更为接近，并有潜力构建成任意类型的组织生成类器官，可研究人类不同发育阶段的疾病，并可通过现有iPSC资源库获取。来源于患者的成体干细胞类器官（PDO）常见于肿瘤建模与靶向治疗药物筛选，是最常见的类器官之一，在早期药物开发过程中的药效学研究中具有重要价值[5]。PDO可以取自肿瘤发展过程中的任何阶段，且体外培养和扩增技术较为成熟。研究人员可通过获取少量穿刺活检得到的肝癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤组织，在体外培养构建类器官模型用于药效学筛选。Gao等[6]报道了用前列腺癌患者的循环肿瘤细胞构建前列腺癌的类器官模型。大量研究已证实肿瘤类器官与患者肿瘤的病理组织学特征、分子特征、药物敏感性、遗传稳定性等保持较高的一致性，可在体外长期培养并稳定传代，当前已成程为指导临床个性化用药的体外模型[7]。 类器官来源主要包括正常/肿瘤组织的成体干细胞或自体细胞编辑后得到的人iPSC。后者更为常见，根据其不同细胞分类，可进一步分化为脑/神经上皮类器官、肾类器官、血管类器官、肺类器官、肝类器官、肠类器官和心脏类器官等（图1）。 基因编辑技术也可用于诱导正常组织构建各类疾病类器官模型[4]，肿瘤患者来源的组织的遗传背景较为复杂，后者则可在一致的遗传背景下实现就特定基因对肿瘤发病机制的影响进行评估。该类器官的靶点明确，应用于药物筛选时具有明显优势。干细胞基因敲入技术的引入实现了类器官可视化。Sato等[3]对干细胞标记物富含亮氨酸重复序列的G蛋白耦联受体5（LGR5）进行谱系示踪，并发现LGR5表达呈阳性的细胞肿瘤发生过程中具有肿瘤干细胞自我更新和分化的特性。 当前类器官在基因编辑、组学研究、疾病模型、胚胎发育研究、系统发育研究、精准医疗、再生医学、毒理学研究、药物发现、宿主-病原体互作等领域均有广泛应用。国内外已构建多种应用于疾病模拟和机制研究、药物筛选、药物反应预测、毒性研究、生物标志物研究、诊断和个体化治疗的类器官系统，相关研究数据可用于临床治疗方法和治疗剂量的选择。本文就不同类器官模型在药物筛选、安全性评价和药动学研究中的应用进展进行综述，并探讨类器官技术标准化进程，以及类器官的发展前景与挑战。 1  类器官在新药研发中的应用 1.1  药物筛选 与传统二维（2D）细胞培养和动物评价模型相比，类器官的基因组特征、细胞组成和功能特征更接近人体细胞，在类器官模型中得到的药物对药效学靶点的反应性数据对人体数据外推更有参考价值。肿瘤类器官在抗肿瘤药物研发中具有的人源化、高通量、低成本及建模周期短等优势，已成为抗肿瘤药物筛选的首选模型。为降低新药开发的失败率，包括罗氏、礼来、恒瑞医药、药明康德等在内的诸多国内外企业，已陆续以类器官作为“患者替身”开展“准临床试验”。 结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，其增殖与无翅基因整合位点（WNT）和受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的异常激活密切相关。Herpers等[8]首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选后发现可同时靶向WNT和RTK的双特异性抗体派森妥单抗（MCLA-158），并验证了该抗体可有效抑制鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变型CRC的生长及转移，为后续开发相关靶点药物提供依据。Clever团队利用19个CRC类器官模型筛选83种药物（包括已上市靶向药、一线化疗药和处于临床试验阶段的药物），研究药物敏感性与患者来源的肿瘤类器官分子特征之间的联系，并测试临床试验药物的有效突变靶点[9]（如WNT加工和分泌的抑制剂IWP-2对环指蛋白43突变型CRC的疗效），从而为患者提供个性化的治疗方案。 肝癌目前缺乏能够真实再现原发肿瘤病理生理学的体外模型。Broutier等[10]开发了一种培养系统用于长期、稳定培养源自原代人类健康肝细胞的肝类器官组织。