Obinutuzumab

点击蓝字 关注我们 编者按：系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统的自身免疫性疾病，其中约20%~60%的SLE患者肾脏受累。而肾脏受累（狼疮肾炎，LN）是影响预后的关键因素。随着治疗领域的快速发展，新药如贝利尤单抗、伏环孢素（voclosporin）及奥妥珠单抗等相继获批，临床实践面临新的机遇与挑战：仍有高达15%的患者进展至肾衰竭；约40%~60%的LN患者会发展为慢性肾脏病（CKD），并伴随显著的心血管疾病等并发症风险。为此，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合欧洲肾脏协会/欧洲透析与移植协会（ERA/EDTA）组织国际多学科专家团队，在回顾2019年以来最新证据的基础上，于2025年对伴肾脏受累SLE的管理建议进行了全面更新，形成了4项总体原则和13项具体建议。本文对此予以介绍和解读。 指南更新多学科工作组由17名风湿病学家、8名肾病学家、1名儿科风湿病学家、1名相关卫生专业人员和2名患者代表在内的多学科专家组成，还包括2名方法学专家、2名负责系统文献综合的研究员，以及2名欧洲抗风湿病联盟新兴网络（EMEUNET）代表。为进一步扩大专家代表性，工作组中除欧洲专家外，还有3名来自美洲、2名来自亚洲（其中1名来自中国香港屯门医院）。 一、总体原则 总体原则为伴肾脏受累的SLE患者的管理设定了基本框架，强调了多学科协作和共同决策。 原则A：定期监测、专家参与及时活检 对于SLE患者，定期监测肾脏受累的体征和症状、获取专家意见以及及时进行肾活检，对于确保最佳预后至关重要。 解读：特别是年轻患者、男性或存在持续血清学活动（低补体血症和/或抗DNA抗体阳性）的患者风险更高。由经验丰富的肾病理学家根据国际标准进行评估的肾活检仍然是诊断LN和指导治疗的基石。 原则B：遵循SLE总体管理原则 SLE合并肾脏受累患者的管理应遵循SLE的总体治疗建议，包括使用羟氯喹。 原则C：多学科协作与共同决策管理CKD风险 SLE累及肾脏存在进展为CKD的风险，最好由风湿病学-肾脏病跨学科诊疗团队通过医患共同决策进行管理，并定期评估CKD进展的风险因素。 解读：应根据估算肾小球滤过率（eGFR）和尿蛋白-/肌酐比值（UPCR）对CKD风险进行分层和常规评估。 原则D：聚焦长期目标：预防CKD进展、减少复发、管理共病 管理的目标是预防CKD进展和疾病复发，处理合并症，并改善健康相关生活质量；免疫抑制治疗和非免疫治疗（包括肾脏保护）均为必要措施。 二、推荐意见 1.对于所有存在肾脏受累证据的患者，均建议进行肾活检，尤其是存在以下情况的患者：持续蛋白尿（≥0.5 g/24h）或UPCR≥500 mg/g（2b/C）、肾小球性血尿（2b/C），以及/或不明原因的肾小球滤过率下降（2b/C）。 解读：该推荐意见与2019年版保持一致。SLE合并任何肾脏受累表现[包括肾小球源性血尿和/或细胞管型、24小时尿蛋白＞0.5 g（或随机尿UPCR＞500 mg/g）、不明原因肾小球滤过率下降]的患者，均应评估是否行肾活检。肾活检的决策需结合每位患者的所有临床因素（包括肾外疾病活动度）和实验室检查结果（如狼疮血清学指标），且LN初诊与疾病复发时的活检决策考量可有所不同。0.5 g/24h作为提示性界值，以避免不必要的肾活检；但若临床有指征，即使蛋白尿水平低于该界值，仍可酌情行肾活检。 2.治疗目标应为在3个月内实现肾功能的优化（维持或改善），同时需达到以下蛋白尿指标：3个月内蛋白尿减少至少25%（2b/C），6个月内减少50%（2a/B），12个月内UPCR目标值<700 mg/g（1b/B），之后尽可能维持该水平。 解读：本推荐意见与2019年版相比无实质性变化。