Obinutuzumab

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫疾病，可导致多器官、组织损伤，增高患者的死亡风险。根据临床表现分为盘状红斑狼疮（DLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。前者病变主要局限在颈部以上，后者具有弥漫性。SLE是最常见的狼疮类型，约占全部狼疮病例的70%，这是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的慢性自身免疫性疾病。 2026年4月24日，据中国国家药品审评中心（CDE）官网最新公示，罗氏（Roche）按治疗用生物制品注册分类2.2类申报的奥妥珠单抗注射液又一新适应症上市申请获受理。根据该药临床试验进展及相关信息，推测本次申报的适应症为：用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。（实际以罗氏官方信息为准） 奥妥珠单抗是罗氏研发的第二代糖基化改造的II型抗CD20单克隆抗体，也是全球首个糖基化改造的II型抗CD20单抗。与第一代CD20单抗相比，其通过对Fc段的糖基化改造，大幅增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，能更高效、更彻底地清除B细胞，同时保留了直接诱导B细胞凋亡的能力，在疗效、安全性上实现了双重优化。 当时时间，2026年4月21日，罗氏官方宣布，其奥妥珠单抗（Gazyva/Gazyvaro）的补充生物制剂许可证申请（sBLA）获得FDA受理，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。FDA预计将在2026年12月前作出批准决定。如果获得批准，奥妥珠单抗将成为首个可用于治疗SLE的CD20疗法。 奥妥珠单抗于2013年在美国FDA获批上市，属于第三代Fc段经修饰的II型人源化CD20单抗。目前该药物已获批用于治疗3类血液瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤，并获批用于治疗狼疮性肾炎。 自首次获批以来，奥妥珠单抗的销售额稳步上涨，2024 年销售额突破 10 亿美元，跻身重磅炸弹药物队列；2025 年，其全球销售额为 11.9 亿美元。 此次sBLA是基于III期ALLEGORY研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验（n=300），评估了奥妥珠单抗联合标准治疗治疗SLE成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点是第52周达到SLE治疗反应指数4（SRI-4，评分至少降低4分）的患者比例。 结果显示，奥妥珠单抗组有76.7%的患者达到SRI-4，而安慰剂组这一比例为53.5%（调整后差异为23.1%，P<0.001）。 在所有关键次要终点上，奥妥珠单抗的表现均优于安慰剂。并且，奥妥珠单抗组也达到了额外的次要终点，包括第40-52周基于英岛狼疮评定组的综合狼疮评估（BICLA）指数评分以及糖皮质激素用量减少至7.5mg/天的患者比例。 研究显示，奥妥珠单抗组的疾病发作（疾病活动度恶化）风险降低（HR=0.58，P=0.002）。第一次疾病发作的中位时间无法估算。此外，奥妥珠单抗组的SLE缓解率更高（33.8% vs 13.8%，调整后差异为19.9%），达到狼疮低疾病活动度（LLDAS）状态的患者比例更高（57.6% vs 25.0%，调整后差异为32.6%）。 在国内，奥妥珠单抗于 2021 年 6 月首次获批上市，与化疗联合用于滤泡性淋巴瘤成人患者。除了已经获批以及本次申报的适应症以外，罗氏在国内还递交了首个非肿瘤适应症上市申请，用于 2 岁及以上原发性肾病综合征患者的治疗。2026年4月10日，按治疗用生物制品3.1类提交了狼疮肾炎适应症上市申请。

抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q9501 双特异性抗体 双特异抗体(bispecific antibody)是将两种结合不同抗原的单链抗体融合表达的非 天然抗体药物,又称双功能抗体。这种新型抗体能同时与两个不同的抗原结合,即抗体 的一个Fab段与肿瘤标志物结合,另一个Fab段则与药物、毒素或可成为细胞毒性细胞 结合,利用其偶联的药物、毒素或富集的细胞毒性细胞靶向杀伤肿瘤细胞。 早在1961 年美国马萨诸塞州布蓝代斯大学生物学系Alfred Nisonoff博士等将2种兔多克隆抗体 的Fab片段通过二硫键连接成功,制备出可识别2种抗原的双特异抗体。后来又通过 化学试剂将2种单抗交联得到高产量的双特异抗体。但是此种方法得到的抗体由于产 物分子量较大、结构和特性不均一,因而会被单核吞噬系统快速消除。此外,利用细胞 融合技术将两个杂交瘤细胞系融合,也可制备双特异单克隆抗体。但由于这种方法产 生的2种抗体的所有轻、重链可能发生重组,并且多为鼠源性,在临床应用受到限制。 双特异抗体药物在肿瘤治疗中,以导向药物和导向细胞毒性细胞最为重要。用于 导向药物其效力比单抗高;以较高密度蓄积于瘤细胞,因而可减少患者的副作用。用于 导向细胞毒性细胞时,可改变细胞毒性细胞靶特异性。自然杀伤细胞(NK细胞)、细胞毒T细胞(CTL细胞)及淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)均可被双特异抗体导向 激活而成为细胞毒性细胞杀伤肿瘤细胞。这类药物最大的优点是在自然状态时很活 跃,不必为了要结合靶细胞或有效的药物而做化学上的改变。在使用前,抗体和有效的 药物也不必先结合,而且小分子更容易迅速地接近靶部位,在体内被网状内皮系统清除 可能性也小,抗体和小分子药物的活性也不受化学偶联而降低。 ♀抗体君♀ Q9502 三特异性抗体 三特异性抗体（trispecific antibody）是一种单克隆抗体药物，它既能识别T细胞表面的CD3分子，又能识别肿瘤细胞表面的两种抗原，同时还保留完整的Fc片段。与双特异性抗体相比，它不仅拥有两个不同的抗原结合位点，还能通过其完整的Fc片段招募表达Fc受体的效应细胞（如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）。这些细胞与CD3介导的T细胞协同作用，共同攻击肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤效果。此外，三特异性抗体还能通过与辅助细胞（如巨噬细胞）直接接触，为T细胞提供共刺激信号。 全球首个三特异性抗体药物——卡妥索单抗（Removab），由德国费森尤斯生物技术公司和Trion Pharma公司于20世纪80年代中期联合研发，2009年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗癌症引起的恶性腹水。同年9月，同一公司开发的厄妥索单抗获得美国FDA批准，用于乳腺癌治疗。 ♀抗体君♀ Q9503 组合抗体 组合抗体的目的在于组合应用靶向同一肿瘤靶点的不同表位或者多种肿瘤靶点的抗体药物以期取得更好的临床效果，例如联合应用靶向HER2不同表位的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可产生更好的抗HER2阳性乳腺癌细胞的效果；帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛作为一线药治疗HER2阳性转移性乳腺癌，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，显著地延长了患者的无进展生存期，且没有增加心脏的毒性； 此外还有组合应用靶向EGFR不同表位的抗体用于治疗晚期结直肠癌的临床研究；其他的组合策略包括组合应用靶向肿瘤细胞多个靶点的抗体（如HER2+HER3、EGFR+c-Met、EGFR+IGF-1R等）、组合应用靶向肿瘤细胞及肿瘤微环境靶点（如VEGF+EGFR、VEGF+HER2等）以及组合免疫细胞靶点，如阿斯利康的一项Ⅲ期临床研究中组合应用分别靶向PD-1和CTLA-4的ipilimumab和nivolumab用于肿瘤的治疗。 ♀抗体君♀ Q9504 ADCC增强抗体 抗体分子与肿瘤抗原结合后，主要通过诱导凋亡、CDC、ADCC及ADCP等机制选择性清除肿瘤细胞，其中ADCC效应最为关键，增强ADCC可提高药效。 目前增强ADCC的主要策略有三种：去除Fc岩藻糖修饰（最常用）、替换Fc氨基酸残基及表达多个Fc片段。去除岩藻糖修饰通过在敲除α-1,6岩藻糖转移酶的CHO细胞中表达抗体实现，代表性技术平台包括日本协和麒麟的Potelligent（使ADCC体外增强100倍，已上市药物mogamalizumab）和罗氏子公司GlycoMab的GLYCART（已上市药物obinituzumab/Gazyva）。替换Fc氨基酸残基可改善效应细胞结合，提高ADCC和CDC，但可能延长半衰期，代表平台为XENCOR的XmAb，其推进最快的MOR208（靶向CD19）已进入III期临床，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、ALL及非霍奇金淋巴瘤。 ♀抗体君♀ Q9505 CDC增强抗体 CDC是抗体清除肿瘤细胞的重要机制，增强C1q结合以提升CDC效应是提高抗体疗效的关键手段。由于CDC不依赖细胞成分，反应快速高效。 增强CDC的策略包括多效价Fc（如人工二聚化抗体、IgM五聚体/六聚体），但这类分子存在毒性和生产稳定性问题。Idusogie等通过突变CH2上C1q结合位点的氨基酸残基使CDC增强2倍，但ADCC相应降低。Natsume等通过嵌合IgG1和IgG3重链恒定区，获得C1q结合能力优于两者的CDC增强效果。日本BioWa公司的COMPLEGENT技术采用同型嵌合（将IgG3片段引入IgG1相应位置），显著增强CDC活性且保留IgG1优异的ADCC、药代动力学及蛋白A结合特性；该技术还可与POTELLIGENT技术联用，同时增强ADCC和CDC。 ♀抗体君♀ Q9506 ARD药物 抗体放射免疫偶联药物（ARD）是将抗体与放射性同位素偶联而成，常用的同位素分为β放射体（如¹³¹I、⁹⁰Y）和α放射体（如²¹³Bi、²¹¹At）。 β放射体因易于获取、偶联方便、半衰期较长且放射特异性独特而应用最广，但其射程较长、能量转换较弱；例如¹³¹I可释放β粒子（穿透0.7mm，半衰期8天）及γ粒子，患者需住院隔离，而⁹⁰Y仅释放穿透5mm的β粒子。 α放射体具有高能短射程特点，仅杀伤半径约50μm的细胞，在同样抗体靶向下，α放射体的有效放射剂量可达β放射体的1000倍，尤其适合小病灶和弥散性癌症，但²¹³Bi（半衰期45.6分钟）和²¹¹At（7.2小时）的半衰期过短限制了应用；新发现的²²⁵Ac（半衰期10天，入胞后释放4个稳定的子α放射体）和²²⁷Th（半衰期18.2天）更具应用前景。 目前已获FDA批准的ARD包括替伊莫单抗（Zevalin，⁹⁰Y标记CD20单抗，2002年上市，用于复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，完全缓解率显著优于利妥昔单抗）和托西莫单抗（Bexxar，¹³¹I标记抗CD20鼠单抗，2003年获批，治疗复发性难治性滤泡型及低分化非霍奇金淋巴瘤，平均反应持续14个月，30%患者癌细胞完全清除，10年随访中超50%未复发）。国内上市的ARD包括碘[¹³¹I]人鼠嵌合型肿瘤细胞核单抗注射液（¹³¹I-chTNT）和碘[¹³¹I]美妥昔单抗注射液（利卡汀），均以¹³¹I为放射体。 ♀抗体君♀ Q9507 抗体融合蛋白 抗体融合蛋白药物是将抗体与其他活性蛋白融合而 制备的,具有多种生物学功能的药物。抗体融合蛋白的构建可以采用化学交联的方法, 但构建的蛋白组成不均一、性能不稳定、分子大、穿透能力低、免疫原性大。 抗体融合蛋白药物具有高度特异性,可发挥靶向治疗的作用;这种靶向作用也具有 多样性,主要包括靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性以及弹头化 合物的多样性。抗体融合蛋白药物的作用方式包括:①通过阻断或中和作用产生治疗 效果。如抗TNF α抗体治疗类风湿关节炎,抗呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytial virus,RSV)抗体治疗RSV感染;②通过抗体Fc部分的免疫效应机制产生治疗效果。 人类免疫球蛋白Ig能通过其Fc段与多种细胞表面的Fc受体结合,不同类别的Ig可与 不同的细胞受体结合,产生不同效应。IgG的Fc段能与吞噬细胞、自然杀伤细胞(NK 细胞)、B细胞等表面的Fc受体结合,分别介导调理作用、ADCC、胞饮作用等。此外,抗 体上Fc与细胞上相应受体结合增加了靶抗原上与抗体交联的分子密度;③利用抗体的 靶向性,将具有细胞毒性治疗药物,如放射性核素、细胞毒药物、毒素及全药带到靶部 位。 ♀抗体君♀ Q9508 单价小分子抗体 单价小分子抗体是应用噬菌体抗体库技术、核糖体展示技术等抗体制备相关技术 制备的分子量只有完整抗体的1/12~1/2的单价抗体片段。单价小分子抗体除具有分 子量小、穿透性强、不与Fc受体结合等特点外,还易于在各种表达系统表达及便于操作 和大量生产,已成为基因工程抗体家族的主要成员和研究热点。 单链抗体（scFv）是在DNA水平上用连接肽将VH和VL连接而成的单一肽链，分子量仅为完整抗体的1/6，易进入组织（包括肿瘤），可用于肿瘤的诊断与治疗；它易于进行分子改造（如与毒素拼接成免疫毒素）以直接杀伤靶细胞，并可由大肠杆菌等发酵大批量生产。然而，scFv也存在一些缺陷，如有时与抗原的亲和力明显低于亲本抗体，且常具有聚集倾向；为克服这一问题，在构建抗狂犬病毒的单链抗体dsFv57时，在VH和VL之间插入了远离CDR区的链内二硫键，不影响抗原结合，这类抗体又称dsFv。由于单链抗体分子量小、对肿瘤组织穿透力强，可与药物、同位素、毒素等结合后在肿瘤靶向治疗中发挥独特优势，并在疾病诊断方面具有价值；例如Douguchi等利用噬菌体展示技术筛选出与小细胞肺癌细胞株H889结合的scFv，可用于小细胞肺癌的早期诊断及影像学定位。 Fab抗体则由一条完整的轻链和重链Fd段通过链间二硫键连接成异二聚体，分子结构稳定，既保持了天然抗体Fv段的结构，又具有穿透力强、免疫原性低、可与多种药物及放射性同位素偶联用作导向治疗载体和显影等特点。 ♀抗体君♀ Q9509 纳米抗体 抗纳米抗体药物（又称单域抗体药物或重链抗体药物）仅由重链抗体的重链可变区单结构域构成，由约110个氨基酸组成，分子量约12000-15000，最初从骆驼科动物和鳖鱼血清中分离获得，其抗原结合位点仅由重链可变区单结构域构成，是具有完整功能的最小抗体分子片段，体积约为传统抗体的1/10； 它具有水溶性强、耐热性高、耐受变性剂处理、组织渗透力强等特点，但亲和力低于传统抗体。纳米抗体药物根据来源分为骆驼科和非骆驼科两类，其中骆驼科来源的纳米抗体主要通过PCR从骆驼外周血淋巴细胞、淋巴结或脾脏的cDNA文库中扩增可变区基因并经噬菌体展示技术获得，而来源于免疫库的纳米抗体抗原亲和力更强；也有实验室采用盒式突变法建立CDR区半合成抗体库，有利于筛选针对有毒或难表达抗原的特异抗体。 ♀抗体君♀ Q9510 多价小分子抗体 在scFv基础上，将两个或更多scFv重组在一起，可制备多价小分子抗体，包括双链抗体、三链抗体和微型抗体。