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更新于：2026-10-20

2-Deoxyglucose

2-脱氧-D-葡萄糖

更新于：2026-10-20

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

2-Deoxy-D-arabino-hexose、2-deoxy-D-glucose、2-DG

+ [1]

靶点

HK2

作用方式

抑制剂

作用机制

HK2抑制剂(己糖激酶II型抑制剂)、糖酵解抑制剂、病毒复制抑制剂

治疗领域

感染呼吸系统疾病肿瘤+ [7]

在研适应症

新型冠状病毒感染急性髓性白血病肝细胞癌+ [8]

非在研适应症

晚期癌症晚期恶性实体瘤去势抵抗性前列腺癌+ [5]

原研机构

University of Wisconsin-Madison

在研机构

Korea Institute of Radiological & Medical Sciences

陆军军医大学

The University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine

+ [8]

非在研机构

Threshold Pharmaceuticals, Inc.

University of Wisconsin-Madison

G.ST Antivirals GmbH

+ [2]

权益机构

Institute of Nuclear Medicine & Allied Sciences

Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

印度 (2021-05-01),

新型冠状病毒感染

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C6H12O5

InChIKeyVRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N

CAS号154-17-6

关联

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的临床试验

NCT07502976

/ RecruitingN/AIIT

Efficacy & Safety of Topical 2-Deoxy-D-ribose Hydrogel Versus Minoxidil 5% Solution in Treatment of Androgenetic Alopecia: A Clinical & Biochemical Randomized Controlled Trial

Androgenetic alopecia is a common form of hair loss that can affect quality of life. This randomized controlled trial aims to evaluate the efficacy and safety of topical 2-Deoxy-D-ribose (2dDR) hydrogel compared with topical minoxidil 5% solution in the treatment of mild to moderate androgenetic alopecia in adults aged 18 to 50 years. Sixty participants will be randomized into 2 treatment groups. The 2dDR group will apply 1 gram of topical 2dDR hydrogel once daily to the affected scalp areas for 6 months. The minoxidil group will apply topical minoxidil 5% solution to the affected scalp areas for 6 months according to sex-specific dosing in the protocol.
Participants will undergo clinical assessment, trichoscopic evaluation, and standardized scalp photography at baseline, Week 12, and Week 24. The study will also assess tissue vascular endothelial growth factor (VEGF) levels using scalp biopsy specimens obtained at baseline and after 3 months of treatment in both groups. Safety will be evaluated through adverse event monitoring and clinical scalp examination during follow-up visits.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Qasr El Eyni Hospital

ACTRN12624001290583

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A phase 1 safety trial of CANN001, a hydrogel patch containing 2-deoxy-D-Ribose, in diabetic foot ulcers

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

The University of Western Australia

NCT06375772

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Study Using the Rhinovirus Challenge Model to Investigate the Efficacy and Safety of 2-Deoxy-D-Glucose as Pre-exposure Prophylaxis

2-DG-02 is a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 study to investigate the efficacy and safety of 2-Deoxy-D-Glucose as a pre-exposure prophylaxis using the rhinovirus challenge model in healthy study participants.

开始日期2024-04-02

申办/合作机构

G.ST Antivirals GmbH

100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的临床结果

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的转化医学

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的专利（医药）

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7,907

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的文献（医药）

2027-01-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Xiaoqinglong decoction suppresses M1 macrophage polarization in COPD via the MET/AKT/HK2 axis: An integrated multi-omics analysis

Article

作者: Gu, Jingzhe ; Qu, Haonan ; Chu, Yuanyuan ; Chen, Meng ; Zhang, Di ; Li, Yujing ; Zhang, Dongmei ; Zhang, Yao ; Ge, Fei ; Zhang, Furong

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Xiaoqinglong Decoction (XQLD), a classic herbal formula for respiratory diseases, is clinically effective against chronic obstructive pulmonary disease (COPD). However, whether its anti-inflammatory effects involve modulation of macrophage immunometabolism remains unknown.

AIM OF THE STUDY:

This study investigated whether XQLD suppresses M1 macrophage polarization in COPD by modulating glycolysis-related pathways.

MATERIALS AND METHODS:

COPD was induced in rats by alternate intratracheal instillation of papain (Papa) and lipopolysaccharide (LPS). After modeling, the rats received XQLD at high, medium, and low doses, while a separate group received dexamethasone as the positive control. Therapeutic effects on pulmonary function and lung pathology were evaluated, along with M1 polarization by immunofluorescence and other assays. Core pathways were identified through transcriptomic-metabolomic integration. In vitro, XQLD-containing serum was used to treat THP-1-derived M1 macrophages, and M1 polarization, glycolytic indicators, and MET/AKT/HK2 pathway proteins were assessed following treatment with 2-DG, HK2 overexpression, or HGF.

RESULTS:

XQLD dose-dependently improved pulmonary function and lung pathology, and reduced M1 infiltration. Multi-omics identified MET and HK as central nodes; XQLD reversed aberrant MET/AKT/HK2 expression in vivo. In vitro, XQLD-containing serum inhibited M1 polarization, glycolytic flux, and HGF-induced MET/AKT/HK2 signaling, with its effects partially reversed by HK2 overexpression.

CONCLUSION:

XQLD attenuates M1 macrophage-driven airway inflammation by normalizing the MET/AKT/HK2 signaling-metabolic axis and suppressing, at least in part, HK2-dependent glycolysis. These findings provide a novel immunometabolic mechanism for the traditional anti-inflammatory efficacy of XQLD in COPD.

2027-01-01·CELLULAR SIGNALLING

Histone lactylation-upregulated CEBPB transcriptionally activates CXCL12 and p21 to modulate vascular smooth muscle cell senescence and macrophage polarization

Article

作者: Wang, Jiacheng ; Wu, Xuejun ; Shi, Xin ; Li, Ruchen ; Zhou, Hua ; Han, Yongxin ; Yuan, Hai ; Wang, Mo

BACKGROUND:

Abdominal aortic aneurysm (AAA) represents a widespread vascular disorder associated with high significant mortality rates, and the phenotypic transformation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) acts as a crucial pathological characteristic during the advancement of this condition. Recent studies suggest that metabolic reprogramming, particularly lactate accumulation, is important in modulating cellular processes in cardiovascular diseases. However, the mechanisms by which lactate influences VSMC dysfunction have not been fully elucidated.

METHODS:

An AngII-induced VSMC injury model was established by treating VSMCs with angiotensin II (AngII). Lactate production was measured using a colorimetric assay. Fluorometric assay was conducted to analyze oxygen consumption rate (OCR). Seahorse XF Glycolysis Stress Test Kit was used to analyze extracellular acidification rate (ECAR). mRNA levels were quantified by quantitative real-time polymerase chain reaction, and protein expression was assessed by Western blotting. Reactive oxygen species (ROS) levels were measured by flow cytometry. Cell apoptosis was evaluated using flow cytometry and TUNEL assays. To detect the presence of senescent cells, SA-β-gal staining and immunofluorescence assays were employed. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to quantify the levels of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-1β (IL-1β). Chromatin immunoprecipitation (ChIP) and dual-luciferase reporter assays were performed to examine the interactions between histone H3 lysine 18 lactylation (H3K18la), CCAAT enhancer binding protein beta (CEBPB), and target genes (CXCL12, p21, CDKN1A).

RESULTS:

In AAA patient tissues and AngII-treated VSMCs, mRNA and protein levels of p21 and CXCL12 were significantly upregulated. Silencing p21 or CXCL12 attenuated AngII-induced VSMC apoptosis. AngII treatment increased ROS production, SA-β-gal-positive cells, senescence-related P16 expression, and SASP factors (IL-6, CCL2, MMP2, CCL7), which were reversed by 2-DG treatment or p21 knockdown. AngII also promoted pro-inflammatory cytokine secretion, which was alleviated by 2-DG treatment or CXCL12 silencing. CXCL12 knockdown further reduced AngII-induced the promotion of M1 macrophage polarization and the inhibition of M2 polarization. H3K18 lactylation levels were elevated in AAA tissues and AngII-treated VSMCs. Lactate treatment increased CXCL12, p21, and CEBPB expression and H3K18 lactylation level in VSMCs. ChIP assays revealed that H3K18la was enriched at the promoter region of the CEBPB gene, upregulating its expression. The upregulated CEBPB directly bound to the promoters of CXCL12 and p21, enhancing their transcription, and this binding was further enhanced by lactate treatment. Further, overexpression of p21 or CXCL12 rescued the effects of CEBPB knockdown.

CONCLUSION:

In an AngII-induced VSMC injury model, histone lactylation-upregulated CEBPB transcriptionally activated CXCL12 and p21, driving VSMC senescence, inflammation, and macrophage polarization in vitro. Together with correlative findings in human AAA tissues, these results identify the lactate-CEBPB-CXCL12/p21 axis as a candidate mechanism whose contribution to AAA formation and progression requires validation in in vivo aneurysm models.

2027-01-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

Histone lactylation mediates the USP22/HIF-1α positive feedback loop to promote the progression of diabetic retinopathy

Article

作者: Luo, Yiyi ; Luo, Heng ; Zhang, Libo ; Zhang, Yepin ; Xu, Hong ; Chen, Peiqi ; Han, Jian ; Wang, Ling ; Ba, Xueying

OBJECTIVE:

This study aims to investigate the role and molecular mechanism of USP22 in diabetic retinopathy (DR), focusing on its regulation by histone lactylation and a positive feedback loop with HIF-1α.

METHODS:

A DR mouse model was established via intraperitoneal injection of STZ, and in vitro DR models were induced using high glucose (HG) treatment in ARPE-19 and mRPE. Cell damage was assessed through CCK-8, EdU staining, and other experiments, while retinal damage was evaluated via H&E staining and TUNEL staining.

RESULTS:

In DR models both in vivo and in vitro, USP22 expression was significantly elevated. Knockdown of USP22 alleviated retinal damage in DR mice and reduced injury in ARPE-19 and mRPE cells exposed to HG, an effect associated with suppressed glycolysis. HIF-1α was also upregulated in DR. Co-IP assays confirmed that USP22 stabilizes HIF-1α through deubiquitination. Overexpression of HIF-1α partially reversed the inhibitory effects of USP22 knockdown on glycolysis and cellular damage under HG conditions. Furthermore, ChIP analysis revealed that lactate, a glycolytic product, promotes USP22 transcription and expression via H3K18la modification, forming a glycolysis/H3K18la/USP22/HIF-1α positive feedback loop. HIF-1α overexpression reversed the glycolysis inhibitor 2-DG-induced suppression of USP22 H3K18la modification and expression in HG-exposed cells, while attenuating the protective effect of 2-DG against cellular injury. Consistently, in vivo, knockdown of USP22/HIF-1α or 2-DG treatment downregulated USP22, Pan Kla, and H3K18la in DR retinas, while ameliorating retinal structural damage and apoptosis.

CONCLUSION:

Our study reveals that a "glycolysis/H3K18la/USP22/HIF-1α" positive feedback loop exists in DR, promoting disease progression.

