Obinutuzumab

【三医协同】重要提醒： 格菲妥单抗注射液医保限定支付范围，限： 1.既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者;  2.不适合自体造血干细胞移植(ASCT)的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型(DLBCL NOS)成人患者。 国家谈判药、双通道管理及单独支付药品 核准日期：2023年11月07日 修改日期：2024年05月08日 本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用 警示语 细胞因子释放综合征（CRS） 接受格菲妥单抗治疗的患者可能会发生细胞因子释放综合征（CRS），包括严重或致死性反应。应在每次给药前使用前驱用药，并采用阶梯剂量递增方案开始格菲妥单抗治疗，以降低CRS的风险。根据严重程度，暂停（直至CRS消退）或永久终止格菲妥单抗治疗（参见【用法用量】、【不良反应】以及【注意事项】）。 【药品名称】 通用名称：格菲妥单抗注射液 商品名称：中文：高罗华®；英文：Columvi® 英文名称：Glofitamab Injection 汉语拼音：Gefeituo Dankang Zhusheye 【成份】 活性成份：格菲妥单抗 格菲妥单抗是一种在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）悬浮培养物中表达的重组人源化双特异性（CD20/CD3）抗体。 辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-甲硫氨酸、D-蔗糖、聚山梨酯20。 【性状】 本品为不含防腐剂、无色、澄清溶液。 【适应症】 本品单药适用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。 基于一项单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。 【规格】 10mg(10ml)/瓶 【用法用量】 一般注意事项 如需使用任何其他生物制品替代本品，需征得处方医生的同意。 格菲妥单抗仅应在具有癌症患者治疗经验且可提供适当医疗支持措施以管理细胞因子释放综合征（CRS）相关重度反应的医务人员的指导和监督下使用。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后8小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备CRS治疗需要（参见【注意事项】）。 奥妥珠单抗预处理 所有患者必须在第1周期第1天（格菲妥单抗治疗开始之前7天）接受1000mg奥妥珠单抗单剂给药（参见表2和“延迟或遗漏给药”）。这是为了消耗外周血和淋巴组织中的B细胞，以降低CRS的风险。 奥妥珠单抗应以50mg/h的速率静脉输注给药。输注速率可每30分钟增加50mg/h，直至达到最高速率400mg/h。 有关奥妥珠单抗的制备、给药（包括输注前前驱用药）和不良反应管理的完整信息，参见奥妥珠单抗说明书信息。 预防性用药和前驱用药 细胞因子释放综合征预防治疗 患者应在充分水化后给予格菲妥单抗。表1概括了用于降低CRS风险（参见【注意事项】）的前驱用药。 表1 用于降低细胞因子释放综合征风险的格菲妥单抗输注前前驱用药给药周期（天）需要使用前驱用 药的患者前驱用 药给药第1周期（第8天、第15天）；第2周期（第1天）；第3周期（第1天）全部患者脉注射皮质类固醇 a输注格菲妥单抗前 至少1小时完成。口服镇痛/解热药 b输注格菲妥单抗前至少30分钟。抗组胺药 c所有后续输注全部患者口服镇痛/解热药 b输注格菲妥单抗前至少30分钟。抗组胺药 c上一剂给药后发 生CRS的患者脉注射皮质类固醇 a输注格菲妥单抗前 至少1小时完成。 a20mg地塞米松或100mg泼尼松/泼尼松龙或80mg甲泼尼龙。 b例如，1000mg对乙酰氨基酚/扑热息痛。 c例如，50mg苯海拉明。 推荐剂量 格菲妥单抗给药为第1周期阶梯剂量递增给药方案（旨在降低CRS风险），直到推荐剂量30mg。每个周期为21天。 第1周期：在第1周期第1天完成奥妥珠单抗预处理后，必须按照阶梯剂量递增给药方案静脉输注格菲妥单抗，第8天给予本品2.5mg，第15天给予本品10mg。 第2~12周期：每个周期第1天给予本品30mg。 具体阶梯剂量递增给药方案（包括给药剂量和输注持续时间），详见表2。 表2 格菲妥单抗单药治疗给药方案给药周期（天a格菲妥单抗剂量输注持续时第1周期 （ 处理和阶梯剂量递增给药）第1天奥妥珠单抗b处理第8天2.5mg4 小时c第15天10mg第2周期第1天30mg第3~12周期第1天30mg2 小时d a每个给药周期为21天。 b参见上述“奥妥珠单抗预处理”。 c对于在上一剂格菲妥单抗给药时发生CRS的患者，输注持续时间可延长至8小时（参见表3和【注意事项】）。 d如果患者既往输注耐受良好，可根据主诊医生的判断，采用2小时输注。如果患者在上一剂给药后发生CRS，则输注持续时间应维持在4小时。 输注后监测 必须监测所有患者在输注期间和完成首剂格菲妥单抗（第1周期第8天2.5mg）输注后至少10小时内的潜在CRS体征和症状。 应对既往给药后发生≥2级CRS的患者在输注完成后进行监测（参见表3）。 必须告知所有患者关于CRS的风险、体征和症状，并建议在发生CRS体征和症状时立即联系医务人员。 治疗持续时间 患者应接受本品共12个周期治疗，除非疾病进展或出现不可管理的毒性。 延迟或遗漏给药 阶梯剂量递增给药期间（每周给药）： 采用奥妥珠单抗进行预处理后，如果格菲妥单抗2.5mg剂量给药延迟超过1周，则需重新进行奥妥珠单抗预处理。 在格菲妥单抗2.5mg或10mg剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔为2周至6周，则重新给予末次可耐受剂量的格菲妥单抗并恢复原计划的阶梯剂量递增给药。 在格菲妥单抗2.5mg或10mg剂量给药后，如果格菲妥单抗停药间隔超过6周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理，并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表2中的第1周期）。 第2周期及以后（30mg剂量）： 如果两个周期之间的格菲妥单抗停药间隔超过6周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表2中的第1周期），然后恢复原计划的治疗剂量（30mg剂量）。 格菲妥单抗的制备和给药 制备 格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。详见“使用、处理和处置的特别说明”。 给药 格菲妥单抗仅可采用静脉输注给药。 必须采用专用输液管静脉输注格菲妥单抗。 格菲妥单抗不得以静脉推注方式给药。 格菲妥单抗不得与其他药物混合。 剂量调整 不建议降低格菲妥单抗的剂量。 细胞因子释放综合征的管理 应根据临床表现来识别细胞因子释放综合征（参见【注意事项】）。