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更新于：2025-12-16

2-Deoxyglucose

2-脱氧-D-葡萄糖

更新于：2025-12-16

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

2-Deoxy-D-arabino-hexose、2-deoxy-D-glucose、2-DG

+ [1]

靶点

HK2

作用方式

抑制剂

作用机制

HK2抑制剂(己糖激酶II型抑制剂)、糖酵解抑制剂、病毒复制抑制剂

治疗领域

感染呼吸系统疾病肿瘤+ [7]

在研适应症

新型冠状病毒感染急性髓性白血病肝细胞癌+ [8]

非在研适应症

晚期癌症晚期恶性实体瘤去势抵抗性前列腺癌+ [5]

原研机构

University of Wisconsin-Madison

在研机构

Korea Institute of Radiological & Medical Sciences

University of Miami

Colorado State University

+ [8]

非在研机构

University of Wisconsin-Madison

Threshold Pharmaceuticals, Inc.

G.ST Antivirals GmbH

+ [2]

权益机构

Institute of Nuclear Medicine & Allied Sciences

Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

印度 (2021-05-01),

新型冠状病毒感染

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评-

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结构/序列

分子式C6H12O5

InChIKeyVRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N

CAS号154-17-6

关联

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的临床试验

ACTRN12624001290583

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A phase 1 safety trial of CANN001, a hydrogel patch containing 2-deoxy-D-Ribose, in diabetic foot ulcers

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

The University of Western Australia

NCT06375772

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Study Using the Rhinovirus Challenge Model to Investigate the Efficacy and Safety of 2-Deoxy-D-Glucose as Pre-exposure Prophylaxis

2-DG-02 is a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 study to investigate the efficacy and safety of 2-Deoxy-D-Glucose as a pre-exposure prophylaxis using the rhinovirus challenge model in healthy study participants.

开始日期2024-04-02

申办/合作机构

G.ST Antivirals GmbH

NCT05605301

/ Completed临床2期IIT

Pharmacokinetics Study of Oral 2-Deoxy-D-Glucose (2DG) in Subjects With a Confirmed Diagnosis of Epilepsy

This project studies how 2-deoxy-glucose (2DG) pills are absorbed and distributed in people with epilepsy. 2DG is similar to glucose, the main energy source for the brain, but it cannot be used as energy. During seizures, neurons are at a very high metabolic state with huge glucose metabolism as glycolysis is accelerated to supply the high metabolic needs of a seizure. 2DG is taken up by cells but cannot be metabolized by the first enzyme in the glycolytic pathway, thus is stops, or "clogs up", glycolysis. Since brain metabolism is almost entirely dependent on glucose as an energy source, glycolysis is arrested and may stop seizures. It is hoped that 2DG will stop seizures by interfering with the brain's energy use.
This is an open-label phase 2 study of the pharmacokinetics (PK), safety, and tolerability of 2DG administered orally to adult epilepsy patients. A 3-level 2DG dose escalation is planned in sequential cohorts of 3 subjects in each cohort with review of each cohort before proceeding to the next cohort. On the day of oral 2DG exposure, subjects will receive a single dose of 40 mg in the first cohort, a single dose of 60 mg in the second cohort, and two 60 mg doses (60 mg bid) in the third cohort.
After 3 subjects have completed dosing at Dose Level 1 (40 mg/day), the safety and PK results will be reviewed. The Study Committee will determine if the next cohort should be enrolled at Dose Level 2 (60 mg/day). The same procedure will be repeated to determine if the next cohort should be enrolled at Dose Level 3 (60 mg bid = 120 mg/day). If the Study Committee determines that the most recent dose is not tolerated or that there are significant adverse events, the subsequent Dose Level will not be enrolled.
A standard time-concentration curve will be constructed from the 2DG levels obtained from the PK blood draws. Parameters will be calculated for: time to maximum concentration (tmax), maximum concentration (Cmax), elimination rate, half-life (t1/2), AUC, and derived parameters. Statistical analysis will not be performed because of the small n, but this will nevertheless establish the PK profile of 2DG in people with epilepsy. The most important parameter will be the AUC which determines drug exposure.

开始日期2022-09-02

申办/合作机构

University of Virginia

[+2]

100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的临床结果

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的转化医学

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的专利（医药）

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8,315

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的文献（医药）

2026-02-01·VIROLOGY

Japanese encephalitis virus promotes its replication in neuronal cells by enhancing glycolysis via hypoxia-inducible factor-1α

Article

作者: Kumar, Sachin ; Bohara, Vijay Singh

Japanese encephalitis virus (JEV), a causative agent of viral encephalitis, manipulates host metabolic pathways to support its replication in the host cells. Glycolysis is one of the crucial metabolic pathways regulated by most of the RNA viruses. In the current study, we investigated the regulation of glycolysis by JEV in Neuro-2a cells. JEV replication induces a time-dependent increase in glycolysis, demonstrated by decreased glucose and elevated lactic acid levels in the supernatant of infected cells. Furthermore, treatment with glycolytic inhibitors, such as 2-Deoxy-D-glucose and sodium oxamate, reduced virus replication. Moreover, supplementation with sodium pyruvate, an alternate energy source, and treatment with insulin promoted JEV replication, highlighting their positive role during metabolic stress in JEV-infected cells. JEV replication also enhanced the expression of several glycolytic enzymes. We identified hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) as a critical regulator of glycolysis during JEV infection. JEV infection resulted in HIF-1α upregulation, indicating its role in replication kinetics. Cobalt chloride-induced stabilization of HIF-1α enhanced JEV replication, while its knockdown abrogated this effect in treated cells. Altogether, our results reveal that JEV modulates host glucose metabolism via HIF-1α to facilitate its replication and also highlight glycolytic inhibitors as potential antiviral against JEV.