该系统可应用于3种最常见的原发性肝癌（PLC）亚型（即肝细胞癌、胆管癌和混合型肝细胞胆管癌）肿瘤的原代肝癌类器官培养，并较长期地保留肝组织功能和遗传稳定性。PLC衍生的类器官培养物保留了原始肿瘤的肿瘤形成潜力、组织学特征和转移特性。研究人员进一步基于PLC类器官模型探索了胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂SCH772984治疗原发性肝癌的潜力，表明其在个性化医疗方法开发中的优良前景。 肺癌的异质化程度很高，现有的体外肺癌模型难以再现肺癌的多样性及成功预测药物的疗效。有研究使用最常见的肺腺癌组织构建了PDO模型，并进行药物筛选和生物标志物的鉴定[11]。这一方式可保留肿瘤的原始特性（如遗传异质性和复杂的微环境因素等），有助于开发针对具体癌症亚型的个性化治疗方案。PDO模型可在临床研究启动之前，对药物的疗效进行预测，从而优化治疗方案并减少临床试验失败的风险。此外，PDO模型的应用也有助于探索肿瘤抗药性作用机制研究。Wang等[12]开展了基于肺癌类器官模型的靶向治疗和化疗的敏感性试验，以预测临床肿瘤疗效，研究人员将来自临床方案与类器官药物敏感性测试（LCO-DST）结果相同的36例患者的54例类器官分为4组：奥希替尼组、化疗组、双靶向治疗组和其他靶向治疗组，实验结果显示，类器官药敏结果和临床疗效的一致性分别为86.7%、83.3%、100%、70.6%，总体准确率高达83.3%（45/54）。 在肿瘤发生和进展过程中，一些基因的转录抑制，如与抗原处理和呈递相关的基因、免疫检查点基因、趋化因子和其他免疫相关基因，降低了肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞的相互作用，从而使肿瘤细胞逃脱免疫攻击。调控表观遗传的药物，如DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被认为具有通过重编程肿瘤细胞基因转录，从而逆转免疫抑制的功能。但目前用于肿瘤免疫药物高通量筛选的有效器官模型仍然匮乏，限制了相关研究的进展。Zhou等[13]建立了一种基于小鼠或癌症患者来源的乳腺肿瘤类器官联合肿瘤特异性T细胞功能相互作用的高通量筛选方法，通过将一定直径的肿瘤类器官在无基质培养基中给予药物治疗48 h，然后与鸡卵白蛋白（OVA）特异性CD8+T细胞共同培养，通过检测T细胞的活性以及肿瘤细胞的死亡情况等指标，筛选出能够促进抗原呈递和增强T细胞介导的细胞毒性的表观遗传抑制剂。 PSC来源的类器官疾病模型也是有力的药物筛选工具。Tran等[14]应用人PSC分化的肾脏类器官经基因编辑后可构建为肾囊肿模型，并使用活体成像对247种蛋白激酶进行筛选，最终得到了9种可抑制囊肿生长但不影响类器官整体生长的化合物。Pellegrini等[15]报道了可分泌类似脑脊液的大脑脉络丛上皮细胞类器官，该模型具有与体内的血脑屏障相似的高选择性，可用于中枢神经系统药物的预测和筛选。 应用类器官模型不仅可以筛选新药，还可以用于探究不同突变类型细胞的药物敏感性差异。北京大学汤富酬团队利用CRC类器官建立了创新药物筛选和药效评价平台，以实现“老药新用”的目的[16]。这一平台利用基于人类肿瘤的类器官对已批准的药物疗效再评价和筛选，从而识别出潜在药物。该团队已在335种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应证非CRC的上市药物中成功筛选得到34种潜在靶向CRC的候选药物。 1.2  安全性评价 人PSC衍生得到的类器官可模拟药物产生的毒性，是较为理想的复杂多细胞器官模型。目前，已有肝脏、心脏和肾脏等多种正常组织类器官应用于药物安全性评价。不同来源类器官在药物安全性评价中的应用与特点见表1。 1.2.1  肝脏毒性评价  肝脏类器官在药物毒性风险评价中应用最为广泛。中国科学院丁秋蓉研究团队成功使用人PSC构建肝脏类器官，并验证其可模拟多种表型的药物性肝损伤，如脂肪变性、纤维化和免疫反应等[17]。