双链抗体是一种新型基因工程抗体，属于双价双特异性小分子抗体片段，其基本设计是将A抗原抗体的轻链可变区（VL_A）与B抗原抗体的重链可变区（VH_B）通过短肽连接子连接，同时将VH_A与VL_B类似连接，然后将两组嵌合基因置于双顺反子表达质粒中，表达后VL_A-VH_B与VH_A-VL_B交叉连接形成双特异性抗体。 与scFv类似，双链抗体的VL与VH之间也需连接肽，但连接肽不能过长（一般5~10个氨基酸，不超过12个），否则会导致同一肽链自我折叠形成以scFv为主的蛋白分子，常用连接肽长度为5个氨基酸（序列为GGGGS）。研究发现，双链抗体不仅能结合抗原表位、诱导细胞毒作用，而且其激活T细胞的功能虽比IgG低10倍，但诱导细胞毒的作用更强；此外，它还可通过与C1q结合发挥其他免疫学功能，并因其双特异性成为设计免疫诊断试剂的良好素材。 ♀抗体君♀ Q9511 CAR T 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中疗效显著，被认为是最具前景的肿瘤治疗方式之一。如同所有技术一样，CAR-T也经历了一个漫长的演化过程，并在此过程中逐渐走向成熟。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件，赋予T细胞以非HLA依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，使经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面的TCR能够识别更广泛的目标。 CAR的基础设计包括肿瘤相关抗原（TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFv段）、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号区，其中目标抗原的选择对CAR的特异性、有效性及基因改造T细胞自身的安全性均为关键的决定因素。理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原，但肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异性，因此多数CAR以肿瘤相关抗原为靶点，这往往带来“脱靶”的可能；同时，在选择相关抗原时也需避免选择分泌型抗原，以降低CAR-T脱靶的风险。 ♀抗体君♀ Q9512 CAR NK NK细胞是不依赖MHC、能强效杀伤肿瘤的淋巴细胞，通过活化性与抑制性受体交叉调控识别肿瘤，并借助穿孔素/颗粒酶、TNF家族分子及ADCC等途径发挥作用。因其识别机制独特、周期短、广谱抗瘤，适合通过CAR修饰增强抗肿瘤能力；但肿瘤患者体内NK细胞数量及功能下降、免疫逃逸机制存在，限制了其内源功能。CAR-NK来源主要有外周血、NK细胞系及干细胞。 外周血是主要来源，自体与异体NK均可用于CAR修饰：异体NK需清除T细胞以避免GVHD，但其KIR与患者HLA-Ⅰ不匹配，无抑制信号，杀伤活性强；自体CAR-NK回输后易受抑制信号干扰，即使肿瘤丢失经典HLA-Ⅰ，非经典HLA-Ⅰ仍可抑制NK活化。NK-92是最常用的NK细胞系，抑制性受体表达极低，杀伤能力优于原代NK细胞，在实体瘤中也有潜力，且可避免PD-1/PD-L1抑制信号；但存在致瘤性和EBV易感性，使用前必须辐照。 此外，诱导多能干细胞、脐带血及胚胎干细胞来源的NK细胞也具CAR修饰潜力，表型接近外周血NK且增殖能力强，符合临床需求。 ♀抗体君♀ Q9513 ADC药物 抗体药物偶联物（ADC）由抗体、细胞毒性药物和连接子桥接而成，其中抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原，经内化后释放毒性药物以杀伤肿瘤细胞。