2026-02-01·BONE

Osteocyte differentiation requires glucose metabolism, but mature osteocytes display metabolic flexibility

Article

作者: Prideaux, Matthew ; O'Connell, Thomas M ; Sone, Yuika ; Kitase, Yukiko ; Bonewald, Lynda F ; Palmier, Mathilde

Recent research has identified metabolic pathways which play key roles in the differentiation and function of osteoblasts and osteoclasts. However, the mechanisms by which osteocytes, the most numerous cells in bone, meet their energetic demands are still unknown. To address this, we used the IDG-SW3 osteocyte cell line to examine changes in metabolism during differentiation from late osteoblasts to mature osteocytes. There was a significant increase in the expression of glycolysis genes (including Pkm and Ldha), glucose consumption and lactate production during late differentiation of these cells. This was concurrent with the onset of the expression of mature osteocyte markers. Inhibition of glucose metabolism using the glucose analogue 2-deoxy-d-glucose (2-DG) inhibited IDG-SW3 cell mineralization and differentiation into osteocytes. To examine the effect of glucose metabolism inhibition on mature osteocytes, we treated differentiated IDG-SW3 cells and long bone osteocytes with 2-DG, which resulted in decreased expression of the bone formation inhibitor Sost and mineralization inhibitor Fgf23. Concurrently, there was an increase in genes associated with lipolysis (Lpl) fatty acid β-oxidation (Pparδ and Cpt1a). Treatment of differentiated IDG-SW3 cells with the unsaturated fatty acid oleic acid increased Cpt1a expression and downregulated Sost and Fgf23. Application of mechanical stress to IDG-SW3 cells resulted in upregulation of oxidative metabolism, Pparδ and Cpt1a expression. Long and short chain acylcarnitines were increased in the cortical bone of axially loaded tibiae compared to non-loaded controls, indicative of increased β-oxidation. Overall, our data suggests that while glucose metabolism is essential for osteocyte differentiation, mature osteocytes are metabolically flexible. Furthermore, β-oxidation may play an important role in the osteocyte response to mechanical stress.

2026-01-01·METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Glucoprivation-induced nutrient preference relies on distinct NPY neurons that project to the paraventricular nucleus of the hypothalamus

Article

作者: Minokoshi, Yasuhiko ; Kobayashi, Kenta ; Nakajima, Ken-Ichiro ; Kondoh, Kunio ; Fu, Ou ; Rattanajearakul, Nawarat ; Okamoto, Shiki

BACKGROUND:

Neural pathways related to total calorie intake have been extensively studied. However, it remains unclear how these mechanisms control food selection.

METHODS:

Male mice were subjected to glucoprivation through the intraperitoneal (i.p.) administration of 2-deoxy-d-glucose (2DG) and were examined for food selection between a high-carbohydrate diet (HCD) and a high-fat diet (HFD) in a diet choice paradigm. This involved the chemogenetic or optogenetic modulation of the neural activity of AMP-activated protein kinase (AMPK)-regulated corticotropin-releasing hormone (CRH) neurons, melanocortin-4 receptor (MC4R) neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH), and neuropeptide Y (NPY) neurons projecting to the PVH.

RESULTS:

Glucoprivation induced by 2DG administration in mice influenced two distinct neural pathways in the PVH that separately promote the intake of an HCD or an HFD. Injection of 2DG activated PVH-projecting NPY neurons in the nucleus of the solitary tract (NTS) and ventrolateral medulla (VLM), resulting in a rapid increase in HCD intake through stimulation of PVH AMPK-regulated CRH neurons and recovery from glucoprivation. In contrast, PVH-projecting NPY neurons in the NTS, VLM, and arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) promoted HFD intake by inhibiting MC4R neurons in the PVH, reflecting the strong innate preference for an HFD in mice. The ARC NPY neurons specifically promoted HFD selection.

CONCLUSION:

Our findings reveal a previously unrecognized mechanism for food selection between HCD and HFD during glucoprivation.