122

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的新闻（医药）

2026-09-28

·合成生物学期刊

《合成生物学》期刊 | 高晓冬，王宁等：N-糖链合成的研究进展

2026年第4期特约评述 N-糖链合成的研究进展丁怡1,2，苏敏2，高晓冬1,2，王宁1,2 （1江南大学生物工程学院，糖化学与生物技术教育部重点实验室，江苏无锡 214122；2中国科学院过程工程研究所，生物药制备与递送全国重点实验室，北京 100190）引用本文: 丁怡, 苏敏, 高晓冬, 王宁. N-糖链合成的研究进展[J]. 合成生物学, 2026, 7(4): 888-904 Citation: DING Yi, SU Min, GAO Xiaodong, WANG Ning. Advances in research of N-glycan synthesis[J]. Synthetic Biology Journal, 2026, 7(4): 888-904 DOI: 10.12211/2096-8280.2025-053 识别查看全文摘要糖基化是一种常见的蛋白质翻译后修饰，N-糖链的合成起始于内质网并在高尔基体中完成。糖链结构的精确合成与调控不仅促进蛋白质结构与功能的成熟，还与多种疾病的发生发展密切相关。近年来，N-糖链生物合成机制陆续阐明，使其合成通路逐渐清晰，进而推动了合成方法的发展和应用转化。本综述系统梳理了近年来N-糖链合成领域的重要工作和进展，旨在为糖合成生物学研究提供可行的策略。在解析N-糖链体内合成的过程中，活体成像与单细胞分析、多组学整合等前沿技术的涌现，使糖链合成动态网络相关研究取得了突破性进展；在N-糖链体外合成的研究中，酶法催化、化学酶法结合、细胞工厂等技术的发展和优化实现了复杂糖链的可控合成，为其功能研究和应用提供了重要工具；在疾病诊断与干预方面，神经退行性疾病、肿瘤和心血管疾病等多种疾病中存在异常合成的N-糖链，为诊断标志物的发现和干预策略的设计提供了新思路。全文 N-糖基化是一种保守且普遍存在的蛋白质翻译后修饰方式。在真核细胞中，寡糖链通过β-N-糖苷键与天冬酰胺（Asn-X-Ser/Thr，X≠Pro）序列中的Asn残基共价连接，形成糖蛋白复合物。这一修饰过程对促进蛋白质正确折叠与构象稳定、维持蛋白质热力学稳定性、参与细胞内运输的靶向识别、调控受体介导的信号传导等基本生物学过程。N-糖链的生物合成是一个有序且复杂的过程。该过程起始于真核细胞的内质网（ER）并在高尔基体（Golgi）中完成。合成过程涉及多种糖基转移酶和糖苷酶的级联催化反应，按照严格的时空顺序依次进行。在ER中，由多种天冬酰胺链接的糖基化（ALG）家族糖基转移酶催化组装的多萜醇焦磷酸寡糖（Glc3Man9GlcNAc2）通过寡糖转移酶复合体（OST）转移至新生肽链的特定位点；随后经过葡萄糖苷酶修剪。进入高尔基体后，通过多种糖基转移酶的有序催化，最终形成的N-糖链的主要类型有高甘露糖型、复杂型和杂合型。N-糖链的生物合成过程受到多种调控，例如ER与Golgi的膜系统结构和功能完整性直接影响糖基转移酶的定位与活性；囊泡运输系统确保糖链加工在不同区室间的有序转运；糖基转移酶的基因表达、细胞能量状态、营养微环境以及应激条件等生理因素也会通过影响糖加工酶的活性来调节糖链合成。任何一个步骤的异常例如糖基转移酶基因突变、糖苷酶活性异常或调控通路失调都可能导致N-糖链合成改变，进而触发ER应激、错误折叠蛋白聚集、囊泡运输障碍等细胞功能紊乱。这些异常不仅损害糖蛋白功能，还与神经退行性疾病、免疫缺陷、癌症转移等多种重大疾病的发生进展密切相关。尽管N-糖链的体内合成途径已基本阐明，但其调控机制仍存在诸多问题，包括不同组织细胞中糖基转移酶活性的特异性调控、代谢应激条件下糖链合成的动态响应机制等，这些精细调控过程有待进一步深入解析。在N-糖链体外合成领域，目前已发展出化学合成、酶法合成、化学酶法联用合成以及细胞工厂平台的策略。这些方法各具优势且相互补充：化学合成提供精确的分子结构设计基础，酶法合成确保糖苷键形成的区域和立体选择性，而合成生物学则通过重构代谢网络实现了糖链的生物制造工业化。随着体内研究和体外合成技术的完善，N-糖链合成异常与疾病关联的研究取得重要进展。研究发现，糖基转移酶基因突变可导致先天性糖基化疾病（CDG）；肿瘤微环境中N-糖链结构异常会促进癌细胞转移；异常糖基化修饰还与神经退行性疾病、自身免疫疾病等密切相关。基于糖链合成异常与病理的联系延伸出一系列干预策略：通过外源补充糖基转移酶纠正糖型缺陷、利用基因编辑技术修复合成通路的关键突变或靶向抑制肿瘤糖链合成以阻断其转移潜能。这些进展既验证了N-糖合成调控的应用价值，也凸显了进一步研究的必要性。本文将重点探讨近3年中N-糖体内合成机制、体外合成方法和疾病关联研究三方面的进展，具体包括：新兴技术发展下N-糖链体内合成调控新发现、体外合成方法新进展以及N-糖链合成异常与疾病的关联及靶向干预策略。通过对这些前沿成果的整合分析，为理解糖基化的生物学意义提供新视角，并为开发基于糖链合成的精准诊断与干预策略奠定理论基础。 1 N-糖链生物合成的相关研究进展 1.1 生物体内N-糖链合成过程 N-糖链的合成、转移和修饰过程高度复杂且受多种机制调控。不同蛋白质的N-糖链类型存在差异，甚至同一蛋白质的特定糖基化位点也可能呈现糖链结构的异质性，而肿瘤微环境中的应激条件会进一步放大这种异质性，这种动态调控暗示糖链可能作为细胞状态敏感的“分子开关”，但其精确的生物学逻辑仍需系统解析，尤其是在精准解析糖链结构、糖基化修饰位点及阐释其在细胞生理和病理过程中的具体作用机制等方面，存在诸多亟待解决的问题。要深入解析N-糖基化的复杂调控网络，研究技术和方法至关重要。近年来，多组学整合分析、结构生物学、计算生物学的发展与融合正推动着基础研究层面的机制发现。 1.2 研究技术新进展早期研究主要依赖遗传学与分子生物学方法解析N-糖链合成途径，为后续研究奠定了基础。随后发展的代谢标记、化学报告子技术提高了糖链动态追踪的时空分辨率。在结构解析方面，糖组学与质谱联用技术显著提高了糖链鉴定的精度；此外，活体成像与单细胞分析技术实现了糖链在亚细胞水平的定位分析。近年来，糖基化途径的调控工具为其功能研究提供了更精准的干预手段。图1展示了N-糖链体内合成研究中关键技术的发展，包括代谢标记、化学报告子技术、糖组学与质谱联用技术、活体成像与单细胞分析技术等。这些技术通过多组学整合和结构生物学方法，实现了糖链动态追踪、高精度鉴定及亚细胞水平定位分析，为解析糖链合成的调控机制提供了重要工具。图1 N-糖链体内合成研究中的关键技术以高甘露糖型N-糖链为例，其作为N-糖链合成的起始结构，其调控机制一直是糖生物学领域的关键科学问题。Tsui团队整合CRISPR筛选-糖组学整合，首次鉴定了高甘露糖型N-糖链合成的相关调控基因。研究发现，ER应激可显著上调细胞表面高甘露糖水平，这一现象与病毒感染等病理状态相关。研究通过两轮CRISPR筛选，鉴定出除已知合成酶外的109个调控基因，重点解析两个关键因子：跨膜蛋白9超家族成员3（TM9SF3），作为高尔基体组织调节因子，其缺失导致高尔基体结构紊乱，阻碍高甘露糖向复杂糖链转化，TM9SF3的存在是复杂N-糖链合成必需条件；CCC复合物（由COMMD/CCDC22/CCDC93组成），作为高尔基体功能和复杂糖基化的负调节因子，其缺失引发高尔基体碎片化，反而加速高甘露糖向复杂糖链的转化。这些发现阐明了糖链合成的动态调控机制，糖链合成不仅依赖酶活性，还与细胞器结构完整性密切相关。TM9SF3缺失导致高尔基体碎片化，直接阻碍了糖链加工，这一现象提示临床中某些未确诊的CDG可能源于细胞器结构蛋白突变，而非常规的糖基转移酶缺陷。为理解糖链异常及开发靶向糖基化的干预策略提供新视角。结合冷冻电镜断层扫描和分子建模技术，Gemmer等以分子级分辨率阐明了ER膜上N-糖链合成与转运的动态机制及关键调控路径。研究解析了ER中SEC61-TRAP-OSTA复合物的近原子结构（分辨率0.42 nm）。该复合物是ER中最丰富的转运子，发现N-糖基化通过OSTA直接结合核糖体-SEC61复合体，在肽链合成时同步进行共翻译修饰，而非传统认为的翻译后修饰。OSTA与蛋白二硫键异构酶家族A成员3（PDIA3）伴侣蛋白的瞬时互作可调控糖基化保真度，其机制可能涉及糖基化前体（如磷酸多萜醇寡糖）的供应或错误寡糖的移除。研究还发现，含信号肽的蛋白质与多跨膜蛋白因分别依赖含OSTA和不含OSTA的转运子，导致糖基化路径差异，含信号肽的蛋白质倾向共翻译糖基化并生成高甘露糖型或复杂型糖链，多跨膜蛋白则可能以翻译后修饰为主。该研究为糖链合成异常相关疾病提供了机制线索，如OSTA催化亚基寡糖转移酶催化亚基B（STT3B）或下游岩藻糖基转移酶（FUT8）的招募异常，可能导致糖链起始或延伸缺陷，引发CDG、癌症等，而靶向调控OSTA-SEC61互作或伴侣蛋白功能有望实现糖链合成的精准干预。除上述实验技术外，计算生物学与结构生物学的融合也推动了糖链研究的精准化。Ives等开发的GlycoShape平台便是这一领域的典型代表。该平台通过糖结构数据库（glycan database，GDB）与计算组学（Re-Glyco算法工具包）的整合，实现了糖蛋白（含糖链结构）的精准重建，GDB数据库通过分子动力学模拟方法构建，规模庞大且种类丰富，目前已涵盖超过500种独特的糖链结构。这些糖链来源广泛，除人类糖组外，还包含来自其他哺乳动物、无脊椎动物、植物、真菌和细菌等多种生物的糖链结构、片段及表位，为糖链合成研究提供了丰富的结构数据基础。通过Re-Glyco算法，平台能够从GDB中提取糖链三维构象，将糖蛋白还原至其天然功能状态，并具备预测N-糖基化位点占用情况的能力。该算法在CD16b糖蛋白研究中展现出卓越的检测能力，通过N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）扫描技术成功识别出与N-糖基化不兼容的蛋白质结构特征，为糖链合成路径优化提供结构依据。平台采用的GlcNAc扫描技术对N-糖基化位点占用的预测准确率高达93%，这一性能在739个具有实验验证数据的蛋白质结构中得到验证。这项研究整合了多源糖链结构与计算算法，为理解糖链合成规律提供了新工具。除上述进展外，N-糖链合成相关研究还涉及以下关键技术的进步：在基因调控方面，CRISPR全基因组筛选技术与全基因组关联研究（GWAS）的结合，为解析糖链合成的调控网络提供了系统性方法；在动态监测方面，活细胞糖基化原位追踪技术和特异性N-糖链原位成像技术实现了糖基化过程的实时观测；在结构解析方面，基于质谱的高通量糖组学技术与临床糖谱关联分析提高了糖链结构的鉴定效率；在合成模拟方面，微流控仿生高尔基体系统为体外重构糖链合成途径提供了新策略。这些技术的整合应用，为阐明N-糖链体内合成机制提供了新工具。 1.3 分子机制新发现随着研究技术的进步，N-糖基化领域涌现出诸多新发现，修正了过往的部分认知。在糖基化起始与转运机制方面，Wilson等的研究重新阐释了多萜醇这一N-糖链合成起始阶段的脂质分子合成机制。研究对4名表现为CDG症状的患者进行基因组-糖组学联合分析，发现这些患者的DHRSX基因存在突变，进而发现了DHRSX的重要功能。DHRSX基因是一个功能尚未完全明确的X染色体基因，可能参与代谢和发育调控。传统认为多萜醇由类固醇5α-还原酶3（SRD5A3）直接催化多萜烯醇生成，而新研究表明其合成需经过三步反应：首先，DHRSX利用NAD+将多萜烯醇氧化为多萜醛；随后再由SRD5A3借助NADPH将多萜醛还原为多萜醛醇；最后DHRSX以NADPH为辅酶将多萜醛醇还原为多萜醇。