早期的ADC药物因单抗无法内化，需依赖肿瘤特异性蛋白酶或低pH等微环境条件使连接子断裂，这种方式不能有效提高药物对肿瘤细胞的特异性，毒副作用较大； 而后期的ADC药物能够实现内化，强效的小分子药物进入肿瘤细胞内部后才被释放，因此显著提高了安全性、大幅度降低了副作用，并极大地增强了有效性，疗效远优于同靶标的普通单克隆抗体，代表了单抗和小分子药物的研究前沿与发展方向。 ADC药物的作用过程包括: ① 静脉给药: ADC药物一般通过静脉给药,避免胃酸 和消化酶对偶联物的破坏。连接子在血循环中必须保持稳定,避免提前释放细胞毒性 药物发生脱靶效应。② 结合: ADC药物中的单克隆抗体能够通过识别肿瘤特异性抗 原或肿瘤相关抗原,将循环中的ADC药物富集于肿瘤细胞表面,因此单克隆抗体必须 有较高的亲和力。③ 内化: ADC抗原复合物通过受体介导的内吞作用进入靶细胞内 部。④ 再循环: 有一部分ADC药物结合于早期内体上的FcRn受体再次转运到细胞 外。ADC药物与FcRn受体的结合会限制细胞毒性药物的释放。⑤ 细胞毒性药物释 放: 溶酶体与晚期内体融合进而释放活性形式的细胞毒性药物。⑥ 杀伤作用: 活性的 细胞毒性药物干扰细胞生理活动(如DNA合成、微管聚合等)而导致靶细胞凋亡 ♀抗体君♀ Q9514 中和作用 细菌或病毒等病原体入侵宿主细胞时,需要依赖病原体自身表达的特定抗原分子 如某些蛋白或毒素与细胞表面受体分子结合,才能感染细胞,进而在细胞内扩增。抗体 通过结合封闭这些特定的抗原分子,阻止病原体吸附或入侵宿主细胞,抑制或干扰细菌 病毒的致病作用,或破坏细菌毒素或病毒颗粒,因而起中和作用。与细菌病毒结合后能 消除细菌病毒感染能力的抗体称为中和抗体。 中和抗体在杀灭细胞外游离细菌病毒的抗病毒感染中起主要作用,通过阻断和抵 消病原体进入细胞和扩散,激发机体抵御病原体感染的防御功能,对于抑制细菌病毒血 症、限制细菌病毒扩散及抵抗再感染起重要作用,短期应用可取得长期疗效。中和抗体 的作用机制如下:①改变病毒表面构型,阻止病毒吸附于易感细胞,使病毒不能侵入胞 内增殖;②与病毒形成免疫复合物,然后被巨噬细胞吞噬清除;③与有包膜的病毒表面 抗原结合后,可激活补体,导致病毒溶解。 美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个中和抗体药物是帕利珠单抗 (palivi zumab,Synagis􀆿,1998年),由 MedImmune公司研发,用于防治呼吸道合胞病 毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)感染高危婴幼儿而引起的严重下呼吸道疾病。 ♀抗体君♀ Q9515 阻断效应 阻断效应是指抗体药物作为拮抗剂封闭靶抗原(配体或受体)的功能表位,以阻断 配体与受体相结合而产生的相应生物学效应。目前,临床应用的大部分裸抗体药物如 用于肿瘤、自身免疫和免疫抑制的抗体药物,即通过阻断或调节胞膜的受体 作用而实现的。这些受体 配体相互 配体靶点包括酪氨酸激酶受体及其配体。 VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子,可结合并激活3种不同的酪 氨酸激酶受体即VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3,引起受体羧基末端酪氨酸残基的 自磷酸化,启动细胞信号传导,促进血管内皮细胞增殖,并在体内诱导血管新生[2]。除 了在血管内皮细胞表面表达外,VEGFR还在包括胃肠道癌症在内的许多肿瘤类型中高 度表达。1990年,美国哈佛大学Folkman博士提出,肿瘤组织生长必须依靠新生血管 生成以提供足够的氧气和营养物质来维持;相反,阻断血管生成即能剥夺肿瘤细胞的血 液供应。上述著名的Folkman理论,成为VEGF临床应用的重要理论基础;同时, VEGF及其受体VEGFR2也成为肿瘤单克隆抗体药物发展中最有针对性的靶点。 