A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Study Using the Rhinovirus Challenge Model to Investigate the Efficacy and Safety of 2-Deoxy-D-Glucose as Pre-exposure Prophylaxis

2-DG-02 is a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 study to investigate the efficacy and safety of 2-Deoxy-D-Glucose as a pre-exposure prophylaxis using the rhinovirus challenge model in healthy study participants.

开始日期2024-04-02

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G.ST Antivirals GmbH初创企业

CTIS2023-509311-91-01

/ Not yet recruiting临床2期

A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2 study using the rhinovirus challenge model to investigate the efficacy and safety of 2-Deoxy-D-glucose as pre-exposure prophylaxis. - 2-DG-02

开始日期2024-02-26

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G.ST Antivirals GmbH初创企业

100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的临床结果

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的转化医学

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100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的专利（医药）

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4,573

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的文献（医药）

2025-04-01·Journal of Colloid and Interface Science

Mesoporous polydopamine composite nanoparticles for multimodal therapy based on disrupting the redox homeostasis within tumor cells

Article

作者: Jiang, Wentao ; Xu, Yuping ; Zhao, Wenbo ; Ren, Mingming ; Zhang, Shirong ; Meng, Jiajia ; Zhou, Min ; Xu, Lingxia ; Mao, Chun

Developing multimodal combination therapy strategies to disrupt the redox homeostasis within tumor cells is currently an important approach in cancer treatment. In this study, we designed and prepared multifunctional composite nanoparticles MPDA-PEG@MnO₂@2-DG (MPPMD NPs) utilizing mesoporous polydopamine nanoparticles (MPDA NPs) as carriers. These carriers were coated with polyethylene glycol (PEG), and manganese dioxide (MnO₂) and loaded with 2-deoxy-d-glucose (2-DG). Studies on mechanism revealed that upon accumulation in tumor cells via in situ injection, MnO₂ can react with overexpressed H₂O₂ to generate Mn²⁺, O₂, and toxic OH. Additionally, MnO₂ undergoes an oxidation-reduction reaction (redox) with glutathione (GSH), consuming GSH and generating Mn²⁺. The resulting Mn²⁺ further participates in Fenton-like reactions with overexpressed H₂O₂ within the tumor. Furthermore, under 808 nm laser, MPPMD NPs facilitate photothermal therapy (PTT), promoting the generation of reactive oxygen species (ROS), inducing oxidative stress, and reducing the adenosine triphosphate (ATP) level. Concurrently, the 2-DG loaded by MPPMD NPs disguised as glucose disrupts the glycolysis process, inhibiting ATP production, and effectively inducing tumor starvation therapy (ST). By leveraging the multifunctionality of MPPMD NPs, this work realized the disruption of redox homeostasis within tumor cells, providing potential strategies for multimodal tumor treatment.

2025-03-01·Redox Biology

Exosome-equipped TNF antisense oligodeoxynucleotide or 2-deoxy-D-glucose ameliorated nonalcoholic steatohepatitis by modulating superoxide dismutase 1 in mice

Article

作者: Fang, Zhiqiang ; Ling, Yuwei ; Du, Wei ; Liu, Yingying ; Yue, Zhensheng ; Song, Ping ; Duan, Juanli ; Liu, Jingjing ; Wang, Lin ; Xu, Ming ; He, Fei

Inflammatory mediators tumor necrosis factor (TNF) and interleukin 1 beta (IL1β), primarily derived from hepatic macrophages in the liver, play a crucial role in the progression of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Meanwhile, intravenously injected exosomes are mainly distributed in the liver and predominantly taken up by hepatic macrophage. Herein, we aimed to evaluate the feasibility of targeted inhibition of TNF and IL1β expression in hepatic macrophages via exosomes as a potential therapeutic strategy for NASH. In this study, we demonstrated that antisense oligodeoxynucleotide targeting TNF (ASO-TNF) or 2-deoxy-d-glucose (2DG) effectively suppressed the expression of TNF and/or IL1β in macrophages. Exosomes loaded with ASO-TNF or 2DG were able to suppress the expression of TNF and/or IL1β in macrophages in vitro or in vivo. Furthermore, infusion of Exo/ASO-TNF or Exo/2DG significantly attenuated experimental steatohepatitis in choline deficient amino acid-defined (CDAA) or methionine and choline deficient (MCD) diet-fed mice. RNA-seq results showed that treatment with Exo/ASO-TNF or Exo/2DG significantly inhibited pro-inflammatory signaling pathways. Mechanistically, we observed that administration of Exo/ASO-TNF or Exo/2DG could attenuate NASH progression by up-regulating the expression of superoxide dismutase 1 (Sod1). Combined, our findings demonstrated that infusion of exosomes loaded with ASO-TNF or 2DG alleviated experimental steatohepatitis in murine models. Thus, infusion of exosomes loaded with anti-inflammatory agents holds promise as a potential therapeutic strategy for NASH treatment.