该模型经乙酰氨基酚、氟尿苷、甲氨蝶呤等致肝损伤阳性化合物处理后，肝脏类器官的表型变化与临床药物安全性研究结果一致。该课题组利用人肝星状细胞建立了抗纤维化药物的高通量筛选系统，并筛选得到SD208和伊马替尼2种抗肝纤维化效果较好的化合物[17]。Leite等[18]同样使用人多能干细胞构建的用于评价药源性肝损伤的类器官模型，并使用促肝纤维化药物丙烯醇和甲氨蝶呤对其评价效果进行验证。Shinozawa等[19]开发了一种基于肝脏类器官的毒性筛选系统，对238种上市药物（包括32种阴性对照和206种已报道的引起药物性肝损伤的药物）进行了评价，结果显示该方法在预测肝毒性方面具有很高的准确性和可靠性。Ouchi等[20]开发了由类肝细胞、类星状细胞和类库普弗细胞等组成的肝脏类器官，这些类器官在转录组水平上与体内肝脏组织高度相似，在游离脂肪酸（FFA）处理下，能够诱导脂质沉积，逐渐表现出代谢相关脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝炎，NASH）的关键特征，包括脂肪变性、炎症反应及纤维化等病理变化。 1.2.2  肾脏毒性评价 肾小球外部包裹着高度特化的足细胞，通过肾小球基底膜与血管内皮细胞相互作用。当前已建立将人iPSC细胞定向分化为肾原代细胞及包含多种肾细胞的类器官的方法，Musah等[21]通过改进分化方法，在26 d内将iPSC细胞定向分化为成熟人类肾细胞的效率提高至90%以上。Hale等[22]研究显示，肾脏微类器官和肾小球类器官培养96 h后，类器官衍生的肾小球仍保留标志物表达，且足细胞标记物NEPHRIN和PODOCIN蛋白可较为灵敏地反映阳性药物阿霉素的毒性作用，该模型可模拟人类足细胞疾病，并用于筛选足细胞毒性。 1.2.3  神经毒性评价 中枢神经系统是人体最复杂、毒性效应最敏感的系统之一。现有的神经毒性研究模型主要有原代神经细胞培养和实验动物模型，存在模型复杂度低或遗传背景、细胞类型与人类中枢神经系统存在巨大差异的缺点。人大脑类器官模型具有10余种神经细胞类型、能够自我组装形成特征性脑室区和大脑皮质的复杂结构，能够模拟胚胎发育过程中人大脑的结构和电生理特性，成为神经毒性评价潜在的理想模型，在毒理学领域应用逐渐广泛。近年来，国内外基于人大脑类器官模型，结合单细胞测序、免疫荧光、流式细胞术技术已开展了甲基苯丙胺、尼古丁、酒精和丙戊酸等多种化合物的神经毒性研究[23]，表明人大脑类器官在药物神经毒性评价中的独特优势。 1.2.4  心脏毒性评价 心脏类器官作为新一代体外模型，很大程度上保留了人类心脏的生物学特性和功能，并可进行高通量检测，以上特点使得心脏类器官适宜作为药物安全性评价工具[24]。目前心脏类器官已较为广泛地应用于心脏疾病机制研究、药物开发与筛选、心脏毒性评价等领域。在3D培养系统中，药物或小分子的扩散动力学更能代表药物摄取和扩散的体内屏障[25]。由iPSC来源的心肌细胞、原代内皮细胞和成纤维细胞组成的微心脏组织在经超过10 μmol舒尼替尼处理后表现出细胞毒性，而在2D培养体系中较低浓度的药物则会因药物生物利用度和摄取率更高而产生严重毒性[26]。可见，复杂的体外心脏模型系统适合于高通量平台，通过迭代方法可测量数百个参数。Mills等[27]开发了一种高通量生物工程人心脏类器官系统，对105种具有促进再生潜力的小分子进行功能筛选，发现此系统和传统的2D分析方法之间存在很大的差异，并且功能分析揭示了许多筛选得到的化合物的毒性作用，并鉴定了2种对心脏功能没有有害影响的促增殖小分子。2023年5月，恒瑞医药开发的拟用于治疗肥厚型心肌病以及心肌肥厚导致的心力衰竭的HRS-1893片获批开展临床试验。这是国内第1个使用基于心脏类器官研究数据获批开展临床研究的新药，标志着心脏类器官模型在药物研发中的应用获得了监管机构的认可。随着生物工程和组织工程技术的进步，心脏类器官模型的复杂性和功能性不断提高，能够更好地模拟人类心脏的生理和病理状态。 1.2.5  生殖毒性评价 当前环境暴露和药物的潜在生殖毒性评价方法主要基于动物实验数据，研究周期长且对人体生殖毒性风险预测效果欠佳。