本次更新将2019年推荐意见中500～700 mg的范围调整为固定阈值，一方面是为简化诊疗标准，为12个月时的治疗应答定义设定明确数值，另一方面是因12个月时700 mg/g这一阈值与患者良好的远期肾脏结局相关。肾脏完全应答的定义为：任意时间点UPCR＜500 mg/g。上述数值均为提示性阈值。除蛋白尿外，为明确患者病情未进展、无需重新评估治疗方案，建议最初3个月内将肾小球滤过率稳定在基线值的80%及以上（即使无改善）也是可取的。治疗启动后，检测尿沉渣以评估持续性肾小球源性血尿的指标，对患者远期肾功能的独立预后价值有限。 3.对于活动性LN患者，推荐静脉内甲泼尼龙冲击疗法（2b/C），随后口服糖皮质激素，并在4~6个月内逐渐减至≤5 mg/d泼尼松等效剂量（2b/C）；对于获得持续完全肾脏缓解的患者，可缓慢停用糖皮质激素。 解读：尽管糖皮质激素存在不良反应，但其仍是治疗体系中不可或缺的组成部分，尤其在治疗初期。目前糖皮质激素的最佳用药方案及给药强度尚未明确，临床应用时需在其明确的疗效、起效强度与已知的不良反应之间进行权衡。 泼尼松剂量是否应根据患者体重（mg/kg）制定，目前亦无定论。儿童患者的泼尼松给药仍常规采用体重标化剂量。 静脉内甲泼尼龙冲击治疗的推荐累积剂量范围仍为500～2500 mg，可在1~3天内完成给药。关于口服初始剂量，对于Ⅲ型或Ⅳ型LN，通常推荐给予等效泼尼松0.3～0.7 mg/kg/d的剂量，疗程最长4周。 对于基线蛋白尿为亚肾病范围的Ⅴ型LN患者，可采用强度更低的糖皮质激素治疗方案。病情改善的患者，其口服糖皮质激素应逐步减量，至4~6个月时降至≤5 mg/d，并最终在12~24个月内停用。 对于儿童患者，推荐的口服初始剂量为0.6～1.0 mg/kg/d，激素减量方案可因人而异，最大限度降低糖皮质激素的总用药剂量和使用时长仍是核心治疗目标。 4.对于活动性LN患者，尤其是存在不良预后因素者，推荐采用以下联合治疗方案（1b/A）： （a）吗替麦考酚酯或低剂量静脉环磷酰胺联合贝利尤单抗（1b/A）； （b）吗替麦考酚酯联合钙调神经磷酸酶抑制剂（伏环孢素或他克莫司）（1b/A）；或 （c）吗替麦考酚酯联合奥妥珠单抗（1b/A）。 替代方案包括吗替麦考酚酯单药治疗（1A/A）或低剂量静脉环磷酰胺单药治疗（1a/A）。 解读：本推荐意见为本次指南更新中最核心的变更内容。工作组达成共识：对于多数患者，初始治疗应采用联合方案——既可选择贝利尤单抗联合霉酚酸类药物或环磷酰胺，也可选择钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或伏环孢素）联合霉酚酸类药物，合并不良预后因素的患者尤需遵循此原则（表1）。基于奥妥珠单抗临床试验的阳性结果，联合霉酚酸类药物也被纳入新增推荐方案。考虑到其在增殖性合并膜性LN中的疗效，工作组认为该方案仍可作为此类患者的可行选择。霉酚酸类药物或低剂量环磷酰胺单药治疗，仅在特定情况下作为最终选择。 表1. 疗效欠佳及慢性肾脏病进展与肾脏急性发作的预后因素 EULAR2025版指南建议，在各类治疗方案均有可及性的医疗环境中，对绝大多数LN患者采用联合治疗方案。 儿童起病的LN治疗原则总体与成人一致。针对新型治疗药物，2022年静脉用贝利尤单抗已获批用于儿童LN的治疗。 5.对于快速进展性肾小球肾炎患者，亦可考虑采用短程（6~7个月冲击）高剂量静脉内环磷酰胺治疗（1a/A）。 解读：对于快速进展性肾小球肾炎这一特定亚组患者，短疗程大剂量静脉内环磷酰胺冲击治疗仍是新增可选方案——该方案为重症LN中研究最充分的治疗方案。是否联用每月1次的静脉内甲泼尼龙冲击治疗（通常在环磷酰胺给药前进行1次）由临床医生酌情决定。对于接受大剂量静脉内环磷酰胺治疗的绝经前女性患者，推荐每月使用促性腺激素释放激素类似物，以最大程度保留卵巢功能。 6.