Obinutuzumab

核心产品实现商业化突破后不久，天广实迎来北交所上市委审议并顺利过会。 IPO审核结果 据交易所官网审核动态信息，今日北交所1家IPO企业上会获审核通过。 作为一家专注于创新型抗体靶向药物研发及产业化的生物制药企业，天广实的资本市场之路颇为曲折。2020年9月，公司首次申报科创板IPO，后于2021年3月因主动撤材料终止审核；2021年7月公司转向港交所主板递表，但招股书失效后未重新递交申请。2024年11月4日，公司转道申报北交所IPO获受理，但2025年6月17日完成第二轮问询答复后上市进程陷入停滞，且期间没有新的问询及答复更新，直至上周二北交所发布上会审议公告。 对比申报及上会两版招股书来看，申报稿中天广实核心及主要产品均处于研发阶段，尚未上市实现销售，公司主要通过向客户收取许可费、提供医药研发服务（CDMO 业务）、转让研发成果取得少量收入。而上会稿显示，公司核心产品MIL62治疗NMOSD适应症于2026年2月获批，系中国内地首个获批的国产NMOSD特效药；MIL62治疗PMN适应症于2026年6月获批，为全球首款且唯一一款PMN特效药。随着MIL62的产品上市，2026年1-6月公司产生新药销售收入约为5600万元。在核心产品实现商业化突破后不久，天广实迎来北交所上市委审议。 回顾两轮审核问询，北交所紧密围绕未盈利生物医药企业的核心风险展开，重点聚焦公司核心产品MIL62的临床进展与商业化前景、与关联方贝达药业的合作公允性、募投项目合理性等问题。汉鼎咨询在本篇结合申报材料及监管问询问题等，对天广实的基本情况及上述问题进行了梳理分析。 天广实IPO上会审议会议现场问询问题 1.关于核心产品商业化前景。 请发行人结合国家医保申报情况、销售团队搭建与销售渠道布局、主要销售策略与阶段性目标，说明公司核心产品市场推广情况，实现销售收入进度是否达到预期。请保荐机构核查并发表明确意见。 2.关于经营业绩可持续性。 请发行人结合当前货币资金储备、未来各年度预计研发开支、产品商业化推广投入等，说明现金流承压下经营风险应对措施及有效性。 请保荐机构、申报会计师核查并发表明确意见。 审议意见 无。 天广实IPO反馈问询期间监管关注重点 一、MIL62不同适应症产品商业化进展、市场空间及预计盈利时间等事项被重点问询 天广实是一家专注于创新型抗体靶向药物研发及产业化的生物制药企业，公司利用自有的抗体筛选和研发平台开发了由多款临床阶段及临床前阶段在研药物组成的差异化管线，以高效的方式设计、评估、选择和开发潜在最佳在研创新药物。 公司至今尚未实现盈利，选择采用北交所无硬性净利润、营收门槛，仅限新一代信息技术、高端装备、生物医药等硬科技赛道，适配未盈利、高研发创新企业的第四套标准申报上市，即预计市值不低于15亿元，最近两年研发投入合计不低于5,000万元。 招股书上会稿显示，2023年至2025年，公司营业收入分别为6388.30万元、1300.77万元和1.28亿元，归母净利润分别为-2.27亿元、-2.52亿元和-1.62亿元。截至2025年末，公司累计未弥补亏损达18.52亿元。 申报时，天广实全部在研管线均处于临床试验阶段，尚无任何产品获批上市。公司核心产品MIL62进度最为领先，该产品覆盖原发性膜性肾病（PMN）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、系统性红斑狼疮（SLE）和滤泡性淋巴瘤（FL）四项适应症。彼时，PMN适应症的临床III期试验已完成全部受试者的入组并进入随访后期阶段，FL适应症处于临床III期阶段，SLE适应症处于临床II/III 期阶段，NMOSD适应症处于Ib/III期阶段。国家药品监督管理局药品审评中心于2023年6月28日将MIL62纳入“突破性治疗”药物品种，拟定适应症为PMN，2023年中国适用MIL62治疗的中重度PMN患者人数达141万人，且正在逐年增加。且全球范围内尚无针对该适应症获批上市的特效药物。 对于一家尚未盈利的生物医药企业而言，核心产品商业化进展及前景、产品技术含量及市场竞争力等事项，直接决定企业未来的经营状况。