TOs是近年来发展的体外3D培养体系，可通过水凝胶、细胞外基质、微流控等技术模拟睾丸组织的复杂结构与生理功能，从而可研究精子发生动态和间质细胞激素分泌过程。Pendergraft等[28]构建人体TOs，并比较其对4种具有生殖毒性化合物白消安、顺铂、多柔比星和依托泊苷的评估效果。未分化（培养2 d）和已分化（培养23 d）的TOs分别暴露于不同浓度的受试物中48 h后测定半数抑制浓度（IC50）值。在所有药物处理条件下的类器官，无论是未分化还是已分化存活率都呈现出剂量相关性下降，证实其作为睾丸毒性筛选工具的应用潜力。 1.2.6  多类器官毒性评价 iPSC衍生的多类器官芯片系统可以反映人类特定器官功能，有效重现多器官水平上的药物代谢和反应的复杂过程。近年来，复杂的多类器官芯片系统也取得重大的进展。Yu等[29]将基于Caco-2和HT29-MTX-E12细胞系构建的肠类器官和基于HepG2、HUVEC-T1和经诱导的THP-1以及人肝星状细胞构建的3D肝脏球体串联在二联器官芯片上，开发了一种可重复的肠-肝脏的二联器官芯片，研究拟合了毒代动力学参数，成功模拟了对乙酰氨基酚（APAP）过量后的肝脏毒性过程。该研究探讨了药物代谢产物对远端器官的毒性传导的作用，从而拓展多器官互作机制探索的可行性。Soltantabar等[30]构建的肝脏和心脏类器官共培养芯片中，2种组织均可保持较好的活力和人类器官特异性功能：肝脏类器官中白蛋白、尿素合成功能较好，且CYP450酶呈高表达；心脏类器官可在一定节律下跳动。除心脏-肝脏类器官芯片外，也有关于使用人类器官模型（如大脑、视网膜、心脏、肝脏、肾脏、肺和肠道类器官模型）评价不同组织/器官在暴露于药物化合物、重金属、持久性有机污染物、纳米材料和环境空气污染物后的发育毒性和致畸性的研究报道[31]。 1.3  药动学研究 1.3.1  肠道药物代谢 肠道类器官模型在药物代谢，以及肠道和微生物、免疫系统的相互作用研究中具有重要价值。Kwon等[32]由人PSC诱导得到了一种功能性人类小肠上皮细胞（hIECs）模型，用于预测口服药物在人体中的吸收。该模型具有肠道分子特征、细胞类型多样性，且肠转运蛋白和代谢酶（如CYP3A4）呈高活性，比传统的Caco-2细胞2D培养模型更适合预测由CYP3A4代谢并在肠道中吸收的化合物，药动学数据与临床吸收代谢表现一致性更高。Onozato等[33]将人iPS细胞诱导分化为中肠后再接种在EZSPHERE培养板并利用小分子化合物进行后续分化，所形成类器官中包含肠上皮细胞、肠干细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、潘氏细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，以及微绒毛和紧密连接结构，具备外排转运活性和CYP3A4代谢功能。药物在临床中测得的IC50与最大血浆浓度（Cmax）之比可作为安全系数，用于预测药物对肠道的毒性。Kourula等[34]指出在伊立替康临床前评估中，与毒物相关的Cmax值在大鼠体内比在犬体内高出17倍，其大鼠和犬肠道类器官毒性评估得到的IC50分别为（4.8±1.0）、（15.4±5.0）µmol·L−1，且体内研究验证了大鼠和犬的消化道损伤，提示基于类器官的模型可正确捕捉相关敏感种属。以上类器官为口服药物的药动学评估提供有效手段。 1.3.2  肝脏药物代谢 尽管肝细胞体外评价模型在药动学中应用广泛，但由于传统模型中CYP450酶的表达和活性不足，对药物代谢研究价值有限。Ueyama-Toba等[35]由原代人肝细胞衍生的类器官中分离得到肝细胞Org-HEPs，后者的CYP1A2、CYP2C8、CYP2E1和CYP3A4的代谢活性与原代人肝细胞衍生的类器官相当，明显高于未经培养的原代人肝细胞。Ryu等[36]分化诱导人PSC构建具有高药物代谢能力的肝类器官，该模型由多种细胞组成，并展示了细胞极性、肝胆结构和显著的CYP450活性。Ryu等[36]使用该模型评价单萜类天然产物薄荷醇的肝脏代谢机制，显示薄荷醇可抑制CYP2A6和CYP2B6，但激活CYP3A4。