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的新闻（医药）

2025-12-15

·表观生信汇

m6A修饰与蛋白乳酸化修饰双向联动！南京医科大学揭示LDHA 通过H4K5la表观修饰上调PD-L1，促进膀胱癌免疫逃逸

膀胱癌（BCa）是全球第九大常见恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽为晚期患者带来新希望，但整体响应率仍较低，免疫逃逸是主要瓶颈。肿瘤代谢重编程（尤其是糖酵解亢进）与表观遗传调控的交叉作用，已成为肿瘤免疫逃逸的核心机制。本文南京医科大学研究团队在Biochemical Pharmacology杂志上发表，揭示乳酸脱氢酶 A（LDHA）通过 m6A RNA 修饰稳定自身表达，进而促进乳酸生成诱导组蛋白 H4K5 乳酸化（H4K5la），最终激活 PD-L1 转录，形成 “IGF2BP2-m6A-LDHA - 乳酸 - H4K5la-PD-L1” 调控轴，为膀胱癌免疫治疗提供了全新靶点与策略。标题：LDHA facilitates immune escape in bladder cancer through H4K5 lactylation-dependent upregulation of PD-L1. 译名：LDHA 通过 H4K5 乳酸化依赖性 PD - L1 上调来促进膀胱癌的免疫逃逸期刊：Biochemical pharmacology 影响因子：IF=5.6 发表时间：2025.11.20 通讯作者: Kai Li、Yuan Xia、 Hui Wang、Maomao Guo “数据库挖掘、生信分析、m6A 修饰、组蛋白乳酸化修饰、ChIP-seq/ChIP-qPCR”，需要的老师扫描二维码。集思为您提供一站式服务研究思路文章主要内容 1. LDHA 在膀胱癌中高表达，与不良预后及免疫治疗耐药相关 TCGA 数据库分析显示，糖酵解通路关键基因中，LDHA 等 6 个基因高表达与膀胱癌患者不良预后相关（Fig.1）。进一步分析证实，LDHA 高表达与膀胱癌患者免疫治疗响应率降低显著相关（Fig.2A-F）。临床样本验证显示，膀胱癌组织中 LDHA 的 mRNA 和蛋白水平均显著高于癌旁正常组织（Fig.2J-M），且高表达与肿瘤高 T 分期、高组织学分级相关。 Fig. 1：糖酵解通路基因表达与膀胱癌预后的关联 Fig. 2：LDHA 在膀胱癌组织和细胞系中高表达 2.LDHA 促进膀胱癌细胞增殖在 T24 和 UMUC3 细胞中过表达或敲低 LDHA（Fig.3A-F），CCK-8 和 EdU 实验证实，LDHA 过表达可显著促进细胞增殖，而敲低 LDHA 则抑制增殖（Fig.3G-J），表明 LDHA 在膀胱癌增殖中发挥促癌作用。 Fig. 3：LDHA 促进膀胱癌细胞增殖 3. LDHA 损害 CD8⁺T 细胞功能，降低膀胱癌免疫治疗敏感性 GEO 数据库（GSE31684、GSE19423、GSE31189）及 TCGA 分析显示，LDHA 高表达组 CD8⁺T 细胞浸润减少，M2 巨噬细胞浸润增加（Fig.4-5A-B）。体外共培养实验中，LDHA 过表达的膀胱癌细胞可显著抑制 CD8⁺T 细胞分泌颗粒酶 B 和 IFN-γ（Fig.5F-G），降低其杀伤活性及对 PD-1 抑制剂的敏感性（Fig.5H-I）。 Fig. 4：LDHA 与抗肿瘤免疫反应呈负相关 Fig. 5：LDHA 在体外抑制 CD8⁺T 细胞功能 4. LDHA 通过乳酸依赖方式上调 PD-L1 表达临床样本分析显示，膀胱癌组织中 LDHA 与 PD-L1（CD274）表达呈显著正相关（Fig.6A-B）。体外实验证实，LDHA 过表达可上调 PD-L1 的 mRNA 和蛋白水平，敲低 LDHA 则相反（Fig.6C-I）。外源性乳酸处理可模拟 LDHA 过表达的效应，而糖酵解抑制剂 2-DG 可逆转 LDHA 介导的 PD-L1 上调（Fig.6E-K、L-M），证实 LDHA 通过乳酸依赖方式调控 PD-L1。 Fig. 6：LDHA 在膀胱癌中促进 PD-L1 表达 5. LDHA 通过促进 H4K5la 激活 PD-L1 转录 Western blot 显示，LDHA 过表达可增加膀胱癌细胞中组蛋白乳酸化水平（Fig.7A-B）。ChIP-seq 数据分析发现，PD-L1 启动子区富集 H4K5la（Fig.7C-E）。敲低 LDHA 可降低 H4K5la 水平（Fig.7F-G），ChIP-qPCR 证实 H4K5la 直接结合 PD-L1 启动子（Fig.7H-I）。敲低乙酰转移酶 EP300 可同时降低 H4K5la 和 PD-L1 表达，并逆转 LDHA 过表达诱导的 PD-L1 上调（Fig.7J-N），证实 EP300 介导的 H4K5la 是 LDHA 调控 PD-L1 的关键环节。 Fig. 7：LDHA 通过增强 H4K5 乳酸化促进 PD-L1 表达 6. LDHA 在体内促进膀胱癌免疫逃逸人源化 NOG 小鼠模型中，LDHA 过表达的膀胱癌细胞形成的肿瘤体积更大、重量更重（Fig.8D-F）。肿瘤组织中 PD-L1 表达显著上调，CD8⁺T 细胞浸润减少（Fig.8G-J），证实 LDHA 在体内可通过上调 PD-L1 抑制抗肿瘤免疫。 Fig. 8：LDHA 在体内促进膀胱癌细胞免疫逃逸 7. IGF2BP2 通过 m6A 修饰稳定 LDHA mRNA SRAMP 算法预测 LDHA 转录本存在 m6A 修饰位点（Fig.9A）。