应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。如果怀疑发生CRS，应根据表3中基于美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级的CRS管理建议进行管理。 表3 CRS ASTCT分级和管理指南级别aCRS管理下一次计划的格菲妥单抗输 注 1级  发热≥38°C 如果输注期间发生CRS：    □ 中断输注并治疗症状  □ 在症状消退后以较慢的速率重新开始输注  □ 如果症状复发，终止此次输注  如果输注后发生CRS：  □ 对症治疗  如果对症治疗后 CRS持续超过48小时：  □ 考虑使用皮质类固醇 c   □ 考虑使用托珠单抗 d □ 确保在下次输注前症状已消退至少72小时   □ 考虑减慢输注速率 b 2级  发热≥38°C 和/或不需要血管加压药的低血压 和/或 要鼻导管或吹气给予低流量氧气管理的缺氧 如果输注期间发生CRS：  □ 停止此次输注并对症治疗  □ 给予皮质类固醇 c   □ 考虑使用托珠单抗 d 如果输注后发生 CRS：  □ 对症治疗  □ 给予皮质类固醇 c  □ 考虑使用托珠单抗 d  □ 确保在下次输注前症状已消退至少72小时  □ 考虑减慢输注速率 b  □ 输注后监测患者状态 e, f 2级事件中，托珠单抗的使用： 托珠单抗 d 的使用在6周内不得超过3剂。  如果既往未使用托珠单抗或在过去6周内使用了1剂托珠单抗：   □ 给予 剂托珠单抗d  □ 如果8小时内无改善，则给予第2剂托珠单抗d  □ 在给予2剂托珠单抗后，考虑使用替代抗细胞因子和/或替代免疫抑制剂治疗。 如果在过去6周内已经使用了2剂托珠单抗：  □ 仅给予1剂托珠单抗。  □ 如果8小时内无改善，考虑使用替代抗细胞因子治疗和/或替代免疫抑制剂治疗。 3级 发热≥38°C 和/或需要一种血管加压药（联合或不联合加压素）管理的低血压和 /或 要通过鼻导管、面罩 、非重复呼吸面罩或文丘里面罩进行高流 量给氧管理的缺氧 如果输注期间发生 CRS：  □ 终止此次输注并对症治疗  □ 给予皮质类固醇 c   □ 给予托珠单抗 d 如果输注后发生 CRS：  □ 对症治疗  □ 给予皮质类固醇 c   □ 给予托珠单抗 d  □ 确保在下次输注前症状已消退至少72小时   □ 考虑减慢输注速率 b  □ 输注后继续监测患者状态 e, f  □ 如果在后续输注时再次发生≥3级CRS，则立即终止输注并永久停用格菲妥单抗级别 aCRS 管理下一次计划的格菲妥单抗输 注 4级 发热≥38°C 和/或需要多种血管加压药（不包括血管加压素）管理的低血压和/或要正压给氧（ 例如 CPAPg、BiPAP h、插管 和机械通气）管理的缺氧 如果在输注期间或输注后发生CRS：  □ 永久终止格菲妥单抗并对症治疗  □ 给予皮质类固醇 c  □ 给予托珠单抗 d 3级和4级事件中：托珠单抗的使用 托珠单抗d的使用在6周内不得超过3剂。 如果既往未使用托珠单抗或在过去6周内使用了1剂托珠单抗：  □ 给予首剂托珠单抗 d  □ 如果CRS在8小时内未改善或快速进展，则给予第2剂托珠单抗 d   □ 在给予2剂托珠单抗后，考虑使用替代抗细胞因子治疗和/或替代免疫抑制剂治疗。 如果在过去6周内已经使用了2剂托珠单抗：  □ 仅给予1剂托珠单抗。  □ 如果CRS在8小时内无改善或快速进展，考虑使用替代抗细胞因子治疗和/或替代免疫抑制剂治疗。 a美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准。 b如需要，输注持续时间最长可延长至8小时（参见表2）。 c皮质类固醇（例如10mg Ⅳ地塞米松、100mg Ⅳ泼尼松龙、每日1~2mg/kg Ⅳ甲泼尼龙或等当量药物）。 d托珠单抗8mg/kgIV（不超过800mg）。 e第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后，5.2%的患者发生≥2级CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为26.2小时（范围：6.7~144.2小时）。 f1例患者（0.8%）在第2周期第1天接受格菲妥单抗30mg给药后发生≥2级CRS，至事件发生时间（从输注开始）为15.0小时。 gCPAP：持续气道正压通气 hBiPAP：双相气道正压通气 特殊人群剂量说明 肝功能不全：对于轻度肝功能不全（总胆红素>正常值上限[ULN]且≤1.5倍ULN，或天门冬氨酸氨基转移酶[AST]>ULN）患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能不全患者中对格菲妥单抗进行专门研究（参见【临床药理】）。 肾功能不全：轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率[CrCL]30至<90ml/min）患者无需调整格菲妥单抗剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究（参见【临床药理】）。 老年人：≥65岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【临床药理】）。 儿童：尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。 使用、处理和处置的特别说明 稀释说明 格菲妥单抗不含防腐剂，仅供一次性使用。 格菲妥单抗必须由医疗专业人员按照无菌操作规范在静脉给药前进行稀释。 给药前目视检查格菲妥单抗药瓶中是否存在微粒或变色。格菲妥单抗是一种无色、澄清溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见异物，则应丢弃该瓶药物。 使用无菌针头和注射器从输液袋中抽取所需体积的0.9%或0.45%氯化钠溶液（参见表4）并丢弃。 使用无菌针头和注射器从药瓶中抽取预期剂量所需体积的格菲妥单抗浓缩液，并置于输液袋中稀释（参见表4）。丢弃药瓶中剩余未使用的药物。 稀释后的最终药物浓度应为0.1~0.6mg/ml。 轻轻翻转输液袋混合溶液，以避免过度起泡。切勿振摇。 检查输液袋中是否存在微粒，如有则予以丢弃。 静脉输注开始前，输液袋内溶液应置于室温下储存。 表4 输注用格菲妥单抗的稀释方法格菲妥单抗给药剂量0.9%或0.45%氯化钠溶液输液袋 规格抽取并丢弃的0.9%或 0.45%氯化钠溶液 体积加入的格菲妥单抗浓缩液 体积2.5mg50ml27.5ml2.5ml100ml77.5ml2.5ml10mg50ml10ml10ml100ml10ml10ml30mg50ml30ml30ml100ml30ml30ml 配伍禁忌 由于尚未对其他稀释剂进行检测，因此仅应使用0.9%或0.45%氯化钠溶液稀释格菲妥单抗。 当以0.9%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含有聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或非PVC聚烯烃的静脉输液袋能够相容。