Merestinib

01 论文基本信息 期刊：Nature（IF≈56.1，多学科综合领域Q1国际顶级期刊） 通讯单位：西湖大学（共同通讯：朱怡、郭天南）等多家单位 核心资源：13,609种蛋白质×2,856例样本，覆盖58大组织类型、25种癌 核心方法：DIA质谱（数据非依赖采集）大规模定量蛋白组+泛癌配对比较+TCGA/CPTAC多平台交叉验证 02 背景：为什么需要一张“人体蛋白质组空间地图”？ mRNA丰度与蛋白质表达仅呈中等程度相关，而执行功能、可被药物作用的分子是蛋白质本身。此前的人组织蛋白组研究仅覆盖约30种主要组织，且缺乏健康与肿瘤组织的系统比较；TCGA等肿瘤多组学资源则因跨癌种比较方法受限，难以直接回答“不同癌症之间的差异从何而来”。 本研究以统一的质谱平台，系统描绘13,609种蛋白质在人体各组织、发育与癌变进程中的空间分布，为理解人体生物学与癌症药物研发提供底层资源。 03 数据全景：2,856例样本绘出人体蛋白组“底图” 1.样本构成：9例尸检成人捐献者、8例健康志愿者、9例尸检胎儿捐献者与1,015例癌症患者，合计2,856例； 2.建库与定量：1,028个DDA质谱文件构建含15,332个蛋白组的谱图库，3,005个DIA文件最终定量13,609种蛋白质（蛋白水平全局FDR0.1%）； 3.覆盖范围：58大组织类型、251种组织亚型、22种胎儿组织与25种癌，含TCGA、CPTAC均未覆盖的GIST与输卵管癌两种罕见肿瘤； 4.数据质量：重复样本高度一致、批次效应极低，为跨组织、跨状态比较提供可靠基线。 图1 人体蛋白组图谱样本总览：涵盖人体组织、体液、胎儿组织与25种癌症 04 核心发现一：发育与癌变沿同一“蛋白组轨迹” 1.四态轨迹：胚胎（F）、肿瘤（T）、癌旁（NT）、正常成人（N）样本沿t-SNE1轴有序排列（F–T–NT–N），反映组织分化程度； 2.共性模块：8个共表达模块中，M3富集RNA剪接通路并沿F–T–NT–N持续下调，提示癌症“劫持”发育剪接程序；M8富集体液免疫应答并逐步上调，提示胚胎与肿瘤中的体液免疫受抑； 3.组织差异：脑在恶性转化中蛋白组最稳定（脑肿瘤与癌旁几乎不可分）；肝脏肿瘤明显偏离发育轨迹； 4.组织特异蛋白：共1,717个（74种精化组织类型），脑富集蛋白最多、晶状体占比最高；480个来自既往未覆盖组织（如耳蜗富集蛋白PANX3）。 图2 组织发育与肿瘤发生中的蛋白组转化：F–T–NT–N轨迹与8个共表达模块 05 核心发现二：组织特异药物靶点分布，解释“脱靶毒性”从何而来 1.将组织富集蛋白映射到DrugBank药物靶点，鉴定出402个组织富集药物靶蛋白，对应2,598种药物、34种组织类型； 2.肝脏富集靶点最多——解释药物性肝损伤高发：如CYP2C8被302种药物靶向，与吉非罗齐联用可使血药浓度升高8–10倍，引发横纹肌溶解、急性肾损伤与严重低血糖； 3.脱靶毒性例证：抗菌剂三氯生靶向甲状腺过氧化物酶TPO，两项流行病学研究支持其与甲状腺功能紊乱的关联，为组织特异靶点分布提供分子病因解释。 图3 组织特异蛋白表达与药物靶点分布 06 核心发现三：25种癌的肿瘤特异“蛋白签名” 1.配对比较25种癌的肿瘤与癌旁蛋白组，鉴定8,940个差异表达蛋白：结肠癌、直肠癌、睾丸癌最多，胶质母细胞瘤最少； 2.2,878个肿瘤特异蛋白（仅一种癌中显著变化）：肝癌最多、食管癌最少；33个蛋白在20余种癌中共同上调（MCM4、NUDT1/MTH1等），提示泛癌共有蛋白组重塑； 3.GIST的“身份烙印”：KIT、ANO1与神经元样蛋白CPT1C、FXYD6特异上调，与肿瘤起源于卡哈尔间质细胞（肠道起搏细胞）一致； 4.局部富集蛋白（LEDEP）131个：胃癌丢失LIPF/GKN1、胰腺癌丢失CELA2A/CPA1/PNLIP等，反映组织特异功能丧失； 5.PLOD2在13/25种癌中上调，为高置信候选生物标志物；差异蛋白与TCGA转录组、CPTAC蛋白组交叉验证一致。 图4 肿瘤特异蛋白特征与器官水平的机制图谱 07 核心发现四：药物重定位与新靶点优先化 1.可及性差距：77个共享上调蛋白被36种生物大分子药物靶向（涉及2,084项临床试验）；子宫内膜癌获批/在研药物远少于乳腺癌，存在未满足的治疗需求； 2.Trodelvy（TROP2抗体偶联药物）：TROP2与TOP1在子宫内膜癌、乳腺癌共同上调，已有II期临床试验支持其在子宫内膜癌的疗效； 3.Olaparib（PARP1/2抑制剂）：PARP1在多种妇科肿瘤中上调，I/II期临床应答积极； 4.MET/BCL2L1：整合ProCan-DepMapSanger药敏与CRISPR必需性数据，35种药物靶向9个上调蛋白；结直肠癌中MET高表达对应savolitinib、tepotinib、merestinib药敏增强，BCL2L1对应navitoclax； 5.41个膜定位肿瘤富集蛋白：多为未开发的新靶点（10种癌富集的TYROBP、GIST的KIT、DLBCL的PAX5——后者抑制可增强BTK抑制剂疗效）。 