2025-02-01·Respiratory Physiology & Neurobiology

Glycolytic metabolism modulation on spinal neuroinflammation and vital functions following cervical spinal cord injury

Article

作者: Mansart, Arnaud ; Vinit, Stéphane ; Michel-Flutot, Pauline

High spinal cord injuries (SCIs) often result in persistent diaphragm paralysis and respiratory dysfunction. Chronic neuroinflammation within the damaged spinal cord after injury plays a prominent role in limiting functional recovery by impeding neuroplasticity. In this study, we aimed to reduce glucose metabolism that supports neuroinflammatory processes in an acute preclinical model of C2 spinal cord lateral hemisection in rats. We administered 2-deoxy-D-glucose (2-DG; 200 mg/kg/day s.c., for 7 days) and evaluated the effect on respiratory function and chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) production around spinal phrenic motoneurons. Contrary to our initial hypothesis, our 2-DG treatment did not have any effect on diaphragm activity and CSPGs production in injured rats, although slight increases in tidal volume were observed. Unexpectedly, it led to deleterious effects in uninjured (sham) animals, characterized by increased ventilation and CSPGs production. Ultimately, our results seem to indicate that this 2-DG treatment paradigm may create a neuroinflammatory state in healthy animals, without affecting the already established spinal inflammation in injured rats.