这一发现揭示了DHRSX兼具氧化和还原的双重功能，修正了以往认为SRD5A3单独催化多萜醇合成的认知，表明多萜醇合成是一个更复杂的、受多酶协同调控的过程。DHRSX的功能缺陷会导致多萜烯醇积累，进而阻断N-糖链合成的起始步骤，这为理解CDG的发病机制提供了新的分子基础，提示DHRSX可能成为CDG基因治疗的新靶点。 Chen等的研究则解决了长期存在的关于N-糖链合成过程中翻转酶的争议（图2）。Rft1作为特异性翻转酶，催化Man5GlcNAc2-PP-Dol从ER胞质侧向腔侧的转运。此前，完成这一过程的翻转酶是否是Rft1在学界一直存在争议。研究发现，酵母Rft1蛋白确实作为特异性翻转酶催化Man5GlcNAc2-PP-Dol从ER胞质侧向腔侧的转运。遗传学实验表明，Rft1缺失导致Man5GlcNAc2-PP-Dol胞质侧积累（糖基化异常/致死），而回补Rft1后表型逆转，证实其必要性。此外，Rft1对Man5GlcNAc2的底物特异性显著高于Man3GlcNAc2，这一特性进一步保证了N-糖合成与翻转过程的稳定性。该工作不仅确立了Rft1在LLO生物合成中的核心作用，其建立的体外翻转酶检测体系更为研究其他糖基化相关膜转运过程提供了参考。图2 Rft1催化脂肪醇寡糖跨ER膜转运传统观点认为，N-糖基化是由OSTA和寡糖转移酶亚基B（OSTB）介导的糖肽组装过程，但Ma等通过深入研究发现了ER中调控N-糖基化的新机制，挑战了糖基化仅为组成性过程的传统认知。研究发现，OSTA复合体不仅作为寡糖转移酶催化糖链转移至新生肽链，还能作为支架蛋白与卷曲螺旋结构域蛋白134（CCDC134）协同作用，选择性抑制热休克蛋白90β家族成员1（HSP90B1）的过度糖基化。HSP90B1的N端前导肽通过招募CCDC134至ER转运子，形成动态调控复合体，阻止STT3A对其自身后续糖基化位点的修饰。这种调控异常会导致HSP90B1错误折叠并被ER相关蛋白降解途径（ERAD）降解，进而影响其细胞膜定位，最终引发成骨不全等发育疾病。该研究首次提出糖基化可通过ER局部因子实现底物特异性调控，为理解糖链分布与信号传导的偶联提供了新视角。随着关于N-糖链合成过程的研究成果不断完善，参与该过程的分子机器组装与协同作用机制已得到系统解析。这些机制包括：转运子复合物Sec61和信号识别颗粒受体β亚基（SR-β）介导合成转运调控、前体代谢通路的动态供应、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和受体型蛋白酪氨酸磷酸酶α（RPTPα）参与信号传导网络。这些发现共同完善了N-糖链合成的调控理论体系。 2 N-糖链体外合成技术的创新与优化 2.1 N-糖链体外合成方法概述尽管对N-糖链体内合成途径的解析已取得显著进展，其复杂的调控网络和动态修饰特性仍为体外精准合成带来了巨大挑战。为克服天然合成系统的局限性，研究者们发展了多种体外合成策略。N-糖链的体外合成主要依赖四种策略：化学合成、酶法合成、化学酶法合成和细胞工厂合成。其中化学合成作为最早发展的寡糖合成策略，基于保护基操作和糖苷键形成反应逐步构建糖链，在精确合成非天然糖型方面具有优势。但其存在立体选择性控制困难、步骤冗长等局限，难以合成含唾液酸等复杂糖链结构，近年主要聚焦于自动化合成和新型糖苷化试剂的开发。相比之下，酶法合成、化学酶法合成和细胞工厂合成三类策略因其显著的效率优势，已成为当前研究的主流方向。酶法合成利用糖基转移酶和糖苷酶的生物催化特性，可实现高选择性的糖链延伸，但受限于部分糖基转移酶表达难度大、糖基供体底物昂贵等问题；化学酶法联用策略结合化学合成的灵活性与酶催化的高效性，先通过化学方法合成核心骨架，再经酶法延伸分支，其技术难点在于化学与酶法步骤的衔接效率优化；细胞工厂平台合成通过基因工程改造微生物（如毕赤酵母、大肠杆菌）或哺乳动物细胞，包括糖基化途径基因编辑、糖核苷酸供体供应优化等策略，已成功用于抗体药物生产，但面临微生物合成环境控制困难、糖链均一性难以保证等挑战。这些方法的技术优势与现存问题，持续推动着N-糖链体外合成方法的探索与优化。近年来，酶法合成、化学酶法合成和细胞工厂合成领域涌现出一系列研究成果，为解决上述技术瓶颈提供了新的思路和方案。 2.2 酶法合成与化学酶法合成在体外合成方法中，酶法合成在固定化技术和广谱底物高效合成方面取得重要进展。Makrydaki等建立的用于定制化糖类结构的顺序糖基化反应平台（SUGAR-TARGET）通过固定化酶级联反应，实现了糖基转移酶的高效利用和糖蛋白的人源化改造。该研究采用体内生物素化和一步固定化/纯化策略，将来自植物、人类和细菌等多种物种的β-1,2-N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶Ⅰ（GnTⅠ）、甘露糖苷酶Ⅱ（ManⅡ）、半乳糖转移酶（GalT）和唾液酸转移酶（SiaT）等糖基转移酶高效固定在载体上。这种方法利用了生物素-链霉亲和素的特异性结合，使得酶的固定化和纯化能够一步完成（图3）。在重组糖蛋白人源化改造应用中，该平台成功处理了来自不同糖工程宿主的蛋白质。以小鼠抗体的Fc片段为例，在糖工程改造的毕赤酵母菌株SuperMan5中表达小鼠Fc段（mFc）后，通过GnTⅠ-ManⅡ-GalT-SiaT酶级联反应，每一步转化率均超过95%，最终获得SiaGalGlcNAcMan3GlcNAc2人源化糖型。SUGAR-TARGET平台在增强免疫球蛋白G（IgG）半乳糖基化效率方面也表现优异，其中固定化β-1，4-半乳糖基转移酶使3种IgG的末端半乳糖化率达80.2%~96.3%，且酶可重复使用超80 h。研究表明，SUGAR-TARGET具有模块化、可复用等优势，为不同来源蛋白质的糖基化修饰提供了通用平台，通过合成多种人源化糖型产物为糖链生物学功能研究提供了重要工具。目前其实际应用仍面临核苷酸糖供体成本高、部分酶表达困难及复杂糖链路径优化等挑战。图3 SUGAR-TARGET用于N-糖链高效合成类似的，Ma等通过酶法所构建的IgG N-糖链文库为糖链合成提供了系统性解决方案。研究以易获取的GlcNAc2Man3GlcNAc2和GlcNAc2Man3GlcNAcFucGlcNAc为底物，利用糖基转移酶和糖苷酶的固有选择性与底物特异性，通过调控反应顺序成功构建了包含64种IgG N-糖链文库。该文库覆盖双天线及平分型等主要N-糖链结构，为功能糖组学研究提供了不可或缺的工具。此外，研究还探究了这些糖链与植物凝集素和免疫相关凝集素的结合特异性。这些发现为深入理解IgG N-糖基化在免疫调节等生理过程中的作用机制提供了关键信息。相比于酶法合成，化学酶法合成结合了化学合成与酶催化的双重优势，在复杂N-糖链制备中展现出独特价值。Li等开发的模块化合成方法首次实现了不对称多天线N-糖链的高效构建。该方法通过优化保护基操作与酶催化步骤的衔接，分步组装了含双正交保护基团（Lev-Nap-Fmoc）的N-糖核心前体（双天线和三天线N-糖结构），通过正交保护基团精准区分糖链分支的反应活性，实现了N-乙酰乳糖胺（LacNAc）重复单元在特定天线的位点特异性延伸（图4）。此外，改进的脱保护技术显著提升了产物纯度和合成效率。通过该策略，研究团队成功构建了51种结构明确的N-糖链。进一步通过糖微阵列分析，发现部分糖型结构与流感血凝素的结合能力存在差异。这些发现不仅为流感病毒受体识别机制提供了新见解，也为糖疫苗设计中抗原表位的优化提供了关键依据。图4 化学酶法高效组装N-糖链 2.3 细胞工厂利用微生物细胞工厂重构真核生物糖基化途径已成为实现复杂N-糖链规模化生产的前沿方向。在此背景下，微藻作为兼具光合自养特性与真核糖基化能力的生物，逐渐成为研究热点。Dubey等系统评估了微藻作为新型糖基化蛋白表达宿主的潜力，研究比较了微藻、酵母和大肠杆菌作为细胞工厂的糖基化能力。微藻通过基因编辑（如敲除α-1,3-岩藻糖基转移酶、引入唾液酸化途径）实现人源化糖链合成（图5），其糖型简约且免疫原性低，已成功用于生产抗CD22单链抗体等生物药物。通过多组学整合分析解析关键糖基转移酶的光响应表达模式，结合代谢糖工程、基因编辑、智能化光生物反应器及蛋白质工程等策略，实现对N-糖链的精准合成。研究可通过基因编辑敲除α-1,3-岩藻糖基转移酶基因、引入哺乳动物唾液酸化途径、插入人源GalT和SiaT基因等手段获取目标糖链。与其他细胞体系相比，微藻具真核糖基化路径，可进行岩藻糖基化（0.8%~1.2%）和唾液酸化（15%~20%），糖链结构简约、免疫原性低；酵母以高甘露糖型为主，岩藻糖基化<0.1%，无唾液酸化；大肠杆菌无N-糖基化。在技术优势上，微藻糖基化修饰提升抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性，工程化可引入唾液酸转移酶；下游无需复杂酶切；属于公认安全（GRAS）认证生物，安全性高。目前，微藻体系已成功用于生产去岩藻糖基化的抗CD22单链抗体和Man5GlcNAc2糖型修饰的抗马尔堡病毒IgG抗体，展现了其在生物医药领域的应用潜力。该体系的高效光合生物合成平台为药物生产提供了绿色、可持续的新策略。图5 细胞工厂合成目的N-糖链 Lin等利用噬菌体结合化学酶法重构N-糖链合成体系。首先通过应变促进的叠氮-炔环加成反应（SPAAC），将含叠氮基团的唾液酸糖基天冬酰胺（SGP）偶联到修饰有二苯并环辛炔（DBCO）的M13噬菌体表面，形成糖-噬菌体偶联中间体。在此基础上，通过多步酶促反应动态重构糖链结构：采用β-1,4-半乳糖基转移酶（B4GalT1）和尿苷二磷酸半乳糖（UDP-Gal）将GlcNAc末端延伸为乳糖胺（LacNAc）结构，再通过α-2,6-唾液酸转移酶（Pd26ST）催化CMP-Neu5Ac供体完成唾液酸化修饰，最终获得结构明确的N-糖链文库。该研究创新性地构建了基因编码的液体糖阵列（LiGA）平台，将糖链结构信息与展示密度整合至噬菌体DNA条形码中，突破传统固相微阵列在密度调控和细胞互作研究方面的局限。通过优化噬菌体表面酶促反应条件（如针对高密度糖链延长反应时间），实现了复杂N-糖链的高效（转化率>95%）和均一化合成，解决了生物体内合成途径中糖型异质性的关键难题。糖链合成技术的进步实现了特定结构糖链的可控制备，化学法、酶法合成巧妙利用化学与生物催化的优势，实现了复杂糖链的精准构建；化学、酶与微生物结合创新性地解决了糖链密度难控、不均一等难题，并且提供了绿色可持续的新途径。体外合成技术的进展不仅深化了对糖基化机制的理解，更为疾病相关糖基化异常的靶向干预奠定了技术基础。 3 N-糖链合成异常的致病机制与应用研究 3.1 N-糖链异常合成与疾病 N-糖链因其结构多样性及动态修饰特性，成为连接细胞稳态与疾病发生的关键分子枢纽。N-糖型的异常改变与多种病理过程密切相关。例如在癌症发生过程中，糖基化修饰的调控失常，引发异常糖型产生[图6(a)]，表现为N-糖分支改变、核心岩藻糖基化及唾液酸化水平异常等。针对N-糖合成异常，研究人员已开发多种干预策略，为疾病治疗提供了新思路[图6(b)]。图6 N-糖链结构与疾病关联及相关应用 3.2 N-糖链合成异常与疾病的相关性 N-糖链异常与疾病发生密切相关。例如，在神经性疾病研究中，Liu等的工作为揭示癫痫相关皮质发育畸形的机制提供了关键线索。研究通过对28例轻度皮质发育畸形伴少突胶质细胞增生的癫痫（MOGHE）患者的脑组织和血液样本进行基因组-糖组学关联分析，在10例患者中鉴定出SLC35A2基因的9种不同类型突变。这些突变均导致溶质载体家族35成员A2（SLC35A2）蛋白功能丧失，进而影响其转运半乳糖供体的能力，导致细胞表面糖链结构发生显著改变：半乳糖（Gal）含量减少42%，唾液酸（Sia）水平降低35%，而GlcNAc暴露增加110%（图7）。