图5 潜在药物靶点与药物重定位分析 08 研究突破性价值 1.四态一体的定量蛋白组资源：13,609蛋白×2,856样本，覆盖几乎所有实体组织、体液与主要癌种，空间分辨率前所未有； 2.发育-癌变共性机制：首次在统一平台呈现癌症“劫持”发育剪接程序、抑制体液免疫等全景证据； 3.脱靶毒性分子病因：组织特异药物靶点分布解释药物性肝损伤、甲状腺毒性的分子基础； 4.可执行转化方案：Trodelvy、Olaparib、MET抑制剂等药物重定位候选+41个低脱靶风险的膜蛋白新靶点； 5.标准化开放资源：统一平台与流程、TCGA/CPTAC交叉验证一致，为“人体数字导航”奠定第一步。 09 研究局限与未来方向 1.正常样本以老年捐献者为主，可能影响乳腺等组织代表性；毛发、体液等特殊组织采用专用流程，跨组织比较需注意潜在伪影； 2.每种癌的患者例数有限，限制了对患者间异质性的刻画； 3.未来方向：向单细胞分辨率、更多癌种与人群多样性扩展，并持续整合多组学与临床数据。 往期精彩 国家“十五五”规划点名多组学检测，优贝康生物已全面布局 服务介绍【细胞外囊泡一站式服务平台】全景解析 文献速览|HSPA8调控SNARE复合物组装，介导细胞外囊泡驱动p-tau217在阿尔茨海默病中的扩散

点击蓝字 关注我们 Nature | 人体及肿瘤中蛋白质组的空间分布 Nature : 人体及肿瘤中蛋白质组的空间分布 研究论文 ● 原文: Nature (IF 56.1) ● DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10660-y ● 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10660-y ● 发表日期：2026-6-17 ● 第一作者：Liang Yue, Wenhao Jiang, Sainan Li, Meng Luo ● 通讯作者：Yi Zhu, Yong Ji, Yan Li , Tiannan Guo ● 主要单位： 西湖大学医学院、西湖大学生命科学学院、大连医科大学基础医学院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、南方医科大学深圳医院妇科、深圳市前海泰康医院、海南医科大学、广州医科大学附属第五医院等  摘 要 构建人体蛋白质组的高分辨率、空间解析定量图谱对于深入理解人类生物学和疾病至关重要。本文利用数据独立采集质谱技术，对2,856份样本中的13,000余种蛋白质进行了分析，构建了一个全面的人体蛋白质组图谱。该数据集涵盖58种主要组织类型、251种特定组织亚型以及25种不同癌症。该资源能够描绘不同组织类型和生理状态下具有空间分辨率的蛋白质组变化轨迹，包括胎儿组织、肿瘤组织、邻近非肿瘤组织和健康成人组织，从而为理解发育过程和肿瘤发生发展提供了新的见解。此外，跨不同组织类型和生理状态的定量蛋白质组学比较有助于揭示器官特异性毒性、鉴定可重复利用的抗癌候选药物，并优先筛选癌症治疗靶点。本研究建立了一项用于解析人体及常见癌症蛋白质组的定量资源。 全文解读 引 言 在共同的遗传蓝图指导下，具有不同功能的人体组织和器官在发育过程中逐渐形成。在病理状态下（如肿瘤），这些功能可能发生失调。因此，在发育和病理背景下系统表征不同组织类型之间的蛋白质组变异，对于加深我们对人类生物学的理解以及推动治疗策略的开发至关重要。尽管ArrayExpress、RNA-Seq Atlas和BioGPS等转录组数据库已为组织表达提供了初步注释，而成人GTEx（Genotype-Tissue Expression）项目进一步利用未受疾病影响组织的基因组和转录组数据扩展了这一资源，但mRNA丰度与蛋白质表达水平仅呈中等程度相关，而蛋白质才是发挥生物学功能和具有药物开发潜力的主要功能分子。 2005年启动的人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas，HPA）项目最初整合了基于免疫组织化学技术获得的健康和癌症组织蛋白质组数据，并在此后持续扩展。到2015年，HPA已整合了32种健康组织类型的转录组数据，以及基于20,456种抗体获得的44种健康组织类型的蛋白质组数据。尽管基于抗体的蛋白质检测能够提供蛋白质的组织定位信息，但由于其属于半定量检测方法，因此难以对数千种蛋白质进行可靠定量，尤其是对于缺乏高效抗体的蛋白质而言，这一局限更加明显。相比之下，质谱（mass spectrometry，MS）技术能够提供一种全面、多重且无偏倚的定量蛋白质组学检测方法。 2014年，两项基于质谱技术的人体蛋白质组草图研究分别报道，在约30种组织类型和细胞系中鉴定出了约85%的人类基因编码蛋白。