项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的新闻（医药）

2025-01-18

·生物世界

Cell Stem Cell：北京大学杜鹏团队利用全能性干细胞实现了早期胚胎发育过程的精准重建

编辑丨王多鱼排版丨水成文早期胚胎发育是生命科学领域的核心研究方向之一。胚胎从受精卵开始发育，经过基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）、快速细胞分裂和谱系分化，最终形成囊胚，为胚胎着床及后续发育奠定基础。在这一过程中，囊胚内三谱系的形成——内细胞团（inner cell mass，ICM）、原始内胚层（primitive endoderm，PrE）和滋养外胚层（trophectoderm，TE）——标志着胚胎命运决定的关键转折点。然而，受限于胚胎样本的稀缺性和实验条件的限制，如何构建精准模拟早期胚胎发育的体外系统，仍是该领域亟待解决的科学难题。 2021 年，北京大学、北大-清华生命科学联合中心杜鹏课题组通过抑制剪接体，首次捕获并稳定培养了小鼠全能性干细胞（mouse totipotent blastomere-like cells，mTBLC）。与经典的多能性干细胞不同，mTBLC 能够重现全能性卵裂球的特征，为构建从单细胞开始的分化和囊胚形成模型提供了理想的“种子细胞”。随后，在 2024 年，杜鹏团队利用相同的策略成功获得了人类全能性干细胞，为进一步探索全能性及其在胚胎发育研究中的应用提供了重要工具。 2025 年 1 月 17 日，杜鹏课题组在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Mouse totipotent blastomere-like cells model embryogenesis from zygotic genome activation to post implantation 的研究论文。在这项研究中，研究团队进一步优化了 mTBLC 的培养条件，并开发了 mTBLC 自发分化和单细胞起始的类囊胚形成系统，mTBLC-类囊胚具有上胚层（EPI）、原始内胚层（PrE）和胚外滋养层（TE）谱系，并能进一步形成着床后阶段的卵圆柱胚样结构，重现了从 ZGA 至囊胚形成的完整发育过程。这一突破为研究全能性、细胞命运决定以及早期胚胎形态发生提供了新的技术平台，也为早期发育的基础与转化研究开辟了新的可能性。在这项研究工作中，研究团队主要有以下发现： 1、该研究通过优化培养基（2MYCP），显著提高了 mTBLC 的增殖速度和长期自我更新能力，主要通过加入 2-DG、Minocycline、Y-27632、CHIR-99021 和 PlaB 等因子。在此过程中，PlaB 发挥了关键作用，通过抑制剪接驱动了从多能性向全能性的转变，而 Oct4 基因的去除并未影响 mTBLC 在 2MYCP 培养基中的自我更新能力，表明 Oct4 不是维持细胞全能性的必要条件。2MYCP 培养基中，Wnt 信号通路在 mTBLC 中被激活，且 Wnt 信号通路与细胞周期、增殖通路的激活与 mTBLC 的快速自我更新能力密切相关。进一步的实验结果表明，抑制 Wnt 信号通路可显著抑制 mTBLC 的增殖，证明 Wnt 信号对于 2MYCP 培养基中 mTBLC 的快速扩增至关重要，但它并不参与维持 mTBLC 的全能性。 2、mTBLC 具有独特的表观基因组特征，这些特征有助于其全能性维持和快速自我更新。通过 ATAC-seq 和 CUT&Tag 分析，发现 mTBLC 的启动子区域（TSS）H3K27me3 和 H3K9me3 整体水平下降，而 H3K4me3、H3K27ac 和 RNA Pol II 标记整体水平未发生显著变化，其表观特征与早期胚胎的初期胚胎细胞（如2细胞阶段）相似。