Petosemtamab

类器官技术正在深刻地重塑药物研发的范式，它被认为是继传统2D细胞培养和动物模型之后,药物研发领域最具颠覆性的技术突破之一，其核心价值在于能够利用患者自身的细胞在体外培养出“微型器官”，更真实地模拟人体对药物的反应，从而在药物研发的早期阶段就提供更准确的预测数据。 研究现状：类器官已成为药物研发的核心体外模型，正从疾病建模、药物筛选、毒性评估、个体化治疗四大方向全面落地，显著提升临床前预测准确性并降低研发成本. (1)疾病建模：突破传统模型局限。 - 肿瘤类器官：从患者肿瘤组织构建，保留肿瘤异质性与微环境；用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等，药敏预测准确率达80%–95%。 - 传染病模型：人肠道/肺类器官可模拟诺如病毒、新冠、隐孢子虫等感染，解决动物模型物种差异问题。 - 遗传病模型：如囊性纤维化、多囊肾、帕金森等，用患者iPSC构建，精准模拟病理表型。 (2)药物筛选：高通量+高精准。 - 肿瘤药物筛选：类器官库用于双抗、ADC、免疫检查点抑制剂筛选；如MCLA-158全程用结直肠癌类器官筛选，已进入临床。 - 抗病毒/抗感染：快速筛选抑制病毒复制的化合物，如用肠道类器官筛选抗诺如病毒药物。 - 代谢疾病：胰岛类器官用于糖尿病药物筛选，已发现ZnT8抑制剂等新靶点。 (3)毒性评估：降低临床失败率。 - 肝毒性：肝类器官（HLOs）可预测曲格列酮、对乙酰氨基酚等肝损伤，敏感性显著高于2D细胞。 - 肾/心/神经毒性：肾类器官评估肾毒性；心肌类器官预测心脏QT间期延长；脑类器官揭示神经毒性机制。 - 价值：辉瑞数据显示，类器官使临床前候选药淘汰率下降21%，提前筛除高毒/无效药物。 (4)个体化治疗：指导临床用药。 - 肿瘤精准用药：7天内完成药敏测试，为80%晚期结直肠癌患者找到有效三线方案。 - 罕见病/遗传病：囊性纤维化类器官将疗效预测从45%提升至89%。 - 临床转化：全球已有数十项临床试验用类器官指导治疗；2024年FDA首次批准完全基于类器官数据的肿瘤疗法IND申请。 技术进展：在2025-2026年期间，类器官技术在药物研发领域迎来了从“概念验证”向“产业应用与监管认可”跨越的关键转折点。这期间的技术进展主要体现在与前沿技术的深度融合、向高仿真复杂模型的演进，以及在监管层面的里程碑式突破。 (1) 人工智能驱动的自动化筛选技术：AI与自动化技术的融合，解决了类器官技术长期面临的标准化、高通量和可重复性三大核心瓶颈。 - HCS-3DX系统的突破：2025年10月，发表于《Nature Communications》的HCS-3DX系统，全球首次实现了AI驱动的、覆盖“筛选-转移-成像-分析”全流程的3D类器官高内涵筛选。 - 技术亮点：该系统通过AI微操作器自动挑选形态均一的类器官，结合新型成像板和AI数据分析，实现了单细胞水平的分析。与传统方法相比，该技术能将样本筛选时间缩短近一半（从102分钟降至48分钟），并精确揭示了2D分析无法捕捉的类器官体积和细胞数量关联性，显著提升了实验准确性。 (2) 复杂微环境模型的构建：这一时期的类器官正从单纯的“细胞团”，向包含多细胞类型、血管网络和免疫组分的高仿真模型演进。 - 血管化与免疫化：2025至2026年，多款血管化肿瘤免疫微环境模型成功应用于药物研发。例如，Qureator公司的vTIME平台通过将肿瘤细胞、免疫细胞和血管内皮细胞共培养，能更真实地模拟药物在人体内的作用过程。中国科学家也成功构建了包含血管和免疫组分的结直肠癌器官芯片，用于评估NK细胞疗法的杀伤效果。 - 多器官协同与空间分区：技术正从单一器官向多系统协同发展。科学家已能构建具有区域特异性的肝脏类器官，并通过3D生物打印技术制造出模拟肝小叶分层结构的“功能性肝小叶”，为研究药物代谢和毒性提供了更精确的模型。