几年后，另一项研究利用无标记、数据依赖采集（data-dependent acquisition，DDA）质谱技术，对29种组织中的15,210个蛋白质组进行了系统表征；近期，又有研究采用串联质量标签（tandem mass tag，TMT）质谱技术，对32种组织类型中的12,027种蛋白质进行了定量分析。尽管这些研究推动了人体组织蛋白质组学的发展，但其研究对象主要集中于约30种主要组织，仍有大量组织尚未得到系统研究，同时也缺乏对健康组织与癌症组织之间的全面比较。 癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）、国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）以及临床肿瘤蛋白质组分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium，CPTAC）等大型研究联盟已经为特定肿瘤建立了丰富的多组学数据资源。然而，由于不同肿瘤类型之间的数据可比性仍面临诸多挑战，这些资源在揭示不同癌症之间差异方面的作用受到一定限制。实现不同人体组织和生理状态下的全面蛋白质组图谱构建，需要广泛的组织覆盖范围以及高深度、高通量的蛋白质组学检测，而数据非依赖采集质谱（data-independent acquisition mass spectrometry，DIA-MS）技术能够有效满足这一需求。本研究采用DIA-MS技术，构建了一个详细描述13,609种蛋白质空间分布特征的高质量数据资源。该资源涵盖58种健康成人组织、25种癌症对应的配对肿瘤及癌旁非肿瘤组织样本，以及22种胎儿组织类型，几乎覆盖了所有人体实体组织、体液及主要癌症类型（图1及补充信息）。这一资源为解析人体蛋白质组提供了重要基础，也将促进抗癌药物的研发。 图 1. 人体蛋白质组图谱概述 我们数据集中各类样本的概况。每种样本类型均以相应的编号进行标注。眼、血液、人体胚胎、耳、鼻及脑的具体取样部位列于左侧；底部展示了25种癌症类型。所有样本均标注了器官、组织或癌症的全称及缩写，括号中的数字表示在对应组织类型中，有超过50%的样本被成功定量检测到的蛋白质数量（即纳入相应子矩阵的蛋白质数目）。图中，“female genitalia（女性生殖器官）”作为类别标签，包括输卵管、子宫和阴道；“male genitalia（男性生殖器官）”作为类别标签，包括附睾、精囊、输精管和尿道球腺（Cowper腺）。本图部分图形元素使用BioRender绘制（Guomics Lab，https://BioRender.com/hwyxuac 和 https://BioRender.com/96s0zl0，2026），其余图形元素使用Magnific制作。 结  果 样品采集与蛋白质组学分析 我们共收集了2,856份样本，来源于9名尸检成人供体、8名健康志愿者、9名尸检胎儿供体以及1,015名癌症患者（补充表1）。首先，我们基于这些样本构建了一个全面的人体蛋白质谱库，共包含15,332个蛋白质组（protein groups）（扩展数据图1a及补充信息）。为确保大规模蛋白质组数据的质量，我们将DIA-MS原始数据与一个组合谱库进行检索，该谱库整合了人体蛋白质谱图以及来源于非人类物种的诱捕（entrapment）谱图（方法及补充信息）。最终，在3,005个质谱（MS）数据文件中共定量鉴定了13,609种蛋白质，在蛋白质水平上的全局假阳性发现率（false discovery rate，FDR）为0.1%（图1、扩展数据图1b及补充信息）。蛋白质组数据在不同组织和样本类型之间表现出显著的异质性（图2a、扩展数据图1c、图2b、图3b–e及补充信息），同时生物学重复之间具有较高的重复性，批次效应较小，表明整体数据质量较高（扩展数据图1d–f、图2c、d及补充信息）。 对所有样本进行t分布随机邻域嵌入（t-distributed stochastic neighbour embedding，t-SNE）分析显示，胎儿组织（F）、肿瘤组织（T）、配对癌旁非肿瘤组织（NT）和健康成人正常组织（N）沿着t-SNE 1轴的相反方向呈现有序排列（F–T–NT–N；图2a和补充表3），这一排列反映了组织分化程度的变化。值得注意的是，脑和肝脏的肿瘤组织及其配对癌旁非肿瘤组织偏离了这一F–T–NT–N模式，它们彼此聚集，而不是分别与对应的样本类型聚类（图2b）。随后，我们采用轨迹分析（trajectory analysis）对上述现象进行定量评估，根据各样本在以胎儿组织为起点的发育轨迹中的相对位置赋予其拟时序（pseudotime）值，从而揭示不同组织特异性的F–T–NT–N变化轨迹。脑组织在恶性转化和发育过程中表现出极高的蛋白质组稳定性，其四种状态均具有较低的拟时序值且变异较小（扩展数据图3a），这一结果与脑发育过程中受功能约束的基因表达模式一致。