TCGA 数据库分析显示，m6A 阅读蛋白 IGF2BP2 与 LDHA 表达呈强正相关（Fig.9B）。体外实验证实，敲低 IGF2BP2 可显著降低 LDHA 的 mRNA 和蛋白水平，而敲低 IGF2BP3 或 YTHDF3 无此效应（Fig.9F-I）。RIP 实验证实 IGF2BP2 与 LDHA mRNA 直接结合（Fig.10C），双荧光素酶报告实验显示，IGF2BP2 通过结合 LDHA 3'UTR 的 “GGAC” 基序稳定其 mRNA（Fig.10A-B、D-E）。放线菌素 D 实验证实，IGF2BP2 敲低可缩短 LDHA mRNA 半衰期（Fig.10F-G）。 Fig. 9：筛选 m6A 阅读蛋白鉴定 IGF2BP2 为与 LDHA 表达正相关的主要调控因子 Fig. 10：IGF2BP2 通过 m6A 依赖方式增加 LDHA mRNA 稳定性 8. Fig.11：IGF2BP2 高表达与膀胱癌免疫抑制微环境相关临床数据分析显示，IGF2BP2 高表达与膀胱癌患者免疫治疗不良预后相关（Fig.11A），且与 PD-L1 表达呈正相关（Fig.11B）。免疫细胞浸润分析显示，IGF2BP2 高表达组 CD8⁺T 细胞浸润减少，M2 巨噬细胞浸润增加（Fig.11C-F），进一步验证 IGF2BP2-LDHA 轴在膀胱癌免疫逃逸中的作用。 Fig. 11：IGF2BP2 与抗肿瘤免疫反应呈负相关文章总结 1.首次揭示 LDHA 通过交叉调控驱动膀胱癌免疫逃逸，明确 H4K5la 是连接乳酸代谢与 PD-L1 表达的关键表观遗传标记； 2.鉴定 EP300 为 H4K5la 的 “写入酶”，完善了组蛋白乳酸化调控的分子机制； 3.发现 IGF2BP2 通过 m6A 修饰稳定 LDHA mRNA，形成正反馈调控环路，为靶向 LDHA 提供了上游干预策略； 4.建立 “IGF2BP2-m6A-LDHA - 乳酸 - H4K5la-PD-L1” 完整调控轴，为膀胱癌免疫治疗耐药提供了全新解释。该研究首次将 m6A RNA 修饰、糖酵解代谢与组蛋白乳酸化整合到膀胱癌免疫逃逸的统一框架中，为开发针对 LDHA 或 EP300 的抑制剂联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗方案提供了坚实的理论基础与实验依据。本文能发表于权威药理学期刊，核心在于其 “多维度机制解析 + 临床转化潜力” 的深度融合：以临床痛点（免疫治疗耐药）为切入点，层层递进揭示代谢 - 表观遗传 - 免疫调控的交叉网络；通过临床样本、细胞实验、动物模型的多层面验证，确保机制的可靠性与严谨性；同时鉴定出 IGF2BP2、LDHA、EP300 等多个可药物化靶点，为后续药物研发提供了明确方向。这套 “临床关联 - 功能验证 - 机制深挖 - 靶点确认” 的研究范式，为肿瘤代谢与免疫交叉领域的研究提供了优秀范例，尤其为解决免疫治疗耐药问题提供了全新思路。 “数据库挖掘、生信分析、m6A 修饰、组蛋白乳酸化修饰、ChIP-seq/ChIP-qPCR”，需要的老师扫描二维码。集思为您提供一站式服务往期推荐 · 基于CUT&Tag与空间转录组学的整合分析：SIRT6通过缓解肾小管损伤改善糖尿病肾病中国药科大学团队开发DUBTAC小分子A1，靶向p53 Y220C实现“构象修复+去泛素化稳定”双重功效，体内外强效抗癌！解读植物表观遗传新密码：组蛋白短链酰化的研究突破突破！乳腺癌中新型组蛋白乳酸化位点H4K79la/H4K91la的发现与机制解析注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！关于集思慧远集思慧远（GENEPIONEER）致力于将生命科学和化学相结合，助力客户达成科研创新的目标。更多信息请浏览：genepioneer.cn 南京集思慧远生物科技有限公司于2015年4月成立，是一家专业从事科研实验服务的公司。公司总部坐落在具有丰厚历史底蕴的南京，坐标在南京大学旁的江苏生命科技创新园，办公面积2000m²，员工人数100+。集思医学主营业务有： 1.基因/转录/蛋白/代谢/微生物等常规高通量组学及单细胞和空间转录组等时空组学； 2.表观组学：WGBS/Ribo-seq/CUT&Tag/ATAC-seq/Hi-c/m6A/m5C/ac4C等各类修饰）的表观遗传研究，助力新靶点发现、药物作用机制研究及疾病表观调控机制探索； 3.蛋白修饰：磷酸化、乙酰化、泛素化、乳酸化、组蛋白甲基化等修饰 4.专业的医学方案整体设计，利用生物信息学对公共数据进行深入挖掘分析，并提供干湿结合实验； 5.新靶点发现及验证服务，通过ABPP/TPP/DARTS等技术加速小分子药物靶点发现； 6.难成药靶点降解剂开发技术PROTAC； 7.基于AI的药物筛选/设计/优化/抑制剂开发等； 8.无需抗体的临近标记（PLA）技术提供蛋白互作研究。 9.纳米材料递送药物系统开发，定制化纳米载体设计与制备，解决药物靶向递送至病灶组织/细胞等药物递送难题。集思的荣誉及成果：2017获国家高新技术企业，2020众创板挂牌，2021获江苏省民营科技企业称号。2024荣膺江苏省“专精特新”中小企业、栖霞高新区TOP20明星企业称号。创始人先后获“创业南京”人才计划二等奖，“中国江苏创新创业大赛”优胜奖，“南京市创新型企业家”称号等。集思的愿景：打造生命科学行业的航空母舰，为人类生命健康保驾护航，为人类生产生活谋福祉。