同时，将不同类器官通过微流控芯片连接，构建“多器官芯片”来研究药物全身效应，也成为重要趋势。 （3）全新技术模型的建立：2025-2026年见证了多种新型类器官的成功构建，填补了疾病研究和药物开发的空白。 - 功能性泪腺类器官：2026年3月，中国科学家成功培育出全球首个功能性人睑板腺类器官。这不仅是基础研究的突破，更重要的是，该模型能真实地分泌油脂，为干眼症等常见疾病的药物筛选和细胞治疗提供了前所未有的平台。 - 罕见病与复杂疾病模型：利用诱导多能干细胞技术，研究者成功构建了针对罕见血管疾病的患者特异性血管类器官，为研究这些缺乏动物模型的疾病提供了新方法。此外，3D回肠类器官也被用于开发新型口服RNA药物递送系统，用于治疗克罗恩病。 (4) 监管里程碑：类器官数据首次支持FDA新药获批。 - 2025年10月，一项名为BAL0891与替雷利珠单抗的肿瘤免疫联合疗法获得美国FDA的IND批准，其临床前疗效数据完全基于人类血管化类器官模型，未使用动物进行药效验证。 - 历史意义：这是全球首次完全基于类器官疗效数据获批的肿瘤疗法，标志着类器官数据在监管机构眼中已具备替代动物实验的效力，是药物研发史上的重要里程碑。 - 监管趋势：此举呼应了FDA自《现代化法案2.0》以来推动“新方法学”替代动物实验的明确趋势。与此同时，中国监管机构也高度重视，2025年底，山东大学牵头的一项关于肝肾类器官毒性评价技术的课题顺利结题，其成果正是为了推动建立该类技术用于药品注册的中国技术标准。 (5) 标准化与基础设施建设：为解决技术“碎片化”问题，美国和欧洲等主要国家开始从国家层面推动标准化和规模化。 - NIH成立标准化中心：2025年9月，美国国立卫生研究院宣布成立首个标准化类器官建模中心，计划3年内投入8700万美元，旨在建立统一的培养、鉴定和生产标准，从源头上解决类器官可比性和重复性差的问题。 - 产业化与规模化：自动化技术正将类器官培养从“手工技艺”转变为可编程的工业化流程。例如，中国的丹望医疗、创芯国际等公司已推出自动化类器官培养平台，而国际巨头赛默飞世尔在2025年的类器官相关收入已超过6亿美元，显示出强大的产业化潜力。 关键挑战与局限性（核心瓶颈）：尽管类器官技术在药物研发中展现出巨大潜力，但在快速发展中其核心瓶颈也日益凸显。综合来看，这些挑战主要集中在标准化、复杂性、血管化、监管适配性以及产业化规模五个维度，它们共同构成了该技术从“概念验证”走向“产业应用”的关键障碍。 (1) 标准化与可重复性：这是目前制约类器官技术发展的首要瓶颈。由于缺乏统一标准，不同实验室乃至同一实验室不同批次的类器官，其结构和功能都存在显著差异。 根源在于“人”与“物”的变量：类器官的培养过程高度依赖操作者的“手工艺”技巧。同时，细胞来源（不同供体、不同批次）、分化方案、培养基成分，以及基质胶（如Matrigel）的批次间差异，都会引入不可控变量。 后果：这种“非标”状态直接导致了实验结果的可重复性差，使得在不同机构或不同时间点生成的数据难以直接比较和整合。这严重削弱了行业和监管机构对类器官数据的信心，使其难以作为药物申报的可靠依据。 （2）微环境复杂性缺失：当前的类器官模型虽然在结构上模拟了器官，但在功能上仍过于简化，无法完全复现人体内复杂的生理环境。 缺乏免疫与基质组分：多数类器官仅包含上皮细胞，缺少关键的免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及动态的细胞外基质。这使得它们难以用于评估依赖于免疫系统的药物（如免疫检查点抑制剂），也无法真实模拟药物在体内的分布、代谢和与多种细胞类型的相互作用。 影响：这种“孤岛式”的培养模式，使得类器官在预测药物对免疫系统的激活效应、脱靶毒性以及复杂的肿瘤-免疫相互作用方面存在先天不足。 （3）功能成熟度不足与血管化缺失：类器官普遍存在功能成熟度不足的问题，其细胞状态往往停留在胎儿或发育早期阶段，无法完全获得成体器官的全部生理功能。 核心问题——血管化：这是导致成熟度不足的根本原因之一。当类器官直径超过约200微米时，仅靠被动扩散无法将氧气和营养输送到其核心，导致内部出现坏死，限制了类器官的尺寸和长期培养能力。缺乏功能性的、可灌注的血管网络，是类器官无法“长大”和“成熟”的关键。 后果：这种坏死核心不仅影响了类器官的活性和功能的稳定性，也使得其在药物毒性测试中可能产生假阴性或假阳性结果，无法准确反映药物对活体组织的影响。 （4）监管与产业化挑战：即使技术上取得突破，类器官在真正成为药物研发的常规工具前，还需跨越监管和产业化的高墙。 监管的“语境依赖性”：即使是被FDA ISTAND项目接受的Liver-Chip，其获批也是基于一个特定的语境——即预测小分子药物引起的肝损伤。如果要将同一芯片用于评估单克隆抗体或RNA药物，则需要重新走一遍认证流程。这增加了技术应用的复杂性和成本。 产业化瓶颈：要实现高通量药物筛选，必须依赖自动化、标准化的工业流程，而非实验室的“手工作坊”。目前，类器官的培养、处理、成像和数据分析过程仍严重依赖人工，成本高、通量低，难以满足制药工业对速度和规模的要求。 未来发展方向：综合来看，类器官技术的未来发展将沿着三条主线交汇前进：技术主线：AI虚拟类器官 + 多器官芯片 + 血管化/免疫化复杂模型；产业主线：标准化制造 + 自动化平台 + 规模化生产；治理主线：监管认可（IND数据） + 伦理规范（分级治理） + 国家战略支持。 方向一：AI驱动的虚拟类器官与数字孪生 - 核心概念：人工智能虚拟类器官 2025年底，中国科学家首次系统提出并定义了人工智能虚拟类器官概念。这不是简单的3D图像渲染，而是在计算空间中构建的类器官尺度数字孪生体。它以“虚拟细胞”为最小可执行单元，融合多模态数据（高内涵成像、单细胞测序等），在生物物理约束下采用混合建模策略，实现可逆、非侵入、可重复的虚拟扰动与全时空连续监测。 - 关键技术突破 虚拟干细胞发育算法：内置分化决策树，虚拟细胞能自主决定自我更新、分化或凋亡，复刻真实组织的自组装与形态发生过程 跨尺度功能映射：从基因表达谱映射到组织层的电生理、力学与代谢通量，使虚拟类器官具备“功能”而非仅仅是“结构” 肿瘤数字孪生：可模拟肿瘤内部异质性、微环境博弈，推演缺氧/酸化驱动下的生长与耐药演化路径 - 应用前景：虚拟类器官可支撑虚拟高通量筛选、剂量与药代动力学/药效动力学优化、疾病分型与临床决策支持，形成与实体类器官互补的“闭环验证引擎”。这一方向标志着类器官研究正从描述性观察迈向预测性工程。 方向二：从单器官到多器官芯片系统 - 多器官芯片 2025年的研究明确指向多器官芯片的发展方向，即将不同类器官通过微流控芯片连接，模拟药物在全身的分布、代谢和多器官相互作用。例如，将肝脏类器官（代谢）与心脏类器官（靶器官）连接，可更真实地预测药物的代谢产物是否会产生心脏毒性。 - 血管化与免疫化成为标配 血管化突破：2025年，MIT、哈佛等团队成功在类器官内部构建了组织特异的血管网络（如血管化肺/肠类器官），解决了长期困扰领域的坏死核心问题，使类器官尺寸和成熟度大幅提升 免疫微环境整合：斯坦福大学团队通过精确控制生长因子组合，成功构建了包含内皮细胞和平滑肌细胞的血管化心脏和肝脏类器官 - 临床应用实例 2025年10月，全球首个完全依赖血管化肿瘤免疫类器官模型数据的抗癌新药获批进入临床试验，标志着这类复杂模型已获得监管认可。 方向三：标准化与自动化制造 - 标准化成为国家战略 美国：2025年9月，NIH成立首个标准化类器官建模中心（SOM），三年投入8700万美元，旨在创建开发、共享和验证类器官的新方法学平台 中国：2026年1月，国家自然科学基金正式设立“类器官与人工器官”二级申请代码（C1004），标志着类器官技术已进入国家基础研究的战略序列 - 产业化路径 2026年的研究将类器官生成重新定义为制造过程，提出了系统化的工程策略——包括细胞编程、材料工程和平台级创新，旨在实现可重复、可扩展的类器官生产。