当以0.45%氯化钠溶液稀释时，格菲妥单抗与含PVC的静脉输液袋能够相容。 在使用聚氨酯（PUR）、PVC或PE产品接触表面的输液器以及含聚醚砜（PES）或聚砜的管路内滤膜时未观察到不相容现象。可选择使用管路内滤膜。 未使用/过期药物的处置 应尽量减少药物进入环境中。不应通过废水处置药物，应避免按生活垃圾处置药物。 关于注射器和其他医用锐器的使用和处置，应严格遵守以下几点：  针头和注射器不得重复使用。  将所有使用过的针头和注射器置于锐器盒（防穿刺一次性容器）中。 任何未使用的药物或废弃材料应按照当地要求进行处置。 【不良反应】 临床试验 安全性特征总结 格菲妥单抗单药治疗 约有469例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者在格菲妥单抗临床开发项目中接受了格菲妥单抗单药治疗。 下述药物不良反应是基于154例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL（包括滤泡淋巴瘤转化的DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤）患者的安全性数据。这些患者在NP30179研究（一项开放性、多中心临床试验）中接受了中位5个周期（范围：第1~13周期）的格菲妥单抗单药治疗。 最常见的不良反应（≥20%）为细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。 ≥2%的患者报告的最常见严重不良反应为细胞因子释放综合征（20.8%）、脓毒症（3.9%）、COVID-19（3.2%）、COVID-19肺炎（3.2%）和燃瘤反应（3.2%）。 6.5%的患者因不良反应永久停用格菲妥单抗。导致永久停用格菲妥单抗的最常见不良反应为COVID-19（1.3%）和中性粒细胞减少症（1.3%）。 临床试验中的药物不良反应汇总表 按MedDRA系统器官分类列出了临床试验中的药物不良反应（表5）。根据以下惯例确定每种药物不良反应的相应频率类别：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。 表5 接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性DLBCL患者中发生的药物不良反应系统器官分类  不良反应格菲妥单抗 N=154所有级别 （ 频率类别）所有级别 (%)3~4 级 （%）免疫系统疾病细胞因子释放综合征 a十分常见64.33.9血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 b十分常见37.727.3贫血 c十分常见30.57.8血小板减少症 d十分常见24.77.8淋巴细胞减少症 e常见4.54.5发热性中性粒细胞减少症 f常见3.23.2全身性疾病及给药部位各种反应发热十分常见16.20代谢及营养类疾病低磷血症十分常见17.55.8低镁血症十分常见14.30低钙血症十分常见12.30低钾血症十分常见11.01.3低钠血症常见7.81.3肿瘤溶解综合征常见1.31.3皮肤及皮下组织类疾病皮疹 g十分常见18.81.3胃肠系统疾病便秘十分常见13.60腹泻十分常见13.00恶心十分常见10.40胃肠出血 h常见2.62.6呕吐常见4.50良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）燃瘤反应十分常见11.02.6各类神经系统疾病头痛常见9.70嗜睡常见1.30.6震颤常见1.30脊髓炎 i偶见0.60.6感染及侵染类疾病病毒感染 j十分常见11.03.2*细菌性感染 k常见6.51.9上呼吸道感染 l常见5.20系统器官分类  不良反应格菲妥单抗 N=154所有级别 （频率类别）所有级别 (%)3~4 级 （%）脓毒症 m常见3.92.6*下呼吸道感染 n常见1.90感染性肺炎常见4.51.3尿路感染 o常见2.60.6真菌感染 p常见1.30各类检查丙氨酸氨基转移酶升常见8.42.6天门冬氨酸氨基转移酶升常见7.82.6血碱性磷酸酶升常见8.41.3γ-谷氨酰转移酶升常见6.52.6血胆红素升常见3.90.6肝酶升常见1.31.3精神病类意识模糊状态常见1.90 *报告的5级不良反应包括脓毒症（1.3%）、COVID-19肺炎（1.9%）和COVID-19（1.9%）。 a基于ASTCT共识分级。 b包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。 c包括贫血和血红蛋白降低。 d包括血小板减少症和血小板计数降低。 e包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。 f包括发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性感染。 g包括皮疹、瘙痒性皮疹、斑丘疹、皮炎、痤疮样皮炎、剥脱性皮炎、红斑、手掌红斑、瘙痒和红斑性皮疹。 h包括胃肠出血、大肠出血和胃出血。 i脊髓炎与CRS同时发生。 j包括COVID-19、COVID-19肺炎、带状疱疹、流行性感冒和眼带状疱疹。 k包括血管装置感染、细菌性感染、弯曲杆菌感染、胆道细菌感染、尿路细菌感染、难辨梭状芽胞杆菌感染、埃希菌感染和腹膜炎。 l包括上呼吸道感染、鼻窦炎、鼻咽炎、慢性鼻窦炎和鼻炎。 m包括脓毒症和感染性休克。 n包括下呼吸道感染和支气管炎。 o包括尿路感染和埃希氏菌性尿路感染。 p包括食管念珠菌病和口腔念珠菌病。 临床试验中特定药物不良反应描述 细胞因子释放综合征 64.3%的患者发生任何级别CRS（根据ASTCT标准），48.1%的患者报告了1级CRS，12.3%的患者报告了2级CRS，2.6%的患者报告了3级CRS，1.3%的患者报告了4级CRS。无死亡CRS病例。除1例患者外，其余所有患者的CRS均消退。1例患者因为CRS而停用格菲妥单抗。 在发生CRS患者中，CRS的最常见表现包括发热（99.0%）、心动过速（26.3%）、低血压（23.2%）、寒战（14.1%）和缺氧（12.1%）。与CRS相关的3级或以上事件包括低血压（3.0%）、缺氧（3.0%）、发热（2.0%）和心动过速（2.0%）。54.5%（79/145）的患者在第1周期第8天接受2.5mg格菲妥单抗给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为12.6小时（范围：5.2~50.8小时）；33.3%（45/135）的患者在第1周期第15天接受10mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为26.8小时（范围：6.7~125.0小时）；26.8%（34/127）的患者在第2周期第1天接受30mg给药后发生任何级别的CRS，至事件发生的中位时间为28.2小时（范围：15.0~44.2小时）。第3周期时有0.9%患者而第3周期后有2%患者报告了CRS。 12.4%的患者在首次格菲妥单抗给药（2.5mg）后发生≥2级CRS，至事件发生的中位时间为9.7小时（范围：5.2~19.1小时），中位持续时间为50.4小时（范围：6.5~316.7小时）。