肾脏缓解后，治疗应持续至少3年（2b/B）；初始采用吗替麦考酚酯单药（1a/A）或联合以下药物治疗的患者：贝利尤单抗（1b/A）、钙调神经磷酸酶抑制剂（1b/A）或奥妥珠单抗（1b/A），应继续使用上述药物；对于初始应用环磷酰胺（1a/A）或联合贝利尤单抗治疗的患者，应将环磷酰胺替换为吗替麦考酚酯（1a/A）或硫唑嘌呤（1a/A）。 解读：对于经初始治疗后达到推荐意见2所述治疗目标的应答患者，适用以下原则： 第一，总治疗时长需个体化制定，但肾脏应答后的治疗时长通常不应短于3年，增殖性LN患者尤需遵循。 第二，长期治疗方案应基于初始给药方案制定。 第三，若初始治疗方案中使用了环磷酰胺（单药或联合贝利尤单抗），则需将其替换为霉酚酸类药物或硫唑嘌呤，首选霉酚酸类药物，拟妊娠患者除外。 7.对于获得持续完全肾脏缓解的患者，在完成3年治疗后，可考虑逐渐停用免疫抑制剂和/或生物制剂，同时需评估疾病复发的风险（2a/B）。 解读：本推荐意见明确了免疫抑制剂的最佳停用时机。临床决策的核心是在最大限度减少长期免疫抑制暴露与减量/停药后疾病复发风险之间进行权衡。在此过程中，需综合考量可干预的疾病复发危险因素，包括治疗依从性差、治疗时长不足、肾外病变及血清学指标持续活动、未使用羟氯喹，以及临床看似缓解但肾活检仍存在残余组织学活动性病变等（表1）。多数专家认为，LN患者的治疗时长应至少达到5年，再考虑停用免疫抑制剂。 8.对于持续活动性或复发性疾病患者，建议在上述免疫抑制剂（2b/B）和/或生物制剂（2b/B）之间转换治疗方案，并转诊至专科医生。 解读：本推荐意见针对初始免疫抑制治疗无应答的患者制定，由2019年版指南中的2项声明整合而成。在将疾病判定为病情持续活动或难治性之前，必须首先排查治疗无应答的所有潜在原因。其中，治疗依从性至关重要。若治疗无应答由病情持续活动所致，可尝试推荐意见4中列出的任意一种替代方案。替代治疗方案的选择需遵循个体化原则，并结合疾病的具体特征制定（如患者以重度蛋白尿为主要表现时，可优先选用钙调神经磷酸酶抑制剂）。对于初始治疗无应答的病例，强烈建议转诊至专科中心或咨询专科医师。 9.推荐考虑重复肾活检（2B/B），尤其是在临床不确定的情况下，活检可用于评估：（1）治疗反应；（2）肾脏特异性实验室检查结果恶化情况；或（3）停用免疫抑制剂治疗的可行性（2b/B）。 解读：本推荐与2019年版无明显差异。复肾活检可提供无法通过临床指标和实验室检查推导得出的病理信息。最终是否进行重复肾活检需遵循个体化原则，同时综合考虑患者自身意愿及医疗机构的专科诊疗水平。 10.推荐采用非免疫治疗方案，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（适用于持续性蛋白尿或动脉高血压患者）（5/D）、钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2抑制剂（适用于持续性蛋白尿或eGFR<60 ml/（min·1.73m2）的稳定患者，或其他进展性CKD风险因素患者）（5/D）、他汀类药物（根据心血管风险水平）（5/D）和/或骨保护剂（5/D）。 解读：本推荐意见针对LN治疗的第二大核心支柱——非免疫治疗，由2019年版指南对应章节中的6项声明整合而成。主要更新内容包括：（1）将该类治疗重新命名为非免疫治疗，而非既往的“辅助治疗”。这一名称变更体现了临床共识的更新：肾脏保护导向的非免疫治疗，与免疫治疗在长期维持肾功能方面具有同等重要的地位；（2）将SGLT2抑制剂纳入LN的治疗方案。该类药物可降低肾脏负荷，已被证实能延缓多种肾脏病的肾小球滤过率下降进程。工作组一致认为，应待免疫抑制治疗使病情稳定后，延迟至少6~12个月再启用该类药物。 RAAS抑制剂既用于控制血压，也有降蛋白尿的作用。无法耐受此类药物、存在使用禁忌、单药血压控制不佳时，可换用其他作用机制的降压药。肾脏保护相关的生活方式干预同样至关重要，包括维持标准体重、戒烟、避免使用肾毒性药物（如非甾体类抗炎药）以及限制钠盐摄入。