然而，新药研发本身具有高度不确定性，临床进度、审批风险、商业化能力、市场接受度等环节均存在变数，叠加公司持续亏损、现金流承压的现状，北交所从首轮问询起就对天广实MIL62的临床进展与商业化前景予以了高度关注。 首轮问询中，北交所要求公司结合临床研究过程的各关键节点、对应的时间、预计观察周期、随访数据统计情况，说明现阶段临床进度推进情况及后续计划安排，进一步说明该药品上市预期；结合利妥昔单抗联合用药治疗PMN的效果、现有治疗PMN的相关药物疗效等情况，说明MIL62相较于现有药物的治疗效果是否显著提升，未来能否取代现有治疗药物；进一步说明MIL62在其他适应症的商业价值，是否存在产品竞争处于劣势、商业价值下降、市场空间受挤压的风险。 天广实在答复中详细说明了MIL62各适应症的临床进展，截至首轮问询回复出具日，公司核心产品MIL62的四项适应症治疗预计将陆续于2026年至2027年获批。其中，进展最快的NMOSD适应症已完成III期临床试验，预计将于2025年第二季度申报NDA；PMN适应症已完成III期临床试验52周随访，预计将于2025年第三季度申报NDA。公司预计实现盈利前，主营业务收入主要来源于核心管线MIL62的NMOSD以及PMN适应症的商业化销售收入，预计2027年基本达到盈亏平衡。 此外，公司答复称MIL62对应四个适应症2023年度患者人群合计超过180万人，预计2030年中国第三代CD20 单抗治疗PMN、NMOSD、SLE以及FL的市场规模分别为50亿元、3.3亿元、8.8 亿元以及4.5 亿元。公司拟采用自建销售团队的销售模式以及委托控股子公司进行产品生产的生产模式进行后续商业化活动。控股子公司现已拥有2×200L一次性生产线、2×1,000L不锈钢生产线、商业化西林瓶灌装线，在建工程包括新增2×200L原液车间和3×2000L生物反应器，预计将于2028年转固投入运营，预计可满足公司产品自主商业化生产以及其他产品的研发和临床阶段生产。 围绕上述答复，北交所在第二轮问询中展开追问，再度要求天广实说明MIL62各适应症的目前临床实验进展及后续计划安排，是否存在研发进度或实验结果不及预期、后续研发进度推进困难等情形，NMOSD适应症的临床III期试验进度大幅提前的原因、是否符合相关规定；分析并充分披露MIL62相关适应症提交NDA申请后无法获批上市的风险；说明PMN等主要适应症患者人群数量、目前治疗方案的效果及年花费情况，如相关适应症获批，公司后续的市场推广方式、人员储备规划，是否能够替代现有治疗方案，是否存在产品无法得到客户认同、产品价格过高难以抢占市场等导致收入增长规模受限、较难实现盈利的风险；分析如MIL62相关适应症获批上市，后续实现规模化销售的预期周期，实现盈利的预计时间等。 天广实在第二轮答复中更新了MIL62各适应症的最新进展。NMOSD适应症的NDA申请已于2025年5月获得CDE受理，并于6月被纳入优先审评审批程序，有望成为中国首个获批治疗NMOSD的国产药物；PMN适应症已于2025年5月完成76周随访工作，6月上旬完成临床数据清理和锁库，正在撰写NDA申请文件，预计第三季度提交。关于NMOSD适应症进度大幅提前的原因，公司解释称该适应症的临床III期试验采用事件驱动设计，以52周或52周内首次临床复发时间为主要终点，由于试验组复发事件数达到预设终点的时间早于预期，因此试验进度较原计划提前。关于NDA获批概率，公司引用CDE公开数据指出，获得"突破性治疗"认定的生物制品NDA审查周期中位时间为9.87个月，且MIL62在主要适应症的临床试验结果和生产情况方面未出现影响获批的常见因素，提交NDA后无法获批上市的风险较低。 后续推广安排方面，公司计划于MIL62产品上市前6个月开始组建一支高效的MIL62专项商业化团队，投入3,000万元用于组建该产品的专项团队和早期运营支出，推动产品上市并实现产品上市。计划于 MIL62 产品上市前3个月开始进行产品市场推广，预计投入1,500 万元用于品牌建设、医学推广活动以及与国内知名学会平台合作，推动MIL62 产品尽早纳入相关治疗指南。另外，公司计划投入500万元搭建供应链管理平台，遴选国内优质区域经销商签订产品经销协议，通过优质的经销商网络在授权区域内将产品配送至医疗机构与DTP连锁药房，使得药品渠道的稳定及患者采购的可及性与便利性。 