此外，mTBLC 具有比 PSC 更多的宽的 H3K4me3 域（broad domain），以及更少的二价修饰基因（bivalent gene），且 MERVL 转座子在 mTBLC 中具有显著的 H3K4me3 标记。Wnt 信号通路的激活进一步增强了与细胞周期和增殖相关基因的 H3K4me3 富集，从而促进了 mTBLC 的快速增殖。 3、该研究进一步评估了 mTBLC 在体内外的分化潜力。在嵌合体实验中，通过单细胞数据，捕获到了 EGFP 标记的 mTBLC 生成的 13 种细胞，其中包括 7 个胚外谱系和 6 个胚内谱系，证明了其在嵌合小鼠中的双向发育潜能。此外，mTBLC 通过类胚体（EB）和畸胎瘤实验也都展示出了胚内外双向分化潜能，产生了包括神经、心脏和肾脏等三胚层来源的细胞，也激活了包括经典滋养层标志基因，展示其能够生成胚外滋养层样谱系。总体而言，mTBLC 具有强大的双向发育潜力，能够分化为各种胚内外谱系，成为评估全能干细胞发育潜力的重要工具。 4、该研究利用 mTBLC 建立了一个模拟胚胎着床前发育的体外分化模型，以克服现有体外分化系统的挑战。在基础分化培养基中培养 mTBLC 约 3-4 天后，细胞形态发生显著变化，形成了胚胎干细胞（ESC）、胚外内胚层干细胞（XEN）和滋养层干细胞（TSC）样的克隆。RNA-seq 分析显示，mTBLC 在分化过程中激活了不同发育阶段的基因，经历了从早期初级基因组激活（minor ZGA）到主要基因激活（major ZGA）的转变。免疫组化验证了 mTBLC 能够分化为上胚层（EPI）、胚外滋养层（TE）和原始内胚层（PrE）等谱系。单细胞 RNA 测序揭示，mTBLC 在分化过程中产生了涵盖 2 细胞、4 细胞、8 细胞及囊胚阶段的多种细胞类型，拟时间分析显示 mTBLC 经历了两次命运决定，首次产生 TE 样细胞和 ICM/EPI 样细胞，随后 ICM/EPI 样细胞分化产生了 PrE 样细胞。研究进一步发现，在自发分化过程中，mTBLC 还产生了 Zscan4+ 和 Zscan4- 两类基因组激活样细胞（ZLC）。拟时间分析表明，只有 Zscan4- ZLC 能够成功分化为 EPI、PrE 和 TE 三大谱系。因此，该研究提出，主要的 ZGA 调控网络可能至少可以分为由 Zscan4 表达标记的两个独立部分。同时，Zscan4 的表达可能并不是进一步干细胞命运决定所必需的。这一观察结果也与人类 TBLC 的自发分化过程一致，在这一过程中，经典的 ZGA 标志基因（如 ZSCAN4/5A、DUXA/B 和 TPRX1 等）完全没有被诱导表达。这些发现不仅进一步证实了 mTBLC 的内在全能性，也为探索哺乳动物胚胎发育过程中的共性机制提供了新视角。 5、研究还发现，在没有任何外源性信号干预的情况下，单个 mTBLC 能够经历扩增、极化和压实过程，最终高效率地形成结构完整的类囊胚（blastoid）。这一类囊胚结构不仅包含内细胞团、原始内胚层和滋养外胚层等胚胎样细胞，且未见异常中间状态的细胞，mTBLC 来源的囊胚在转录组上与体内囊胚更为接近，三个谱系的特定标志物富集。并且类囊胚可以在体外继续培养，发育成类似卵圆柱的后植入阶段结构。也可以将类囊胚移植到假孕小鼠中，其成功植入并形成卵圆柱样着床后胚胎结构。综上，该研究首次建立了基于 mTBLC 的自发分化和胚胎样结构形成系统，成功模拟了胚胎早期发育的多个关键环节。尤其是在细胞命运决定和全能性研究领域，这一系统为理解早期胚胎发育中的细胞命运转变提供了新的视角。此外，该研究还为胚胎发育模型的应用开辟了新的可能性，未来基于这一系统，科学家们有望深入研究胚胎发育异常的分子机制，探索病理过程，甚至为解决不孕不育等生育医学问题提供全新解决方案。论文链接： https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00446-6 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