这种异常的糖链产物直接影响了L1细胞黏附分子（L1CAM）、腱生蛋白-R（TENR）和接触蛋白1（CNTN1）等重要神经发育蛋白的功能。这些发现不仅揭示了MOGHE的分子发病机制，同时凸显了N-糖基化过程中糖链有序合成的重要性，为开发基于糖基化调控的精准诊断与干预策略提供了新的靶点。图7 癫痫患者细胞表面糖链变化类似地，在肿瘤研究中，N-糖基化的异常也被证实与疾病进展密切相关。Hung等研究白细胞介素6（IL6）分子N73位点糖基化状态，实验数据显示，正常糖基化IL6的刺激对肿瘤细胞增殖具有显著促进作用。而当IL6的N73位点糖基化出现缺陷时，例如寡糖转移酶（如STT3A）表达下调，IL6的N73位糖链缺失导致信号通路从JAK-STAT3转向YAP-SOX2轴，进而引发上皮-间质转化（EMT），表现为上皮钙黏蛋白（E-cadherin）表达下调70%、细胞迁移能力增强3.5倍。这一发现解释了奥希替尼耐药机制（耐药细胞分泌缺陷型IL6比例高），为肺癌治疗提供组合疗法新策略，为深入理解肿瘤的发展和耐药机制提供了关键线索。此外，N-糖链异常还被证实与代谢病、骨质疏松、自身免疫病及心血管疾病相关，这些发现不仅拓展了人们对疾病分子机制的认识，也为开发基于调控糖链合成的精准调控策略提供了重要依据。 3.3 疾病诊断、干预策略的探索对N-糖合成与疾病关联的深入解析，推动了一系列基于N-糖特征的疾病诊断策略开发。在膀胱癌诊断领域，Li等研究发现，尿细胞外囊泡（EV）的N-糖组学分析具有显著潜力。研究人员利用高灵敏度质谱技术与糖组学联用，从333例临床样本中鉴定出252种N-糖链，发现膀胱癌患者尿EV呈现岩藻糖基化水平降低、唾液酸化水平升高的特征。进一步研究表明，膀胱癌中α-1,3-甘露糖基糖蛋白4-β-N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶B（MGAT4B）和α-1,6-甘露糖基糖蛋白6-β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶B（MGAT5B）表达显著下调。这两种酶可特异性地将GlcNAc添加到不同支链的甘露糖残基上，促进多分支复合型N-糖链的形成。多支化N-糖链含量减少会破坏细胞与细胞基质的黏附，进而加剧肿瘤细胞的侵袭能力。这些糖链结构的特征性变化，为膀胱癌的早期筛查提供了重要生物标志物参考。在疾病治疗研究方面。抑制肿瘤细胞的高度糖基化是一种有效的干预策略。Pu等创新性地开发了超声触发联合N-糖合成抑制策略，为攻克低免疫原性实体瘤带来新希望。研究开发了一种基于超声响应性铁酸铋（BFO）纳米片和2-脱氧葡萄糖（2-DG）共载的智能凝胶支架（DBG），实现了物理-化学协同抗肿瘤治疗。其中2-DG作为葡萄糖/甘露糖类似物，竞争性掺入LLO合成路径，阻断N-糖链的组装，导致未成熟N-糖链累积，减少成熟糖链在细胞表面的表达，暴露肿瘤抗原。该体系通过超声触发BFO的压电效应，持续释放的2-DG通过竞争性抑制N-糖链合成。在多种小鼠模型中，该策略较对照组使原发灶缩小72%，转移灶减少85%，并诱导长效免疫记忆。这一策略为低免疫原性实体瘤的治疗提供了新思路。针对三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗抵抗且预后差的临床难题，Wan等采用靶向α-1,3-甘露糖苷-β-1,2-N-乙酰葡糖胺转移酶（MGAT1）的方式，调控免疫检查点蛋白糖基化以达到干预目的。MGAT1通过将GlcNAc转移到高甘露糖型糖链上修饰5′-核苷酸酶（CD73），触发其二聚化并与囊泡相关膜蛋白3（VAMP3）结合，介导其从Golgi向细胞膜转运，最终通过生成免疫抑制性代谢物腺苷，抑制CD8+T细胞功能。在此机制基础上，研究开发了MGAT1特异性抑制剂W-GTF01，导致CD73的N-糖基化模式发生改变，N-糖型从以复合型糖链为主，转变为高甘露糖型和杂合型糖链，并阻断了CD73的二聚化，从而抑制其膜转位和腺苷生成。在TNBC小鼠模型中，W-GTF01单药或联合抗PD-L1治疗可显著抑制肿瘤生长，恢复CD8+T细胞浸润和功能，延长生存期且无明显毒性。该研究通过靶向糖基化通路，利用肿瘤异常糖基化模式的特异性，减少对正常细胞的毒性，为TNBC治疗提供了新型候选药物。基于N-糖链合成的诊断和干预策略在疾病模型中展现出应用潜力的研究还包括：诊断方面，特异性糖链标志物为糖尿病肾病和乳腺癌等疾病早期检测提供新工具；疾病干预方面，N-糖链的调控展现出对骨质疏松、胰腺癌和头颈鳞癌的治疗潜力；此外N-糖链对肽、蛋白的稳定性作用还被应用于抗耐药菌肽及溶栓药物开发。这些研究成果为N-糖在精准医疗中的应用提供了新思路。挑战与展望 N-糖基化糖链合成研究作为糖科学领域的重要分支，近年来在基础理论、技术方法和疾病相关应用等方面取得了显著进展。通过前沿技术的应用，研究者们已初步阐明N-糖链生物合成的调控网络和糖基化修饰的动态演变；酶法合成、化学酶法联用及细胞合成途径重构等技术的发展，为复杂糖链的可控组装提供了新策略；在医学领域，研究中通过对糖链异常与疾病的关联研究不仅发现了一批新型诊断标志物，还开发了多种靶向干预方法。然而，N-糖链合成研究领域仍面临诸多挑战。N-糖链的合成调控机制极其复杂，糖基转移酶的选择性、糖链延伸的动态调控以及细胞微环境的影响尚未完全解析，这些因素限制了研究者精准分析糖链合成过程及糖链结构。在技术层面，细胞工厂平台的糖链均一性问题亟待解决——微生物表达系统的糖基化修饰机制与人类存在差异，可能导致非人源化糖型混杂，而糖基转移酶表达调控的不足进一步加剧异质性。此外，糖链异构体（如唾液酸连接方式差异）的分离效率低下，制约了功能研究的精准性。化学酶法联用虽能部分克服这一问题，但高分辨率分离技术仍需突破。此外，糖链结构的异质性使得糖肽和糖蛋白的精准合成面临巨大挑战，现有方法在控制糖链特异性和位点选择性方面仍有不足。在功能研究方面，糖链结构与生物功能的关系仍存在大量未知，特别是糖基化修饰与蛋白质功能、细胞间通信及免疫识别之间的动态互作机制仍待深入解析。与此同时，糖链异常与疾病关联的分子机制研究仍较薄弱，许多潜在的糖链标志物和药物靶点尚未得到充分验证，制约了相关诊断和干预策略的开发。从基础研究到应用探索：如何整合多组学分析数据、建立更精准的糖链合成与功能分析体系，并推动N-糖链合成研究领域的应用，也是未来需要攻克的重要方向。随着当前研究技术朝着自动化、智能化、多领域融合的方向发展，后续研究有望更依赖自动化合成、人工智能（AI）辅助设计和高通量表征技术的协同创新，以解决糖链结构复杂性、合成效率低和功能解析困难等核心科学问题。在机制研究方面，多组学分析技术的整合可能为揭示N-糖链体内合成动态调控网络提供更多研究思路。未来研究可尝试将转录组学、蛋白质组学与糖组学数据进行联合分析，探索糖基转移酶、转运蛋白等关键调控因子的表达与活性变化规律，为构建更完善的糖链合成调控模型提供可能。代谢通量分析技术的持续改进，有望帮助研究人员识别潜在的限速步骤与调控靶点提供技术支持。这些方法的发展或将推动对糖链合成调控机制的深入理解。在自动化与高通量合成方面，基于微流控芯片和机器人平台的糖链组装技术有望实现反应条件的快速优化，减少人工操作误差，提高产物均一性。AI与计算模拟的应用将显著提升糖链合成的可预测性。机器学习可分析已有糖基化反应数据，推荐最优酶、溶剂和反应条件，缩短实验试错周期。分子对接和分子动力学模拟则能辅助解析糖链与靶蛋白的结合模式，指导功能性糖链的理性设计。未来，人工智能（如AlphaFold）为糖基化位点预测提供了新工具，但其实际应用受限于糖链动态修饰的复杂性。例如，糖基转移酶的底物选择性可能因微环境变化而波动，而现有模型尚未整合这些动态参数。未来需开发多模态算法，结合冷冻电镜解析的酶-底物复合物结构及代谢通量数据，以提升预测可靠性。此外，通过微流控芯片实现合成过程的实时监控，或联合CRISPR筛选与单细胞测序解析调控网络，将为糖链合成的精准设计开辟新路径。在实际应用领域，N-糖合成研究逐步应用于一些疾病诊断及治疗。在疾病诊断方面，基于肿瘤相关糖抗原的荧光探针已在动物模型中实现癌症边缘可视化，未来可通过优化探针靶向性，联合共聚焦内镜技术开发微创诊断工具；在疫苗开发领域，糖蛋白结合疫苗的工业化生产中，通过优化N-糖链与载体蛋白的偶联效率，可显著提升免疫原性批次均一性；在药物研发方面，去岩藻糖基化单克隆抗体已通过临床前安全性评估，其通过增强ADCC效应的机制为糖链工程提供了范本；在基因治疗领域，碱基编辑技术修复CDG患者糖基转移酶基因突变，已在类器官模型中实现部分糖链功能恢复。尽管离临床应用仍有距离，这种“从基因到糖链”精准治疗策略为遗传性代谢疾病提供了新思路。N-糖合成研究的突破依赖多学科协同创新：短期内需关注技术整合和临床前验证；中长期随着糖基化调控机制的解析，精准治疗策略有望在恶性肿瘤早期诊断、新型疫苗研发、抗体药物工程及遗传性糖基化疾病治疗等领域实现临床转化突破。通讯作者及团队介绍高晓冬，研究员，博士生导师，课题组长。现任中国生物工程学会理事、生物化学与生物分子学会糖复合物专业委员会副主任、日本东京大学特任教授及BBA-General Subjects 期刊编委。主要研究方向为糖生物学、生物化学与细胞分子生物学，聚焦于真核细胞蛋白质N-糖基化修饰领域，在糖基转移酶和核苷酸糖转运体的发现与克隆及相关基因研究方面取得系统性进展。近5年作为通讯/第一作者在Nature Communications、ACS Catalysis、Communications Biology 等期刊发表SCI论文70余篇。王宁，研究员，博士生导师。主要从事糖化学、糖生物学及化学生物学研究，立足于糖化生物学，面向糖类创新医药研发，致力于开发结构均一糖类物质的制备方法，探索糖在疾病诊疗中的应用。研究中首次通过重构脂肪醇寡糖生物路径制备高甘露糖型N-寡糖，并开发了糖基转移酶的酿酒酵母孢子封装系统，为N-糖蛋白功能调控及酶法组装N-寡糖提供新策略；同时制备糖基化相关疾病的生物标记物抗体，推动寡糖检测与治疗药物研发。近5年在Nature Communications、ACS Catalysis、Journal of Nanobiotechnology 等期刊发表SCI论文30余篇，其中第一/通讯作者12篇；申请国际专利1项，中国发明专利9项（授权4项），编写外文著作1部。主持国家自然科学基金（面上、青年）及北京市自然科学基金面上等项目，获评江苏高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师、中科院择优引才计划。团队介绍：医药糖生物学课题组由高晓冬研究员担任课题组长，依托糖生物学、糖化学、糖结构分析与糖工程等多学科基础，聚焦于糖类物质的细胞生物学、化学生物学及细胞工程研究。团队现有项目研究员杨刚龙、王宁，副研究员王宜成，助理研究员黄一帆、于泽阳，以及博士后2人、博士研究生5人、硕士研究生10人，形成了一支结构合理、协作紧密的创新研究队伍。课题组在真核细胞蛋白质N-糖基化修饰领域取得系统性突破，发现并克隆了多种糖基转移酶、核苷酸糖转运体及相关基因。近年来，团队在深入揭示N-糖基化修饰调控机制的基础上，利用细胞合成生物学技术，设计并构建了高效分泌医药糖蛋白的重组酵母表达体系；同时积极开发化学酶法、固相自动化合成等新型糖类制备技术，致力于构建天然寡糖库、糖酶库、糖疫苗及功能寡糖筛选平台，为糖蛋白类药物的研发提供核心支撑。责任编辑：焦欣渝杨蕴力排版设计：任晓静总监制：胡晓丹 2026年第4期目录往期推荐 2026,7(3) 2026,7(2) 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2026-09-17