英夫利昔单抗(infliximab,Remicade􀆿)是一种特异性阻断TNF α的人鼠嵌合型 单克隆抗体,被FDA批准用于治疗克罗恩病(Crohn􀆳sdicease),溃疡性结肠炎,银屑病 (俗称牛皮癣),银屑病关节炎,强直性脊柱炎和类风湿关节炎。该药物作用机制是通过 阻断TNF α,从而抑制人体的免疫反应,减少由于自身免疫而造成的组织损伤。 ♀抗体君♀ Q9516 信号转导通路 抗体药物可通过阻断肿瘤信号传导、抑制细胞生长增殖并诱导凋亡来治疗肿瘤。HER2与EGFR同属表皮生长因子受体家族，通过受体二聚化激活酪氨酸激酶，进而活化MAPK和PI3K/AKT通路，促进肿瘤增殖、迁移和侵袭。 HER2在胃肠道、肺、前列腺、卵巢肿瘤及约30%的乳腺癌中过表达[14]。与靶向EGFR不同，靶向HER2的抗体主要通过抑制受体二聚化、内化及HER2脱落来干扰信号传递。1998年上市的曲妥珠单抗（赫赛汀®）是首个抗HER2人源化IgG1抗体，可与HER2胞外域结合抑制肿瘤增殖，并通过Fc区域诱导ADCC，且对HER2过表达肿瘤细胞具有选择性。 该药是首个证实对乳腺癌有效的抗体药物。一项Ⅱ期试验（H0649g）中，曲妥珠单抗单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，总缓解率18%，中位缓解8个月，耐受良好。2010年获批用于HER2阳性转移性胃癌或胃食管交界癌。联合化疗可延长总生存期37%（中位生存期16个月）。2012年上市的帕妥珠单抗（Perjeta®）与曲妥珠单抗结合表位不同，两者联用可进一步降低HER2阳性乳腺癌细胞存活。靶向CD20的奥比妥珠单抗（Gazyva®）通过结合CD20四聚体两个区域，经肌动蛋白依赖性溶酶体途径诱导非凋亡性细胞死亡。 ♀抗体君♀ Q9517 免疫抑制作用 免疫抑制性抗体药物通过与T细胞结合，抑制T细胞激活与增殖，诱导其选择性凋亡。目前已获批的此类药物靶点主要包括第一信号关键分子CD3、第二信号分子CD80/CD86及T细胞其他靶点。 （1）抗CD3单抗：1992年FDA批准的首个抗体药物莫罗单抗（Orthoclone®）为鼠IgG2，可特异性结合人T细胞CD3抗原，阻断T细胞增殖与功能，用于肾移植抗排斥反应[40]。近年来CD3相关双特异性抗体成为主要发展方向，如2014年获批的博纳吐单抗（Blincyto®）靶向CD19和CD3，用于治疗费城染色体阴性前体B细胞ALL；卡妥索单抗（Removab®）靶向EpCAM和CD3，其Fc段可结合Fcγ受体，同时激活T细胞和免疫辅助细胞，破坏EpCAM阳性肿瘤细胞，用于治疗恶性腹水。 （2）抗CD80/CD86单抗：阿巴西普（Orencia®）是首个协同刺激因子阻断剂，通过结合CD80/CD86阻断其与T细胞CD28相互作用，抑制T细胞激活，用于类风湿关节炎。贝拉西普（Nulojix®）为人源CTLA-4/IgG1融合蛋白，是选择性T细胞共刺激阻断剂，2011年获批用于预防成人肾移植急性排异反应。 （3）靶向T细胞其他抗原单抗：阿法赛特（Amevive®）为人源LFA-3/IgG1融合蛋白，可与CD2结合，抑制T细胞激活并诱导其选择性凋亡，用于中重度斑块型银屑病。巴利昔单抗（Simulect®）为鼠/人嵌合IgG1κ单抗，高亲和力结合活化T细胞上的CD25（IL-2Rα链），阻断IL-2信号传导，阻止T细胞激活与增殖。 ♀抗体君♀ Q9518 免疫激活作用 肿瘤发生时,肿瘤细胞通过异常表达上调共抑制信号及其配体,以抑制T细胞激 活,从而逃避免疫杀伤。因此,增强免疫系统、激活T细胞的有效策略之一就是阻断免 疫检查点。免疫检点抑制剂通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用,达到激活T细胞 杀伤癌细胞的效应。 近年来,靶向各种免疫检查点分子的治疗性抗体已经从临床前研究进展到临床,治 疗结果令人印象深刻。 