相反，肝脏肿瘤及癌旁非肿瘤样本聚集于较高的拟时序区域，与胎儿肝组织相距较远，这可能与肝脏为适应不断变化的环境因素而具有较强的可塑性有关。 为阐明驱动这一变化趋势的关键蛋白质及其相关生物学过程，我们对全部样本进行了无监督聚类分析，鉴定出8个具有一致表达模式的蛋白质模块（图2c和补充表3）。其中，模块3呈现出F–T–NT–N逐渐下降的表达趋势，并显著富集于RNA剪接（RNA splicing）相关生物学过程，表明该过程在器官发育和肿瘤发生中均发挥重要作用。相比之下，模块8沿F–T–NT–N轴呈持续上调趋势，并显著富集于体液免疫反应（humoral immune response）（图2c），这可能反映了胎儿组织和肿瘤组织中体液免疫功能受到抑制或尚未完全成熟。此外，分别对肝脏和脑组织进行无监督聚类分析发现，除同样观察到RNA剪接降低和免疫活化增强的F–T–NT–N变化趋势外，还富集了组织特异性的功能通路，例如脑组织中的突触传递相关通路以及肝组织中的代谢相关过程（补充信息）。 图 2. 组织发育与肿瘤发生过程中的蛋白质组变化 a，b，肿瘤（T）、配对癌旁非肿瘤组织（ non-tumour, NT）、健康成人正常组织（normal healthy adult, N）和胎儿组织（fetal, F）样本的t-SNE降维结果，分别按样本类型（a）和组织类型（b）进行着色。阴影区域分别表示各组的80%（a）和90%（b）置信椭圆（基于多元t分布）。c，展示不同生物学状态相关蛋白质变化轨迹的热图。首先对蛋白质表达矩阵进行预处理，去除污染蛋白，随后采用单因素方差分析（one-way ANOVA）比较不同样本类型之间的蛋白质表达差异。将具有显著差异表达的蛋白质（Benjamini–Hochberg校正后 P < 0.05）根据其在胎儿组织（F）、肿瘤组织（T）、癌旁非肿瘤组织（NT）和健康成人正常组织（N）中的表达模式聚类为8个共表达模块（M1–M8），其中 n 表示各模块包含的蛋白质数量。热图中的z-score表示各蛋白质在不同生物学状态（F、T、NT和N）之间的相对丰度。右侧列出了每个模块富集程度最高的5个Gene Ontology生物学过程（Gene Ontology: Biological Process，GOBP）条目，并按通路富集分析的−log10（Benjamini–Hochberg校正后 P 值）进行排序。ncRNA表示非编码RNA（noncoding RNA），tRNA表示转运RNA（transfer RNA）。左侧标注了每个模块中对应排名第一的GOBP条目的代表性蛋白质。 组织特异性蛋白质表达 为评估正常组织样本中各组织亚型是否被合理归类至相应的主要组织类别，我们比较了组织类别内及组织类别间的欧氏距离（Euclidean distance）和相关系数。对于组内异质性较高的组织（如眼和软骨），进一步细分为更具体的组织亚型，最终获得74种精细划分的组织类型（补充信息）。所有精细划分后的组织类型均表现出组内欧氏距离显著小于组间距离，且组内相关性显著高于组间相关性（扩展数据图3b–e及补充信息）。全局t分布随机邻域嵌入（t-SNE）分析显示，不同组织之间存在明显差异，其中体液、睾丸、耳蜗和半规管等特殊组织形成了彼此独立的聚类（扩展数据图3f）。在生理功能上密切相关的组织，如周围神经、脑和脊髓，则聚集在一起，并与其他组织类型明显区分（扩展数据图3f）。 随后，我们依据人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas，HPA）的分类标准，将蛋白质划分为六类：未检测到（not detected）、组织富集（tissue-enriched）、组织群富集（group-enriched）、所有组织均表达（expressed in all tissues）、组织增强表达（tissue-enhanced）和混合表达（mixed）（图3a、补充表4及补充信息）。脑组织包含最多的组织富集蛋白，而晶状体则具有最高的组织富集蛋白丰度占所有鉴定蛋白总丰度的比例（图3a）。基于组织富集蛋白和组织群富集蛋白进行层次聚类分析后，生理功能相关的组织（如脑和脊髓）被聚类到一起（图3a）。也存在一些值得关注的例外，例如乳腺与富含结缔组织的骨、肌腱和软骨聚为一类，这可能与年龄相关的乳腺退化有关，该推测也与苏木精-伊红（haematoxylin and eosin，H&E）染色中观察到乳腺腺泡数量较少的结果一致（补充信息）。类似地，气管与唾液腺聚类在一起，可能是由于所采集的气管区域中富含腺上皮细胞所致。 在鉴定出的1,717种组织富集蛋白（tissue-enriched proteins）中，有749种此前已在人类蛋白质组研究4,14或转录组数据集中被报道为在相应组织类型中富集（补充表5）。其中，666种蛋白质在蛋白质水平上得到了验证，426种蛋白质在人类蛋白质图谱RNA测序数据（HPA RNA-sequencing data）中表现出一致的富集趋势。