根据可比公司实现规模化销售的一般周期与主要适应症的市场需求特点，公司预计在2027年（即MIL62的首个完整销售年度）将实现规模化销售及盈亏平衡。经公司谨慎测算，预计2027年，公司营业收入达到约7-8亿元时，当年研发费用约为12,000-13,000 万元，毛利率、管理费用及销售费用等与同行业可比公司处于同一水平时基本具备达到盈亏平衡点所需的经营规模。 二、募投项目投入多项产品不同适应症临床研究，北交所追问合理性 本次IPO，天广实拟募资3.49亿元，投资项目主要为创新生物药研发及临床项目投入、补充流动资金，拟投入募集资金分别为2.89亿元、6000万元。 其中创新生物药研发及临床项目主要投入MIL62有关SLE、NMOSD适应症的临床研发、MBS303/MSC303有关B细胞非霍奇金淋巴瘤和免疫性肾小球肾炎适应症的临床研究、MBS314有关多发性骨髓瘤适应症的临床研究，各在研项目的临床前研究等。截至2024年6月30日，公司货币资金余额为2.75亿元，前2次募集资金账户余额合计剩余1.79亿元。 首轮问询中，北交所要求天广实结合创新生物药研发及临床项目拟投入 MIL62、MBS303/MSC303、MBS314 等产品的前期临床研究资金使用情况、研发项目预计进展情况、未来临床研发各节点资金需求，说明关于募集资金使用的具体分期规划，各项目的具体投资构成明细、各项支出的必要性；说明本次募投项目规划产品是否存在募投项目研发完成、正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险；说明补充流动资金及资金规模的必要性、合理性；是否存在明确的使用时长计划及各年度明确的使用计划，以及防范资金不当使用的安排。 天广实披露了各项目的具体投资构成明细，答复称考虑公司作为一家创新型生物制药企业，使用募集资金用于覆盖重要临床管线的各项费用支出具有合理性及必要性。 对于次募投项目规划产品的竞品研发进展情况及正式投产的风险，公司称MIL62治疗SLE适应症处于临床II/III期阶段，国内尚无治疗系统性红斑狼疮的CD20单抗产品获批上市。根据公开披露信息，公司同靶点机制竞品仅有瑞士罗氏制药的奥妥珠单抗（临床III期阶段），竞争格局良好。MIL62为约每6个月一个给药周期，对比其他已经获批上市的生物制剂每周或者每2-4周给药的频率，使用MIL62 治疗能够大幅减少医院就医和给药次数，依从性显著提升。MBS303治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤适应症的同靶点机制竞品目前在国内有1款上市产品，公司产品在国内药企中临床试验中进展速度较快，有望为中国淋巴瘤患者带来更多、更有效的用药选择。在中国有关肾小球疾病适应症的临床研究中，仅公司的MSC303获批IND，暂无其他同靶点产品注册肾小球疾病相关的临床试验。全球范围内，仅瑞士罗氏制药开发的Mosunetuzumab 一款 CD20/CD3 产品在美国及欧洲开展自身免疫性疾病的临床试验。公司该产品创新性较强，竞争格局良好。此外，MSC303为皮下注射剂型，较静脉注射时间更短，可节省医疗资源占用并提高患者的依从性。MBS314 多发性骨髓瘤，国内尚无产品获批上市，竞品仅有2家且均处于临床早期阶段，根据目前取得的临床数据，公司产品具有潜在更优安全性和更加患者依从性的优势，具备市场竞争力。根据目前公司管线的临床数据和市场竞争情况，公司认为本次募投项目规划产品存在募投项目研发完成、正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险可能性较低。 公司核心产品上市前，若无新增银行借款余额，则公司日常运营资金缺口为 7,100 万元，故而本次发行拟用于募集资金补充流动资金6,000.00 万元，剩余资金缺口以银行借贷补足。公司对募集资金的各项制度安排，能有效防范募集资金的不当使用。公司补充流动资金主要满足公司日常经营的资金需求。 