自动化培养系统、AI驱动的质量控制、标准化样本库的建设，正将类器官从“实验室手工艺”转变为“可规模化生产的生物制造单元”。 方向四：监管认可与伦理治理体系化 -监管里程碑 美国：FDA已明确计划逐步取消动物实验要求，NIH不再资助仅依赖动物试验的新研究项目 中国：2025年10月，国务院发布《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，首次为类器官开辟了独立于药品和器械之外的第三条监管快车道 - 伦理治理的“中国方案”：2025年4月，中国发布全球首个《人类类器官研究伦理指南》，构建了分级治理架构： 对脑类器官：实时电生理监测、复杂度上限控制 对人-动物嵌合体：严格限制人细胞比例、行为追踪 对胚胎模型：明确禁止子宫植入、神经管形成即终止培养 这套框架为全球类器官技术的伦理治理提供了“中国方案”。 方向五：市场爆发与产业生态形成 - 市场规模：全球类器官市场正以22.4%的年复合增长率狂飙，预计从2024年的10.7亿美元增长至2033年的66.14亿美元。中国市场增速更高，预计2025-2030年复合增长率达28.3%，2030年规模将达到约19亿美元。 - 产业生态 大型药企入场：默克、赛默飞世尔等巨头已深度布局，部分企业类器官相关收入已超6亿美元 CDMO模式成型：类器官合同研发生产组织正在兴起，为创新药企提供标准化服务 临床转化加速：截至2025年10月，已有至少15项新药申请向FDA提交了包含类器官实验数据的材料。 论文分析 检索数据库：Medline 检索工具：文献鸟/PubMed 检索时间：2026-03-24 检索词：organoids and drug development 文献鸟对Medline收录的4 591篇类器官在药物研发中应用的相关文献进行了分析。 国家分布：可以看到，美国发表的文章数为1 645篇，占总发文量的35.83%，位居第一；中国作者发表的文章数为1 128篇，占总发文量的24.57%；日本（262篇）、德国（191篇）、荷兰（180篇）及意大利（141篇）发表的文章数分列第3-6位。 学术机构排名 东京大学（Kyoto University）发表的文章最多，为35篇，学术影响力206.4；生物工程研究所（Institute of Bioengineering）的学术影响力最高，为327.7；其次为南方医科大学（Southern Medical University）(31篇，学术影响力191.5)、哈佛医学院（Harvard Medical School）(26篇，学术影响力320.3)、剑桥大学（University of Cambridge）(20篇，学术影响力327.7)、复旦大学（Fudan University）(29篇，学术影响力238.8)、上海大学（shanghai University）(27篇，学术影响力287.1)、斯坦福大学医学院（Stanford University school of medicine）(13篇，学术影响力258.6)、 加拿大多伦多大学（University of Toronto）(20篇，学术影响力235.8)。 