在与HPA数据库重叠的36种组织中，我们在本研究数据集中鉴定出832种独特富集的蛋白质，同时发现122种蛋白质仅在HPA RNA数据中表现出特异性富集。值得注意的是，在以往研究覆盖不足的24种组织类型中，我们鉴定出了480种组织富集蛋白，进一步体现了本研究在组织覆盖范围方面的扩展优势。其中，我们鉴定发现PANX3是耳蜗组织中富集程度最高的蛋白质，而该蛋白目前在HPA数据库中被标注为“未检测到”（not detected）（补充表5）。为进一步验证PANX3的存在及其耳蜗特异性表达特征，我们合成了PANX3的两个特异性肽段（LVQHMLK和YFEFPLLER），并通过检测证实了PANX3在耳蜗中的表达及其组织特异性（扩展数据图4a和补充表2）。组织富集蛋白的功能富集分析结果与不同组织的特异性功能相一致。与代谢、突触功能、减数分裂细胞周期、心腔形态发生以及晶状体发育相关的蛋白质，分别在肝脏、脑、睾丸、心脏和晶状体中表现出特异性富集。此外，与激素代谢过程相关的蛋白质在包括甲状腺和肾上腺在内的外分泌器官中共同富集（扩展数据图4b和补充表5）。 图 3. 蛋白质及药物靶点的组织特异性 a，柱状图展示了每种组织类型中不同特异性类别蛋白质的数量，以及其丰度总和占该组织类型所有定量蛋白质总量的比例。底部的树状图基于每种组织类型中所有已表征的组织富集蛋白的中位丰度进行层次聚类生成。 b，展示组织特异性药物靶点的热图。对于每种解剖学分类，仅展示富集程度最高的前5种蛋白质。将这些靶点的组织特异性与以往人体蛋白质组图谱研究进行比较，包括Wang等人的研究、TSomics研究、人类蛋白质图谱免疫组织化学数据（HPA_IHC）以及人类蛋白质图谱RNA测序数据（HPA_RNA）。对于每个药物靶点，图中通过不同颜色的条带展示对应的药物编号及相关信息。 药物靶点的组织分布特征 由于药物靶点在组织中的特异性表达可能导致脱靶毒性，我们将组织富集蛋白映射到DrugBank中的药物靶点，在34种组织类型中鉴定出402种蛋白质对应的2,598种药物（补充表5）。我们发现，肝脏包含数量最多的组织富集药物靶点（补充表5），这可能解释了药物诱导性肝损伤发生率较高的原因。肝脏通过门静脉循环具有独特的暴露途径，即被吸收的药物在进入全身循环之前会直接到达肝脏，这进一步增加了其对药物毒性的易感性。细胞色素P450 2C8（Cytochrome P450 2C8，CYP2C8）在本研究以及已发表的基于质谱的人类蛋白质组研究中均显示在肝脏中高度富集，其作为302种药物的作用靶点，包括抗病毒药物、抗糖尿病药物和抗癌药物（图3b）。这些药物中的大多数作为CYP2C8的抑制剂或底物发挥作用，其中包括gemfibrozil（补充表5），其可作为CYP2C8的不可逆抑制剂。因此，gemfibrozil与经CYP2C8代谢的药物联合使用时，可通过使药物血浆浓度升高8–10倍而诱发严重毒性。临床上，当gemfibrozil与他汀类药物联合使用时，可表现为横纹肌溶解和急性肾损伤；当其与抗糖尿病药物联合使用时，则可能导致严重低血糖。此外，肝细胞持续的代谢负担会进一步加重药物诱导性肝损伤的风险，形成代谢受损和毒性增加相互促进的不良循环。 我们通过比较组织富集药物靶点与流行病学研究和临床病例中报道的不良反应，探究潜在的脱靶器官效应，重点关注主要靶组织或肝脏之外的其他组织。我们发现，有两项流行病学研究揭示了甲状腺功能异常与外用广谱抗菌剂triclosan暴露之间的关联。其中一项研究表明，triclosan暴露会影响甲状腺自身免疫和稳态；另一项出生队列研究报道，母体triclosan暴露与母体游离甲状腺素水平以及新生儿三碘甲状腺原氨酸水平呈负相关。triclosan的靶点为甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase），该酶在本研究以及两项已发表的基于质谱的人类蛋白质组研究中均显示在甲状腺组织中富集（图3b）。甲状腺过氧化物酶催化甲状腺激素合成，对维持甲状腺稳态至关重要，而其功能受到干扰可能影响甲状腺自身免疫反应和激素水平。综上，这些研究结果强调了绘制药物靶点组织特异性分布图谱对于解析脱靶不良反应分子病因学的重要价值。 泛癌蛋白质变化 配对的肿瘤组织和癌旁非肿瘤组织样本被用于构建泛癌蛋白质组图谱（扩展数据图2a），该图谱基于统一的分析流程和检测平台获得，并通过批次设计最大程度降低了多批次效应。质量控制分析显示，该数据具有较高的重复性（扩展数据图2c、d）以及较小的批次效应（扩展数据图1f）。对泛癌蛋白质组进行共识聚类分析发现，多种鳞状细胞癌聚集于簇1中，而簇3则表现出由肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumours，GIST）共同具有的独特代谢特征（扩展数据图6a）。 