临床研究基因疗法临床结果

2024-12-22

·转化医学网

【Nature子刊】复旦大学附属浦东医院王晓亮团队重磅发现：SLC50A1成肝癌新克星

2024年12月18日，复旦大学附属浦东医院普外科王晓亮教授团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“SLC50A1 inhibits the doxorubicin sensitivity in hepatocellular carcinoma cells through regulating the tumor glycolysis”的研究论文。研究结果表明，SLC50A1能增强HCC细胞对DOX和2-DG的耐药性。m6A甲基转移酶METTL3，介导了SLC50A1的甲基化修饰。IGF2BP2识别并结合修饰后SLC50A1，进而促进其稳定性和翻译表达。因此，这项研究将METTL3/SLC50A1轴确定为治疗HCC的新靶点。 2024年12月18日，复旦大学附属浦东医院普外科王晓亮教授团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“SLC50A1 inhibits the doxorubicin sensitivity in hepatocellular carcinoma cells through regulating the tumor glycolysis”的研究论文。研究结果表明， SLC50A1能增强HCC细胞对DOX和2-DG的耐药性。 m6A甲基转移酶METTL3，介导了SLC50A1的甲基化修饰。IGF2BP2识别并结合修饰后SLC50A1，进而促进其稳定性和翻译表达。因此，这项研究将METTL3/SLC50A1轴确定为治疗HCC的新靶点。 https://www.nature.com/articles/s41420-024-02261-3 https://www.nature.com/articles/s41420-024-02261-3 SLC50A1与肝癌 SLC50A1与肝癌 01 01 目前，已知介导葡萄糖跨膜转运的蛋白质主要来自溶质载体（SLC）家族，包括SLC2、SLC5和SLC50家族。SLC家族是人类基因组编码的最大膜蛋白家族之一，由65个家族共400个成员组成。先前的研究显示，SLC50A1通过提供葡萄糖促进乳腺中乳糖的合成。此外，它还被确定为乳腺癌潜在的血清诊断和预后标志物。然而，现有文献尚未报道其与肝癌的关系。目前，已知介导葡萄糖跨膜转运的蛋白质主要来自溶质载体（SLC）家族，包括SLC2、SLC5和SLC50家族。SLC家族是人类基因组编码的最大膜蛋白家族之一，由65个家族共400个成员组成。先前的研究显示，SLC50A1通过提供葡萄糖促进乳腺中乳糖的合成。此外，它还被确定为乳腺癌潜在的血清诊断和预后标志物。然而，现有文献尚未报道其与肝癌的关系。这项研究通过GEO和TCGA数据库发现，与正常组织相比，SLC50A1在肝癌中显著上调。SLC50A1的过度表达，预示着肝癌患者的不良预后。团队发现SLC50A1可调控细胞糖酵解和细胞周期，促进肿瘤发生。m6A甲基转移酶METTL3介导了SLC50A1的m6A修饰，并被IGF2BP2识别和结合，从而促进了SLC50A1的稳定性和翻译表达。因此，METTL3/SLC50A1轴是肝癌治疗的一个新的靶点。这项研究通过GEO和TCGA数据库发现，与正常组织相比，SLC50A1在肝癌中显著上调。SLC50A1的过度表达，预示着肝癌患者的不良预后。团队发现SLC50A1可调控细胞糖酵解和细胞周期，促进肿瘤发生。m6A甲基转移酶METTL3介导了SLC50A1的m6A修饰，并被IGF2BP2识别和结合，从而促进了SLC50A1的稳定性和翻译表达。因此， METTL3/SLC50A1轴是肝癌治疗的一个新的靶点。图形摘要图形摘要下调SLC50A1基因通过诱导G1细胞周期停滞，抑制肝癌细胞生长下调SLC50A1基因通过诱导G1细胞周期停滞，抑制肝癌细胞生长 02 02 与正常肝细胞（THLE-2）相比，SLC50A1在不同HCC细胞系中的表达量均有明显增加。与对照组相比，Huh7和PLCPRF5细胞的G1细胞周期明显停滞。对细胞周期特异性蛋白Cyclin D1和CDK4的进一步评估表明，它们在SLC50A1敲除的Huh7和PLCPRF5细胞中的表达明显减少，这与之前的流式细胞术结果一致。这些发现共同表明，下调SLC50A1基因可通过诱导G1细胞周期停滞，来抑制肝癌细胞的生长。与正常肝细胞（THLE-2）相比，SLC50A1在不同HCC细胞系中的表达量均有明显增加。与对照组相比，Huh7和PLCPRF5细胞的G1细胞周期明显停滞。对细胞周期特异性蛋白Cyclin D1和CDK4的进一步评估表明，它们在SLC50A1敲除的Huh7和PLCPRF5细胞中的表达明显减少，这与之前的流式细胞术结果一致。这些发现共同表明，下调SLC50A1基因可通过诱导G1细胞周期停滞，来抑制肝癌细胞的生长。敲除SLC50A1，可抑制HCC细胞的生物学行为和致瘤能力。敲除SLC50A1，可抑制HCC细胞的生物学行为和致瘤能力。 