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中医药调控AMPK信号通路治疗类风湿关节炎的研究进展

摘要：类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以滑膜炎、关节侵蚀和软骨损伤为表现的系统性自身免疫性疾病,病情严重时可影响心脏、肺部等器官以及神经系统,对患者的身心健康构成重大威胁。中医药治疗RA具有多靶点、多途径的作用特点,且不良反应发生率较低,在临床应用中展现出独特优势。研究表明中药活性成分及其复方可通过调控腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路,抑制炎症因子表达、减轻骨组织破坏,并缓解关节疼痛症状,从而有效控制RA病情进展。基于此,本文旨在深入探讨AMPK信号通路与RA之间的关系,总结中医药调控AMPK信号通路治疗RA的研究进展,以期为RA的临床治疗及新型药物的研发提供参考。关键词：类风湿关节炎;AMPK信号通路;研究进展引用格式： [1]孙文超,刘春龙,扈有芹.中医药调控AMPK信号通路治疗类风湿关节炎的研究进展[J].中国中医基础医学杂志,2025,31(12):2285-2289. DOI:10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.20250623.001. 中医 ZGZYJC 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是临床最常见的自身免疫性疾病,与免疫过度激活有关,主要影响关节和关节周围软组织,患者会出现疼痛、肿胀及屈伸不利等症状[1]。若治疗不及时,严重者可出现关节畸形,累及心、肺等内脏器官和神经系统,预后十分不良[2]。流行病学调查显示,我国RA发病率约为0.32%～0.36%[3],该病可发生于各年龄段,其中40岁以上人群的发病率相对较高,且女性患病率为男性的2～3倍[4]。RA病因不清,发病机制复杂,临床治疗以缓解症状和延缓病情进展为主要目标,常用药物包括缓解病情抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等。然而,长期使用这些药物可能导致肝肾功能损害、骨髓抑制、皮疹、脱发及药物依赖等不良反应[5-6]。近年来,中医药在RA治疗方面取得显著进展,其多途径、多靶点的作用机制以及较高的安全性已获得广泛认可[7-8],为临床实现增效减毒提供了新的治疗选择。研究表明,通过分离提取获得的中药活性成分可调控多种信号通路,从而发挥治疗RA的作用[9-11]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是众所周知的细胞能量传感器之一,可调节各种细胞类型的代谢途径[12],且在调节细胞生长、迁移和免疫反应等方面发挥作用[13]。本文就AMPK通路及近年来中药经AMPK信号通路治疗RA的实验研究进行归纳概括,旨在为治疗RA提供思路。1 AMPK信号通路概述 AMPK是一种进化上高度保守且在真核细胞中普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它各由一个α-催化亚基、β-调节亚基及γ-调节亚基构成异源三聚复合物体[14],其中α-亚基有α1和α2两个亚型,β-亚基有β1和β2两个亚型及γ-亚基有γ1、γ2和γ3三个亚型,三者分别以1:1:1的比率相互作用,可形成12种不同的组合形式[15]。AMPK被发现可以追溯到1973年,Ki-han Kim等首次观察到乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的部分纯化制剂在与ATP孵育后以时间依赖性方式失活[15],据报道3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶也有类似的情况发生[16]。后续研究证实这两者是同一种产物,最终将其命名为AMPK。AMPK是调控细胞内能量平衡的能量传感器之一,对ATP/AMP比值的变化感知非常敏锐[17],在机体能量较低的情况下,AMPK中hr-172位点在α-亚基的催化下发生磷酸化,从而激活AMPK信号通路。2 AMPK信号通路与RA AMPK通路与RA联系密切,研究发现在新诊断的RA 患者外周血白细胞中,AMPK的表达水平显著降低[18],一些药物通过激活AMPK信号传导显示出抗类风湿作用[19-20]。RA是以对称性关节肿痛、晨僵为主要临床表现的免疫系统疾病,而滑膜细胞大量增生黏附于关节软骨表面形成的血管翳是引起关节病变、软骨破坏的主要原因及病理基础,细胞自噬失调与该过程密切相关。自噬是一种细胞内过程,它决定蛋白质的最终去向及其功能。AMPK信号通路在细胞自噬调控中起关键作用[21]。AMPK通过其下游靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)调控蛋白质合成与代谢,二者在功能上存在密切关联。有研究发现RA患者滑膜组织中mTOR活性显著升高[22],这使得mTOR成为RA治疗的重要研究方向[23]。同时,AMPK的激活可导致mTOR活性的抑制,进而调控细胞自噬和凋亡过程。其中,unc-51样自噬激活激酶1(ULK1)作为自噬起始的关键调控因子,其磷酸化状态受AMPK/mTOR等多条信号通路调控[24]。具体而言,AMPK通过诱导ULK1磷酸化促进自噬启动,而mTOR则通过抑制ULK1活性阻碍自噬进程。此外,AMPK通路也通过调控细胞自噬参与疼痛调节过程。作为ULK1和Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3C3)的上游激酶,AMPK可通过双重机制调控自噬:一方面,内源性镇痛物质如集落刺激因子1(CSF1)和脂多糖(LPS)可促进ULK1磷酸化和LC3-Ⅱ表达,诱导自噬并增加促炎因子释放[25];另一方面,AMPK直接磷酸化ULK1的Ser317、Ser555和Ser777位点[26-27],同时通过抑制mTORC1通路间接激活自噬。AMPK还可通过磷酸化PIK3C3来增强自噬活性[28]。总的来说,AMPK可能通过控制自噬过程中的各种激酶来调节疼痛。AMPK活性抑制可导致痛觉过敏,这一过程与NOD 样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体的激活密切相关,同时伴随血清白细胞介素(IL)-1β和IL-18水平的显著升高[29]。 RA骨破坏主要是由于大量炎性细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等激活破骨细胞所致。AMPK/核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)系统是骨代谢过程中的一个重要信号通路,RANKL促进破骨细胞的分化,OPG通过与RANKL竞争性结合,减少RANKL与RANK之间的相互作用,从而抑制破骨细胞的成熟和活化,防止骨流失[30],而AMPK通过调节RANKL表达水平也能达到骨保护的目的[31]。另外,董伟[32]研究表明细胞在高糖环境下,唑来膦酸盐通过调控AMPK/OPG/RANKL通路可以实现骨分化与生成的提高。国外研究证实AMPK激活剂可上调OPG表达并降低RANKL mRNA水平,从而促进成骨细胞增殖[33]。再者,RA患者关节腔内缺氧主要源于滑膜细胞过度增殖和炎症细胞浸润[34]。为适应缺氧环境,细胞主要从氧化磷酸化转变为糖酵解途径以维持能量供应[35],糖酵解是糖代谢中的一种,当RA滑膜细胞中的糖酵解代谢途径增加时,代谢物乳酸的存在会加剧关节组织中缺氧的出现,促进滑膜细胞异常活化,并进一步促进滑膜增生和血管新生。糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)可能通过激活AMPK通路减少抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的表达,从而抑制血管内皮细胞活化[36]。综上所述,AMPK信号通路在RA的病理过程中发挥多重调控作用,不仅参与滑膜炎症反应,还影响骨代谢过程,并与疼痛调节密切相关。AMPK信号通路贯穿RA发生发展的全过程,这为探索中医药治疗RA的作用机制提供了新的研究方向。深入阐明AMPK信号通路在RA中的作用机制,将为开发基于该通路的中医药治疗方案奠定重要理论基础。3 中医药经AMPK信号通路治疗RA研究进展 RA在中医学中归属为“痹证”“尪痹”等范畴。《素问·痹论篇》载“风寒湿三气杂至,合而为痹也”,著名中医药专家焦树德认为“复感三邪,内舍肝肾”,因此笔者认为RA主要是由风、寒、湿三邪相合而外袭机体,加之体内肝肾功能不足,外实内虚,发为痹证。实验证实中药有效成分及复方可通过调控AMPK通路在治疗RA中发挥关键作用,故总结以下,以供参考。3.1 中药有效成分白芍总苷是从白芍中提取的糖苷类活性物质,具有镇痛、抗炎、抗氧化和免疫调节等作用。白芍总苷不仅临床治疗RA效果良好,还具有护肝作用,与西药联合使用能降低不良反应出现的频率[37]。徐婉等[38]发现白芍总苷能够改善胶原诱导性关节炎(CIA)模型大鼠关节破坏,降低致炎因子TNF-α、IL-6、IL-1α的生成及RANKL的表达,提高p-AMPK和OPG的表达,其可能通过激活AMPK蛋白磷酸化进而调控RANKL/OPG信号通路来发挥对RA的靶向骨保护作用。黄连苦寒,具有清热燥湿、泻火解毒之功,小檗碱是其生物碱类化合物中最主要的有效成分,主要通过抑制相关靶蛋白阻碍炎症信号的传导,使下游蛋白的表达受到影响,进而显现出良好的抗炎作用。AMPK是小檗碱的作用靶点之一,实验发现在佐剂诱导关节炎(AA)大鼠模型中,小檗碱可上调滑膜巨噬细胞中p-AMPK的表达,同时下调缺氧诱导因子(HIF)-1α的表达,进而调控巨噬细胞极化,改善AA大鼠的炎症反应,故小檗碱的抗关节炎作用可能与通过AMPK/HIF-1α 通路调节巨噬细胞的能量代谢有关[39]。蛇床子素是从蛇床子成熟果实中提取的天然香豆素类化合物,具有多种药理活性,可抗炎止痛、抗肿瘤、抗衰老、抗菌杀虫止痒等,对免疫系统也有调节作用。Jiang等[40]研究发现,蛇床子素通过激活AMPK通路抑制NLRP3炎症小体的激活及减少炎症因子的分泌,明显改善CIA大鼠关节的炎性细胞浸润、软骨破坏和滑膜增生等病理改变,并降低关节炎指数评分。瑞香素最早是从长白瑞香中提取而来的一种天然活性成分,药理学研究表明其有抗炎、抗癌、镇静等疗效。冷雨等[41]通过实验证实瑞香素可能通过激活AMPK/mTOR信号通路促进IL-1β诱导的关节软骨细胞自噬,抑制细胞凋亡进程,从而发挥关节软骨保护作用。啤酒花又称忽布、蛇麻花,有健胃消食、利尿安神、抗痨消炎之功用,其活性成分黄腐酚被证明有防治RA的效果[42]。通过给CIA大鼠注射黄腐酚,可促进AMPK通路激活,上调核因子E2相关因子2(Nrf2)抗氧化信号,降低线粒体活性氧(ROS)水平,从而抑制NLRP3炎性小体反应,受到NLRP3炎性小体调控的IL-1β分泌也相应降低,故炎症减轻,关节炎疼痛得到缓解。五味子的重要活性成分五味子木脂素药理作用广泛,不仅对人体的多个器官及系统具有保护作用,还具有抗炎免疫、抗肿瘤和抗菌等功效。范紫微等[43]发现五味子木脂素能使AMPK的表达水平升高,阻滞mTOR的生成,而调控自噬小体与溶酶体结合的自噬相关(ATG)5,ATG7和ATG12表达水平也显著提高,其机制可能与促进AA大鼠滑膜细胞的自噬水平相关。大黄素是大黄中提取的活性成分之一,在各种疼痛模型中均表现出有效的抗疼痛和抗炎作用。Cheng等[44]研究发现大黄素能够与AMPK结合呈现出相对稳定的对接结果,通过促进其活性,抑制 NLRP3炎性小体反应,提高抗氧化反应,提高 CIA 小鼠的疼痛阈值,并恢复其运动协调性。柚皮素具有抗炎、抗癌和调节免疫活性等作用。研究发现,柚皮素激活 AMPK通路会启动自噬并抑制巨噬细胞活化,多种炎症介质的释放也相应减少[45]。常用藏药翼首草中含量最高的成分吴茱萸苷被证实通过提高AMPK磷酸化上调沉默信息调节相关酶1(Sirt 1)的表达,借此抑制核转录因子(NF)-κB信号的活化,从而降低成纤维样滑膜细胞的增殖和迁移,改善炎症反应[46]。且有研究证明紫草素通过调控p-AMPK和p-ULK1水平升高及p-mTOR表达降低,从而调节AMPK/mTOR/ULK1通路诱导细胞凋亡和自噬细胞死亡,导致自噬水平升高进而减少RA滑膜成纤维细胞持续增殖,延缓RA病情进展[47]。3.2 中药复方及外治法王为兰教授认为RA多因外来风寒湿邪或内生湿邪,困于机体不解,化热伤阴,灼津酿毒,致成痹热,以清热解毒、化浊除湿、通督止痛为治疗原则,由此创立了清热养阴除湿汤,用于RA急性期治疗。清热养阴除湿汤可能通过调控AMPK信号通路,调节T细胞能量代谢紊乱状态,改善其合成代谢功能,恢复细胞氧化还原稳态,从而降低炎症反应、缓解RA症状[48]。蠲痹汤出于程钟龄《医学心悟》,有祛风除湿、蠲痹止痛之效,临床上用于治疗RA、骨关节炎等效果显著。郑永智等[49]研究发现,经蠲痹汤干预后,大鼠软骨细胞的炎症反应与凋亡被抑制,有效保护软骨细胞被进一步损害,其作用机制可能与靶向调控AMPK/磷酸酶及张力蛋白同源物诱导的蛋白激酶1(PINK1)/E3泛素连接酶(Parkin)通路所介导的线粒体自噬有关。刘健教授结合自身多年临床经验,提出RA以脾虚为本、湿浊痰瘀为标的病机理论,主张采用健脾化湿通络法从脾论治RA,其中自制黄芩清热除痹胶囊经研究证明具有抗氧化、抗炎作用,其机制可能是通过抑制IL-1β等促炎因子的分泌,从而激活AMPK信号通路,直接磷酸化叉形头转录因O亚型3a(FOXO3a)增强其转录活性,提高机体抗氧化能力,保护细胞免受氧化应激损伤[50]。艾灸作为中医传统外治法之一,不仅温经通络,还可抗炎、调整人体免疫的功能,在治疗RA方面疗效显著。刘梨等[51]研究发现通过艾灸大鼠“足三里”“关元”穴位,可激活AMPK通路,促进自噬、缓解炎症反应,其机制可能与AMP含量、AMPK和液泡蛋白质分选34(VPS34)表达量、ULK1和ATG13mRNA表达水平提高有关。4 结语与展望 RA是临床中常见的全身性自身免疫性疾病之一,我国RA的患病率约在0.32%～0.36%,患病群体规模庞大,开发更有效且低风险的治疗药物是当前RA治疗的首要任务。中医药以其疗效确切、成本低廉和安全性高的优势,在RA诊治中发挥着重要作用。AMPK信号通路在细胞能量代谢方面起关键作用,具有潜在治疗价值,多种中药有效成分及复方在实验中已直接或间接证明了其可以通过调节AMPK通路抑制炎症反应、调节糖脂代谢、调节自噬过程和调控AMPK上下游的信号通路等方式,减轻RA症状,起到延缓病情发生发展的作用。通过分析,本文发现还有以下不足:①中药品类繁多,具有补肾壮骨、补益肝肾、清热利湿、活血通痹等功效的中药甚多,其他相似功效中药是否同样通过AMPK信号通路治疗RA需深入探索;②本文所举实验大多为动物实验研究,缺乏临床试验证据,其药物进入人体后的有效浓度、量效关系尚有待进一步探索;③部分中医药调控AMPK信号通路治疗RA的研究结果停留在相关性研究,研究深度欠缺;④AMPK作为能量传感调节剂,与多条通路相关,需进一步探索通路间的交互作用。未来通过科研工作者的持续探索,有望进一步阐明RA的发病机制,为RA的治疗提供新的理论依据和治疗策略,提升临床治疗效果。利益冲突:本文不存在任何利益冲突。参考文献： [1] BROWN P,PRATT A G,HYRICH K L.Therapeutic advances in rheumatoid arthritis[J].BMJ,2024,384:e070856. 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2026-09-13

