Obinutuzumab

摘要 在人工智能（AI）的深度驱动下，抗肿瘤药物研发正经历从传统范式向智能化范式的深刻变革。本综述梳理了AI在从靶点到候选药物各环节中的应用路径，并着重探讨其方法学的优势与局限。在靶点发现层面，AI通过整合多组学、知识图谱与单细胞数据，为新靶标与生物标志物的系统性挖掘提供了新的技术路径。在蛋白层面，以AlphaFold2/3为代表的AI技术推动了结构预测领域的重要突破，并为蛋白药物从头设计（de novo design）提供工具。在小分子设计层面，AI通过智能化虚拟筛选与生成式化学，高效产生结构新颖的候选化合物，并在解析耐药机制方面展现出初步潜力。此外，基于图神经网络（Graph Neural Network, GNN）等模型显著提升了临床前吸收、分布、代谢、排泄与毒性（ADMET）性质的预测精度。本文进一步从数据质量、模型可解释性、临床转化效率及伦理监管四个维度，系统剖析了AI药物研发面临的核心挑战，并探讨了从“智能预测”走向“临床可转化”的关键路径。通过构建高质量数据生态、发展可解释与物理融合的下一代AI并完善监管框架，AI有望在未来十年内成为抗肿瘤药物发现的重要技术引擎之一。 _ 正文 _ 恶性肿瘤药物研发面临“高成本、长周期、高风险”困境。传统方法，包括生物信息学方法（如差异表达分析）和计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD，如分子对接与QSAR）在应对肿瘤异质性、动态互作和耐药性时存在明显局限，尤其是难以有效满足多组学整合与动态模拟的复杂需求。 近年来，以深度学习为代表的人工智能（Artificial Intelligence, AI）技术实现从“计算模拟”到“智能预测与生成”的范式跃迁。这催生了人工智能辅助药物开发（AI-assisted Drug Discovery, AIDD）这一新兴交叉领域。本综述沿着“靶点发现→蛋白解析→分子设计→成药性评估”的主线，梳理AI在抗肿瘤药物发现全流程中的应用。第一部分（第1、2章）聚焦上游靶点与蛋白层面，论述AI如何整合多组学数据驱动新靶标发现，以及AlphaFold等技术在蛋白结构预测与设计中的突破；第二部分（第3、4章）聚焦下游分子层面，涵盖AI驱动的小分子设计、抗体与天然产物研发及ADMET预测；第三部分（第5章）剖析核心挑战并展望未来路径，以期为研究者提供清晰的技术全景与发展路线图。 1 AI驱动肿瘤新靶标与生物标志物的系统性发现 肿瘤靶点与生物标志物的系统性发现，是推动精准肿瘤学发展的关键。人工智能凭借强大的多模态数据整合与深度模式识别能力，正在驱动这一领域进入全新的、系统性的发现阶段。如图1所示，这一新范式的核心在于AI能够整合多组学数据、构建知识图谱、解析单细胞与空间微环境信息、以及挖掘真实世界数据，形成从数据整合、网络推理、精准解析到临床关联的系统性发现路径，从而识别出传统方法难以发现的潜在靶点。 1.1 传统肿瘤靶点发现范式的局限 传统的肿瘤靶点发现主要依赖于单一维度的组学数据分析（如基因组测序寻找高频突变）、基于细胞系的功能筛选以及有限的临床样本验证。这一范式在识别如EGFR、VEGF等经典癌基因中取得了成功，但在应对肿瘤异质性与复杂微环境时显露出根本性局限。首先，基于细胞系的模型无法模拟体内复杂生态系统，导致靶点体内失效。其次，单组学分析难以捕捉多维调控网络，假阳性率高。最后，实验室到临床的验证鸿沟巨大，许多临床前有效的靶点因表达异质性、代偿通路或毒性而失败。例如，基于基因组关联研究（GWAS）识别的疾病相关位点大多位于非编码区，其功能机制和调控网络难以通过传统方法阐明。 1.2 AI赋能的多维度靶点发现新路径 人工智能，特别是机器学习（Machine Learning, ML）和深度学习（Deep Learning, DL），通过整合与分析前所未有的数据规模与复杂度，正在构建一种系统性的、数据驱动的靶点发现新范式。其核心在于能够将离散的、多层次的生物医学信息转化为可计算的关联网络，从而更精准地识别出在疾病发生发展中处于核心地位、且具备干预潜力的靶点。 1.2.1 基于多组学整合与深度学习的靶点优先排序 单一的组学数据仅能提供肿瘤生物学的一个侧面，而AI能够高通量整合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组数据，通过深度学习模型提取跨组学的融合特征，识别核心通路与调控节点。