2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）通过糖酵解途径，显著抑制肝癌细胞的增殖 2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）通过糖酵解途径，显著抑制肝癌细胞的增殖 03 03 SLC50A1过表达增强了HepG2细胞的活力和增殖。细胞周期分析表明，过表达SLC50A1能显著降低G0-G1期细胞的比例，同时增加G2-M期细胞的比例。这表明SLC50A1过表达会刺激肝癌细胞快速增殖。 SLC50A1过表达增强了HepG2细胞的活力和增殖。细胞周期分析表明，过表达SLC50A1能显著降低G0-G1期细胞的比例，同时增加G2-M期细胞的比例。这表明SLC50A1过表达会刺激肝癌细胞快速增殖。 SLC50A1过表达显著增加了HepG2细胞的葡萄糖摄取量，导致ATP和乳酸盐水平升高。相反，2-DG能有效降低葡萄糖摄取、ATP和乳酸盐水平。 SLC50A1过表达显著增加了HepG2细胞的葡萄糖摄取量，导致ATP和乳酸盐水平升高。相反，2-DG能有效降低葡萄糖摄取、ATP和乳酸盐水平。这些结果表明，SLC50A1通过影响糖酵解途径来调节HCC的增殖，而2-DG在体外和体内都能有效抑制肝癌细胞的增殖。这些结果表明，SLC50A1通过影响糖酵解途径来调节HCC的增殖，而2-DG在体外和体内都能有效抑制肝癌细胞的增殖。 SLC50A1过表达可通过糖酵解途径，促进HCC细胞的活力、集落形成和细胞周期进展。 SLC50A1过表达可通过糖酵解途径，促进HCC细胞的活力、集落形成和细胞周期进展。总结总结 04 04 1. SLC转运体家族与耐药性：溶质载体（SLC）转运体家族在抗癌药物耐药性中起重要作用，与HCC进展有关。 1. SLC转运体家族与耐药性：溶质载体（SLC）转运体家族在抗癌药物耐药性中起重要作用，与HCC进展有关。 2. SLC50A1在HCC中的作用：SLC50A1在HCC中显著上调，与不良预后相关，体外和体内实验证实其对HCC细胞增殖和糖酵解能力的影响。 2. SLC50A1在HCC中的作用： SLC50A1在HCC中显著上调，与不良预后相关，体外和体内实验证实其对HCC细胞增殖和糖酵解能力的影响。 3. SLC50A1与糖酵解：SLC50A1过表达增加葡萄糖摄取、ATP生成和乳酸水平，促进HCC细胞糖酵解，增强沃伯格效应。 3. SLC50A1与糖酵解： SLC50A1过表达增加葡萄糖摄取、ATP生成和乳酸水平，促进HCC细胞糖酵解，增强沃伯格效应。 4. SLC50A1与2-DG耐药性：SLC50A1过表达增强HCC细胞的糖酵解和增殖，减少细胞凋亡，增加对2-DG的耐药性。 4. SLC50A1与2-DG耐药性： SLC50A1过表达增强HCC细胞的糖酵解和增殖，减少细胞凋亡，增加对2-DG的耐药性。 5. SLC50A1与DOX耐药性：SLC50A1过表达的细胞能更快修复DOX诱导的DNA损伤，提高HCC细胞对DOX的耐受性。 5. SLC50A1与DOX耐药性： SLC50A1过表达的细胞能更快修复DOX诱导的DNA损伤，提高HCC细胞对DOX的耐受性。 6. METTL3与SLC50A1表达：METTL3促进SLC50A1 m6A修饰，导致其与IGF2BP2结合，调节SLC50A1表达。 6. METTL3与SLC50A1表达： METTL3促进SLC50A1 m6A修饰，导致其与IGF2BP2结合，调节SLC50A1表达。 7. SLC50A1的上调机制：SLC50A1的上调，归因于其在METTL3的促进下与IGF2BP2的相互作用。 7. SLC50A1的上调机制： SLC50A1的上调，归因于其在METTL3的促进下与IGF2BP2的相互作用。 8. SLC50A1作为治疗新靶点：研究发现，SLC50A1的上调促进HCC细胞的增殖，减少细胞凋亡，增强对DOX和2-DG的抗性，并显著增加沃伯格效应，控制HCC细胞的代谢重编程。 8. SLC50A1作为治疗新靶点：研究发现，SLC50A1的上调促进HCC细胞的增殖，减少细胞凋亡，增强对DOX和2-DG的抗性，并显著增加沃伯格效应，控制HCC细胞的代谢重编程。参考资料：参考资料： 1.Zheng R, Zhang S, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent. 2022;2:1–9. 1.Zheng R, Zhang S, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent. 2022;2:1–9. 2.Jemal A, Ward EM, Johnson CJ, Cronin KA, Ma J, Ryerson B, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2014, featuring survival. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djx030. 2.Jemal A, Ward EM, Johnson CJ, Cronin KA, Ma J, Ryerson B, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2014, featuring survival. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djx030.