免疫疗法信使RNA

2025-12-05

·青椒医学

2025国自然立项109项的糖酵解相关研究，这样写标书更易中标！

在当前科研领域，糖酵解逐渐成为国家自然科学基金的热点话题。为帮助广大科研工作者掌握撰写国自然申请书的关键技巧，本期我们将以一个2024年成功中标的项目为例，详细解析申请书的撰写要点。一、中标项目分析接下来我们以一个中标项目为例展示如何撰写糖酵解的国自然标书：（1）CRTC2（CREB-regulated transcription coactivator 2） CRTC2是一种转录共激活因子，主要功能是增强CREB（cAMP response element-binding protein）转录因子的活性。正常情况下，CRTC2受到磷酸化抑制，定位于胞质中；而在信号激活后其去磷酸化状态促进其核转位，与CREB形成复合物，协同激活多种代谢相关基因的转录。在肿瘤背景下，CRTC2常被发现异常激活，尤其在肝癌、乳腺癌等肿瘤中，其上调可增强脂质合成与糖异生基因表达，从而支持肿瘤细胞的高代谢状态与增殖潜能。（2）SREBP-1（Sterol Regulatory Element Binding Protein 1） SREBP-1是一种经典的脂质代谢调控转录因子，在细胞膜合成和能量平衡中起核心作用。它以前体形式合成于内质网，受到上游信号激活后裂解为活性片段转入细胞核，调控下游脂肪酸合成酶（如FASN、ACC）等基因的转录。在癌症中，SREBP-1的激活不仅促进脂质合成，满足细胞膜构建的需要，也通过间接调节Akt等信号分子，进一步增强细胞存活和迁移能力，是肿瘤代谢重编程的关键节点之一。（3）Akt（Protein Kinase B） Akt又称PKB，是细胞内重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，介导多种胞内信号通路，包括PI3K/Akt/mTOR通路。Akt的激活可促进细胞生长、抗凋亡、糖代谢及细胞迁移等生物学过程。在肿瘤细胞中，Akt通路常呈持续激活状态，增强细胞对能量与营养物的摄取和利用，尤其是通过上调糖酵解关键酶（如HK2、PFKFB3、LDHA），提高糖酵解速率，为肿瘤快速增殖提供代谢支持。（4）糖酵解（Glycolysis）糖酵解是细胞代谢葡萄糖生成能量的基础过程，通常在有氧条件下细胞会选择更高效的线粒体氧化磷酸化通路。然而，肿瘤细胞即使在有氧环境中也优先使用糖酵解途径产生能量，这一现象被称为“Warburg效应”。糖酵解不仅产生ATP，还提供中间代谢物用于合成核苷酸、氨基酸和脂质，满足肿瘤细胞快速增殖的需求。糖酵解增强也会导致乳酸积聚，促进免疫抑制和组织酸化，从而有利于肿瘤细胞浸润和转移。（5）王不留行黄酮苷（Vaccaria flavonoid glycoside）王不留行是一种传统中药，其提取物富含黄酮类化合物，具有广泛的抗氧化、抗炎和抗肿瘤活性。黄酮苷可通过多靶点方式干预肿瘤信号通路，包括调控氧化还原状态、抑制促增殖通路及诱导凋亡。在本研究中，王不留行黄酮苷被发现可抑制CRTC2的表达与活性，从信号轴最上游干预乳腺癌细胞的代谢调控，从而对癌细胞的增殖与迁移产生抑制作用。（6）CRTC2/SREBP-1/Akt/糖酵解信号轴的机制本信号轴代表了乳腺癌中“代谢–信号转导–表型调控”的一条典型通路。其上游核心调节因子CRTC2被激活后进入细胞核，增强CREB的转录活性，从而启动SREBP-1的表达。SREBP-1进入细胞核后进一步激活脂肪酸合成及代谢相关基因的表达，间接增强Akt通路的激活水平。Akt作为关键信号分子，促进下游糖酵解相关酶（如HK2、LDHA）的表达，并维持细胞内高糖酵解水平。这种“顺向促进”的分子链条极大增强了癌细胞的能量获取和代谢适应能力，使其在缺氧、低营养等不良微环境中仍具备高度增殖和侵袭能力。基于上述分析结果，本项目的思路大致为王不留行黄酮苷通过抑制CRTC2/SREBP-1/Akt/糖酵解信号轴的激活，降低乳腺癌细胞的代谢活性和能量供给，抑制其增殖与迁移能力，导致肿瘤进展受阻。二、摘要部分写作技巧摘要撰写时注意其包括以下几个部分：（1）疾病研究的问题（提出问题）；（2）目前研究热点（问题切入）；（3）预实验数据（提出假设的依据）；（4）提出假设（根据研究热点和预实验数据，提出自己的科学假说，一句话）；（5）拟进行研究（研究内容的缩写，打算怎么证明或验证假设）；（6）研究意义。同时撰写时严格把控字符数，400以内根据以上几个要素，这里我们的摘要可以写为：摘要（400字符）：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其高发病率和高转移性严重威胁女性健康。糖酵解通路的异常激活是驱动乳腺癌增殖与迁移的重要机制之一。前期研究中，我们筛选并鉴定出中药王不留行中的活性成分——王不留行黄酮苷，具有显著抑制乳腺癌细胞增殖与迁移的作用。机制研究发现，王不留行黄酮苷可下调CRTC2表达，抑制其核转位，从而阻断CRTC2/SREBP-1/Akt信号轴的级联激活，进而削弱糖酵解酶的表达和活性，导致糖酵解代谢减弱。基于此，我们提出科学假说：王不留行黄酮苷通过抑制CRTC2/SREBP-1/Akt/糖酵解信号轴，抑制乳腺癌的代谢重编程，进而阻断肿瘤的恶性进展。本研究拟结合细胞功能实验、小鼠异种移植模型、代谢组学及分子干预手段，系统阐明该信号轴在乳腺癌中的调控机制及王不留行黄酮苷的干预路径。本课题有望为天然药物在乳腺癌代谢治疗中的转化应用提供新思路与理论依据。三、立项依据部分写作技巧（一）立项依据与研究内容（建议8000字以内）： 1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）；立项依据的撰写主要包括几个部分： 1.你要研究什么？即临床问题 2.研究的意义是什么？ 3.目前的国内外研究有哪些缺陷，哪些问题，从何处入手？ 4.我们在前期工作中发现了什么，即预实验，为什么我来研究这个问题最合适以及为何产生此假说？即阐明假说形成的思路过程。5.凝练出本课题的关键科学问题，提出「研究假说」。简要说明你的研究思路。国自然基金重在科学假说的创新性、合理性、明确性、逻辑性、科学性、完善性，缺一不可。但是点到为止，既要证明该假说的合理，又不能把所有的实验都做完，是一个拼图游戏，所以这里面分子机制的实验数据列举需要有个度，预实验达到总研究内容的30%左右为宜。在撰写立项依据时，参考文献也需要注意以下几点： 1.选择权威和有影响力的文献；2. 引用最新的研究成果：近3年，不可引用太老的文章，且需引用几篇申请当年发表的文献；3.