Insilico Medicine开发的PandaOmics平台（商业平台）利用生成式对抗网络（Generative Adversarial Network, GAN）和深度特征合成技术，整合了TCGA、CPTAC等大型公共数据库及内部数据（数据来源：TCGA Research Network：https: //www. cancer. gov/tcga；CPTAC Consortium：https: //proteomics. cancer. gov），不仅能优先排序已知癌症基因，还能基于跨组学信号推荐全新靶点。例如，在针对肝细胞癌（HCC）的研究中，该平台通过对11个转录组与甲基化组学数据集的荟萃分析，优先识别出PRPF19与MAPK9等新颖靶点。后续实验验证了其抗肿瘤功效。关于大语言模型在靶点发现中的系统性应用，Feng等近期发表的综述进行了全面梳理，涵盖了从自然语言处理到多组学整合的多种技术路径。 需注意的是，PandaOmics这类平台的价值存在多重局限：理论上虽能提出新颖靶点假说，但计算上高度依赖训练数据质量，肿瘤多组学的高维度、小样本特性易导致模型过拟合，在独立验证队列中AUC显著下降；实验上公共数据多源自晚期肿瘤，基于此识别的靶点在早期肿瘤中的关键性尚不明确，且新颖靶点常缺乏可用的化学探针或动物模型，致使大量“计算靶点”止步于计算阶段。 1.2.2 基于知识图谱推理的药物重定位 知识图谱（Knowledge Graph, KG）将疾病、基因、蛋白质、化合物、表型及文献知识等实体及其关系构建成庞大的语义网络。基于图神经网络等AI算法在此网络上的推理，能够发现隐含的“疾病-基因-药物”关联，从而提出全新的治疗假说。BenevolentAI公司开发的知识图谱平台（商业平台）是该领域的领先实践，其核心优势在于能够基于网络拓扑进行深度推理，预测非显而易见的治疗策略。例如，在应对COVID-19疫情时，该平台通过分析病毒相关激酶AAK1，快速识别出JAK抑制剂巴瑞替尼并预测其抗病毒潜力，该假设后被独立研究验证。 1.2.3 基于单细胞与空间转录组学的微环境靶点解析 单细胞RNA测序和空间转录组学为发现微环境特异性靶点提供了前所未有的分辨率。AI算法，特别是为序列和空间数据设计的深度学习模型，成为解析这些高维稀疏数据的重要工具之一。迁移学习框架scArches能够将新测序的单细胞数据精准映射到已构建的参考细胞图谱上，实现高通量、自动化的细胞类型鉴定。同时，基于Transformer架构的预训练模型（如scBERT）通过学习海量单细胞的基因表达语法，能发现与不良预后相关的罕见细胞状态。此外，多域信息融合AI方法（如CellLENS）能够整合空间转录组数据的表达、邻域与图像信息，以单细胞精度识别具有独特空间定位与功能的细胞亚群。 1.2.4 基于真实世界数据的生物标志物挖掘 电子健康记录、医学影像和病理切片中蕴含着药物临床响应与疾病进展的宝贵信息。自然语言处理和计算机视觉等AI技术能够从这些非结构化数据中提取量化特征，并与基因组数据关联，实现从临床表型回溯至分子机制的反向转化研究。在影像组学与病理组学领域，AI可从CT、MRI或数字化病理切片中提取数百个定量特征，构建与特定基因突变（如EGFR、KRAS）、分子分型或治疗耐药相关的预测模型，从而无创地鉴定可能从特定靶向治疗中获益的患者亚群——这本质上是在发现和验证与影像表型紧密关联的生物标志物。 2 AI革新肿瘤相关蛋白结构与互作预测 传统的药物发现依赖于对靶点蛋白三维结构的精确解析，但实验方法（如X射线晶体学、冷冻电镜）耗时耗力，且对膜蛋白等靶点仍难以实现。近年来，AI通过从海量已知的蛋白质序列-结构数据中学习物理规律和进化约束，实现了蛋白质结构预测从“不可能”到“高度准确”的范式革命，并为理解蛋白质与配体的互作提供了前所未有的工具。如图2左侧路径所示，AI在蛋白质层面形成了从多序列比对、精准结构解析（如AlphaFold2）、互作预测（如AlphaFold3）到全新蛋白设计（如RFdiffusion）的完整技术矩阵，实现了从“理解”到“创造”的飞跃。 2.1 蛋白质结构预测：AlphaFold2的原理与应用 2.1.1 AlphaFold2的核心架构与接近实验级的精度表现 DeepMind团队开发的AlphaFold2是计算结构生物学领域的一项重要进展。其核心创新在于一个基于注意力的深度学习架构（Evoformer和结构模块），能够协同处理多序列比对与残基对特征。AlphaFold2在第十四届国际蛋白质结构预测竞赛（CASP14）中以惊人的准确度（多数预测的全局距离测试得分GDT_TS>90，接近实验误差）击败所有对手，其后续改进版本及其他方法在CASP15（2022年）中继续展现出优异性能，标志着计算预测的结构在单结构域蛋白的折叠拓扑上已具备接近实验级的可信度，但其在侧链构象、柔性区域等细节上的准确性仍需实验确认。基于此建立的AlphaFold蛋白质结构数据库（AFDB）已发布超过2亿个预测结构，极大拓展了可及靶点空间。 