Skottvoll等[37]专门开发了一种用于研究肝脏类器官药物代谢特性的新技术——基于直接电膜提取的质谱分析（dEME-MS），该技术可能成为类器官自动化药物代谢检测一个有价值的工具。 2  类器官的表征标准化体系建立 尽管类器官技术已从模拟简单的细胞结构发展到重现器官复杂的生理功能，应用场景也得到丰富拓展。但如何评价和验证类器官模型的可靠性、科学性和适用性，推动其在新药评价中的应用，是目前国内外监管机构面临的监管科学难题和挑战。 类器官的质量也受到多种因素的影响，如细胞来源、培养条件、传代次数等。类器官构建标准化涉及组织采集、3D细胞培养、传代、冷冻保存、复苏、废弃处理以及分子特征分析和质量控制等环节，确保类器官产品的质量与稳定性[38]。有研究表明，短期传代类器官基因突变漂移率低，而长期传代可显著增加基因突变漂移率[39]。基因组学方法如全基因组测序、全外显子测序、RNA-seq和scRNA-seq等技术可用于分子分析，核型分析和短串联重复序列检测用于鉴定类器官系[39-40]。评估类器官质量的方法包括形态学观察、多种染色技术和ATP含量检测等。因类器官的培养方法和鉴定标准尚未统一，不同实验室之间的培养结果存在差异，这为药物筛选的结果带来了不确定性，这极大程度上限制了研究的可重复性和可比性。如何保证类器官的质量和稳定性，是类器官在药物筛选中应用的关键问题。 同时，类器官的培养效率和稳定性有待进一步提高，特别是对于一些难以培养的组织来源的类器官（如心脏类器官等）[41]。从实验成本角度看，类器官的培养需要使用特殊的培养基、生长因子和基质等昂贵的试剂，限制其大范围及大规模应用。此外，类器官的培养过程较为复杂，需要专业的技术和设备，对研究人员的要求较高，也在一定程度上阻碍了类器官技术的推广。 因缺乏适宜的动物模型，双特异性抗体MCLA-158的临床前研究数据完全基于类器官模型获得，其研究数据获FDA受理并批准临床研究，是目前基于类器官数据获批的领先药物。2022年9月美国参议院通过了《FDA现代化法案2.0》，鼓励药企采用动物替代模型如类器官模型开展非临床研究。2025年美国FDA在《减少临床前安全性研究中动物试验路线图》中计划逐步淘汰单克隆抗体疗法等药物研发中的传统动物实验，推动类器官、器官芯片、人工智能（AI）模型等新方法学的应用。而标准化体系是替代技术转化落地的重要基石。当前需对类器官的质量控制参数进行规范统一，以推进国际监管机构建立非动物实验数据库，实现数据互认。为推动类器官技术的标准化和规范化，近年来中国学术组织已积极制定一系列类器官构建标准（表2），对多种类器官模型的构建的伦理、来源、培养技术和特性等均提出规范化要求。此外，iPSC在类器官构建中的应用也得到了相关标准的发布支持。指南和专家共识，如《肿瘤精准治疗临床应用专家共识》和《肿瘤类器官诊疗平台质量控制标准中国专家共识》为类器官平台的药敏试验提供了指导和建议[42]。 3  类器官技术的前景与挑战 当前类器官构建技术已取得里程碑式的进展，为药物研发提供更精确、更高效的工具，还有望大幅缩短药物研发周期并降低成本。近年来使用类器官/器官芯片研究数据获批临床研究的药物如表3所示。2022年美国FDA宣布取消新药临床前进行动物实验的强制要求，并推荐了以类器官技术为代表的非动物的检测手段。2025年4月10日，美国FDA进一步宣布计划逐步淘汰传统动物实验，转而采用实验室培养的类器官和器官芯片技术评价药物安全性。 在药物筛选方面，虽然类器官可提供更接近人体生理环境的模型，但目前类器官与药物相互作用的机制研究尚不够深入，难以全面、准确地预测药物在人体内的复杂反应过程。此外，类器官模型在高通量药物筛选的应用中，诸如实现类器官的大规模自动化培养和检测等，还面临一些技术挑战。类器官在药物筛选中的应用还面临着伦理和法律方面的挑战。类器官的来源主要是人体组织，涉及到患者的隐私和知情同意等问题[43]。如何在保证患者权益的前提下，合理地获取和使用人体组织用于类器官的培养，是需要解决的伦理问题。