引用适量的文献：在立项依据中，不要过度引用文献，也不要过于依赖文献堆砌，青年、地区30篇左右，面上40篇左右即可。此外，一个好的小标题能让专家在短时间内更直观地明确你的内容，所以写好立项依据的小标题能给人留下好的第一印象，非常重要。标题的取法注意有逻辑、有层次，上下连贯，并阐明一个具体的结论而不是XXX的作用，XXX的影响之类的科普性语句。在这里，我们可以写做： 1.1 研究意义本部分应简要概述乳腺癌的发病率、临床特点（如高转移、高复发、治疗耐药）以及现有治疗手段的局限，指出乳腺癌进展过程中代谢重编程，特别是糖酵解增强，在维持肿瘤高增殖和侵袭能力中的关键作用。接着应引出当前尚缺乏针对肿瘤代谢通路的安全有效干预策略，尤其是天然药物在调控肿瘤代谢方面的研究仍处于初步阶段。因此，需要探索具有代谢靶向效应的天然成分及其作用机制，这对拓展乳腺癌治疗策略、推动肿瘤代谢靶向药物研发具有重要科学与临床意义。 1.2 王不留行黄酮苷抑制乳腺癌进展此部分应围绕王不留行黄酮苷的药理背景展开，介绍其来源、基本结构和已有报道的抗肿瘤作用。接着介绍申请人前期在乳腺癌模型中发现王不留行黄酮苷具有抑制细胞增殖、诱导凋亡、阻断迁移等作用的实验结果，配合细胞实验、动物模型、组织学检测等数据，初步验证其抗乳腺癌效果。该段的重点是证明王不留行黄酮苷在体内外模型中对乳腺癌具有明确的抑制效应，奠定其成为潜在药物的研究基础。 1.3 王不留行黄酮苷抑制肿瘤糖酵解进而抑制乳腺癌进展本段落需进一步细化王不留行黄酮苷的作用机制，从代谢层面切入，强调其对肿瘤糖酵解通路的抑制作用。应结合前期研究发现，该成分可显著下调糖酵解关键酶（如HK2、LDHA）的表达水平，降低乳酸生成和葡萄糖摄取，提示其可通过阻断糖酵解这一代谢通路削弱肿瘤细胞的能量供应和生存优势。此处应突出糖酵解抑制与肿瘤表型之间的因果关系，进一步支撑其抗肿瘤机制不仅仅是“毒杀”，而是通过调控代谢通路实现对乳腺癌进展的精准干预。 1.4 王不留行黄酮苷通过抑制CRTC2/SREBP-1/Akt信号轴抑制糖酵解此部分为机制解析的核心段落，需重点阐述王不留行黄酮苷调控糖酵解的上游信号路径。建议系统梳理CRTC2/SREBP-1/Akt信号轴的生物学功能与层级关系：CRTC2作为转录共激活因子，促进SREBP-1的表达，后者调控脂质代谢并激活Akt通路，最终增强糖酵解通量。结合前期实验结果，应指出王不留行黄酮苷可下调CRTC2的表达或阻断其核转位，从信号链最上游干预，从而逐层削弱信号轴传导和糖酵解酶表达。这部分建议配合调控轴各节点的分子变化图谱，展现王不留行黄酮苷的作用靶点清晰且具层次性。 1.5 本项目的科学假说和后续研究计划最后一部分需精炼总结本项目提出的核心科学假说，即“王不留行黄酮苷通过抑制CRTC2/SREBP-1/Akt/糖酵解信号轴，降低乳腺癌代谢活性，从而抑制其增殖与迁移”。随后应简要概述拟采用的研究策略，包括从分子、细胞、动物三个层面系统展开研究，利用基因干预、代谢通量检测、小鼠异种移植模型等技术手段验证信号轴调控网络，明确关键分子变化与肿瘤表型之间的因果联系。最终指出本研究的科学价值在于揭示天然药物调控肿瘤代谢的新机制，临床价值在于为乳腺癌代谢靶向治疗提供潜在药物候选分子与理论支撑。四、研究内容部分写作技巧 2．项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题（此部分为重点阐述内容）； 2.1 研究目标研究目标的撰写注意以下几点： 1.目标清晰，层次分明，只写目标，不用再重复研究意义、用什么方法研究，且目标具体，可实现。2. 突出科学性。3. 内容详尽，覆盖到所有的拟解决的科学问题。可按照明确……关系；揭示……规律；理解……作用；阐明……机制等的模板撰写。以本项目为例，研究目标可写做： 1. 明确王不留行黄酮苷与乳腺癌细胞增殖、迁移及糖酵解代谢之间的调控关系，验证其在体内外模型中抑制乳腺癌进展的生物学效应。 2. 揭示王不留行黄酮苷干预CRTC2/SREBP-1/Akt信号轴所引发的代谢重编程变化规律，解析其对糖酵解通路关键酶表达与功能的分子调控路径。 3. 阐明CRTC2/SREBP-1/Akt/糖酵解信号轴在乳腺癌恶性表型形成中的关键作用机制，明确该信号轴在介导代谢-信号-表型耦合中的核心地位及其可干预性。 2.2 研究内容研究内容的撰写需注意是为了达成研究目标而要去做的研究，与研究目标呼应，为具体研究方案的框架，撰写过程中可按照临床样本、动物水平、细胞水平分层次撰写，阐明做什么事达成什么目的。同时明确细胞、动物模型的选择和构建那么，该如何撰写呢？我们这里以图文的形式为大家展现（注意，这里的配图仅是为了大家直观地理解研究内容的写作，并非是技术路线图，实际的标书中研究内容部分并不需要该图） 1.临床研究部分通过收集经手术切除并经病理确诊的乳腺癌患者新鲜瘤组织与配对癌旁组织（每组不少于30对样本），并结合完整的临床随访信息（如分期、转移状态、生存时间等），开展系统性检测以明确王不留行黄酮苷靶向信号轴在乳腺癌中的表达特征与临床关联。组织样本将采用石蜡包埋切片用于免疫组化（IHC）分析CRTC2、SREBP-1、p-Akt及糖酵解关键酶（如HK2、LDHA、PFKFB3）的表达，并结合Ki67、E-cadherin、N-cadherin等指标评估增殖和迁移表型。RNA从新鲜组织中提取，用于qRT-PCR检测上述分子mRNA水平。为提升数据说服力，将同步进行Western blot分析蛋白水平表达并与IHC结果互相验证。在组学层面，选取10对乳腺癌高表达CRTC2与低表达CRTC2样本，开展转录组测序（RNA-seq）与代谢组学检测，分析糖酵解通路相关基因及代谢产物的整体变化，结合GEO数据库（如GSE42568、GSE65194等）中乳腺癌患者的表达谱数据，筛选CRTC2高表达与糖酵解活跃亚群，构建临床样本表达网络与生存分析模型，明确CRTC2/SREBP-1/Akt轴与糖酵解及不良预后之间的关联，为后续功能机制研究提供临床基础。 2.动物实验部分以6–8周龄雌性BALB/c裸鼠为实验对象，建立人源乳腺癌细胞A549或MDA-MB-231异种移植瘤模型。将小鼠随机分为对照组、王不留行黄酮苷低剂量组（50 mg/kg）、高剂量组（100 mg/kg）、阳性对照组（使用2-DG糖酵解抑制剂，250 mg/kg），每组不少于10只。王不留行黄酮苷采用腹腔注射方式给药，连续治疗21天，期间定期监测肿瘤体积和体重。末期处死小鼠，取瘤组织进行HE染色、IHC及Western blot检测CRTC2/SREBP-1/Akt轴表达情况及糖酵解酶表达，同时通过TUNEL染色与Ki67检测肿瘤凋亡与增殖水平，评估治疗效果。