2.1.2 在肿瘤耐药靶点结构解析与虚拟筛选中的应用 AlphaFold2为解决“结构未知”靶点问题提供了钥匙。例如，对于EGFR T790M或C797S等导致TKI耐药的突变，研究者可基于其AlphaFold2预测的结构模型作为起始结构，通过分子动力学模拟分析突变对药物结合口袋构象与稳定性的影响，进而筛选或设计能克服耐药的新一代抑制剂。 对AlphaFold2的价值需要分层理解。从理论潜力看，它为大量“结构未知”的肿瘤靶点打开了可及性之门；从计算预测看，AlphaFold主要预测蛋白质的单一稳态结构，对构象动态和别构调控的建模能力有限，且对耐药突变体的准确度低于野生型；从实验验证看，基于其预测结构发现的抑制剂目前仍处于临床前阶段，尚缺乏临床转化证据。因此，AlphaFold预测的结构可作为药物设计的起点，但不能替代实验验证或分子动力学模拟；基于预测结构的虚拟筛选仍需结合实验确认，以避免假阳性结果。 2.2 蛋白质-配体互作预测：AlphaFold3的范式拓展 2.2.1 预测蛋白质与多种生物分子的复合物结构 AlphaFold2在单一蛋白质链结构预测方面取得重大突破，其后续版本AlphaFold3则可高精度预测蛋白质与其他蛋白质、核酸、小分子配体、离子及修饰基团形成的复合物三维结构。此项进展为在原子分辨率层面阐释肿瘤核心生物学机制提供了革命性工具：例如，Aniana等人已利用AlphaFold3成功预测了SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）不同截短体之间形成的异源复合物结构，为理解病毒复制机制提供了新的视角。 AlphaFold3的贡献从理论潜力看，它首次实现了多种生物分子复合物的统一预测框架；从计算预测看，其本质上是静态结构预测工具，对突变体结构的准确性可能低于野生型，无法直接模拟突变对蛋白质动态、热力学稳定性的定量影响，且对配体诱导的“诱导契合”效应的捕捉仍不准确，可能导致虚拟筛选产生大量假阳性；从实验验证看，将结构变化与功能改变进行因果关联仍需依赖分子动力学模拟与实验验证。目前，利用其指导药物设计的研究多处于计算验证阶段，生成的结构应视为“假设”而非结论，需经实验验证。 2.2.2 赋能基于结构的药物设计 AlphaFold3为药物设计提供了更强大的起点。传统上，基于结构的药物设计（Structure‐based drug design, SBDD）严重依赖于靶点-配体共晶结构。如今，对于尚无实验复合物结构的靶点，研究人员可以使用AlphaFold3直接生成靶点与已知活性分子或全新分子骨架的预测复合物。这不仅能验证苗头化合物，更能指导合理的化学优化：通过分析预测的结合模式，可以设计新的衍生物以增强关键氢键、填充疏水口袋或避免空间位阻，从而实现更高效的先导化合物优化循环。 2.3 生成式AI驱动全新蛋白药物的从头设计 2.3.1 可编程蛋白功能设计：从高稳定结合蛋白到变构激动剂 生成式AI正在拓展蛋白质设计从结构模仿向功能编程延伸的可能性, 其核心在于建立“功能需求”与“分子特性”之间的可计算映射。以RFdiffusion为代表的扩散模型取得了突破性进展能够从头设计高亲和力、高稳定性的结合蛋白，并实现对结合界面几何的精确控制。Watson等人展示了RFdiffusion设计的多款高亲和力结合蛋白，其中多个设计在实验验证中展现出皮摩尔级别的亲和力和优异的热稳定性。 对于信号调控等复杂功能，Glögl等人的研究基于RFdiffusion等扩散模型，成功将针对肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）的拮抗性设计框架，通过"部分扩散优化"重新编程为针对同家族免疫共刺激受体的激动剂，展现了AI设计框架在功能模态上的可重构性。 此外，ProteinSGM、ProT-GFDM等扩散模型框架也在设计效率与结构多样性方面各有侧重。其中，ProteinSGM采用基于得分的扩散生成建模框架，将蛋白质结构表示为图像进行生成；ProT-GFDM则引入分数布朗运动驱动的扩散过程，更好地捕捉结构中的长程依赖性。这些方法的共同突破在于能够系统性地探索传统方法难以触及的结构空间，但生成蛋白的实验验证成功率（尤其是对复杂功能的精准编程）仍有待提升。 2.3.2 深度学习驱动的柔性对接新方法 以GNINA和PIGNet为代表的深度学习对接方法正在开辟新的技术路径。GNINA1.0在传统对接软件AutoDock Vina的基础上，引入卷积神经网络作为打分函数对对接构象进行重打分，在回对接和交叉对接任务中显著优于原版软件。PIGNet则通过物理启发的神经网络参数化原子间相互作用，能够同时预测结合构象和结合亲和力，在保持可解释性的同时显著提升了泛化能力。