目前，关于类器官在药物筛选中的应用还缺乏相关的法律法规和监管标准，这也给类器官技术的发展和应用带来了一定的风险[44]。 值得注意的是，类器官与体内真实器官仍然存在一定的差异，这可能会影响药物筛选的准确性。虽然类器官能够模拟体内器官的部分结构和功能，但它并不能完全等同于真实器官，在细胞组成、微环境等方面还存在一定的差距。如，类器官在长期培养过程中可能会发生遗传变异和表型改变，这也会影响药物筛选的结果。此外，类器官缺乏血管系统，这可能会影响药物的运输和分布，导致药物在类器官中的作用效果与在体内真实器官中的作用效果存在差异。目前有许多学者尝试构建血管化的人脑、肝、肾、肠、心脏等类器官[45]。微流控技术的应用推进了血管化类器官的构建，但已有的血管化类器官中的血管尺寸和密度与体内的血管结构相差较大，试验体系的稳定性和长期性尚有待改进。此外，新型3D生物打印技术和基于AI的自动化装置则有助于构建体外循环系统，并实现循环和代谢系统的智能化、可视化调控。 尽管如此，类器官模型已为研究者提供了更为接近体内环境的研究平台，还在药物筛选和安全性评价中展现出了一定高效性和准确性。通过结合人PSC诱导分化、3D细胞培养和器官芯片技术等，研究者们可模拟更为复杂的人体器官功能，从而更好地预测药物在真实体内环境中的反应。相信随着技术的进步和完善，类器官在药物研发中的前景会越来越广阔，为个性化治疗的深入推进提供有力的支撑。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：汪  祺，邵子轩，文海若．类器官在药物筛选及安全性评价中的应用进展  [J]. 药物评价研究, 2025, 48(8): 2065-2074. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源:中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

医道社：传承和发展民间中医 来源：海外网站 作者：医道社整理  版权归原作者所有，如有违规、侵权请联系我们删除！ 👆关注不迷路，更多创新药前沿资讯 各位临床医生、药品研发同行，大家好！我是微信公众号创新药新前沿的博主老汤。作为一个每天泡在PubMed和FDA公告里的从业者，我总觉得生物制药的世界像一部悬疑大片，总有惊喜炸裂而来。今天，我想和大家聊聊Inhibrx Biosciences（纳斯达克：INBX）这个“小巨人”——就在2025年10月23日，他们公布的II期ChonDRAgon试验数据，让股价一夜暴涨70-80%，市值瞬间破5亿。这不是炒股狂欢，而是肿瘤治疗领域的里程碑：他们的明星药Ozekibart（INBRX-109）在晚期软骨肉瘤这个“生命禁区”上，实现了PFS翻倍、风险降52%的突破。更牛的是，这背后是他们独家sdAb平台的硬核支撑。作为医生和研发者，你们肯定对DR5通路和多价抗体设计感兴趣，咱们一步步来扒开这层“神秘面纱”，用数据和事实说话，保证让你看完直呼震撼。一、临床奇迹：ChonDRAgon试验“屠龙”软骨肉瘤，PFS从2.66月飙至5.52月，风险降52% 先直奔主题，说说这个让整个肿瘤学界颤抖的数据。软骨肉瘤（Chondrosarcoma）是骨癌里的“硬骨头”——全球发病率低到1/20万，晚期患者手术切除几乎不可能，传统化疗和放疗基本无效，无任何获批全身疗法。患者中位生存期往往只有1年，医生们面对转移性病例时，真是束手无策。这就是肿瘤版图上的“无人区”。 Inhibrx的ChonDRAgon试验（NCT04950075）就是冲着这个“无人区”去的。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期注册性研究，招募了206名晚期/转移性不可切除软骨肉瘤患者，2:1随机分到Ozekibart单药组或安慰剂组。主要终点是无进展生存期（PFS），结果亮瞎眼：Ozekibart组中位PFS达5.52个月，安慰剂组仅2.66个月——几乎翻倍！进展或死亡风险比HR=0.479（95%CI: 0.33-0.68，P<0.0001），降低了惊人的52%。