对于肾病综合征合并重度低白蛋白血症（白蛋白＜2~2.5 g/dl）的患者，应短期给予抗凝治疗。此外，长期接受免疫抑制治疗者，需根据指征进行预防性治疗以预防感染、接种灭活疫苗等；考虑使用他汀类药物进行心血管疾病防护。结合个体骨折风险，进行骨保护及骨质疏松预防。肾功能减退者，谨慎使用双膦酸盐类药物。 11.对于存在血栓性微血管病特征（抗磷脂综合征肾病、血栓性血小板减少性紫癜样或补体介导的溶血性尿毒综合征）的患者，应考虑以下治疗：糖皮质激素（静脉冲击剂量甲泼尼龙）（4/C）、补体抑制剂（4/C）、B细胞耗竭剂（4/C）、卡拉西珠单抗（caplacizumab）（4/C）、血浆置换（4/C），以及/或抗凝治疗（2b/C）。 解读：LN患者若确诊血栓性微血管病（具备血栓性微血管病的组织学证据、微血管病性溶血性贫血、血小板减少，伴或不伴中枢神经系统受累），应立即开展病因学检查以明确其病理生理机制，从而指导靶向治疗。确诊为血栓性血小板减少性紫癜的患者，推荐行血浆置换治疗，对血浆置换治疗无应答的患者，可考虑使用卡拉西珠单抗。对于高度怀疑补体通路激活为潜在病因的患者，可考虑使用补体抑制剂（依库珠单抗[eculizumab]、瑞利珠单抗[ravulizumab]）。若血栓性微血管病患者合并抗磷脂抗体阳性（尤其是高滴度阳性），并确诊为抗磷脂综合征肾病，推荐行抗凝治疗。 12.对于肾炎处于缓解期且肾外临床表现控制良好的患者，可在充分评估后计划妊娠，包括孕前咨询、启用妊娠兼容药物，并进行定期多学科评估（1b/A）。 解读：2019年版推荐意见中设独立章节阐述LN患者的妊娠相关问题，包含6项声明，涉及最佳妊娠时机、妊娠期适用药物、阿司匹林的使用及多学科评估的必要性。在2025年更新版中，该章节整合为一条推荐意见，核心内容未做重大调整。 SLE患者的孕前咨询非常重要。妊娠的理想临床状态为患者肾功能、血压均正常，且UPCR＜500 mg/g，但该标准在临床中往往难以实现。因此，仅LN病情稳定的患者可考虑妊娠，且妊娠前需根据CKD分期进行风险分层。 妊娠期适用药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤及钙调神经磷酸酶抑制剂、羟氯喹；禁用RAAS抑制剂，妊娠早期禁用免疫抑制剂（如霉酚酸类药物、环磷酰胺）；避免使用B细胞耗竭剂。 既往存在肾脏受累的妊娠患者需由多学科团队进行全程监测，团队成员应包含具备该疾病诊疗经验及高危妊娠管理能力的产科医生。 13.所有肾脏替代治疗方式均可用于SLE患者；对于肾外疾病临床缓解至少6个月的患者，应考虑肾移植治疗（包括活体供肾移植和预防性移植）（2b/C）。 解读：本推荐意见的核心内容与2019年更新版基本保持一致。LN患者进展至终末期肾病后，可选用任意一种肾脏替代治疗方式。预防性肾移植能显著提升患者的10年移植肾存活率，但目前仅有少数患者有机会接受该治疗。对于肾外疾病达到缓解或持续低疾病活动度的患者（如持续狼疮低疾病活动状态），肾移植治疗不应延迟。欧洲肾脏协会注册库的最新数据表明，接受肾脏替代治疗的狼疮患者，其预后随诊疗进展持续改善，10年生存率与因其他病因导致终末期肾病而接受肾脏替代治疗的患者生存率相近（风险比1.11）。 儿童患者同样适用上述原则。 图1. EULAR关于伴肾脏受累的系统性红斑狼疮（SLE）的治疗策略概述 来源：Ann Rheum Dis. 2026 Jan;85(1):75-90. doi: 10.1016/j.ard.2025.09.007.  “肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《肾医线》编辑部） 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 版权声明 版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。