第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后，≥2级CRS的发生率降至5.2%，至事件发生的中位时间为26.2小时（范围：6.7~144.2小时），中位持续时间为30.9小时（范围：3.7~227.2小时）。1例患者（0.8%）在第2周期第1天接受格菲妥单抗30mg给药后发生≥2级CRS，至事件发生时间为15.0小时，持续时间为44.8小时。第2周期后未报告≥2级CRS。 在格菲妥单抗给药后发生2级或以上CRS的25例患者中，22例（88%）接受了托珠单抗，15例（60%）接受了皮质类固醇，14例（56%）同时接受了托珠单抗和皮质类固醇。10例患者（40%）接受了吸氧治疗。所有发生3~4级CRS的6例（24.0%）患者均接受了一种血管加压药。 第1周期第8天格菲妥单抗2.5mg给药后，接受地塞米松前驱用药的患者（N=39）与接受其他种皮质类固醇前驱用药的患者（N=106）相比，任何级别CRS的发生率为48.7%vs.56.6%；1级CRS的发生率为38.5%vs.43.4%；2级CRS的发生率为7.7%vs.9.4%；3级CRS的发生率为2.6%vs.1.9%；4级CRS的发生率为0%vs.1.9%。第1周期第15天格菲妥单抗10mg给药后（地塞米松前驱用药N=36，其他种皮质类固醇前驱用药N=99），任何级别CRS的发生率为22.2%vs.37.4%；1级CRS的发生率为22.2%vs.30.3%；2级CRS的发生率为0%vs.6.1%；3级CRS的发生率为0%vs.1%。第2周期第1天格菲妥单抗30mg给药后（地塞米松前驱用药N=32，其他种皮质类固醇前驱用药N=95），任何级别CRS的发生率为6.3%vs.33.7%；1级CRS的发生率为6.3%vs.32.6%；2级CRS的发生率为0%vs.1.1%。 严重感染 18.2%的患者报告了严重感染。最常见严重感染（≥2%患者报告）为脓毒症（3.9%）、COVID-19肺炎（3.2%）和COVID-19（3.2%）。5.2%的患者报告了感染相关死亡（脓毒症、COVID-19肺炎和COVID-19所致）。4例患者（2.6%）发生严重感染，同时发生3~4级中性粒细胞减少症。 中性粒细胞减少症 37.7%的患者报告了中性粒细胞减少症（包括中性粒细胞计数降低），27.3%的患者报告了重度中性粒细胞减少症（3~4级）。至首次中性粒细胞减少症事件发作的中位时间为29天（范围：1~203天）。11.0%的患者发生了长期中性粒细胞减少症（持续时间超过30天）。大多数中性粒细胞减少症患者（79.3%）接受了G-CSF治疗。2.6%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。 燃瘤反应 11.0%的患者报告了燃瘤反应，其中包括4.5%患者中的2级燃瘤反应和2.6%患者中的3级燃瘤反应。报告的累及头颈部淋巴结的燃瘤反应表现为疼痛，累及胸部淋巴结的燃瘤反应伴有胸腔积液引起的呼吸困难。多数燃瘤反应事件（16/17）发生在第1周期，在第2周期后未报告燃瘤反应事件。至任何级别燃瘤反应发作的中位时间为2天（范围：1~16天），中位持续时间为3.5天（范围：1~35天）。没有患者因燃瘤反应而停用格菲妥单抗。 肿瘤溶解综合征 2例患者（1.3%）报告了肿瘤溶解综合征（TLS），这两例病例的严重程度均为3级。TLS发作的中位时间为2天，中位持续时间为4天（范围：3~5天）。 免疫原性 和所有治疗性蛋白质一样，本品可能具有免疫原性。 在NP30179研究中接受格菲妥单抗单药治疗的大多数患者（94.6%，N=418）在基线时为抗药物抗体（ADA）阴性，且在整个格菲妥单抗治疗期间保持阴性。2例患者（0.5%）在基线时呈ADA阴性，并在一个或多个给药后时间点呈ADA阳性。3例患者（0.7%）在基线和一个或多个给药后时间点均为ADA阳性。由于产生抗格菲妥单抗抗体的患者数量有限，因此无法得出免疫原性对疗效或安全性有潜在影响的结论。 免疫应答的检测高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异度、样本处理、样本采集时间点、伴随用药和基础疾病。因此，比较格菲妥单抗抗药抗体发生率与其他产品抗药抗体的发生率可能会产生误导。 实验室检查异常 表6总结了NP30179研究中实验室检查异常在治疗中相对于基线的变化。 表6 格菲妥单抗单药治疗复发或难治性DLBCL发生率≥10%的3~4级实验室检查异常（较基线）实验室检查异常 a格菲妥单抗 NCI CTCAE 分级所有级别（%）b3级或4级（%）b, c血常规 淋巴细胞减少88.581.1 中性粒细胞减少54.425.5 白细胞减少69.313.3血生化检查 低磷血症67.826.8 血糖症13.713.7 尿酸血症22.522.5 a百分比基于具有特定实验室参数基线值和至少一个基线后评估值的患者。 b淋巴细胞减少N=148；中性粒细胞减少N=149；白细胞减少N=150；低磷血症N=149；高血糖症N=146；高尿酸血症N=142。 c包括从基线时0~2级变为基线后≥3级以及从基线时3级变为基线后4级。 中国人群安全性结果 总体而言，格菲妥单抗在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。 上市后经验 不适用。 【禁忌】 已知对格菲妥单抗或其任何辅料过敏的患者禁用本品。 参考奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定禁忌。 【注意事项】 一般事项 参见奥妥珠单抗说明书信息中的奥妥珠单抗特定注意事项。 为了提高生物制剂的可追溯性，应在患者文件中明确记录（或注明）使用产品的商品名和批号。 细胞因子释放综合征 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已报告CRS，包括有可能危及生命的反应。 CRS的最常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。输注相关反应可能与CRS的表现在临床上无法区分。 NP30179研究中有64.3%患者发生任何级别的CRS（ASTCT标准）。3.9%的患者发生3级或4级CRS。无致死性CRS病例。大部分CRS事件发生在格菲妥单抗首次给药后（参见【不良反应】）。 为了减少CRS的发生，患者必须在开始格菲妥单抗治疗前7天接受奥妥珠单抗预处理，并接受镇痛/解热剂、抗组胺药和皮质类固醇等前驱用药（参见【用法用量】）。 在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗的储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后8小时内可获得额外剂次的托珠单抗，以备CRS治疗需要。 须在格菲妥单抗输注期间和首次输注完成后至少10小时内监测患者。有关监测的完整信息，参见【用法用量】。处方医生必须告知患者在任何时候出现CRS体征或症状时应立即就医。 应评估患者出现发热、缺氧和低血压的其他原因，如感染或脓毒症。应根据患者的临床表现和表3中提供的CRS管理指南对CRS进行管理（参见【用法用量】）。 