利用线性混合模型对配对肿瘤组织和非肿瘤组织的蛋白质组表达谱进行比较分析，在25种肿瘤类型中鉴定出8,940个差异表达蛋白（differentially expressed proteins，DEPs）。其中，结肠癌、直肠癌和睾丸癌具有数量最多的DEPs，而胶质母细胞瘤的DEPs数量最少（扩展数据图2e和补充表6），这一结果与基于整体蛋白质组的t-SNE图中脑肿瘤（T）和脑非肿瘤组织（NT）聚集在一起的现象一致（图2b）。大多数上调的DEPs具有癌症特异性，或仅在两种癌症之间共享（扩展数据图5a、b）。共有33个DEPs在超过20种癌症类型中均表现出上调（扩展数据图5b、c），其中包括已报道的肿瘤发生驱动因子，如MCM4和NUDT1（也称为MTH1），提示保守的泛癌蛋白质组重塑过程可能参与肿瘤发生。 在25种肿瘤类型的DEPs中，有2,878个属于肿瘤特异性DEPs，即仅在某一种特定肿瘤类型中表现出显著上调或下调（图4a和补充表8）。其中，HCC具有最多的肿瘤特异性DEPs，其次为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）和GIST，而食管癌的数量最少。大多数HCC特异性DEPs表现为下调，并富集于代谢相关通路（补充表8）。值得注意的是，GIST特异性上调DEPs中富集了突触信号传导过程（GO: 0099536，q = 1.10 × 10⁻⁴），这一结果与GIST来源于Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICCs）相一致；ICCs是肠道起搏细胞，具有神经元特征。此外，已建立的ICCs标志物KIT和ANO1也被鉴定为GIST特异性上调DEPs（补充表8），反映了其特定的细胞来源。基于靶向质谱的定量分析进一步验证了GIST中CPT1C和FXYD6的癌症特异性上调；这两种蛋白主要在神经元中表达（图4c和扩展数据图6b），进一步证实了GIST中增强的神经元特征。在这些肿瘤特异性DEPs中，有131个蛋白质在对应的正常组织中表现为组织富集蛋白，代表局部富集差异表达蛋白（locally enriched DEPs，LEDEPs）。下调的肿瘤特异性LEDEPs反映了特化组织功能的丧失，这与根据F–T–NT–N变化趋势推断出的肿瘤组织去分化过程一致（图2a）。例如，RBP2和PLS1仅在小肠肿瘤（GIST）中受到抑制；LIPF和GKN1在胃癌中发生特异性降低；而外分泌功能标志物（例如CELA2A、CPA1和PNLIP）则仅在胰腺癌中出现下调（图4g）。相反，上调的LEDEPs主要出现在睾丸癌中（图4a），其中包括TSPY2，提示肿瘤可能利用了内源性的生殖细胞增殖程序。 我们进一步利用TCGA转录组数据集和CPTAC蛋白质组数据集对DEPs进行了交叉验证（扩展数据图7a、b）。尽管不同研究所采用的平台和样本队列存在差异，我们仍鉴定出4,263个上调DEPs和1,716个下调DEPs，这些蛋白在本研究数据、CPTAC数据以及TCGA数据中均表现出一致的变化趋势。随后，我们进一步将本研究鉴定的DEP列表与Human Pathology Atlas中的预后数据进行整合，鉴定出7,336种与16种癌症类型临床结局相关的蛋白质（扩展数据图7c和补充表7）。值得注意的是，PLOD2在25种肿瘤中的13种肿瘤中表现出上调（补充表7）。此前的一项泛癌研究同样发现，与癌旁非肿瘤组织（NT）相比，PLOD2通常在肿瘤组织（T）中上调，并进一步发现这种上调与肾癌、肺腺癌和胰腺导管腺癌中的不良预后相关，提示PLOD2可能是一个具有较高可信度的生物标志物开发和治疗靶向候选分子。 图 4. 肿瘤特异性蛋白质特征 a，不同癌症类型中肿瘤特异性差异表达蛋白（tumour-specific DEPs）、局部富集差异表达蛋白（locally enriched DEPs，LEDEPs）以及肿瘤富集蛋白（tumour-enriched proteins）的数量。b，c，利用平行反应监测（parallel reaction monitoring，PRM）对癌症特异性蛋白表达进行验证（PAX5（b）和CPT1C（c））。采用双尾配对t检验；仅展示多重比较校正后Benjamini–Hochberg（B-H）调整后的P值小于0.05的结果。配对的癌组织与癌旁组织样本之间通过连线表示（红色表示上调；绿色表示下调）。d，e，基于DIA数据鉴定的膜定位肿瘤富集蛋白TYROBP（d）和KIT（e）的表达特征。f，肿瘤富集蛋白PAX5的一致性表达验证，该结果同时通过DIA和PRM两种方法进行验证。统计显著性分别采用线性混合效应模型（DIA）和配对t检验（PRM）进行评估，并进行FDR校正。在b–f中，箱线图展示蛋白丰度分布：中心线表示中位数；中心点表示均值；箱体上下边界分别表示第25和第75百分位数；须线表示1.5 × 四分位距范围；散点表示单个数据点。n表示患者数量。对于肿瘤富集蛋白的统计分析，肿瘤样本和正常样本未合并技术重复样本进行分析，具体方法详见补充表3和补充表6。 