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肠道菌群代谢物IPA「抢占座位」：竞争性结合HIF-1α阻断VHL降解，让心脏「省氧」挺过高原缺氧

Indole-3-Propionic Acid Is an Endogenic Agonist of Hypoxia-Inducible Factor-1α to Protect the Heart Against Hypoxia Protein & Cell 2026 | IF 18.2 Zhang ZA, Yu S, Xing Y, et al. | 空军军医大学（第四军医大学）航空航天医学教育部重点实验室核心发现：肠道菌群代谢色氨酸产生的吲哚-3-丙酸（IPA）是HIF-1α的内源性激动剂——IPA 以Kd=0.43 μM的亲和力直接结合HIF-1α的P564 位点（恰好是 VHL 识别的脯氨酸羟化位点），竞争性阻断 VHL 介导的泛素-蛋白酶体降解，从而稳定HIF-1α并促其入核；稳定的HIF-1α选择性上调糖酵解酶（GLUT1/HK2/LDHA），把心脏底物从脂肪酸切换为葡萄糖、降低氧耗、改善线粒体——保护低压缺氧性心损伤与心肌梗死。心肌特异性 HIF-1α敲除完全废除 IPA 保护；抗生素清除菌群后色氨酸保护失效——肠菌-IPA-HIF-1α轴是「肠-心轴」的全新机制。 ① 为什么要做这个研究高原暴露是巨大且增长中的临床问题全球每年有超过 1 亿人次前往海拔 ≥2500m的地区，且相当比例长期停留。为对抗低氧血症，机体启动通气增加、心率与心输出量增加、肺血管收缩、红细胞增生等代偿；但供氧-需氧长期失衡即导致慢性高原病。其中高原心脏病（HAHD）发病率 0.04%–23%（取决于海拔与停留时长），以肺动脉高压、右室肥厚与收缩功能障碍、左室舒张功能障碍为特征，是高原地区致残致死的重要原因。心脏的氧矛盾最为尖锐心脏是代谢最活跃的器官——静息状态约占全身氧耗的 5%，重负荷时可增加近 10 倍；高原低氧下心脏既要「多泵血」又「缺氧供」，矛盾最为尖锐。因此，如何动员机体固有的低氧适应机制成为高原医学的关键问题。 HIF-1α激活剂是空白领域 HIF-1α是低氧应答的核心转录因子——调控超过 2% 的人类基因（代谢、凋亡、红细胞生成、血管生成等）。常氧下 HIF-1α半衰期不足 5 分钟：其脯氨酸残基被氧依赖的 PHD 羟化，被 VHL 肿瘤抑制蛋白识别后激活泛素连接酶系统、经蛋白酶体降解；缺氧时 PHD 活性受抑，HIF-1α得以入核发挥转录功能。缺血/缺氧预适应等策略正是通过激活 HIF-1α实现心肌保护——但特异性 HIF-1α激活剂至今仍是空白领域：现有手段（roxadustat 等 PHD 抑制剂）靶向酶活性层面，长期使用存在血管生成异常、肺动脉高压甚至促肿瘤的担忧。肠菌吲哚通路与缺氧应激的未知交叉色氨酸代谢的肠道菌群吲哚通路（生成吲哚、IPA、IAA 等）正成为连接环境挑战与心血管健康的中枢；但吲哚代谢物在全身性缺氧应激（而非局部缺血）中扮演什么角色、经何分子靶点起效，完全未知——这正是本研究的切入点。 ② 研究目的五层递进的研究目标 ① 代谢物层面：高原暴露（人）与低压缺氧（鼠）是否扰乱色氨酸代谢？哪种代谢物的变化与心损伤程度一致？能否作为缺氧应激的生物标志物？ ② 因果层面：补充 IPA 是否能改善低压缺氧诱导的心功能障碍、心肌纤维化与凋亡？安全性如何？ ③ 靶点层面：IPA 的心肌保护经何分子通路——既往文献提示的 AhR 通路，还是低氧应答主轴 HIF-1α？如何排除与验证？ ④ 分子机制层面：IPA 如何稳定 HIF-1α——影响转录？翻译？还是翻译后降解？是否存在直接物理结合？结合位点在哪里？与 VHL 什么关系？ ⑤ 代谢重编程与转化层面：HIF-1α激活后心脏底物利用如何切换？菌群是否为色氨酸保护的必要环节？IPA 对心肌梗死是否同样有效？ ③ 研究思路和逻辑性九步递进的因果证据链第一步｜人体队列锁定IPA：招募 261 名从低海拔（<1000 m）移居 4300 m 超 3 个月的参与者+32 名低海拔对照；其中 15 名 HAHD 患者、31 名高原健康对照。HAHD 患者呈典型表型（RVDd↑、肺动脉直径↑、E/A↓，CK-MB/CK/LDH/ALT/AST↑）；高原健康者 CK-MB 也轻度升高——高原暴露本身即有亚临床心损伤。靶向色氨酸代谢组显示：只有 IPA 的变化与心损伤一致——高原健康者血清 IPA 降低，HAHD 患者降低更显著；IPA 与 CK（r²=0.24）、LDH（r²=0.47）、CK-MB（r²=0.30）负相关；校正年龄与 BMI 后关联仍显著。粪便 IPA 同步下降；16S 测序示 IPA 产生菌Blautia、Bacteroides↓，IPA 负相关菌 Faecalibacterium↑——「肠菌-IPA-心损伤」三角在人身上成立。第二步｜小鼠模型复现：小鼠置于 6000 m 低压缺氧舱 10 天——肺动脉压↑（PAAT↓）、右室流出道壁增厚、TAPSE↓（右室肥厚+收缩功能障碍）；E/e'↑、GLS↓、EF 不变（左室舒张功能障碍+同步性下降）。代谢组显示：IPA 是唯一在血清与盲肠内容物、1 天与 10 天均显著下降的色氨酸代谢物；心脏 IPA 含量与摄取均降低——循环 IPA 下降源于产生减少而非消耗增加。缺氧菌群粪菌移植（FMT）给抗生素处理小鼠后，受体循环 IPA 更低——菌群改变是 IPA 下降的因果环节。第三步｜IPA 干预获益：IPA 补充（暴露前 100 mg/kg 灌胃 + 暴露期 1% w/v 饮水）使循环 IPA 第 1 天达峰、第 2–10 天维持约 2 倍水平。干预后：体重丢失减轻、运动耐量改善；肺动脉压↓、右室肥厚与收缩功能改善；左室舒张功能与同步性↑；心肌纤维化与凋亡↓（Bax↓、cleaved-caspase 3↓、Bcl-2↑）；循环 cTnI / CK-MB / LDH↓；肝肾功能损伤同步减轻。常氧小鼠各项指标无影响——安全性良好。第四步｜靶点筛选（HIF 而非 AhR）：IPA 处理后心脏 HIF-1α↑、HIF-2α↓、核 HIF-1α↑。体外培养心肌细胞：IPA 剂量依赖性升高胞内 HIF-1α并提高缺氧存活率（10μmol/L 起效、1mmol/L 最有效）。排除 AhR：IPA 不改变心脏 AhR 胞内/核含量；AhR 特异抑制剂 CH-223191 不能阻断 IPA 的保护——既往文献归因 AhR 的通路在缺氧场景不成立。验证 HIF-1α：siRNA 敲低 HIF-1α后 IPA 保护完全消失；在色氨酸全部吲哚衍生物中只有 IPA 能上调 HIF-1α并保护心肌细胞（结构-活性特异）；HIF-2α过表达不能阻断 IPA 保护——IPA 是HIF-1α特异性激动剂。第五步｜心肌特异性敲除的必要性证明：构建心肌特异性 HIF-1α条件性敲除（cKO）小鼠——基线无明显异常。低压缺氧下：cKO 小鼠运动耐量、右室与左室功能、心肌同步性、纤维化与凋亡、损伤标志物全面恶化；而 IPA 的全部保护效应在 cKO 小鼠中被完全废除——HIF-1α既是缺氧损伤的内源性防线，也是 IPA 保护的必要介质。IPA 同时在肝、肾激活 HIF-1α——作用非心脏限定。第六步｜分子机制（竞争结合 P564）：IPA 不升高 HIF1A mRNA（翻译后层面）；MG132（蛋白酶体抑制剂）阻断 IPA 的上调效应——降解通路；CHX 追踪示 IPA 显著延长 HIF-1α 半衰期；泛素化 IP 示 IPA 显著降低 HIF-1α 泛素化。IPA 不改变 VHL 与 PHD2 蛋白含量，但抑制 HIF-1α 与 VHL 的相互作用；高温下增强 HIF-1α 稳定性（直接作用）。化学蛋白质组学：合成生物素化 IPA 类似物（bio-IPA，保留活性）做亲和拉下——只拉下 HIF-1α，不拉 HIF-2α与 VHL；质谱确认 HIF-1α为互作伙伴。SPR 测得 Kd = 0.43 μmol/L；分子对接示 IPA 结合于 HIF-1α的 VHL 互作区（P564）——该位点跨物种高度保守。点突变验证：P564A 突变使 IPA-HIF-1α结合消失（SPR + Co-IP 双验证）；P402、N803 突变不影响结合——位点特异。AC16 人心肌细胞中同样观察到 IPA 稳定 HIF-1α、促核转位、直接结合与降泛素化——跨物种保守。第七步｜代谢重编程「省氧」：间接量热示 IPA 降低暗期氧耗、把呼吸底物从脂肪酸切换为葡萄糖（能量消耗不变）；心脏Slc2a1（GLUT1）/ Hk2 / Ldha mRNA 与蛋白均上调；心脏葡萄糖摄取与线粒体糖氧化↑、脂肪酸摄取与氧化↓。意外的是乳酸不升反降——IPA 同时上调线粒体基因、修复缺氧损伤的线粒体形态并改善呼吸功能——糖酵解与糖氧化偶联。HIF-1α cKO 小鼠代谢切换完全消失；2-DG（糖酵解抑制剂）废除 IPA 的细胞保护——代谢重编程是功能必要的。经典 HIF-1α靶基因（Vegfa 等）与 HIF-2α靶基因（Epo 等）无显著变化——IPA 的激活是选择性代谢程序而非全面转录风暴。第八步｜菌群因果闭环：色氨酸补充（1% w/v）同样升高循环 IPA、稳定心脏 HIF-1α、上调糖酵解酶并保护心功能；而抗生素鸡尾酒（Abx）清除菌群后循环 IPA 剧降、心损伤显著加重，色氨酸的全部保护效应失效——色氨酸必须经肠道菌群转化为 IPA 才能起效，肠菌是必要环节。第九步｜疾病扩展到 MI：心肌梗死模型——IPA（1% w/v）治疗 28 天：WT 小鼠心重/体重比↓、纤维化↓、LVEF/LVFS↑、凋亡↓（cleaved-caspase 3↓、Bax↓、Bcl-2↑）、cTnI 与 BNP↓、HIF-1α↑；HIF-1α cKO 小鼠中 IPA 的全部保护再次消失。28 天治疗未发现肝肾毒性——IPA 对缺氧与缺血两类损伤均以 HIF-1α依赖方式发挥保护。 ④ 为什么选择 IPA-HIF-1α-VHL 这个轴选择 IPA 的理由 ① 代谢组筛选中 IPA 是唯一在人（血清+粪便）与鼠（血清+盲肠）、急性（1 天）与亚急性（10 天）均一致下降的色氨酸代谢物——与心损伤的相关性最稳健，具备缺氧应激生物标志物潜质；② 既往系列研究已提示 IPA 对 HFpEF、心肌缺血/再灌注、PD-1 心毒性、LPS 心功能障碍有保护作用——但机制多归于 AhR/NF-κB 通路，在缺氧场景下的靶点未知；③ 色氨酸是唯一含吲哚结构的氨基酸，吲哚通路是肠-心轴的核心分支。选择 HIF-1α的理由 ① HIF-1α是低氧应答特异且占主导的转录因子，调控 >2% 人类基因；② 缺血预/后适应、高原预适应的心肌保护均被证明依赖 HIF-1α——它就是低氧保护的「总开关」；③ 实验表型先行：IPA 处理后核 HIF-1α显著升高——从现象自然导向靶点。排除 AhR、锁定新靶点的理由既往 IPA 心保护报道多经 AhR（配体激活转录因子）。本研究用双证据排除：IPA 不改变心脏 AhR 含量与核转位；CH-223191（AhR 特异抑制剂）不能阻断 IPA 的细胞保护——缺氧场景下 IPA 必有新靶点，HIF-1α由此进入视野。选择 VHL-P564 位点的理由 ① 常氧下HIF-1α降解主要由VHL通路主导；② IPA 不改变 VHL/PHD2 蛋白量却阻断 HIF-1α-VHL 互作——「竞争性结合」假说自然浮现；③ P564 正是 PHD 羟化后被VHL识别的关键脯氨酸（Jaakkola 与 Yu 两大经典研究确立）——IPA「抢占座位」的逻辑清晰；④ P564 跨物种保守——为人体转化提供依据。