次要终点上，疾病控制率（DCR）54% vs 27.5%，疼痛和身体功能恶化延迟显著，所有亚组（包括IDH突变型和野生型）都受益。生活质量评分也向上走，患者反馈“感觉更好，希望重燃”。 安全性呢？可控得很。最常见副作用是疲劳、便秘、恶心（多为1-2级）。肝毒性是DR5机制的已知风险，早起有1例致命事件，但公司优化后，通过严格患者筛查和高危人群监测，发生率仅11.8%（安慰剂4.5%），远低于预期。专家Robin Jones博士（皇家马斯登医院肉瘤主任）直言：“Ozekibart不仅阻止癌生长，还改善患者生活质量。在无批准疗法下，这太革命了！”（引自公司新闻稿）。 这不是小进步，这是从0到1的跨越——历史上首个随机对照试验证明对软骨肉瘤有效的在研疗法！作为医生，你们知道PFS翻倍在罕见癌中意味着什么：为患者争取宝贵时间，真正重燃希望。公司计划2026年Q2提交FDA BLA，已获快速通道和孤儿药地位，7年市场独占+税收优惠在望。二、扩展火力：Ozekibart多癌种王者，结直肠癌ORR 23%、尤文肉瘤飙64%，DCR均92% Inhibrx没止步于软骨肉瘤。同一天新闻稿，他们更新了I期扩展队列数据，展示Ozekibart的“三线作战”潜力。这证明了它的多适应性，不是昙花一现，而是平台实力的体现。 先看结直肠癌（CRC）：针对三/四线重预处理患者（80%用过伊立替康），Ozekibart联合FOLFIRI方案，26名可评估患者中总缓解率（ORR）23%、DCR 92%。背景是，这类患者标准治疗ORR通常只有5-6%，这里直接4倍提升！安全性与FOLFIRI一致，低级贫血和腹泻为主。 再看尤文氏肉瘤（Ewing's Sarcoma）：另一种凶险骨/软组织瘤，Ozekibart联合伊立替康/替莫唑胺（IRI/TMZ），33名患者（半数三/四线），25名可评估中ORR高达64%、DCR 92%，多数肿瘤缩小。标准IRI/TMZ ORR仅15-30%，这简直是奇迹级！副作用类似，腹泻和疲劳可控。 CEO Mark Lappe说：“这些结果显示Ozekibart适用于多种高未满足需求的实体瘤，我们将尽快交付患者。”（10月23日声明）。为什么这么猛？因为DR5在多种实体瘤高表达，Ozekibart绕过耐药机制，提供新选择。全球市场潜力巨大：软骨肉瘤虽罕见（约10万患者），但尤文肉瘤超10亿刀，CRC更大。作为研发者，你们会看到这“孤儿药切入、大适应症扩展”的策略，像Regeneron的PD-1路径，既早获批又长期扩张。三、技术黑科技：sdAb平台+四价DR5设计，降维打击传统抗体 现在聊聊核心：Inhibrx凭什么做到别人做不到？答案是他们的专有单链抗体（sdAb）平台和Ozekibart的“暴力美学”设计。这不是简单靶向，而是精准“引爆”癌细胞死亡。 sdAb灵感来自骆驼科动物（骆驼、羊驼）的重链抗体：分子量只有传统抗体可变区（scFv）的一半（15kDa vs 150kDa），结构超稳定，不易聚集。传统抗体像笨重Y形坦克，易出错配对、生产难；sdAb则如乐高积木，模块化、高可塑性，能自由拼接成多价/多特异性结构。优势显而易见：更好肿瘤渗透（小体积）、稳定性高（无VH/VL配对烦恼）、制造成本低30%以上（SEC文件数据）。相比BiTE（安进）或DVD-Ig（艾伯维）等平台，sdAb在复杂靶点上表达量高、稳定性强。 Ozekibart是四价（tetravalent）DR5激动剂：DR5是癌细胞表面死亡受体，激活TRAIL途径诱导凋亡。传统二价抗体像“两手人”，抓不住多个DR5，无法高效簇集信号；Ozekibart的四价设计如“四臂巨人”，强力聚类DR5，形成死亡信号复合体，一击致命！仅在肿瘤微环境激活，降低正常组织毒性，克服耐药（如绕过化疗通路）。这在临床中体现为高ORR、低毒性——渗透率高20-30%（公司数据）。 类似技术？Merus的MCLA-158（DR5双抗）在头颈癌ORR 40%（2024 ASCO），但更复杂；Ablynx的Caplacizumab已获批，但非肿瘤。Inhibrx的sdAb更激进，适用于多价优化。