g，多个器官中癌症特异性LEDEPs的假设性系统层面示意图。向上和向下箭头分别表示肿瘤组织相较于配对非肿瘤组织中的显著上调或下调。蓝色和红色模块分别表示根据癌症特异性LEDEPs推断出的被激活或受到抑制的生物学活动。圆圈颜色表示在同一组织类型中由癌症特异性LEDEPs构建得到的不同模块网络。AT1细胞表示肺泡I型细胞（alveolar type 1 cells）；AT2细胞表示肺泡II型细胞（alveolar type 2 cells）。蛋白质–蛋白质相互作用网络通过基于Metascape的癌症特异性LEDEPs富集分析构建，并在对应网络簇旁的模块中标注功能注释。人体示意图由人工绘制并整合至BioRender中。其余所有图形元素及该面板的最终布局均使用BioRender制作；Guomics Lab https://BioRender.com/hkqg5rr（2026）。 药物再利用与靶点发现 接下来，我们旨在展示该数据资源在药物靶点优先筛选中的应用价值。首先，我们分析了肿瘤间共享的上调DEPs的治疗相关性。我们筛选出77个由36种生物药物靶向的此类DEPs，其中大多数为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制剂，这些药物已在2,084项临床试验中接受评估（扩展数据图8a和补充表7）。值得注意的是，与乳腺癌（BRCA）相比，针对子宫内膜癌（ENCA）的获批药物或正在研发中的药物数量明显更少（扩展数据图8a），凸显了该疾病尚未满足的治疗需求。两个实例展示了药物再利用的潜力。首先，Trodelvy（sacituzumab govitecan）是一种抗体–药物偶联物，由人源化抗TROP2抗体与TOP1抑制剂SN-38组成，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗三阴性乳腺癌。值得注意的是，TROP2和TOP1在ENCA和BRCA中均表现出共同上调（扩展数据图8b），提示Trodelvy可能同样对ENCA具有治疗效果。这一推测得到了II期临床试验（NCT04251416）的支持，并正在III期临床研究（NCT06486441）中进一步评估。类似地，olaparib是一种PARP1和PARP2抑制剂，已获批用于治疗卵巢癌和BRCA；鉴于PARP1在多种妇科肿瘤中均表现出上调，包括BRCA、卵巢癌、ENCA和宫颈癌（扩展数据图8c），olaparib可能同样具有治疗ENCA的潜力。这一推断也得到了I期和II期临床试验中观察到的积极疗效反应的进一步支持。 其次，我们将本研究数据集与药物敏感性数据以及CRISPR基因必需性数据进行整合，以优先筛选候选蛋白靶点和药物。具体而言，我们将上调DEPs映射至ProCan-DepMapSanger蛋白质组数据集，该数据集将蛋白质丰度与半数最大抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）（药物敏感性）以及泛癌细胞系中的CRISPR–Cas9基因必需性数据联系起来。该整合分析共鉴定出35种靶向9个DEP的药物，其中主要为RTK类药物（图5b和补充表9）。鉴于RTK在基因水平和蛋白质水平上均频繁发生改变（图5a和扩展数据图8d），我们进一步将研究重点集中于RTK。我们优先筛选同时满足以下条件的RTK：（1）在肿瘤中显著上调（Hedges’ g ≥ 0.5，Benjamini–Hochberg（B-H）校正后P < 0.05）；（2）较高蛋白表达水平能够预测更强的药物效力（β < −0.1，FDR < 0.01；图5b）。结果发现，在结直肠癌细胞系中，MET和BCL2L1的高表达分别与savolitinib、tepotinib和merestinib（MET抑制剂）以及navitoclax（一种BCL2家族抑制剂）更高的药物敏感性相关。在直肠癌中，MET蛋白水平与CRISPR基因必需性之间的相关性进一步支持了靶向MET的治疗可行性，即MET蛋白丰度越高，细胞对MET的依赖性越强（β < −0.1，FDR < 0.01；图5c）。 第三，我们旨在通过优先筛选肿瘤富集蛋白来降低药物不良反应风险，这些蛋白需要同时满足以下条件：相较于配对癌旁非肿瘤组织以及所有正常组织，在肿瘤组织中均显著上调。我们鉴定出41种定位于质膜上的独特肿瘤富集蛋白（补充表8）。其中一些蛋白已经成为临床获批抗体–药物偶联物（antibody–drug conjugates，ADCs）的靶点（例如CD79B），支持了这一优先筛选策略的有效性。其余候选蛋白，尤其是尚未被研究的跨膜蛋白，代表了潜在的新型治疗靶点。TYROBP是一种跨膜信号转导衔接蛋白，在10种肿瘤类型中表现为肿瘤富集蛋白（例如结直肠癌、胃癌、肾癌和胰腺癌；图4d和补充表8），可能成为一种广泛适用的抗体–药物偶联物靶点，但由于其在髓系细胞中的表达特征，仍需要进一步开展毒性评估。