与传统依赖构象采样的对接软件不同，这类方法通过深度学习模型学习蛋白-配体的相互作用模式，在处理柔性结合、尤其是诱导契合效应时展现出独特优势，为高通量虚拟筛选提供了新的技术路径。 2.3.3 靶向传统“不可成药”蛋白界面与设计合成受体 生成式AI的一项重要进展在于能够探索传统方法难以触及的分子与结构空间。以Generate Biomedicines公司开发的Chroma平台（商业平台，模型已开源）及Insilico Medicine开发的Chemistry42平台（商业平台，生成式药物发现）为代表，这类系统不再局限于对已知结构的修饰，而是基于深度学习对蛋白质折叠规则的隐式学习，实现从头设计具有全新折叠拓扑与精确功能界面的蛋白质。例如，生成式AI平台已成功应用于设计高亲和力迷你蛋白及“分子胶”，以精确靶向传统“不可成药”的蛋白-蛋白相互作用界面，推动药物发现从“筛选优化”向“按需设计”转变。 综上所述，以AlphaFold、RFdiffusion为代表的AI技术，正作为核心引擎驱动着蛋白质层面药物发现的根本性创新。从解析难以捉摸的耐药突变结构，到从头设计高亲和力、高特异性的治疗性蛋白、多肽乃至细胞疗法的关键组件，AI正在将靶点空间从“已知可成药”拓展至“一切可设计”。表1集中展示了AI在抗肿瘤蛋白药物发现领域，从靶点识别到最终疗法设计的最新代表性实证案例。 3 AI驱动的抗肿瘤药物分子设计 人工智能正在推动抗肿瘤小分子药物研发范式的重要变革，其核心在于，AI不仅极大地提升了在现有化学空间中“寻找”药物的效率，更赋予了研究人员“创造”自然界与现有知识之外全新药物的能力。如图2右侧路径所示，AI在药物分子层面通过智能化虚拟筛选、生成式先导化合物优化、多属性优化与评估及基于结构和活性的精确优化等关键技术，系统性重塑了抗肿瘤药物分子的研发范式。 3.1 虚拟筛选的智能化：从大规模预筛选到精准打分 传统基于分子对接和药效团的虚拟筛选方法，在面对肿瘤靶点结构的高度动态性以及药物化学空间的极大复杂性时，其预测精度与筛选效率往往受限。深度学习技术凭借其端到端建模能力，为虚拟筛选从传统范式向数据驱动的智能化方向发展提供了技术基础，其关键进展集中体现在以下两个方面。 3.1.1 基于AtomNet平台的超大规模虚拟筛选 传统的分子对接计算成本高昂，难以对超大规模化合物库（如千万至亿级）进行全面评估。以Atomwise Inc. 开发的AtomNet平台（商业平台）为代表的三维卷积神经网络技术解决了这一瓶颈。该技术将蛋白质结合口袋视为三维图像，通过在海量已知蛋白-配体复合物结构上训练，直接学习分子与靶点间的相互作用模式，从而能在数天内对数亿级虚拟库进行快速活性预测与排序（待发表资料）。这种“AI粗筛+对接精筛”的协同策略，已在针对多种肿瘤激酶、表观遗传学靶点的项目中得到验证，能以极低的计算成本，高效挖掘出结构新颖、活性确证的苗头化合物。 3.1.2 数据驱动的药效团建模与机器学习打分函数优化 虚拟筛选的准确性高度依赖于药效团模型的合理性及打分函数的预测能力。基于图神经网络与等变网络等深度学习模型，能够自动从已知活性分子数据中提炼出对结合至关重要的空间与化学特征，构建出数据驱动型药效团，从而显著提升模型的泛化能力。 在机器学习打分函数的研发方面，多个团队取得了重要进展。例如，侯廷军教授团队提出的RTMScore，通过构建残基-原子距离似然势并使用图Transformer层，显著提升了打分函数的对接能力和筛选能力，其性能优于传统方法。该团队进一步发展的GenScore框架，通过引入可调节的结合亲和力项，实现了在对接、筛选和排名等多个任务上的平衡且卓越的性能。在提升模型泛化能力方面，针对传统DTA预测模型在冷启动场景下性能显著下降的问题，Fang等人提出了ColdDTA模型，通过引入子图去除的数据增强策略和基于注意力的特征融合模块，有效提升了模型对未见药物或蛋白的亲和度预测能力。 同时，在分子对接的深度学习协议方面，DeepMind团队开发的AlphaFold3及RoseTTAFold All-Atom等方法，通过采用类似AlphaFold2的框架组装策略，能够同时预测蛋白质与配体的构象，为在原子层面解析结合模式提供了全新工具。这些基于深度学习的对接与打分方法，正在从根本上改变虚拟筛选的核心评判标准，推动其从基于经验的简化模型，向基于数据与物理规律深度学习的精准预测范式演进。 3.2 生成式AI引领先导化合物优化范式革命 生成式AI不仅在全新蛋白质设计方面取得了进展，也在推动先导化合物优化方法的更新。例如，Exscientia与住友制药合作开发的DSP-1181，作为首款进入临床试验的AI优化药物，其AI贡献主要体现在先导化合物优化环节，优化周期从传统的4-6年大幅缩短至约12个月。