神经毒性 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有严重神经毒性的报告，包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）。 NP30179研究中报告的神经毒性不良反应（任何级别）为头痛（9.7%）、意识模糊状态（1.9%）、嗜睡（1.3%）、震颤（1.3%）和脊髓炎（0.6%）。报告的3级或以上神经系统不良反应包括嗜睡（0.6%）和脊髓炎（0.6%）（参见【不良反应】）。4.5%的患者发生了任何级别的ICANS。 格菲妥单抗与其他可引起头晕或精神状态改变的产品同时使用可能会增加神经毒性的风险。应优化合并用药并水化，以避免头晕或精神状态改变。采取适当的跌倒预防措施。 监测患者是否出现神经毒性的体征和症状，评价并提供支持性治疗；根据严重程度，暂停或永久终止格菲妥单抗治疗。 对出现神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）的患者进行及时评价，包括潜在的神经学评价。 严重感染 接受格菲妥单抗治疗的患者中已有发生严重感染（如脓毒症和感染性肺炎）的情况（参见【不良反应】）。 格菲妥单抗不应该用于有活动性感染的患者。对于有慢性或复发性感染史的患者、患有容易导致感染的基础疾病的患者或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者，应慎用格菲妥单抗。应在格菲妥单抗治疗前和治疗期间监测患者是否出现可能的细菌、真菌和新的或再激活的病毒感染，并进行适当治疗。 在发生活动性感染的情况下，应暂时停用格菲妥单抗，直至感染消退。应指导患者在出现提示感染的体征和症状时就医。 目前已有在格菲妥单抗治疗期间出现发热性中性粒细胞减少症的报告。应评价发热性中性粒细胞减少症患者的感染情况，并积极进行治疗。 燃瘤反应 在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告。其临床表现包括局部疼痛和肿胀（参见【不良反应】）。 与格菲妥单抗的作用机制一致，燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后T细胞进入肿瘤部位所致，表现可能类似于疾病进展。燃瘤反应并不意味着治疗失败或代表肿瘤进展。 目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但是，在位于靠近气道和/或重要 器官的巨大肿瘤的患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可导致损害和发病的风险增高。建议在接受格菲妥单抗治疗的患者中监测和评价关键解剖部位的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理。 肿瘤溶解综合征 在接受格菲妥单抗治疗的患者中报告了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见【不良反应】）。肿瘤负荷高、快速增殖肿瘤、肾功能不全或脱水患者发生TLS的风险更大。 应通过适当的临床和实验室检查密切监测高风险患者的电解质状态、水合和肾功能。应考虑在输注格菲妥单抗前适当预防性使用抗高尿酸血症药物（例如别嘌呤醇或拉布立酶）和充分水化。 TLS的管理可能包括：积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗。 CD20阴性疾病 接受格菲妥单抗治疗的CD20-阴性DLBCL患者的可用数据有限，与CD20-阳性DLBCL患者相比，CD20阴性DLBCL患者的获益可能较少。应考虑与格菲妥单抗治疗CD20阴性DLBCL患者相关的潜在风险和获益。 免疫接种 尚未研究格菲妥单抗治疗期间或治疗后接种活疫苗的安全性。格菲妥单抗治疗期间不建议接种活疫苗。 胚胎、胎儿毒性 基于其作用机制，当在妊娠女性中用药时，格菲妥单抗可能会对胎儿造成伤害。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后2个月内采取有效的避孕措施（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。 药物滥用与药物依赖性 格菲妥单抗不存在滥用和依赖的可能性。 驾车和操作机器的能力 格菲妥单抗对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。应建议出现CRS症状（发热、心动过速、低血压、发冷、缺氧）和神经毒性（如震颤、头晕或可能损害认知或意识的不良反应）症状的患者在症状消退前不要驾驶车辆或操作机器。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 具有生育能力的女性和男性 避孕 有生育能力的女性患者必须在治疗期间以及格菲妥单抗末次给药后至少2个月内使用高效避孕方法。 孕妇 目前尚无孕妇使用格菲妥单抗的数据。必须指导有生育能力的女性患者在接受格菲妥单抗治疗期间避免妊娠。格菲妥单抗是一种免疫球蛋白G（IgG）。已知IgG可透过胎盘。基于其作用机制，妊娠女性使用格菲妥单抗可能会导致胎儿B细胞耗竭。对于接受格菲妥单抗治疗的女性患者，应告知可能会伤害胎儿。如果发生妊娠，应建议女性患者联系主诊医生。 生育力 尚无本品对人类生育力影响的相关数据。尚未在动物中进行本品的生育力研究（参见【药理毒理】）。 临产和分娩 尚未确定在临产和分娩期间使用格菲妥单抗的安全性。 哺乳期妇女 尚不清楚格菲妥单抗是否经人乳分泌。尚未进行研究以评估格菲妥单抗对产奶量的影响以及乳汁中是否存在格菲妥单抗。已知人IgG存在于乳汁中。尚不清楚哺乳期婴儿是否可吸收格菲妥单抗并发生不良反应。应建议女性在格菲妥单抗治疗期间和格菲妥单抗末次给药后2个月内停止哺乳。 【儿童用药】 尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。 【老年用药】 在NP30179研究中有84例≥65岁的既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL患者接受了研究用药治疗，占所有暴露人数的54.5%。未观察到≥65岁的患者与65岁以下患者之间格菲妥单抗的安全性或有效性存在差异。≥65岁的患者无需调整格菲妥单抗剂量（参见【用法用量】和【临床药理】）。 【药物相互作用】 尚未进行临床药物相互作用研究。 预计不会有药物通过细胞色素P450酶、其他代谢酶或转运蛋白与格菲妥单抗发生相互作用。 进行了基于生理学的药代动力学建模，以估计由格菲妥单抗诱导白介素-6（IL-6）水平一过性升高引起并可能影响CYP活性的潜在药物相互作用的程度。 建模结果表明，一过性IL-6水平升高对CYP活性的抑制作用幅度<50%。此外，预计CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9底物的暴露量变化小于或等于2倍。在合并使用CYP450底物（尤其是治疗指数较窄的药物[例如，华法林、环孢素]）的患者中，格菲妥单抗前两次给药（即第1周期第8天和第15天）后1周内的药物相互作用风险最高。