在肺转移模型构建中，将MDA-MB-231-luc细胞经尾静脉注射建立乳腺癌肺转移模型，连续给药后通过小动物活体成像系统（IVIS）观察转移灶生长情况，并于末期取肺组织进行HE与IHC染色，评估王不留行黄酮苷在转移模型中的抑瘤作用。此外，将选取代表性瘤组织行液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）代谢组学分析，检测乳酸、丙酮酸及葡萄糖代谢中间产物，验证其糖酵解抑制效应是否与分子调控轴表达呈正相关。 3.细胞实验部分以人乳腺癌细胞系MDA-MB-231（三阴性乳腺癌细胞）与MCF-7（激素受体阳性乳腺癌细胞）为研究模型，采用王不留行黄酮苷干预处理，开展体外功能实验以验证其对乳腺癌细胞增殖、迁移和糖酵解代谢的调控作用。实验分组包括：（1）对照组（DMSO）；（2）王不留行黄酮苷低浓度组（10 μM）；（3）高浓度组（50 μM）；（4）阳性对照组（2-DG，2 mM）；（5）王不留行黄酮苷+CRTC2过表达组；（6）王不留行黄酮苷+Akt激动剂SC79组，用于功能救援实验。细胞增殖检测采用CCK-8、EdU掺入实验和克隆形成实验；细胞凋亡通过Annexin V/PI双染流式细胞术及Caspase-3活性分析进行评价；细胞迁移与侵袭能力采用划痕实验与Transwell实验进行评估。糖酵解功能通过检测葡萄糖摄取、乳酸生成、细胞外酸化率（ECAR，使用Seahorse XF分析仪）等指标加以量化。qRT-PCR与Western blot用于检测CRTC2、SREBP-1、Akt、HK2、LDHA、PFKFB3等关键分子的mRNA与蛋白表达水平。免疫荧光实验用于观察CRTC2细胞内定位变化，进一步验证其核转位是否受王不留行黄酮苷抑制。此外，采用RNA干扰（siRNA）或CRISPR/Cas9介导的CRTC2敲除，构建CRTC2稳定干扰细胞株，与王不留行黄酮苷联合处理，评估其对糖酵解及细胞表型的影响，并通过功能恢复实验（如CRTC2过表达、Akt激动剂SC79处理）验证该调控轴的特异性和层级关系，为“CRTC2→SREBP-1→Akt→糖酵解”的分子顺序提供功能实验证据。 4.分子机制探索部分在分子机制层面，进一步采用免疫共沉淀（Co-IP）技术分析CRTC2与CREB结合能力变化，验证王不留行黄酮苷是否通过阻断其与CREB复合体形成从而抑制下游SREBP-1转录激活。此外，利用报告基因实验（Luciferase reporter assay）检测SREBP-1启动子活性，评估黄酮苷处理后CRTC2介导的转录调控活性是否受抑。采用定点突变技术构建CRTC2核定位突变体，探讨其定位变化与功能状态的关系，配合免疫荧光联合DAPI共染观察细胞定位。进一步，利用双荧光素酶报告系统（dual-luciferase reporter assay）与ChIP-qPCR技术，明确SREBP-1是否直接调控Akt或糖酵解关键酶的启动子区。为系统揭示CRTC2/SREBP-1/Akt调控网络中的直接或间接调控链条，拟开展全转录组测序（RNA-seq）并结合代谢组学数据进行共富集分析，运用Metascape、KEGG、GSEA等生物信息学方法明确信号轴核心调控路径。 2.3 拟解决的科学问题关键科学问题的撰写需要凝练出本项目的重点难点问题，同时与研究目标、研究内容相呼应，使得研究目标就是去解决这个问题，而研究内容就是解决这个问题的方式。撰写中在提出科学问题之后还要解释一下为什么这是关键科学问题；并给出解决方案，如何去解决这个问题。在青年、地区项目中，关键科学问题通常写2个即可，面上则撰写3个为宜。那么，具体如何撰写呢？ 1. CRTC2是否通过调控SREBP-1/Akt轴激活糖酵解通路，是本项目拟解决的关键科学问题之一该问题旨在明确CRTC2是否作为糖酵解代谢重编程的上游调控因子，通过转录调控SREBP-1进而激活Akt通路，形成代谢—信号—表型耦合的功能通路。该机制在现有乳腺癌研究中尚缺乏系统性阐释，若能确认将为代谢调控信号轴构建提供关键环节。本项目拟通过CRTC2过表达与CRISPR敲除、报告基因活性检测（Luciferase reporter assay）、免疫共沉淀（Co-IP）、ChIP-qPCR等实验，证实CRTC2对SREBP-1/Akt通路的调控能力及其对糖酵解关键酶表达的影响。 2. 王不留行黄酮苷是否通过阻断CRTC2核转位干预乳腺癌代谢重编程，是本项目拟解决的关键科学问题之二。 CRTC2的功能依赖于其胞质-核定位动态变化，然而目前尚不清楚王不留行黄酮苷是否通过影响CRTC2定位而实现其抑癌效应。该问题聚焦于药物干预的直接作用靶点与调控方式，具有明确的机制突破口。本项目拟通过免疫荧光联合DAPI染色观察CRTC2定位变化，构建CRTC2核定位突变体并进行定点突变功能验证，同时结合黄酮苷干预前后细胞的功能变化，证实其通过阻断CRTC2核转位发挥代谢调控作用。 3. 糖酵解通路的抑制是否在功能上介导了王不留行黄酮苷对乳腺癌增殖迁移的抑制效应，是本项目拟解决的关键科学问题之三该问题关注代谢干预与肿瘤恶性表型之间的因果关系，旨在确认糖酵解代谢重编程是否为王不留行黄酮苷发挥抗肿瘤作用的关键靶点，具有重要的功能验证意义。本项目拟通过在细胞与动物模型中使用2-DG（糖酵解抑制剂）和SC79（Akt激动剂）进行功能救援实验，结合Seahorse代谢通量分析、乳酸生成检测、增殖与迁移功能实验（EdU、Transwell等），系统评估糖酵解通路在肿瘤表型调控中的中介作用。后续创新特色之处以及研究方案等内容的写作，可以参照我们以上写作思路。这里就不再和大家一一讲解了。备注：该内容仅为案例解析，与申请人原标书实际内容无关，不涉及商业利益。若有侵权，请联系删除。 2025年度国自然医学部50大科研热点中标数统计如下：往期精彩文章为何文章和课题，比之前更难搞定了？国自然玩成彩票模式，正常吗？国自然申请的最佳时机：5年前，要么就现在一文讲透“基金委和评审专家”之间的故事非领导类的国自然申请人，代表作要达到这个标准国自然申请需提早布局，满满的干货让你从容度过标书季！为什么你的国自然标书总是陪跑？看看这706项巨噬细胞中标项目的共同特征中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）项目如何高分中标？一文读懂标书结构与致胜技巧双硫死亡研究视角：解读2024年25项国自然中标项目的创新突破口 2024国自然立项13项的氨基酸代谢相关研究，这样写标书更易中标！