同时，GraphINVENT、MolGPT等基于图神经网络和Transformer架构的生成模型在多项基准测试中展现出卓越的分子设计能力，能够高效生成具有理想类药性质（如高QED分数、可合成性）的新型化合物，为优化过程提供了丰富的化学起点。这些案例表明，AI能够基于对靶点-配体结合模式的深入分析，主动设计迭代方向，系统性生成聚焦衍生物库，以增强关键相互作用或消除不利位阻。更进一步，借助强化学习与多目标优化等策略，AI能在保持甚至提升亲和力的同时，前瞻性地协同优化溶解性、代谢稳定性等类药性质，将传统依赖试错的线性过程，转变为可预测、可闭环的“设计-测试-学习”智能循环，从而显著压缩从苗头化合物到临床候选药物的研发周期与成本。 对生成式AI的“创造”能力从理论潜力看，它能够探索传统方法难以触及的化学空间；从计算预测看，其面临严重的过拟合风险——基于GAN或VAE的模型输出的“新颖分子”往往高度趋近于训练集中的已知结构，且存在“可合成性悖论”，倾向于生成合成难度极大的复杂分子，同时虚拟筛选的富集因子在基准测试中常被高估；从实验验证看，尽管DSP-1181等AI设计分子已进入临床I期，但尚无AI全程设计的药物完成III期试验，大量计算上“完美”的分子止步于实验验证之前。 3.3 AI驱动的耐药性前瞻性解析与药物设计 肿瘤耐药性是导致靶向治疗失败的核心原因。人工智能技术正在为应对这一被动局面提供新的思路，通过整合海量的临床、组学与实验模型数据，构建预测耐药、解析机制并主动指导药物设计的全新范式，将耐药性从“临床补救问题”转变为“早期设计约束”。 AI正系统性地应用于耐药性研究的多个层面。在预测层面，AI模型能够通过分析时序基因组数据与药物-靶点相互作用网络，模拟肿瘤在药物选择压力下的进化路径，前瞻性预测关键耐药突变（如EGFR T790M/C797S）。例如，通过机器学习分析循环肿瘤DNA数据，可揭示CDK4/6抑制剂常见的获得性耐药机制，为早期干预提供线索。在设计层面，生成式AI与高精度结构预测工具（如AlphaFold）相结合，能够设计新一代抑制剂以克服耐药。策略包括设计能同时靶向野生型与突变型的“广谱抑制剂”，或开发作用于更保守的变构位点、从机制上规避突变风险的全新分子。已有研究通过AI筛选，成功验证了针对特定肿瘤亚群（如高染色体不稳定性细胞）的新型抑制剂。在策略优化层面，AI驱动的知识图谱与多模态分析能够挖掘可逆转特定耐药通路的联合用药方案。例如，有研究利用机器学习模型分析单细胞转录组数据，预测出了对急性髓系白血病患者样本有效的联合疗法，实验验证中高达96%的预测组合显示出协同疗效，展现了AI在指导个体化联合治疗方面的应用潜力。 综上所述，AI技术通过智能化虚拟筛选、生成式设计及耐药性解析，正在系统性地重塑抗肿瘤小分子药物的研发范式。这一变革已不仅停留在理论与临床前阶段，更催生了一批进入临床试验的候选药物，标志着AI驱动药物发现正式进入临床验证时代。表2系统梳理了当前已进入临床开发阶段的部分代表性AI驱动抗肿瘤药物。这些案例为前文论述的各项技术路径提供了实证，也指明了未来需要着力突破的方向。 3.4 其他应用方向：AI在抗体药物与天然产物研发中的辅助作用 3.4.1 AI驱动抗体药物的理性设计与优化 针对肿瘤的抗体药物（如单抗、双抗、ADC）研发面临抗体人源化、亲和力成熟、稳定性优化以及表位精确预测等复杂挑战，深度学习模型在应对这些挑战方面显示出应用前景。在序列设计与工程化方面，基于Transformer或图神经网络的生成模型，能够学习天然抗体序列库的结构-功能关系，生成具有理想人源化程度、高表达量且低免疫原性的全新抗体可变区序列。在表位预测与亲和力优化方面，AI模型结合AlphaFold3等结构预测工具，能够高精度解析抗原-抗体相互作用界面，识别关键结合残基，大幅缩减实验筛选周期。 在抗体人源化方面，Hu-mAb模型能够通过分析抗体库数据预测人源化程度，在保持亲和力的同时降低免疫原性风险，其建议的突变与实验人源化结果高度重叠。在亲和力成熟方面，RESP模型利用变分贝叶斯神经网络对定向进化数据建模，成功将抗PD-L1抗体Atezolizumab的亲和力提升了17倍；图神经网络方法也被用于优化PD-1、LAG-3等免疫检查点的抗体结合能力。此外，AI还可辅助设计双特异性抗体的对称性与连接子，以优化其空间构象和功能协同性。 3.4.2 AI加速天然产物来源抗肿瘤药物的挖掘与优化 天然产物是抗肿瘤药物的重要来源，但其发现过程常受限于提取分离复杂性和结构修饰难度。在定向挖掘与活性预测方面，AI可整合基因组学、代谢组学与宏基因组学数据，指导定向发现新型天然产物，并根据结构特征预测其靶点或活性。