在开始格菲妥单抗治疗时，应考虑对正在使用治疗指数较窄的CYP450底物的患者进行密切监测，避免合用药物浓度波动引起毒性等不良事件。 【药物过量】 在临床试验中无格菲妥单抗用药过量的经验。 【临床药理】 作用机制 格菲妥单抗是一种双特异性单克隆抗体，与在B细胞表面上表达的CD20二价结合（高亲和力），与在T细胞表面上表达的T细胞受体复合物中的CD3单价结合。格菲妥单抗通过与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3同时结合而介导免疫突触形成，以及随后强效T细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，导致表达CD20的B细胞溶解。 药效学 在NP30179研究中，84%（84/100）的患者在接受奥妥珠单抗预处理前已出现B细胞耗竭（<70个细胞/μL）。在格菲妥单抗治疗开始前，奥妥珠单抗预处理后B细胞耗竭增加至100%（94/94），并在格菲妥单抗治疗期间保持较低水平。 在第1周期（阶梯剂量递增）格菲妥单抗输注后6小时观察到血浆IL-6水平一过性升高，在输注后20小时仍保持较高水平，并在下一次输注前恢复至基线水平。 药代动力学 非房室分析表明，格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到最高水平（Cmax），并以双指数方式降低。在所研究的剂量范围（0.005~30mg）内，格菲妥单抗的药代动力学呈线性和剂量比例关系，且与时间无关。 吸收 格菲妥单抗静脉输注给药。格菲妥单抗在输注结束时达到峰浓度（Cmax）。 分布 在IV给药后，中央分布容积为3.33L，接近血清总体积。外周分布容积为2.18L。 代谢 尚未直接研究格菲妥单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢清除。 消除 通过具有两个房室以及非时间依赖性清除率和时间依赖性清除率的群体药代动力学模型描述了格菲妥单抗血清浓度-时间数据。 模型模拟的格菲妥单抗非时间依赖性清除率为0.602L/天，模型模拟的格菲妥单抗的初始时间依赖性清除率为0.396L/天，随时间推移呈指数衰减（Kdes约0.445/天）。 群体药代动力学模型基于稳态清除率（即时间依赖性清除降低至可忽略不计后）模拟的格菲妥单抗半衰期为6.54天。 中国患者的药代动力学 在一项开放标签的单臂I期研究（YO42610）中评估了在中国3L+DLBCL患者中静脉注射格菲妥单抗的药代动力学（PK）特征。通过非房室分析（NCA）模型来评价中国患者PK数据是否与非中国患者中的格菲妥单抗PK数据一致。格菲妥单抗在YO42610和NP30179关键队列之间显示相似的PK特征。表7总结了研究YO42610和研究NP30179的格菲妥单抗的暴露量指标对比。 表7 研究YO42610和研究NP30179（2.5/10/30mg给药方案）之间的暴露量指标比较研究NAvgRO%D1AvgRO%C1+C2AUCD1 (μg.d/mL)AUCC1+C2 (μg.d/mL)CmaxD1 (μg/mL)CmaxC1+C2 (μg/mL)NP301792300.227 (0.217)1.22 (1.07)0.522 (0.468)58.0 (44.4)0.698 (0.666)9.04 (7.57)YO42610270.173 (0.162)1.09 (1.01)0.449 (0.397)54.8 (45.0)0.621 (0.557)8.52 (7.31) 数值用中位数（几何均值）表示。AvgROD1=平均格菲妥单抗受体占有率（第1天），AvgRO%C1+C2=平均格菲妥单抗受体占有率（第1周期+第2周期），AUCD1=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第1天），AUCC1+C2=格菲妥单抗浓度-时间曲线下面积（第1周期+第2周期），CmaxD1=格菲妥单抗峰浓度（第1天），CmaxC1+C2=格菲妥单抗峰浓度（第1周期+第2周期）。 特殊人群中的药代动力学 儿童人群 目前尚未在儿童患者中开展格菲妥单抗的药代动力学研究。 老年人群 基于群体药代动力学分析，在65岁及以上患者与65岁以下患者之间未观察到格菲妥单抗暴露量差异。 肾功能不全 群体药代动力学分析表明，肌酐清除率不会影响格菲妥单抗的药代动力学。轻度或中度肾功能不全（CrCL30至<90ml/min）患者的格菲妥单抗药代动力学与肾功能正常患者相似。对于轻度或中度肾功能不全患者，无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。 肝功能不全 群体药代动力学分析表明，肝功能不全不会影响格菲妥单抗的药代动力学。 轻度肝功能不全（总胆红素>ULN且≤1.5倍ULN，或AST>ULN）患者的格菲妥单抗药代动力学与肝功能正常患者相似。对于轻度肝功能不全患者，无需调整剂量。尚未在中度和重度肝功能不全患者中进行格菲妥单抗研究。 遗传药理学 尚未直接研究格菲妥单抗的遗传药理学。 【临床试验】 全球NP30179临床试验 NP30179研究（一项单臂、开放性、多中心、多队列试验）在108例既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL患者中评价了格菲妥单抗单药治疗的疗效。该研究排除了既往接受过同种异体造血干细胞移植、既往或目前患有活动性中枢神经系统淋巴瘤、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥2、肌酐清除率（CrCL）<50ml/min、肝转氨酶>3倍ULN的患者。 在第1周期第1天接受奥妥珠单抗预处理后，患者按照阶梯剂量递增给药方案在第1周期第8天接受2.5mg格菲妥单抗，在第1周期第15天接受10mg格菲妥单抗，在第2周期第1天接受30mg格菲妥单抗。患者在第3~12周期第1天继续接受30mg格菲妥单抗。并根据需要接受前驱用药，包括解热/镇痛药、抗组胺药和皮质类固醇（参见【用法用量】）。每个周期为21天。 患者接受了中位5个周期（范围：第1~13周期）的格菲妥单抗治疗。 基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄66岁（范围：21~90岁）；69.4%的男性；74.1%的白人、5.6%的亚裔和0.9%的黑人或非裔美国人；5.6%的西班牙裔或拉丁裔；ECOGPS为0（46.3%）或1（52.8%）。大多数患者（71.3%）患有非特指型的DLBCL，15.7%患有转化型滤泡性淋巴瘤（trFL），7.4%患有高级别B细胞淋巴瘤，5.6%患有原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。既往治疗线数中位数为3（范围：2~7），其中39.8%的患者既往接受过两线治疗，60.2%的患者既往接受过3线或以上治疗。所有患者既往均接受过化疗和抗CD20单克隆抗体治疗；35.2%的患者既往接受过CAR-T细胞疗法，16.7%的患者接受过自体造血干细胞移植。大多数患者（89.8%）患有难治性疾病，60.2%的患者患有原发难治性疾病，83.3%的患者为既往末次治疗难治，89.5%既往接受过CAR-T细胞疗法的患者为CAR-T细胞疗法难治。 