医院排名 发文量排名前4的医院为：布莱根和妇女医院（Brigham and Women's Hospital）(23篇)，荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）(20篇)，辛辛那提儿童医院医疗中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center）(19篇)、华西医院（West China Hospital）(18篇)；学术影响力排名前4的医院为：布莱根和妇女医院（Brigham and Women's Hospital）（281.7），纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (273.4)、辛辛那提儿童医院医疗中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center）(228.6)、华西医院（West China Hospital）(198.8)。 发表的期刊 发表类器官药物研发领域稿件数量较多的期刊主要有《Sci Rep》 (IF=3.9，107篇)、《Int J Mol Sci》(IF=4.9,97篇)、《Cells》(IF=5.2,92篇)、《Adv Sci (Weinh)》(IF=15.8，85篇)、《Nat Commun》(IF=15.7，81篇)、《Front Cell Dev Biol》(IF=4.3，57篇)、等。 最活跃的学者 乌得勒支大学医学中心的Clevers, Hans教授论文总影响力最大、发文量最多（602，发文量23篇），其次是上海大学的Su, Jiacan教授（22篇，论文总影响力302.4）；洛桑联邦理工学院的Lutolf, Matthias P教授（11篇，论文总影响力315.4）、希望之城贝克曼研究所的Shi, Yanhong教授（6篇，论文总影响力195.1）、美国俄亥俄州立大学的Skardal, Aleksander教授（20篇，论文总影响力102.1）等在类器官药物研发领域也比较活跃。 本数据分析的局限性： A. 本报告为“文献鸟”分析工具基于PubMed数据库，仅以设定检索词的检索结果，在限定的时间和文献数量范围内得出，并由此进行的可视化报告。 B. “文献鸟”分析工具的大数据分析目的是展示该领域近期研究的概况，仅为学术交流用；无任何排名意义。 C. “文献鸟”分析工具的大数据分析中的关于活跃单位、作者等结果的统计排列，只统计第一作者的论文所在单位的论文数量；即，论文检索下载后，每篇论文只保留第一作者的单位，然后统计每个单位的论文数。当同一单位有不同拼写时，PubMed会按照两个不同单位处理。同理作者排列，只统计第一作者和最后一位作者署名发表的论文数。如果作者的名字有不同拼写时，会被PubMed检索平台会按照不同作者处理。 D. 本文结论完全出自“文献鸟”分析工具，因受检索词、检索数据库收录文献范围和检索时间的局限性，不代表本刊的观点，其中数据内容很可能存在不够精确，也请各位专家多多指正。

药物开发面临的挑战  在进行生命科学基础研究及药物研发时，常常需要借助2D细胞系以及模式动物等实验模型来进行疾病机制和诊断治疗方法的研究。 2D细胞模型的局限性 2D细胞培养模型在发育生物学、组织形态学、疾病机制、药物研发、大规模蛋白生产、组织工程和再生医学等领域发挥了重要作用。2D培养系统常常无法构建有效的模型，对临床前的药物筛选试验的准确性造成不良影响。 永生化细胞系临床相关性有限：永生细胞系容易获得，并且易于操作、增殖及保藏，在实验室中广泛应用。然而，这些细胞系的生理结构和遗传特征与原代细胞差异较大，与人体生理情况更是存在巨大差异，导致其对药物效果的预测失真。 缺乏微环境：传统的2D细胞系往往为单层细胞培养，缺乏各种细胞外基质，同时也缺少血管、免疫系统等，难以高度模拟人体复杂的生理结构和功能。 缺乏不同类型细胞间的交流：2D细胞系缺乏其他类型细胞，难以模拟体内常常发生的不同类型细胞-细胞相互作用、细胞-基质相互作用，导致其对药物的反应方式与体内差异巨大。 动物模型的局限性 动物模型作为人体的替代者进行药物试验已有漫长的历史，并形成了完整的药物临床前评价体系，动物试验数据也成为FDA批准IND必不可少的申报材料之一。