在结构解析与仿生合成方面，深度学习方法可辅助解析复杂的天然产物核磁共振谱图，加速结构鉴定。更重要的是，生成式AI能够学习已知天然产物的结构规则与生物合成逻辑，设计出“类天然产物”分子库以突破来源瓶颈。在结构优化与成药性提升方面，AI可模拟对复杂天然产物骨架进行理性修饰，改善其溶解性、代谢稳定性或降低毒性。 在具体应用方面，已有研究利用生成式AI模型（如MolGPT、REINVENT）对紫杉醇、喜树碱等骨架进行结构修饰，生成保持核心药效团且具有更优溶解性或更低毒性的衍生物库。此外，AI还可通过分析基因组数据中的生物合成基因簇（BGC），预测新型天然产物的化学结构及其潜在生物活性。例如，基于Transformer的模型成功预测并指导表达了新型天然产物衍生物；基于Transformer的BGC-Prophet模型能够高效识别BGC并预测其产物类别，在微生物基因组中发现了大量未被注释的BGC。这些进展为从微生物或植物中定向挖掘抗肿瘤先导物提供了系统化指导。 综上所述，AI正通过智能化虚拟筛选、生成式设计及耐药性解析重塑抗肿瘤小分子药物的研发范式。然而，设计出的候选分子能否最终成为药物，还取决于其体内的吸收、分布、代谢、排泄与毒性（ADMET）性质。第4章将聚焦AI如何在成药性评估环节发挥关键作用。 4 AI驱动的抗肿瘤药物成药性评估 候选分子的临床前安全性与药代动力学性质评估是降低研发失败率的关键。AI技术通过整合海量数据构建预测模型，实现对ADMET性质的系统性、前瞻性预测。如图3所示，AI通过图神经网络等模型实现对ADMET性质的高精度预测，并通过可解释性技术识别毒性分子片段、整合多模态数据提升预测鲁棒性、借助小样本学习解决关键毒性终点数据稀缺的难题，将安全性评估从被动预测转变为主动设计规避。 4.1 基于图神经网络的ADMET端点精准预测 药物的体内行为是决定其临床成败的核心因素。传统计算模型在捕捉复杂生物体系的非线性关系时精度有限。当前，以图神经网络为代表的深度学习模型在该领域受到广泛关注。GNN能够直接从分子的二维拓扑图中自动学习高阶特征，实现对毒性、代谢稳定性等性质的精准预测。例如，基于GNN的模型可高精度预测CYP450酶系的抑制剂或底物，并通过注意力机制定位关键分子子结构，为规避药物-药物相互作用提供指导。Graph-pKa模型利用图神经网络结合多实例学习策略，成功实现了对化合物微观pKa与宏观pKa的高精度同步预测。类似地，ADMETlab 2.0/3.0平台集成了基于多任务图注意力网络的框架，能够一站式预测包括hERG毒性、肝微粒体稳定性、CYP抑制等在内的数十个ADMET端点，其预测精度在公开基准测试中表现优异。 为了将前沿算法转化为高效易用的研发工具，众多集成AI的商业化预测平台已应运而生。例如，Simulation Plus公司的ADMET Predictor及GastroPlus平台，深度整合了基于生理学的药代动力学模型与机器学习模块，能够更准确地模拟候选药物的口服吸收、分布与清除过程。这些平台已成为现代药物化学家进行分子成药性优化的标准辅助工具。 需注意的是，AI在ADMET预测中的效能受限于训练数据的化学空间覆盖度：对结构新颖的化合物准确度下降，对致癌性等严重毒性终点因阳性样本稀缺而缺乏系统验证；且基于注意力机制识别的“毒性片段”尚未经实验因果验证，可解释性的实际价值存疑。 4.2 安全性的深度解析与机制探索 AI正在拓展临床前安全性评估的思路，从单纯的终点预测向机制理解的延伸显示出潜力。可解释性图神经网络模型已被成功应用于揭示毒性根源。FATE-Tox模型通过结合注意力机制与化学子结构（如BRICS/Bemis-Murcko）碎片化方法，将偶氮基和磺酸基识别为致癌物“苏丹红I”的毒性效应基团，其预测结果与已知致癌机理高度吻合。在代谢稳定性与毒性关联方面，ADMET的动态多器官模型揭示了如QT间期延长等复杂毒性是多器官过程共同作用的结果。同时，多模态数据整合显著提升了预测的鲁棒性。融合化学结构与心脏电生理网络数据构建的图卷积网络模型，在预测心律失常风险时AUC达0.85，超越了传统QSAR模型。面对数据稀少的安全性终点，基于元学习的Meta-GAT模型仅需1-10个样本微调即可达到接近全监督模型的性能（AUROC>0.8）。这些进展共同表明，AI正通过机制解析、数据融合与小样本学习，将安全性预测转变为可指导分子设计的工具。 5 挑战、局限与未来展望 沿着“靶点发现→蛋白解析→分子设计→成药性评估”的主线，AI虽已在各环节展现应用潜力并催生了众多进入临床早期试验的候选药物（如表1、表2所示），但其全面融入研发流程仍面临多重挑战。尤为突出的是，目前绝大多数AI驱动的抗肿瘤药物仍处于临床I/II期，尚无一款成功完成III期临床试验并获批上市，凸显了从“智能设计”到“临床成功”的鸿沟。