CTLA 4和PD 重要靶点,靶向CTLA 1/PD 4的伊匹单抗、靶向PD L1轴的成员已被证明是单克隆抗体的 1的纳武单抗和派姆单抗、靶向PD 的阿替珠单抗相继上市,并取得了可喜的治疗效果。 ♀抗体君♀ Q9519 多表位组合抗体的作用机制 组合式抗体药物旨在联合靶向同一肿瘤靶点的不同表位或多种肿瘤靶点，以提升临床疗效。例如，联合应用靶向HER2不同表位的帕妥珠单抗与曲妥珠单抗可增强抗HER2阳性乳腺癌效果；“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”方案较“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期，且未增加心脏毒性。 此外，还有联合应用靶向EGFR不同表位抗体治疗晚期结直肠癌的临床研究。其他组合策略包括：联合靶向肿瘤细胞多个靶点（如HER2+HER3、EGFR+HER3、EGFR+c-Met等）、联合靶向肿瘤细胞与肿瘤微环境靶点（如VEGF+EGFR、VEGF+HER2等），以及联合免疫细胞靶点。例如，阿斯利康的一项Ⅲ期临床研究中，联合应用靶向PD-1和CTLA-4的纳武单抗与伊匹单抗用于肿瘤治疗。 ♀抗体君♀ Q9520 抗体交联药物的作用机制 传统化学药物、放射性物质和毒素等效应物质分子量较小（<1000 g/mol），能迅速进入肿瘤组织有效杀伤肿瘤细胞，但特异性差，也可进入血液循环和正常组织产生短期或长期毒副作用，应用受限。单克隆抗体因特异性高、亲和力强，可靶向结合肿瘤细胞表面，成为效应物质靶向输送的理想载体。 将抗体与效应物质偶联形成抗体交联药物，以抗体为靶向载体、效应物质为“杀伤弹头”，兼具高特异性和高效杀伤优势，实现高效低毒的靶向治疗。抗体交联药物由抗体、连接子和治疗性负荷（效应物质）三部分组成。理想的抗体应具有肿瘤细胞特异性，但多数抗原（如EGFR、VEGF、HER2等）仅在肿瘤细胞中高表达而非完全特异，目前临床所用抗体靶点如CD20、CD19、HER2、EGFR等均为肿瘤选择性。抗体内化效率直接影响疗效，快速完全的内化有助于干预细胞增殖并逆转耐药。 抗体分子量通常大于55 kDa，分子量越大体内分布时间越长；亲和力越强则疗效越高、用量越少。早期鼠源抗体易诱发人抗鼠抗体反应（HAMA），人源化及全人抗体可降低免疫原性、提高疗效。连接子稳定性影响疗效，分为降解型（如硫醚键）和裂解型（如腙键、二硫键、肽键），裂解型更常用。对于内化效率差的抗体，可在细胞外裂解释放效应物质以提升疗效，但需克服可能的细胞毒性。效应物质包括化学药物、放射性物质、毒素、脂质体等，据此抗体交联药物可分为抗体核素偶联药物、抗体偶联药物、免疫毒素和免疫脂质体等。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识9000问答 || 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-9000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 抗体药研发CMC问答 [4001~4500] 抗体药研发CMC问答 [4501~5000] 抗体药研发CMC问答 [5001~5500] 抗体药研发CMC问答 [5501~6000] 抗体药研发CMC问答 [6001~6500] 抗体药研发CMC问答 [6501~7000] 抗体药研发CMC问答 [7001~7500] 抗体药研发CMC问答 [7501~8000] 抗体药研发CMC问答 [8001~8500] 抗体药研发CMC问答 [8501~9000]Q&A 9001-10000 扫码添加“抗体君”微信学习 It always seems impossible until it’s done 更多学习资料请点击下面二维码加入群聊 “抗体君Club” 您的每一次的“关注”，我都认真的当作是爱！