最常见的实验动物，主要为啮齿类（包括大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠等）、非人灵长类（包括食蟹猴及猕猴等）、犬类（比格犬等）、猪类、兔类等。其中，啮齿类实验动物应用最为广泛。但动物模型存在许多应用缺陷。 建模难度大，实验周期长：动物实验通常需要3-6个月的建模周期，且动物模型需要专业化的场地和技术人员进行饲养和维护，周期长，成本高。 与人体存在种属差异：传统动物模型无法避免与人体的种属差异，因此导致其对药物的实际人体反应预测能力较差。据统计，超过90%通过动物试验的药物在人体临床试验中失败。同时动物实验也存在伦理、动物保护、成像观察的局限性等问题。 价格高昂：非人灵长类动物的需求量一直很大，价格高昂，且常常面对“一猴难求”的局面。  类器官：突破传统药物测试模型局限的新希望  患者来源类器官(Patient-derived organoid，PDO)是一种新型的 3D 体外模型。肿瘤类器官可以直接从患者活检或切除的肿瘤经 过简单处理后产生，保留了患者体内肿瘤的病理学、基因组和转录组等主要特征，并且具有与肿瘤相似的治疗反应，同时也适用于大规模高通量筛选；可提供新药开发临床前生物数据支持，大幅度缩短临床前试验与临床试验的周期，提高预测准确度，降低新药开发成本与风险，为新药研发提供更为优质的平台。 类器官(0rganoids) 指利用成体干细胞或多能干细抱进行体外三维(3D) 培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。 类器官优势: • 长期传代 • 保留亲本特征和异质性 • 培养成功率高 • 实验周期短 • 成本低 • 不存在种属差异 • 适合高通量筛选 药物的研发，尤其在大分子药物领域，面临多重挑战：靶点验证与选择复杂、免疫原性风险高、体内稳定性与递送效率不足、临床前模型难以准确反映人体内的生物学响应与毒性风险等。例如，基因泰克的vadastuximab talirine、阿斯利康/MedImmune的MEDI4276等大分子药物均因安全性问题在临床阶段折戟，凸显了传统模型在毒性预测方面的局限。 类器官技术的迅速发展为大分子药物研发提供了全新视角。类器官能够高度模拟人体组织的结构、功能及异质性，对于抗体药物、融合蛋白、双特异性抗体及抗体偶联药物等大分子药物的研发尤为重要。其核心优势在于： 高效筛选与分子优化：利用高通量类器官模型，可系统评估大分子药物的靶点结合、内化、稳定性及效应功能，加速候选药物的筛选与优化。 安全性及免疫原性评估：类器官共培养体系可模拟人体器官的微环境与细胞组成，帮助早期识别大分子药物可能引起的器官特异性毒性及免疫相关风险。 提升临床转化成功率：基于患者来源类器官的药效与毒性测试，能够更准确地预测个体化治疗反应，降低因疗效不足或脱靶毒性导致的临床失败风险。  丹望医疗大分子药物研发体系  丹望医疗建立了标准化的大分子药效检测体系，覆盖抗体药物、ADC、TCE等大分子药物的完整研发支持平台。我们具备丰富的项目执行经验，已成功支持多款大分子药物的临床前开发，并在包括《Cancer Discovery》等国际高水平期刊上发表研究成果，实现了从“实验室数据”到“学术可见成果”的双重验证。 我们提供从靶点验证、候选分子筛选、药效与毒性系统评价策略探索的一站式解决方案，以高度仿生、可重复的类器官模型，显著提升大分子药物的临床可预测性，助力加速其转化进程与上市成功率。  丹望医疗类器官平台的应用验证  前期验证一：药效评估：利用结肠癌类器官进行ADC药物的“头对头”研究 合作内容： 丹望医疗类参与了新型ADC药物“T moiety- Exatecan ADC”的研发过程并为其药效评估做出重要贡献。这款药物从结构上能够隐藏Exatecan的疏水性，从而发挥更强的肿瘤杀伤作用。