KIT是已知的Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICCs）起搏调控因子，同时被鉴定为GIST特异性蛋白和GIST富集蛋白（图4e和补充表8），提示靶向GIST中异常ICCs样信号通路可能具有治疗潜力。靶向蛋白质组学分析进一步证实，PAX5在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中具有肿瘤特异性和肿瘤富集特征（图4b、f）。PAX5能够维持B细胞身份，阻止其终末分化，并通过持续的转录激活作用促进淋巴瘤发生。已有研究证据表明，抑制PAX5可增强DLBCL临床前模型中BTK阻断治疗的效果，进一步突出了PAX5作为该恶性肿瘤潜在治疗靶点的价值。 图 5. 肿瘤特异性蛋白质特征 a，柱状图展示了每种组织类型中不同特异性类别蛋白质的数量，以及其丰度总和占该组织类型所有定量蛋白质总量a，不同类型癌症中TCGA注释通路（TCGA-curated pathways）所涉及的失调蛋白数量。b，c，将可药物靶向的癌症失调蛋白靶点分别映射至ProCan-DepMapSanger中的药物–蛋白质（b）和CRISPR–蛋白质（c）关联数据。散点颜色表示对应的基因名称。图下方展示了BCL2L1和MET的药物–蛋白质关联结果。在b，c中，x轴表示Hedges’ g，该指标来源于拟合的线性混合效应模型，用于评估样本类型（肿瘤组织T与癌旁非肿瘤组织NT）对蛋白质表达的影响。该值通过残差标准差进行标准化，并基于模型自由度对小样本偏倚进行校正。y轴表示β值，该值通过普通最小二乘回归（ordinary least-squares regression）计算得到，代表线性模型中蛋白质丰度项的回归系数，该模型用于描述蛋白质丰度与药物反应或CRISPR–Cas9基因必需性之间的关系。 在线内容： 任何方法、附加参考文献、源数据、扩展数据、补充信息、致谢、同行评审信息；作者贡献和竞争利益的详细信息；以及数据和代码的可用性声明，均可在以下网址获取：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10660-y 引文格式： Yue, L., Jiang, W., Li, S. et al. Spatial distribution of the proteome in the human body and in cancers. Nature 656, 227–236 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10660-y 作者简介 郭天南（通讯作者） ● 西湖大学特聘研究员、博士生导师，西湖大学蛋白质组大数据实验室负责人。2006年毕业于华中科技大学同济医学院临床医学七年制，同时获得武汉大学生物科学双学位。2012年获得新加坡南洋理工大学博士学位。2012-2017年在瑞士苏黎世联邦理工大学Ruedi Aebersold教授实验室从事博士后研究。2017年初在澳大利亚悉尼大学儿童医学研究所ProCan任Scientific Director，肿瘤蛋白质组Group Leader，悉尼大学医学院兼聘高级讲师。2017年8月加入西湖高等研究院任特聘研究员。长期从事蛋白质组学相关研究，并将其应用于大量的临床样本（包括甲状腺癌、前列腺癌等），结合人工智能探索生物标志物。 信息来源：https://www.westlake.edu.cn/research/innovation/startups_portfolio/202308/t20230817_43096.html 审核：朱志豪，广东医科大学，基因组所联合博士后 翻译：旬佳妮，中国农科院基因组所硕士在读 排版：韩维，中国农科院油料所博士在读 终审：刘永鑫，中国农科院基因组所，研究员/博导 宏基因组推荐 4月10-12日，微生物组-扩增子16S分析 5月8-10日，微生物组-宏基因组分析 本公众号现全面开放投稿，希望文章作者讲出自己的科研故事，分享论文的精华与亮点。投稿请联系小编（微信号：yongxinliu 或 meta-genomics） iMeta高引 fastp PhyloSuite ImageGP2 iNAP2 ggClusterNet2iMeta工具 SangerBox2 美吉2026 OmicStudio  Wekemo OmicShareiMeta综述 高脂饮食菌群 发酵中药 口腔菌群 微塑料 癌症 宿主代谢 10000+：扩增子EasyAmplicon 比较基因组JCVI 序列分析SeqKit2 维恩图EVenn iMetaOmics高引 猪微生物组 16S扩增子综述 易扩增子(EasyAmplicon) 系列教程：微生物组入门 Biostar 微生物组  宏基因组 专业技能：学术图表 高分文章 生信宝典 不可或缺的人 点击阅读原文