与 PHD 抑制剂的本质区别 roxadustat 等从酶活性层面抑制 PHD，导致 HIF 全面稳定（包括 EPO、血管生成程序），长期有促血管生成、肺动脉高压、致癌担忧；IPA 从底物层面竞争性阻断 VHL 识别，且只选择性上调糖代谢程序、不诱发 EPO/Vegfa 等经典靶基因——是更精准的内源性激活方式。 ⑤ 特色研究技术高原人体队列 + 双层代谢组学 261 例 4300 m 移居者 + 32 例低海拔对照，血清与粪便同步靶向色氨酸代谢组——循环与肠腔两个层面交叉锁定 IPA；辅以 16S rRNA 测序描绘菌群结构（Blautia / Bacteroides / Faecalibacterium 等 IPA 相关菌属）。低压缺氧舱双时间点模型 6000 m 模拟海拔、1 天（急性）+ 10 天（亚急性）——区分速发与慢发代谢紊乱；超声全面评估肺动脉（PAAT）、右室（RVOTW/TAPSE）、左室（E/e'、GLS），复现人 HAHD 全表型。粪菌移植（FMT）因果实验将常氧 vs 缺氧供体菌群移植给抗生素处理小鼠——受体循环 IPA 差异直接证明菌群改变驱动 IPA 下降。化学蛋白质组学（bio-IPA 亲和拉下 + 质谱）合成保留功能的生物素化 IPA 类似物作亲和探针——从全蛋白组中直接「钓出」HIF-1α，且不拉 HIF-2α/VHL——靶点鉴定的金证据。 SPR + 分子对接 + 点突变三连表面等离子共振实测 Kd = 0.43 μmol/L（亚微摩尔亲和力）；对接预测 P564 结合；P564A / P402 / N803 三组点突变分辨关键残基——只有 P564A 废除结合——位点特异性闭环。蛋白稳定性三步组合 CHX 追踪（半衰期）+ MG132（蛋白酶体通路）+ 泛素化 IP（K48 降解信号）——从动力学、通路、修饰三个维度锁定「抑制泛素-蛋白酶体降解」。心肌特异性 HIF-1α cKO 双疾病验证同一 cKO 小鼠分别经受低压缺氧（10 天）与心肌梗死（28 天）两种应激——靶点必要性的双场景证明。代谢表型全套间接量热（O₂/CO₂ 呼吸商推算底物切换）+ 心脏葡萄糖/脂肪酸摄取 + 分离线粒体氧化测定 + 电镜线粒体形态计量 + 2-DG 药理学回补——把「省氧」机制落到能量代谢每个环节。 Abx + 色氨酸回补闭环菌群耗竭使色氨酸失效——证明肠菌是上游必要环节；AC16 人心肌细胞平行验证——跨物种保守性。 ⑥ 研究图解 ⑦ 关键数据表实验层级主要发现人体队列（4300 m） 261 名移居者 + 32 名低海拔对照（15 HAHD / 31 高原健康）：HAHD 呈 RVDd↑、肺动脉直径↑、E/A↓、CK-MB/CK/LDH/ALT/AST↑；高原健康者 CK-MB 也轻度升高；仅 IPA 与心损伤一致下降（高原健康↓、HAHD 更低）；IPA 与 CK（r²=0.24）、LDH（r²=0.47）、CK-MB（r²=0.30）负相关，校正年龄/BMI 后仍显著；粪便 IPA 同步↓ 16S 肠菌测序 HAHD 组 IPA 产生菌 Blautia、Bacteroides↓、Clostridium 不变；IPA 负相关菌 Faecalibacterium↑、Parabacteroides 不变；Firmicutes 占比 52.97%–74.00%，HAHD 组 Bacteroidota↑ / Firmicutes↓ 小鼠代谢组 6000 m 低压缺氧：IPA 是唯一在血清+盲肠、1 天+10 天均显著下降的色氨酸代谢物（indole、吲哚-3-甲醛仅盲肠敏感）；心脏 IPA 含量与摄取均↓（产生减少而非消耗增加）；FMT：缺氧菌群受体循环 IPA 更低——菌群驱动心功能表型 10 天缺氧：PAAT↓（肺动脉压↑）、RVOTW↑、TAPSE↓（右室肥厚+收缩障碍）；E/e'↑、GLS↓、EF 不变（左室舒张障碍+同步性下降）；1 天缺氧各项无显著变化 IPA 干预获益 100 mg/kg 灌胃 + 1% 饮水：循环 IPA 第 1 天达峰、第 2–10 天维持约 2 倍；体重丢失↓、运动耐量↑；肺动脉压↓、右室肥厚与收缩功能改善、左室舒张功能与同步性↑；纤维化/凋亡↓（Bax↓、cleaved-caspase 3↓、Bcl-2↑）；cTnI/CK-MB/LDH↓；肝肾损伤减轻；不影响 Hb/RBC；常氧下各项无影响靶点筛选 IPA 使心脏 HIF-1α↑、HIF-2α↓、核 HIF-1α↑；体外 10 μmol/L 起效、1 mmol/L 最佳（剂量依赖）；排除 AhR（含量不变 + CH-223191 不阻断）；HIF-1α siRNA 敲低废除保护；全部吲哚衍生物中仅 IPA 上调 HIF-1α；HIF-2α 过表达不能阻断——IPA 特异分子机制 HIF1A mRNA 不变；MG132 阻断上调效应、CHX 示半衰期延长、泛素化↓；VHL/PHD2 蛋白不变但 HIF-1α-VHL 互作被抑制；高温稳定性增强（直接作用）；bio-IPA 只拉下 HIF-1α（不拉 HIF-2α/VHL）；SPR Kd = 0.43 μmol/L；对接锁定 P564（跨物种保守）；P564A 废除结合（SPR+Co-IP）、P402/N803 不影响；AC16 人心肌细胞验证直接结合与稳定代谢重编程间接量热：暗期 O₂ 消耗↓、底物 FA→葡萄糖切换（能量消耗不变）；GLUT1/HK2/LDHA↑；心脏葡萄糖摄取↑、线粒体糖氧化↑、脂肪酸摄取/氧化↓；乳酸反常↓；线粒体基因↑、形态损伤修复、呼吸功能↑；经典 HIF-1α/HIF-2α靶基因（Vegfa/Epo 等）不变——选择性代谢程序遗传学必要性心肌特异性 HIF-1α cKO：基线正常；缺氧下运动、右/左室功能、同步性、纤维化、凋亡、损伤标志物全面恶化；IPA 全部保护效应被废除；cKO 中代谢切换消失、IPA 不能上调 GLUT1/HK2/LDHA；2-DG（糖酵解抑制）同样废除细胞保护；IPA 也激活肝、肾 HIF-1α（非心脏限定）菌群因果闭环色氨酸（1% w/v）补充：循环 IPA↑、心脏 HIF-1α稳定、GLUT1/HK2/LDHA↑、心功能保护、损伤标志物↓；Abx 清除菌群：循环 IPA 剧降、心损伤加重，色氨酸全部保护失效——肠菌是色氨酸保护的必要中介心梗扩展（MI） IPA 治疗 28 天（WT）：HW/BW↓、纤维化↓、LVEF/LVFS↑、凋亡↓（cleaved-caspase 3↓/Bax↓/Bcl-2↑）、cTnI 与 BNP↓、HIF-1α↑；HIF-1α cKO 中保护完全消失；28 天无肝肾毒性——缺氧与缺血双疾病 HIF-1α 依赖注：表中结果综合人体队列、动物与细胞实验结论，具体统计显著性以原文献为准。 ⑧ 研究意义首次发现 HIF-1α的内源性激动剂是一支肠菌代谢物 IPA 以亚微摩尔亲和力（Kd= 0.43 μmol/L）直接结合 HIF-1α的 P564——「肠道菌群代谢物直接结合转录因子」这种跨界的分子对话机制十分罕见，为「肠-心轴」补充了最底层的分子注脚。提出「底物竞争」这一区别于 PHD 抑制剂的 HIF 激活新范式 roxadustat 等从酶活性层面全面稳定 HIF（带来 EPO、血管生成等广谱程序与长期风险）；IPA 从底物层面竞争 VHL 识别，且只选择性重编程糖代谢、不诱发 Vegfa/Epo 等经典靶基因——更精准、内源性、安全性窗口更可控。完整的因果闭环人队列关联 → 鼠模型复现 → FMT 菌群因果 → IPA/色氨酸干预获益 → bio-IPA/SPR/点突变靶点鉴定 → cKO 必要性 → Abx 上游闭环——从流行病学到分子机制再到遗传学，「肠菌-IPA-HIF-1α-心肌代谢」全链条打通，是环境医学与心血管研究范式级的示范。缺氧应激的敏感生物标志物 IPA 在健康高原人群与 1 天缺氧小鼠中即已下降——先于症状出现；循环 IPA 有望成为高原适应监测与高原病风险分层的液体活检指标。临床转化方向 ①高原人群——进高原前/中补充 IPA 或色氨酸（配合菌群）作为预防性干预； ②缺血性心脏病——MI 模型 28 天获益为心梗后康复提供候选； ③区别于roxadustat——为慢性肾病贫血以外的 HIF 治疗探索提供低风险路径； ④ 菌群干预——定向富集 IPA 产生菌（Blautia、Bacteroides）的益生菌/合成菌群； ⑤ 检验人群——高原移居者、心梗后患者、计划高原旅行的心血管病患者是合理场景。 ⑨ 研究不足和临床转化人体队列的局限 ①队列仅纳入男性，结论对女性的外推性未知； ②样本量有限（HAHD n=15）统计功效受限； ③纳入居住时间后 IPA 的显著性被削弱（居住时间本身驱动菌群紊乱）——IPA 更可能是长期高原居住与心损伤之间的中介而非独立病因； ④吸烟、饮酒、体力活动等生活方式未记录，残余混杂不能排除； ⑤相关性系数偏温和（r²=0.24–0.47），需更大样本、性别平衡的验证队列。慢性安全性未知本研究的保护作用均在急性/亚急性缺氧或缺血条件下观察（10 天/28 天）——短期安全性窗口良好；但长期 IPA 补充是否造成慢性 HIF-1α激活（血管生成异常、肿瘤促进等 HIF 双刃剑效应）尚需专门评估。结构生物学与药理学细节 ① IPA-HIF-1α互作仅有分子对接 + 突变验证，缺少共结晶或 cryo-EM 结构——结合口袋的原子级细节未定； ② IPA 与 P564 结合是否影响 PHD 对该位点的羟化（酶-底物竞争的动力学定量）未深入； ③小鼠剂量（1% 饮水）到人体的翻译需药代动力学桥接； ④ IPA 个体差异大，哪些菌种主导产生仍待精细刻画。场景外推 ①高原心脏病是全身性缺氧，与局灶性缺血的病理过程不完全等同——虽 MI 模型阳性，慢性冠心病、心衰中的价值未知； ②右心 vs 左心对 IPA 的敏感性差异未分层； ③ IPA 对肺动脉高压本身（HAHD 重要驱动）的改善是因果还是伴随效应需进一步拆解。转化路径 ①预防性干预——进高原前/中的 IPA 或色氨酸补充策略（肠菌导向）； ②生物标志物——循环 IPA 用于高原适应监测与心损伤风险分层； ③药物研发——以 IPA 为先导化合物优化 HIF-1α-P564 结合的小分子激动剂（PROTAC 反向思路的「分子胶」）； ④ 菌群疗法——定向富集 Blautia/Bacteroides 的益生菌或粪菌配方； ⑤ 临床验证——高原移居者与心梗后患者的 RCT；与 PHD 抑制剂的头对头比较值得开展。核心结论肠道菌群代谢色氨酸产生的 IPA是 HIF-1α的内源性激动剂：它以 Kd = 0.43 μmol/L直接结合 HIF-1α的 P564 位点——恰好是 VHL 识别的关键脯氨酸——竞争性阻断 VHL 介导的泛素-蛋白酶体降解，稳定 HIF-1α并促其入核。稳定的 HIF-1α选择性上调 GLUT1/HK2/LDHA，把心脏底物从脂肪酸切换为葡萄糖、降低氧耗、偶联糖酵解与糖氧化并改善线粒体功能——「省氧」是保护的核心逻辑。高原/低压缺氧扰乱肠菌吲哚通路使 IPA 下降与心损伤相关；补充 IPA 保护低压缺氧与心肌梗死两类损伤；心肌特异性 HIF-1α敲除完全废除保护、抗生素清除菌群使色氨酸失效——肠菌-IPA-HIF-1α轴因果闭环，为高原病与缺血性疾病的防治提供全新靶点。