丹望分别用MTX-1000和DS-8201a处理结肠癌类器官模型，并在第0天和第6天进行染色成像。结果显示，在多个剂量点，相较于DS-8201a，MTX均能够明抑制/杀伤肠癌类器官。此外，研究者也分析了两种ADC对肿瘤类器官的穿透能力，MTX-1000在PDO核心附近仍有较强的细胞杀伤能力，而DS-8201a则一直维持在较低水平。其药效分析同动物实验高度一致，实验周期却大大缩短。 成功见刊：该研究发表在Cancer Discovery杂志上。 应用价值：该案例表明，丹望医疗类器官在ADC药物开发的评估系统得到了国际专家认可，为ADC等大分子的药物评估提供了突破传统的崭新平台。 论文中Figure 2. G. 结肠癌类器官对MTX-1000和DS-8201a的响应。图中展示了两个独立类器官的明场图像（左）和活/死细胞荧光染色图像（右）。结肠癌类器官用浓度为50 μg/mL的MTX-1000或DS-8201a处理6天。活细胞用钙黄绿素乙酰氧基甲酯（Calcein AM，绿色）染色标记，死细胞用碘化丙啶（PI，红色）染色标记。比例尺为20微米。 H. ADC处理第0天和第6天的类器官大小。使用浓度梯度的DS-8201a或MTX-1000与类器官共孵育6天，并测量存活的类器官大小。所示数据为两次独立测量的平均值±标准误。 I. ADC在类器官中渗透的量化分析。MTX-1000与DS-8201a处理下，PI染色信号从类器官表面到核心的空间分布。该分析依据Supplementary Figure S10. F所示方案，使用Image J软件完成。 论文中Supplementary Figure S10. A. 用于建立结肠癌类器官（P6）的患者样本中HER2表达的代表性免疫组化图像。 B. 结肠癌类器官P6的代表性苏木精-伊红（H&E）染色图像。展示了全景以及放大的单个类器官。 C,D. 类器官P6在给予指定ADC药物前（C，第0天）和药物治疗后（D，第6天）的活细胞/死细胞代表性图像。左侧为96孔板全景，右侧为选定区域的放大视图。使用钙黄绿素乙酰氧基甲酯（Calcein AM，绿色）对结肠癌PDO活细胞染色标记，使用碘化丙啶（PI，红色）对死细胞染色标记。 E. P6类器官经6天药物处理后对ADC的剂量反应曲线。存活的类器官数据为两次独立实验的平均值±标准误。 F. 测量ADC在类器官中渗透的示意图。将一个类器官从表面到核心人为划分为四个同心圆区域。对每个环形区域内的活细胞和死细胞进行计数，并用于绘制活细胞/死细胞分布图。 G. 类器官中ADC渗透的定量分析。MTX-1000与DS-8201a的钙黄绿素乙酰氧基甲酯（Calcein AM，绿色）染色信号从类器官表面到核心的空间分布。 H. 一个类器官被MTX-1000和DS-8201a处理6天后的反应图像。展示了类器官的明场图像（左侧）和活细胞/死细胞染色图像（右侧）。对结肠癌类器官以50 μg/mL浓度的MTX-1000或DS-8201a处理。活细胞使用钙黄绿素乙酰氧基甲酯（Calcein AM，绿色）染色标记，死细胞使用碘化丙啶（PI，红色）染色标记。 前期验证二：药物毒性评价：利用肺泡类器官评估ADC药物的毒性 基于丹望医疗人肺类器官，经诱导分化13天形成肺泡类器官。本研究中我们使用肺泡类器官测试了药物Isotype、ADC-1、ADC-2的肺泡毒性。实验中观察到，Isotype处理后，肺泡类器官在形态和活率上没有显著变化；被dose 1的ADC-1处理后，肺泡类器的活率显著降低； 被dose 2和dose 3的ADC-1的处理后，肺泡空腔明显增大；被ADC-2处理后，肺泡类器官的活率随着药物浓度的升高而呈现出轻微降低趋势。 应用价值：类器官可用于系统评价不同ADC候选分子的治疗窗口，推动更安全、有效的抗体偶联药物开发。 