如图4所示，这一鸿沟具体体现在数据质量与可及性、模型可解释性、临床验证转化效率以及伦理监管等多个层面；未来需要在构建开放协同的数据生态、发展可解释与物理融合的下一代AI、建立自动化研发体系以及制定适应性监管框架等方面实现突破。 5.1 当前面临的主要挑战与局限 5.1.1 数据质量、可及性与标准化的瓶颈 AI模型的预测性能与数据的规模、质量及代表性直接相关。当前挑战在于：(1)数据壁垒：高质量生物学数据、临床队列数据及研发失败数据难以公开获取与整合。(2)数据噪声与偏倚：公共数据库中存在批次效应、标注错误及样本选择偏倚，如肿瘤基因组数据多来自晚期患者，导致模型泛化能力不足。这种因数据偏移导致的性能下降是AI临床转化面临的核心挑战之一——基于特定人群或肿瘤亚型训练的模型，应用到其他人群或亚型时性能显著下降，真实临床场景的可靠性需独立验证。(3)多模态数据对齐困难：基因组、蛋白质组、影像等异质数据的有效融合仍缺乏统一标准与高效算法。(4)过拟合风险：由于缺乏严格的独立测试集构建和跨数据集外部验证，模型报告的“高准确度”（如AUC>0.9）往往是在同分布数据上的过拟合表现，应用于新颖靶点或分子时性能显著下降。 5.1.2 模型可解释性与“黑箱”困境 复杂AI模型的决策过程常被视为“黑箱”。在药物发现领域，缺乏可解释性将带来严重问题：(1)机制理解缺失：难以从AI预测的活性分子或靶点中提取出可被生物学家理解的科学机制，阻碍了后续的理性优化与生物学验证。这种缺失的直接后果是，模型“黑箱”阻碍了因果机制的建立——研究人员无法根据AI输出有效指导下一轮实验设计，形成了“AI只管预测，实验盲目验证”的低效闭环。(2)信任危机：监管机构与临床研究者对无法解释其原理的“AI药物”持审慎态度，这可能影响其进入临床试验的进程。 5.1.3 从预测到临床验证的转化鸿沟 AI的预测最终需通过实验和临床试验进行严格验证。当前导致AI药物难以推进至临床后期的核心原因：(1)靶点新颖性与临床不确定性：AI发现的全新靶点往往缺乏充分的临床前认知，增加了后期失败风险。验证失败的主要原因包括：体内外模型不一致、代偿通路激活、以及靶点组织分布特性不清。以PandaOmics推荐的PRPF19为例，虽在细胞水平有初步验证，但其在正常组织中的表达分布、长期抑制的毒性风险均未明确，距离临床靶点确认仍有很大距离。(2)药代毒性的不可预测性：AI为追求理想指标设计的分子，其结构可能过于复杂，带来不可预测的免疫原性、代谢产物毒性或合成挑战。具体表现在：代谢稳定性高估、毒性脱靶效应、以及代谢产物毒性难以预测。典型案例是DSP-1181，虽在AI优化后快速进入临床，但因安全性问题终止开发，提示需重视成药性风险的早期识别。(3)验证闭环的效率瓶颈：实验验证本身成本高昂、周期长，成为AI高通量产出后的新瓶颈。缺乏高效、自动化的“设计-合成-测试-分析”闭环，使得AI的快速迭代优势无法在关键的确证性实验阶段充分发挥。此外，大模型（如AlphaFold3、RFdiffusion）的训练与推理对高性能计算资源的需求极高，需要数百甚至数千个GPU/TPU核心并行运算数周至数月。这一算力门槛可能成为资源有限机构进入该领域的实质性障碍。 5.1.4 计算生物学验证与实验闭环的鸿沟 AI的预测最终需通过实验（细胞、动物模型）进行验证。当前存在的鸿沟体现在：(1)预测与实验的脱节：许多AI生成的分子在计算上表现优异，但其合成可行性、体内稳定性及脱靶毒性等无法仅通过计算完美预测。(2)自动化程度不足：AI设计出的分子仍需依赖传统化学合成与手动实验验证，速度远跟不上AI的生成速度，导致大量计算资源浪费。 5.1.5 技术伦理与监管框架的空白 AI驱动药物发现引发新的伦理与监管问题：(1)数据隐私：使用患者数据训练模型涉及严格的隐私保护。医疗数据共享受GDPR（欧盟通用数据保护条例）、HIPAA（美国健康保险可携带和责任法案）等法规的严格限制，数据去标识化要求与模型对细粒度数据的需求之间存在固有矛盾，且患者知情同意机制尚不完善。(2)算法公平性：训练数据代表性不足可能导致AI模型对特定人群产生预测偏差，加剧医疗不平等。一项对390项临床AI研究的系统综述发现，84%的模型未报告种族构成，31%缺乏性别数据，引发了对模型公平性和泛化能力的担忧。(3)监管路径：2025年1月，FDA发布了《关于使用人工智能支持药物和生物制品监管决策的考虑》草案，提出了七步可信度评估框架，要求对AI模型的风险进行分级评估。2026年1月，EMA与FDA联合发布了《药物开发中人工智能良好实践的指导原则》，提出了十项核心原则，涵盖以人为本的设计、风险分级方法、明确的使用场景、数据治理、全生命周期管理等。