管线中，INBRX-106（六价OX40激动剂+Keytruda联合头颈癌）也在II/III期，证明平台生态：从DR5到OX40，解决“如何最佳调控靶点”的第一性原理。四、公司“富二代”底气：Sanofi分拆+2.55亿现金，专注罕见癌“无人区” Inhibrx不是草根创业，它“含金汤匙出生”。2024年1月，Sanofi以22亿（实际17亿+里程碑）收购原Inhibrx的INBRX-101（罕见病药），剥离肿瘤资产成立新Inhibrx Biosciences：继承Ozekibart、INBRX-106、sdAb平台+2.55亿现金+8% Sanofi股权。为什么Sanofi“甩包袱”？因为管线太野心勃勃，不全对胃口。但对Inhibrx，这是凤凰涅槃：摆脱官僚，专注肿瘤。 财务稳健：2025 Q2财报，现金1.866亿，研发支出2200万（净亏损2870万，每股1.85美元），够烧到2026 BLA提交。相比现金流紧张的同行（如Aadi Bioscience），Inhibrx无融资压力。战略聚焦“高未满足需求”：软骨肉瘤孤儿市场（5-10亿峰值销售）、CRC/尤文扩展（数十亿潜力）。管理层执行力强，Lappe强调“尽快交付患者”，文化注重风险把控——肝毒性事件后，快速筛查+监测，优化风险收益比。 这像Gilead的CAR-T或Blueprint的BLU-285（获批后股价翻倍），sdAb平台是创新引擎，快速迭代，降低失败风险。市值4.1亿（10月23收28.36美元），52周10.80-39.27美元，今年涨幅84%——低估了！五、市场狂欢&风险把控：股价飙80%，但BLA不确定性犹存 消息一出，资本市场疯了：10月23盘中涨70%，盘后75-80%（触51美元），成交量爆表。StockTwits情绪60-67%看涨，Reddit/Twitter热议“Ozekibart下一个Keytruda？”。分析师“持有”（TipRanks中性，目标38美元；JMP称“关键驱动力”），11月14日CTOS会议完整数据将再掀波澜。类似Moleculin或BioNTech（mRNA突破股价暴涨），但Inhibrx独特：软骨肉瘤无竞争，孤儿地位护城河。 风险呢？生物股波动大，BLA成功率<50%，肝毒性和监管挑战。但Inhibrx已优化：数据支持，副作用可控。相比Servier的Tibsovo（ORR 20-30%）或BMS Opdivo（联合用），Ozekibart单药PFS益处更全面。六、深度观点：sdAb平台重塑肿瘤范式，从“无人区”黄金到新时代钥匙 作为博主，我强烈觉得：Inhibrx的突破源于回归第一性——深刻理解分子机制，用sdAb解决传统抗体痛点（耐药、毒性）。软骨肉瘤只是起点，Ozekibart的多癌种潜力+平台扩展（如多特异sdAb打DR5+PD-L1，ORR破80%？），能“杀一儆百”。这挑战巨头（如BMS），证明中小公司靠原创平台逆袭。WHO数据：2025癌症死亡超1000万，罕见病需求爆棚，sdAb如mRNA改变疫苗，将填补空白。 但别忽略挑战：不确定性高，需更多数据验证。Inhibrx代表生物工程奇迹：从骆驼抗体到人类救星，点亮“不可能”。医生们，这为难治癌患者带来新选择；研发者们，sdAb是工具箱升级，值得深挖。 结语：Inhibrx的故事告诉我们，创新药未来在平台技术和专注执行。Ozekibart能成首个软骨肉瘤药吗？欢迎评论区讨论你的临床见解或研发思路，一起守护患者希望！下期深挖INBRX-106，关注创新药新前沿。 （数据来源：Inhibrx 2025年10月23日新闻稿；PharmaTimes/BioSpace/Seeking Alpha/Benzinga 10月23-24报道；SEC Q2 2025文件；PubMed/NCT04950075；FDA数据库；TipRanks/StockTwits/MarketBeat实时数据；ASCO/BioWorld/Oncology Times/Evaluate Pharma报告。图片网络公开来源，版权归原作者。本文独立撰写，仅为专业交流，不构成投资/医疗建议，咨询专业人士。如有疑问，欢迎讨论。）