前期验证三：PBMC 激活 T 细胞与类器官共培养对TCE进行药效评价 在肿瘤与自身免疫性疾病治疗领域，T细胞衔接器（T-cell engagers, TCEs）作为一种创新性的双/多特异性抗体平台，正迅速成为免疫治疗的新基石。TCE 与 ADC 的联合应用已成为临床研究的重要方向，其原理在于：ADC 杀伤高抗原表达的肿瘤细胞后释放肿瘤抗原，可进一步增强 TCE 的免疫激活效果，形成「靶向杀伤+免疫清除」的协同效应，有望显著提升客观缓解率并延长生存期。 我们通过PBMC中T细胞激活扩增、T细胞与肿瘤类器官共培养效靶比测试、T细胞与肿瘤类器官特定效靶比下共培养对TCE药效测试等三个阶段，实现了对阳性TCE药物药效的有效评价，证实了TCE对不同胃癌类器官的杀伤存在差异化响应与时效特征。 应用价值：这一发现不仅验证了PBMC作为效应细胞来源的可行性，同时也验证了丹望医疗大分子体系在TCE上的有效性，更为在类器官平台上评估TCE 与 ADC 的联合应用的药效奠定了基础。 类器官与PBMC-T cell共培养效靶比测试 图片示例：类器官，PBMC-T cell donor 1081 前期验证四：结直肠癌类器官的MCLA-158药效测试 MCLA-158抗体，也称为Petosemtamab，是一种双特异性抗体，靶向EGFR和LGR5。它临床前完全采用了结直肠癌类器官模型进行药物筛选，并获得FDA批准临床实验，是目前基于类器官数据获批IND的标志性药物。 MCLA-158于2018年在欧洲国家获得了CTA审批与美国FDA的IND审批，在2023年首次获得了FDA授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格，临床2期数据已公布，1500mg剂量下联合K药一线治疗HNSCC的响应率达到60%，其中有5位患者达到完全缓解，mDoR为11个月，确认的ORR达到50%，安全性良好。 丹望医疗基于库存的EGFR+（IHC）及LGR5+（qRT-PCR）结直肠癌类器官对其进行了药效测试，进一步验证了丹望医疗的大分子测试平台。 MCLA-158抗体的化学结构 (图源： DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0) 结直肠癌类器官-MCLA-158 药效测试 丹望医疗结直肠癌类器官 MCLA-158药效测试（绿色荧光指示活细胞，红色荧光指示死细胞）  丹望医疗类器官模型特征库  访问www.d1med.com查询模型详情或添加D1Med小助手咨询。 欢迎各位咨询 👇 D1Med小助手 微信公众号 小红书 官方交流 🌸欢迎加入丹望类器官产品与服务交流群，本群将聚焦于技术交流、资源互通、动态速递以及合作对接。 👏本群面向科研人员、临床医生以及药企从业者等多群体，致力于打造从“科研-药企-临床”的全链条服务。 🎁现在加群，更可参与抽取精美礼品哦~ ⌛️如遇二维码失效，请联系丹望医疗小助手进群哦~ 丹望类器官产品与服务交流4群 （该二维码3月30日前失效） 关于丹望医疗 D1Med 作为中国类器官领域的独角兽，丹望医疗已发展成为全球领先的类器官疾病模型和类器官芯片的高新技术企业，致力于将前沿类器官技术应用于药物开发、疾病诊疗、再生医学等多个前沿领域，助力生物医药行业迭代高速发展。 公司依托强大的技术自主研发实力，建立全球规模最大、覆盖全面的类器官模型库，涵盖肺、乳腺、胃、肠、心脏、神经、肝脏皮肤等多个正常模型及肿瘤类器官模型，为药物开发和科学研究提供了坚实的模型支撑。丹望医疗构建了从模型建立、药效评估、毒理测试和细胞治疗评估等完善的科研服务体系和药企临床前CRO体系，凭借专业的技术能力和优质的模型库，已为国内上百家药企和医院提供精准、高效的服务，成功辅助多家药企完成IND申报，彰显了龙头企业的技术担当与产业影响力。 邮箱｜service@d1med.com 官网｜www.d1med.com END