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适应症	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	印度	Dr. Reddy's Laboratories Ltd.	2021-05-01

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
普通感冒	临床2期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH	2024-04-02
鼻病毒感染	临床2期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH	2024-04-02
晚期癌症	临床2期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
前列腺癌	临床2期	-	Molecular Templates, Inc.	-
前列腺癌	临床2期	-	University of Wisconsin-Madison	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
乳腺癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
头颈部肿瘤	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
肺癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05605301 (CTgov)	临床2期	癫痫发作 \| 癫痫 \| 部分性癫痫持续状态	9	2DG (2DG 40 mg Single Dose)	積築淵廠範壓壓鑰顧廠(醖製廠襯衊鏇醖網齋壓) = 廠獵齋觸蓋範鏇鹽築齋鹽製壓糧餘遞衊壓蓋鹽 (遞遞憲廠艱鑰簾鹽鬱壓, 0.49) 更多	-	2026-06-09
NCT05605301 (CTgov)	临床2期	癫痫发作 \| 癫痫 \| 部分性癫痫持续状态	9	2DG (2DG 60 mg Single Dose)	積築淵廠範壓壓鑰顧廠(醖製廠襯衊鏇醖網齋壓) = 膚鬱壓衊鑰壓夢範積鏇鹽製壓糧餘遞衊壓蓋鹽 (遞遞憲廠艱鑰簾鹽鬱壓, 1.13) 更多	-	2026-06-09
NCT00633087 (2-Deoxyglucose, CTgov)	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 晚期癌症	12	2-deoxyglucose	廠廠衊憲夢遞鏇糧積選 = 顧憲製網艱鹹膚簾顧蓋夢齋選鑰憲獵積鏇醖廠 (鑰餘壓餘蓋鬱窪獵蓋鬱, 簾鹹壓鑰鬱艱簾簾觸遞 ~ 網製齋簾壓觸蓋觸蓋繭) 更多	-	2014-01-07
NCT00096707 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	晚期恶性实体瘤	-	2-deoxy-D-glucose	糧構鏇壓壓網鑰窪廠網(窪醖窪鏇廠願窪製觸願) = 衊選構選觸選築網鬱衊願憲齋鑰選糧醖遞顧遞 (繭遞鏇齋鬱簾憲觸夢觸 ) 更多	-	2013-02-01
AACR2010	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 去势抵抗性前列腺癌	12	2-Deoxyglucose	遞觸選鬱衊壓構積鹽膚(簾獵蓋艱膚艱遞蓋衊構) = 憲齋構築蓋鹽糧蓋築願壓繭顧壓廠鹽齋蓋鬱鑰 (願廠遞憲鑰範鏇廠築遞 ) 更多	-	2010-04-15