然而，统一的国际标准尚未形成，针对AI生成药物的特异性审批路径仍需明确。在我国，国家药监局（NMPA）已建立五层级AI医疗器械指导原则体系，并鼓励AI在药物研发中的应用探索，但针对AI生成药物的专项审批指南尚未出台。 5.2 未来展望与发展趋势 纵观AI在抗肿瘤药物研发中的应用全景，最具潜力的方向在于“系统化整合”与“闭环自动化”的协同演进。未来五到十年，值得关注的发展方向包括：从“单点预测”走向“全流程一体化”，从“数据驱动”走向“物理与数据双驱动”，从“计算与实验分离”走向“自主闭环”。面对上述挑战，AI驱动抗肿瘤药物发现的未来发展将呈现以下趋势： 5.2.1 构建高质量、标准化与开放协同的数据与模型生态 针对数据瓶颈，未来发展的首要任务是构建开放协同的数据生态：(1)推动数据标准化与共享：建立统一的FAIR（可发现、可访问、可互操作、可重用）数据标准，鼓励学术界与工业界共享高质量的实验数据，尤其是药物研发失败数据。(2)发展多模态数据融合技术：利用深度学习模型对齐基因组、蛋白质组、影像、文本等异质数据，构建可计算的疾病知识图谱。(3)建设共享平台并促进跨学科协作：推动建立国际性的生物医学数据平台与模型开源社区，鼓励生物学家、计算科学家与临床专家深度合作。这一方向的潜力在于：一旦建立高质量、标准化的数据基础设施，现有AI模型的预测能力有望获得进一步提升，且可直接迁移至不同癌种和药物类型，产生规模化效应。 5.2.2 发展可解释、物理可嵌入的下一代AI模型 为解决模型可解释性缺失带来的信任危机与机制理解障碍，下一代AI模型将更加注重可解释性与对物理、生物规律的融合：(1)可解释性AI（XAI）将成为模型设计的标配，通过注意力机制、特征重要性可视化等方法，阐明模型的决策依据。(2)物理引导/知识嵌入的AI模型将兴起，通过将分子力场、能量函数、生化通路知识等作为约束直接嵌入深度学习架构，使模型预测不仅依赖数据相关性，更符合底层物理化学与生物学原理，提升其外推能力与可信度。这一方向的关键突破点在于：当AI有潜力从“黑箱预测器”向能够提供机制洞察的辅助工具演进时，监管机构和临床研究者对AI药物的信任将显著提升，从而加速AI药物从实验室走向临床。 5.2.3 建立贯穿研发全周期的临床可转化性评估新范式 为了将更多AI药物推向上市，研发重心必须从“追求计算指标最优”转向“确保临床成功概率最大”。这意味着：(1)在AI设计阶段就整合临床可转化性指标，如早期引入类器官、患者来源异种移植模型（PDX）的模拟数据，优先设计在更接近人体环境的模型中有效的分子。(2)利用AI构建更精准的临床前至临床的转化预测模型，减少从动物到人体疗效外推的不确定性。(3)主动利用AI分析真实世界数据，为临床试验设计（如患者富集策略、生物标志物选择）提供洞察，提高试验成功率。该方向最具潜力的应用是：利用AI对真实世界数据和类器官模型的分析，在临床前阶段就预测药物的临床响应概率，从而在进入临床试验前筛选掉高风险候选分子，大幅降低后期失败率。 5.2.4 构建自动化闭环的智能研发体系 未来的研发范式将是高度自动化的智能体（AI Agent）系统：(1)自动化实验平台（如机器人实验室）将与AI设计平台深度整合，实现“设计-合成-测试分析”（DSTA）全流程自动化，极大缩短实验验证周期。(2)强化学习将在这一闭环中扮演核心角色，AI根据实时反馈的实验结果自主优化设计策略，形成自我迭代的智能研发循环。这一方向的关键突破将是“无人实验室”的规模化应用：当AI设计、机器人合成、自动化测试形成完整闭环，药物发现周期有望显著缩短，这将是抗肿瘤药物研发范式的根本性变革。 5.2.5 建立适应性的伦理与全球协同监管框架 建议业界与监管机构加强协作：(1)共同制定关于AI模型验证、数据使用伦理及算法审计的行业指南。(2)探索基于真实世界证据（RWE）的适应性监管路径，为AI驱动发现的药物开辟灵活而严谨的上市通道。(3)加强国际合作，建立全球性的监管科学共识，以促进创新并保障患者安全。 综上所述，AI正在将抗肿瘤药物发现从经验驱动、耗时漫长的过程，重塑为数据驱动、智能预测、可快速迭代的工程化科学。本文认为，最具变革潜力的方向是“全流程一体化”与“自主闭环”的深度融合——当AI不仅能够预测分子，还能自主设计、合成、测试并学习时，抗肿瘤药物的研发效率将实现数量级的跃升。尽管前路仍有数据、算法、验证及监管等挑战，但通过构建高质量数据生态、发展可解释与物理融合的下一代AI、建立自动化体系，AI有望在未来十年内真正成为抗肿瘤药物发现的重要技术引擎之一，为患者带来更多突破性疗法。 参考文献 详见《生命科学》2026年 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。