2025-12-03

·炎症免疫性疾病安徽省实验室

银屑病研究新突破-角质形成细胞特异性H4K12乳酸化驱动非经典IL-17信号通路

Nature Communications | 银屑病研究新突破-角质形成细胞特异性H4K12乳酸化驱动非经典IL-17信号通路银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以角质形成细胞过度增殖和显著炎症为特征，IL-17 信号在其发病机制中扮演关键角色，但临床中部分患者对抗 IL-17 治疗存在耐药性，其背后的分子机制尚未完全明确。近期，南京大学罗琼与徐强团队在Nature Communications发表了题为Keratinocyte-specific H4K12 lactylation drives a non-canonical IL-17-dependent signaling in psoriasis progression in mice的研究研究，通过多组学分析和体内外实验，揭示了角质形成细胞中 KLK8 介导的 H4K12 乳酸化（H4K12la）在银屑病进展中的核心作用，为耐药性银屑病的治疗提供了全新思路。核心发现该研究首次发现，IL-17A 可诱导角质形成细胞特异性表达 KLK8，通过与 IL-17 受体（IL-17RA）相互作用，启动非经典信号通路：促进乳酸生成与转运，进而在乙酰转移酶 HAT1 催化下引发 H4K12la 修饰，最终激活细胞周期相关基因表达，形成 “IL-17RA/KLK8/H4K12la” 正反馈环路，驱动角质形成细胞过度增殖。此外，微环境中过量乳酸会加剧 H4K12la 水平，降低抗 IL-17A 抗体疗效，而靶向 KLK8、HAT1 或乳酸代谢可显著改善银屑病症状，联合乳酸化抑制与抗 IL-17A 治疗对耐药性银屑病具有协同作用。关键结果 1.KLK8是角质形成细胞中由IL-17A特异性诱导的关键效应分子研究人员通过分析银屑病患者皮损转录组数据，筛选出KLK8作为皮肤特异性高表达基因。KLK8在银屑病皮损中显著上调，且其表达与疾病严重程度正相关。功能实验显示，KLK8高表达的角质形成细胞富集于细胞周期相关通路，促进细胞增殖与迁移，但不影响IL-17经典通路下游的炎症因子表达。这表明KLK8可能独立于传统炎症信号，直接调控角质形成细胞的异常活化。图1：角质形成细胞特异性KLK8维持IL-17A诱导的细胞增殖和迁移，不依赖趋化因子的产生。 2.KLK8通过调控乳酸代谢与输出加剧皮肤微环境代谢重塑代谢组学分析显示，IL-17A刺激后角质形成细胞乳酸生成显著增加，KLK8敲低则抑制该过程。同时，KLK8上调乳酸转运蛋白MCT1的表达，促进乳酸外排。在银屑病小鼠模型中，角质形成细胞特异性敲低KLK8可显著降低皮肤与血清乳酸水平，并抑制糖酵解相关酶表达。这一代谢重塑不仅支持角质形成细胞自身的高增殖状态，也为后续表观遗传修饰提供了底物。图2：KLK8调控银屑病角质形成细胞中的乳酸生产和转运。 3.乳酸积累削弱抗IL-17A抗体疗效，尤其在代谢综合征背景下在肥胖或糖尿病合并银屑病的小鼠模型中，系统性乳酸水平升高进一步加剧皮肤乳酸堆积，导致抗IL-17A抗体治疗效果显著下降。外源性补充乳酸可直接逆转抗体对细胞增殖和炎症的抑制作用，提示乳酸微环境是导致治疗抵抗的重要因素。这解释了为何合并代谢疾病的银屑病患者常对生物制剂反应不佳。临床数据分析也显示，合并代谢综合征的银屑病患者血清与皮肤乳酸水平升高，且对抗IL-17治疗反应较差。图3：IL-17A单克隆抗体在ob/ob银屑病小鼠中的疗效减弱。图4：乳酸积累加剧银屑病进展并削弱IL-17A抗体疗效。 4.乳酸驱动组蛋白H4K12乳酸化修饰，依赖KLK8表达使用烷基化乳酸探针结合点击化学技术，研究人员证实IL-17A可诱导组蛋白乳酸化修饰。进一步通过位点特异性抗体检测发现，H4K12la在银屑病皮损及IL-17A刺激的角质形成细胞中显著升高。敲低KLK8或抑制乳酸转运可有效降低H4K12la水平，说明该修饰依赖于KLK8调控的乳酸代谢。提示KLK8–乳酸–乳酸化轴在疾病调控中起核心作用。图5：IL-17A刺激银屑病角质形成细胞中KLK8依赖性的组蛋白过度乳酸化。 5. H4K12la形成正反馈环路，持续驱动角质形成细胞增殖通过H4K12la CUT&Tag测序分析，研究人员发现该修饰富集于细胞周期相关基因启动子区，如FOXM1、CCNB2、CDC25C。同时，H4K12la也结合于KLK8和IL-17RA基因启动子，促进其表达。染色质免疫沉淀实验进一步验证H4K12la在KLK8启动子区的富集，形成IL-17RA/KLK8/H4K12la/细胞周期基因的正反馈环路。图6：角质形成细胞特异性H4K12la调控细胞周期相关基因 6.HAT1被鉴定为H4K12la的关键“写入酶” 通过转录组与蛋白质组学筛选，研究人员发现组蛋白乙酰转移酶HAT1在银屑病皮损中特异性高表达。分子对接模拟显示HAT1可与乳酸-CoA结合并催化H4K12乳酸化。细胞热转移实验与免疫共沉淀证实HAT1与H4K12la直接互作。敲低HAT1可抑制IL-17A诱导的H4K12la修饰及角质形成细胞增殖。证实其在环路中的调控作用。图7：HAT1调控银屑病角质形成细胞中的H4K12la。图8：敲低HAT1可改善小鼠的银屑病样症状。 7. 靶向乳酸-H4K12la轴可协同增强抗IL-17A治疗在银屑病小鼠模型中，使用乳酸脱氢酶抑制剂Oxamate或糖酵解抑制剂2-DG可显著降低皮肤乳酸与H4K12la水平，减轻炎症与表皮增厚。更重要的是，联合使用MCT1抑制剂AZD3965与抗IL-17A抗体可协同增效，尤其在高乳酸环境下恢复抗体治疗效果，为代谢异常相关银屑病提供联合治疗策略。图9：药理学抑制H4K12la可抑制银屑病角质形成细胞的过度增殖并改善小鼠体内的疾病进展。小结本研究系统揭示了一条角质形成细胞特异性的IL-17A非经典信号通路：KLK8–乳酸–H4K12la轴通过正反馈环路持续驱动细胞异常增殖，且乳酸微环境会削弱抗体疗效。该发现不仅深化了对银屑病发病机制的理解，也为针对代谢–表观遗传交叉调控的联合治疗策略提供了理论依据，尤其适用于合并代谢综合征的难治性患者。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63791-7

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新型冠状病毒感染	印度	Dr. Reddy's Laboratories Ltd.	2021-05-01

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
普通感冒	临床2期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH	2024-04-02
鼻病毒感染	临床2期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH	2024-04-02
晚期癌症	临床2期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
前列腺癌	临床2期	-	Molecular Templates, Inc.	-
前列腺癌	临床2期	-	University of Wisconsin-Madison	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
乳腺癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
头颈部肿瘤	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
肺癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01

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NCT00633087 (2-Deoxyglucose, CTgov)	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 晚期癌症	12	2-deoxyglucose	憲齋範憲簾衊簾願網淵 = 襯鏇鹹壓鹹觸膚顧窪網廠鏇壓艱構蓋網鑰壓淵 (繭鏇壓齋顧範廠簾遞憲, 夢壓選遞範醖製壓製築 ~ 糧艱築壓網構壓選遞構) 更多	-	2014-01-07
NCT00096707 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	晚期恶性实体瘤	-	2-deoxy-D-glucose	積願糧淵糧鹽餘膚製構(積願餘壓簾鏇蓋廠壓製) = 醖觸繭蓋夢糧遞簾膚鹹製築鑰夢網鏇夢襯製鏇 (選構網夢醖衊鏇構範獵 ) 更多	-	2013-02-01
AACR2010	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 去势抵抗性前列腺癌	12	2-Deoxyglucose	憲願鹹觸艱繭憲齋鏇選(選願窪範製範鏇鏇積憲) = 膚築廠壓淵鑰繭範範構繭憲糧淵餘餘遞蓋構鹹 (鑰衊積積製願網淵顧夢 ) 更多	-	2010-04-15