临床研究

2024-11-01

·生物探索

Cell Metab | 卜鹏程团队合作揭示果糖通过抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞的极化促进结直肠癌发生发展的新机制

引言果糖是最常见的食品甜味添加剂，被广泛应用于含糖饮料、糖果和烘培食品的加工。在过去200年间，人类对于果糖的摄入量增长超过100倍。过量摄入果糖与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病发生密切相关。流行病学研究结果表明摄入过量果糖会增加罹患结直肠癌的风险【1】，然而，一直没有研究揭示果糖在结直肠癌进展中的功能和机制。2018年，卜鹏程团队研究成果首次证明高果糖饮食能促进结直肠癌的肝转移，结直肠癌细胞利用肝脏中丰富的果糖作为能源，促进其在肝脏中的定植和生长（Cell Metabolism， 2018）。随后，多项研究也报道过量摄入果糖会促进结直肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和急性髓系白血病的发生和发展。上述工作都关注的是果糖直接作用于肿瘤细胞通过代谢途径促进肿瘤的生长。 2024年10月28日，中国科学院生物物理研究所卜鹏程、温州医科大学沈贤和中国科学院大连化学物理研究所朴海龙团队合作在Cell Metabolism 杂志上发表题为Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth的研究论文。该研究发现果糖抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-like tumor-associated macrophages，M1-like TAMs）的极化进而促进结直肠癌的发生和发展。有意思的是，果糖对于巨噬细胞极化的抑制作用并不依赖于其下游代谢物，而是通过直接促进己糖激酶（HK2）和肌醇1，4，5-三磷酸受体Ⅲ型（ITPR3）的相互作用。该研究揭示了果糖发挥功能的新机制，果糖本身可以作为调控巨噬细胞极化的信号分子。研究团队利用自发（APCmin/+）和原位异种移植小鼠结直肠癌模型发现每天摄入330ml可乐剂量的高果糖浆（每天灌胃400μl，25%高果糖浆溶液，葡萄糖：果糖=45：55）【2】，不会引起小鼠肥胖，但明显促进小鼠结直肠癌的发生和生长。流式细胞术和组织多色免疫荧光染色分析发现高果糖浆显著下调肿瘤微环境中巨噬细胞尤其是M1-like TAMs的比例。研究人员发现是糖浆中的果糖抑制了M1-like TAMs的极化。GLUT5（glucose transporter 5）是特异性果糖转运蛋白，敲除髓系细胞中GLUT5能够逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用，并且抑制原位结直肠癌的生长。果糖被细胞摄入后会迅速被果糖激酶KHK磷酸化生成F1P，继而进入糖酵解途径。研究人员先是依次敲低了巨噬细胞中KHK及其下游代谢酶 ALDOB和TKFC，发现敲低下游代谢酶并不会逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用，提示果糖并非通过KHK及其下游代谢产物调控M1-like TAMs极化。已有文献报道在髓系细胞中果糖主要被己糖激酶HK2磷酸化生成F6P，然而，无论是与果糖有相似下游代谢产物的葡萄糖，还是葡萄糖类似物2-DG，都不能逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用。考虑到HK2催化果糖代谢的米氏常数远大于葡萄糖，研究人员联合基于13C6标记果糖的代谢流分析和靶向代谢组学分析，发现与肝细胞（果糖主要的代谢细胞）相比，巨噬细胞中果糖的代谢速率极其缓慢，提示果糖可能通过HK2而不是其下游代谢产物抑制M1-like TAMs的极化。随后，研究人员发现果糖促进HK2与ITPR3的相互作用，利用Alphafold multimer和蛋白质免疫共沉淀实验，预测并验证了HK2与ITPR3的相互作用位点。ITPR3是内质网上重要的Ca2+转运通道组成蛋白，果糖能够显著减少线粒体相关内质网膜（MAM）的形成并降低细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度，敲除GLUT5或在敲低HK2的BMDMs中回补不与ITPR3相互作用的HK2突变体，均能逆转果糖对MAM形成以及细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度的下调作用。研究人员进一步的研究发现，果糖通过下调细胞质基质中的Ca2+浓度，抑制p38和STAT1的磷酸化以及p65入核，进而抑制M1-like TAMs极化。另一方面，果糖通过下调线粒体中的Ca2+浓度，降低线粒体中的ROS水平，抑制NLRP3炎症小体的活化，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。结直肠癌患者肿瘤单细胞转录组测序分析结果表明，GLUT5高表达的巨噬细胞亚群中M1-like TAMs相关标志物的水平显著低于GLUT5低表达的巨噬细胞亚群。巨噬细胞中GLUT5表达水平与患者的分级呈正相关，而与患者存活时间呈负相关。该研究揭示了果糖作为信号分子通过抑制M1-like TAMs极化促进结直肠癌发生和生长的新功能，丰富了果糖调控细胞活性的作用机制。高果糖饮食促进结直肠癌进展的机制图（Credit: Cell Metabolism）参考文献 1.Michaud, D.S., Fuchs, C.S., Liu, S., Willett, W.C., Colditz, G.A., and Giovannucci, E. (2005). Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14, 138-147. 2.Goncalves, M.D., Lu, C., Tutnauer, J., Hartman, T.E., Hwang, S.K., Murphy, C.J., Pauli, C., Morris, R., Taylor, S., Bosch, K., et al. (2019). High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science 363, 1345-1349. 10.1126/science.aat8515. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00398-X 责编|探索君排版|探索君来源|BioArt End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