根据独立审查委员会（IRC）评估的PFS中位随访持续时间为15.0个月（范围：0~21个月）。根据IRC评估结果确定的从首次缓解日期起的中位随访持续时间为12.8个月（范围：0~20个月）。 主要疗效终点是由IRC使用2014年Lugano标准评估的完全缓解（CR）率。次要疗效终点包括研究者（INV）评估的CR率、IRC和INV评估的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、至首次缓解的时间（TFOR）、至首次完全缓解的时间（TFCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 疗效结果总结参见表8。 表8 在接受格菲妥单抗单药治疗的复发或难治性DLBCL患者中的疗效疗效终点格菲妥单抗 N=108主要终点 IRC评估的完全缓解率  CR患者，n（%）   95%CI 38 (35.2) [26.24, 44.96]次要终点 INV评估的完全缓解率   CR患者，n（%）   95% CI 36 (33.3) [24.55, 43.05] 总缓解率   达到CR或PR的患者，n（%）  95% CI   部分缓解（PR），n（%）  95% CI IRC 评估 54 (50.0) [40.22, 59.78]  16 (14.8) [8.71, 22.94] INV 评估 61 (56.5) [46.60, 66.00] 25 (23.1) [15.57, 32.25] 完全缓解持续时 a   中位 DOCR，月[95% CI]   范围，月   9个月DOCR，%[95% CI]c   12个月DOCR，%[95% CI]c IRC 评估 NE [18.4, NE] a 0b~20 b 78.1 [63.66, 92.56]  74.6 [59.19, 89.93] INV 评估 NE [18.2, NE] 0b~21b 74.3 [58.83, 89.81]  74.3 [58.83, 89.81] 缓解持续时 d   中位 DOR，月[95% CI]   范围，月  9个月 DOR，%[95% CI]c  12个月 DOR，%[95% CI]c IRC 评估 14.4 [8.6, NE] a 0b~20b 61.4 [47.71, 75.15]  56.3 [41.99, 70.60] INV 评估 7.8 [3.8, NE] 0b~21b 46.8[33.66, 59.98]  44.8 [31.60, 57.96] 至首次缓解的时间  中位 TFOR，天[95% CI]   范围，天 IRC 评估 42 [41, 42]  31~178 INV 评估 41 [40, 42]  31~178 至首次完全缓解的时间   中位 TFCR，天[95% CI]   范围，天 IRC 评估 42 [41, 47]  31~308 INV 评估 42[42, 48]  31~274 无进展生存期   发生事件的患者，n（%）  中位 PFS，月[95% CI]   6个月 PFS，%[95% CI]c   9个月 PFS，%[95% CI]c   12个月 PFS，%[95% CI]c IRC 评估 71 (65.7) 3.7 [3.3, 6.8] 41.0 [31.34, 50.72]  35.5 [25.98, 45.03] 33.0 [23.50, 42.44] INV 评估 72 (66.7)  3.4 [2.8, 5.0]  34.9 [25.46, 44.29] 31.4 [22.12, 40.65] 27.8 [18.75, 36.86] 总生存期  发生事件的患者，n（%）  中位 OS，月[95% CI]   6个月 OS，%[95% CI]c   9个月 OS，%[95% CI]c   12个月 OS，%[95% CI]c 63 (58.3)  8.9 [7.1, 15.3]  67.8 [58.68, 76.84]  49.7 [39.91, 59.46]  45.6 [35.88, 55.38] CI=置信区间；INV=研究者；IRC=独立审查委员会；N/A=不适用；NE=不可估计。 a从首次完全缓解之日起至疾病进展或全因死亡。 b删失的观察值。 c无事件发生率基于Kaplan-Meier估计。 d从首次缓解（PR或CR）之日起至疾病进展或全因死亡。 基于单臂临床试验的完全缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。 【药理毒理】 药理作用 格菲妥单抗是一种双特异性抗体，可结合B细胞表面表达的CD20和T细胞表面表达的CD3受体。格菲妥单抗可引起T细胞活化和增殖，分泌细胞因子，裂解表达CD20的B细胞。格菲妥单抗在小鼠DLBCL模型中显示出体内抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性 格菲妥单抗尚未开展遗传毒性研究。 生殖毒性 格菲妥单抗尚未开展生殖毒性试验。文献报道，在非人灵长类妊娠动物体内研究中，CD20B细胞耗竭的单克隆抗体给药后在母体和胎仔中可观察到B细胞耗竭的药理学效应，该效应在药物洗脱后可见逆转。目前已知单克隆抗体（如格菲妥单抗）可通过胎盘转运，从妊娠中期开始进入胎儿体内。格菲妥单抗的作用机制（B细胞耗竭、T细胞活化和细胞因子释放），特别是长期B细胞耗竭会导致机会性感染风险增加，可能导致发育风险。与格菲妥单抗给药相关的细胞因子释放综合征也有可能对妊娠产生危害。 致癌性 格菲妥单抗尚未进行致癌性研究。 【贮藏】 小瓶 置于2°C~8°C下储存。 将药瓶置于外包装盒中，避光保存。 请勿冷冻。切勿振摇。 用于静脉输注的稀释溶液 制备好的输注溶液应立即使用。如果未立即使用，可将输注溶液置于2°C~8°C的冰箱中贮藏最长64小时，或置于25°C下贮藏最长4小时。无菌条件下制备输注溶液最长输注时间8小时。 【包装】 1瓶/盒。 【有效期】 30个月。 【执行标准】 JS20230037 【批准文号】 国药准字SJ20230017 附条件批准上市 【上市许可持有人】 名称：Roche Pharma (Schweiz) AG 注册地址：Grenzacherstrasse 124, 4058 Basel, Switzerland 【生产企业】 企业名称：Genentech, Inc. 生产地址：1DNA Way, South San Francisco, California (CA) 94080, United States (USA) 【包装厂】 名称：F. Hoffmann-La Roche AG 地址：Wurmisweg 4303 Kaiseraugst Switzerland 【境内联系机构】 名称：上海罗氏制药有限公司 注册地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道1100号 邮政编码：201203 联系方式：021-28922888（总机） 传真：021-50801800 咨询电话：800-820-8780（固话）或400-820-8780（手机）（人工接听时间：工作日周一至周五9:00~17:00） 由于说明书更新较快，如需参阅最新批准的中文说明书，请访问罗氏中国网站：www.roche.com.cn 附：药品信息