免疫疗法临床1期

100 项与 2-脱氧-D-葡萄糖相关的药物交易

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-	-	-	DB08831

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	印度	Dr. Reddy's Laboratories Ltd.	2021-05-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
普通感冒	临床1期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH初创企业	2024-04-02
鼻病毒感染	临床1期	荷兰	G.ST Antivirals GmbH初创企业	2024-04-02
晚期癌症	临床1期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
去势抵抗性前列腺癌	临床1期	美国	Defense Language Institute Foreign Language Center	2006-11-01
头颈部肿瘤	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
肺癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
胃癌	临床1期	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01
前列腺癌	临床1期	-	Molecular Templates, Inc.	-
前列腺癌	临床1期	-	University of Wisconsin Madison	-
晚期恶性实体瘤	临床前	美国	Threshold Pharmaceuticals, Inc.	2004-02-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ERS2019	N/A	间皮瘤	-	Cisplatin+Pemetrexed	觸壓蓋簾艱願齋製顧鬱(窪壓艱觸鬱顧選鹹淵壓) = 壓餘齋餘艱選顧餘廠選獵遞觸膚窪襯壓鏇齋膚 (憲選衊壓衊鹽獵製蓋築 )	-	2019-09-28
ERS2019	N/A	间皮瘤	-	2-Deoxy-glucose (2DG)+Cisplatin+Pemetrexed	觸壓蓋簾艱願齋製顧鬱(窪壓艱觸鬱顧選鹹淵壓) = 壓鹹鏇壓憲衊獵製顧築獵遞觸膚窪襯壓鏇齋膚 (憲選衊壓衊鹽獵製蓋築 )	-	2019-09-28
MP88-06 (AUA2016)	N/A	膀胱癌	-	2-deoxyglucose (2DG)	襯膚壓鹽鬱遞積選淵鏇(選壓糧淵鏇遞鑰糧壓膚) = 憲衊鹽憲獵窪壓獵遞觸齋糧網獵積衊築選構夢 (膚壓遞獵獵築憲遞築窪 ) 更多	-	2016-04-01
NCT00633087 (2-Deoxyglucose, CTgov)	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 晚期癌症	12	2-deoxyglucose	(窪壓蓋範顧齋鬱夢網醖) = 願觸糧選齋淵鹽鹽獵積蓋觸積壓蓋簾鏇壓廠構 (蓋鹽艱構網鹽艱簾築襯, 膚壓膚鬱鑰願構鑰壓鑰 ~ 夢齋衊選衊襯夢餘繭構) 更多	-	2014-01-07
NCT00096707 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	晚期恶性实体瘤	-	2-deoxy-D-glucose	(夢選蓋選鏇憲衊築鑰鹹) = 顧衊願齋範餘鬱顧選構選鑰鏇蓋膚艱糧鏇鏇襯 (壓艱餘簾齋壓製遞積遞 ) 更多	-	2013-02-01
AACR2010	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| 去势抵抗性前列腺癌	12	2-Deoxyglucose	(膚築艱糧憲醖淵蓋顧築) = 蓋積餘鹽衊糧鹹鹽觸齋夢襯廠遞鏇築襯鬱艱憲 (膚衊醖廠夢願膚選糧淵 ) 更多	-	2010-04-15
ARVO2003	N/A	腱鞘囊肿	-	2-deoxy-D-glucose (2DG)	範遞選繭築願鹽夢觸鑰(繭網鏇蓋鹽網蓋顧淵夢) = 衊製鏇積衊衊範衊構淵願簾簾鬱窪鹹壓壓鏇築 (醖憲繭膚艱繭艱構窪糧 )	-	2003-05-01
ARVO2003	N/A	腱鞘囊肿	-	Saline	範遞選繭築願鹽夢觸鑰(繭網鏇蓋鹽網蓋顧淵夢) = 網製簾製鏇衊構鏇壓艱願簾簾鬱窪鹹壓壓鏇築 (醖憲繭膚艱繭艱構窪糧 )	-	2003-05-01