NEJM 2026 | III期临床研究 ALLEGORY研究登上NEJM 奥妥珠单抗能否改写SLE治疗格局？ 从抗肿瘤到自免，三代CD20抗体的跨界征途 2026年3月，New England Journal of Medicine（NEJM）发表了一项足以改写系统性红斑狼疮（SLE）治疗指南的III期临床研究——ALLEGORY。 结果令人振奋：76.7%的奥妥珠单抗治疗患者达到主要疗效终点（SRI-4），而安慰剂组仅为53.5%，差异高达23.1个百分点（p<0.001）。 这意味着——如果最终获批，奥妥珠单抗将成为全球首个用于SLE的CD20靶向疗法，标志着B细胞深度清除策略从肿瘤领域成功拓展至自身免疫疾病的核心战场。 01 先认识这位"主角"：奥妥珠单抗 ▎从瑞士小实验室到全球大品种 奥妥珠单抗的故事始于瑞士苏黎世联邦理工学院的衍生公司——GlycArt Biotechnology，专注于糖基化工程抗体技术。2005年被罗氏收购后，开启了全球化征程。 📅 关键里程碑 2013.11FDA首次批准（CLL）——全球首个BTD获批药物 2016.02获批FL二线治疗 2025.10获批LN——首个非肿瘤适应症 2026.03ALLEGORY发表NEJM，SLE III期阳性 2026.04SLE适应症获FDA优先审评 ▎"三代CD20抗体"到底强在哪？ CD20是B细胞表面的蛋白质，就像B细胞的"身份证"。抗CD20抗体就是拿着身份证去"抓人"的警察——但不同代际的警察，能力差别很大。 特性第一代 利妥昔单抗第三代 奥妥珠单抗 抗体类型 I型II型 CD20内吞 易被内吞失效不易内吞 ✓ ADCC 标准显著增强 ✓ 直接诱导凋亡 较弱显著更强 ✓ ADCP 标准增强 ✓ 💡 一句话总结：利妥昔单抗像"普通警察"，靠补体帮忙抓人（但狼疮患者补体本身就低）；奥妥珠单抗像"特种兵"，自带多种独立杀伤手段，清除B细胞更彻底、更持久。 ▎自免适应症给药方案 📌剂量：1000 mg，静脉输注 📌给药时间点：D1、W2、W24、W26（前半年共4次） 📌首次输注：分两天进行，降低输注反应风险 📌预处理：甲基泼尼松龙 + 对乙酰氨基酚 + 苯海拉明 📌维持：第一年后，可调整为每6个月一次 02 ALLEGORY研究：设计精要 303 入组患者 14 国家/地区 1:1 随机比例 52+52 双盲+OLE（周） 研究设计：III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心 发表：N Engl J Med 2026;395(3):243-254 DOI：10.1056/NEJMoa2516150 试验号：NCT04963296 ▎入组人群特点 针对活动性SLE但非增殖型/膜性狼疮肾炎的患者： • SLEDAI-2K评分≥8分 • 至少1个BILAG A域或2个BILAG B域 • ANA和/或抗dsDNA和/或抗Sm抗体阳性 • 伴低补体（C3、C4或CH50降低） • 基线SLEDAI-2K平均约13分，>64%的患者≥12分 → 这是一组疾病活动度很高的患者群体。 03 核心结果：全面优效 主要终点 · SRI-4应答率（W52） 76.7% 奥妥珠单抗 vs 53.5% 安慰剂 校正差异23.1%（95% CI: 12.5-33.6），p<0.001 ▎关键次要终点 终点奥妥珠单抗安慰剂 BICLA应答62.0% 40.1% SLE缓解率35.1% 13.8% 低疾病活动度57.6% 25.0% 复发风险（HR）HR=0.58（↓42%），p=0.002 ▎安全性 指标奥妥珠单抗安慰剂 任何AE 88.7% 81.5% SAE 15.9% 11.9% 双盲期死亡1例 3例 安全性特征与已知B细胞清除安全性谱一致，未发现新的安全信号。 04 从NOBILITY到ALLEGORY：狼疮研发进阶之路 奥妥珠单抗在狼疮领域经历了从狼疮肾炎（LN）到系统性红斑狼疮（SLE）的循证进阶路径。 NOBILITY II期·LNREGENCY III期·LNALLEGORY III期·SLE N 125 271303 主要终点 CRR W52 CRR W76SRI-4 W52 治疗组35%46.4%76.7% 对照组 23% 33.1% 53.5% 为什么ALLEGORY意义更大？ ① 人群更广泛——覆盖非肾炎主导的活动性SLE ② 终点更全面——SRI-4是综合性指标 ③ 复发控制突出——复发风险↓42% ④ 缓解率翻倍——35.1% vs 13.8% 05 奥妥珠单抗的"自免帝国" 目前，罗氏/基因泰克围绕这一分子构建了覆盖四大免疫介导疾病的临床研究矩阵——四大III期研究全部达到主要终点。 研究 适应症 阶段 状态REGENCY 狼疮肾炎 III期✅ FDA/EMA获批ALLEGORY SLE III期🔄 FDA优先审评INShore 特发性肾病综合征 III期✅ 优先审评+BTDMAJESTY 原发性膜性肾病 III期✅ 优先审评+BTDPOSTERITY 儿童/青少年LN II期 🔄 进行中 特别关注： •pMN：奥妥珠单抗 vs 他克莫司，CR 36.9% vs 5.7%——该适应症目前无FDA/EMA获批治疗方案 •INS：针对2-25岁儿童青少年，FDA同时授予优先审评+BTD •双线布局：Roche还在SLE布局Lunsumio®（CD20×CD3 TCE），形成"单抗+双抗"组合 06 临床意义与未解问题 ▎潜在影响 ① 首个SLE适应症的CD20靶向疗法 目前获批SLE生物制剂（贝利尤单抗、阿尼鲁单抗）均非直接靶向B细胞CD20。奥妥珠单抗将填补这一空白。 ② 指南推荐更新 2025年EULAR及中国SLE诊疗指南均已将奥妥珠单抗纳入推荐。ALLEGORY将进一步巩固非肾受累SLE的推荐地位。 ③ 激素减量策略推进 研究证实可帮助更多患者实现激素减量至≤7.5mg/d，减少长期并发症。 ▎待解问题 • 52周后开放标签延伸期的长期数据如何？ • B细胞重建后疾病是否复发？ • 与贝利尤单抗的序贯/联合策略？ • 中国人群的应答与安全性数据？ • 与CAR-T等新兴疗法的定位比较？ 📝 小结 ALLEGORY是奥妥珠单抗从"抗肿瘤武器"蜕变为"自免利器"的又一里程碑。 对于风湿免疫科医生和SLE患者而言： ✅ 一款强效深度清除B细胞的新选择即将到来 ✅ 复发风险降低42%、缓解率翻倍 ✅ 激素减量的希望——不再"谈激素色变" 2026年12月，FDA审批决定将给出最终答案。 参考文献 1. Furie RA, et al. N Engl J Med. 2026;395(3):243-254. 2. Furie RA, et al. Ann Rheum Dis. 2022;81(1):100-107. 3. Rovin BH, et al. EULAR 2025 Poster. 4. Genentech Press Release, March 6, 2026. 5. Genentech Press Release, July 14, 2026. 本文基于公开发表的NEJM论文及罗氏/基因泰克官方新闻稿整理 仅供学术交流和参考，不构成任何用药建议