第二轮问询中，北交所进一步要求天广实结合MIL62治疗NMOSD适应症的研发进度，说明募集资金继续投入该适应症是否合理、必要；结合 MBS303/MSC303 治疗免疫性肾小球肾炎适应症、MBS314有关多发性骨髓瘤的研发进度、市场空间、市场竞品及产品效果对比情况，说明上述药品2027年仍处于III期/注册性临床阶段，是否具有明确的商业化前景，募集资金投入上述药品研发是否合理、必要。 天广实解释称，自2025年1月1日至2025年4月30日期间，公司利用自有资金用于MIL62治疗NMOSD适应症的临床试验、研发人员薪酬等相关支出共计超过1,700万元，已超过募集资金该适应症的规划金额。待募集资金到位后，公司拟使用该适应症的规划募集资金置换自有资金已支付的部分研发费用。资金置换符合相关法规要求，募集资金投入该适应症合理、必要。MBS303/MSC303 治疗免疫性肾小球肾炎适应症、MBS314有关多发性骨髓瘤产品的创新性较强，商业化前景较好，在2027年处于III期/注册性临床阶段符合创新药物的研发周期规律，且不存在研发进度落后于预期、研发进度排名靠后的情况。为建立具有合理梯度的创新性产品管线，增强公司在优势治疗领域、全球研发领域的长期市场竞争力，募集资金投入上述药品研发具有合理性、必要性。 关于汉鼎咨询 汉鼎咨询21年专注纯粹的研究型咨询模式，服务客户超1200家，半数以上为上市公司。业务范围包括IPO/再融资募投可研咨询、IPO细分行业咨询、业务与技术专项报告、业务尽职调查、投融资及并购咨询、上市辅导咨询等。 线索投稿、业务咨询、申请加群，获取更多专业服务，可扫描下方二维码联系或后台咨询。 发现规律，追寻本质 挖掘价值，值得信赖

2025年，SLE（系统性红斑狼疮）治疗领域迎来了一个历史性时刻：奥妥珠单抗的III期ALLEGORY研究全面告捷，全部关键次要终点均为阳性，研究者感叹“从未见过一个狼疮研究的全部关键次要终点都为阳性”。这距离它的前辈——利妥昔单抗在EXPLORER和LUNAR两项III期研究中双双折戟，已经过去了整整十几年。 同一个CD20靶点，同样是B细胞耗竭疗法，结局为何天差地别？（一）B细胞：SLE发病的“核心玩家” SLE是一种系统性自身免疫病，其核心病理特征之一是B细胞过度活跃，产生大量自身抗体（如抗dsDNA抗体），攻击自身组织。B细胞在SLE中的“罪行”还不止于此——它还充当抗原呈递细胞、分泌促炎细胞因子，可谓“多面手”。 因此，B细胞耗竭（B cell-depletion）成为一个极具吸引力的治疗策略。而CD20这个靶点，恰好表达于前B细胞至成熟B细胞表面，但不表达于浆细胞——这意味着可以清除致病性B细胞，同时保留能产生保护性抗体的长寿命浆细胞，理论上是“精准打击”的理想靶点。 图1. SLE中B细胞相关治疗靶点及生物制剂类药物。其中红框标出的为已获批上市的药物如Belimumab和Anifrolumab。Rituximab虽然未获批准，但在临床实践中长期处于超适应症用药的现状，也有大量证据表明其在SLE中的疗效。此外还有荣昌生物的Telitacicept（APRIL/BLyS双靶点）已获批，图中未展示。（来源：Parodis I, Gatto M and Sjöwall C (2022) B cells in systemic lupus erythematosus: Targets of new therapies and surveillance tools. Front. Med. 9:952304. doi: 10.3389/fmed.2022.952304） （二）利妥昔单抗：生物学有效，临床却失灵 利妥昔单抗是一款人鼠嵌合型I型抗CD20单抗。在SLE的早期研究中，它确实展现出了生物学活性：B细胞被快速耗竭、血清学指标改善、补体水平回升。然而，生物学有效≠临床有效。 1. EXPLORER研究（非肾脏SLE）：未达主要终点。 主要终点为基于BILAG指数定义的复合临床应答。该应答要求患者在52周内疾病活动度降低，且后续无疾病复发（即无新的BILAG A级或B级器官受累）。 Biomarker的次要终点：90.5%的受试者实现了外周B细胞耗竭，这一数据与此后的奥妥珠单抗相仿。同时，dsDNA、补体C3、C4等相比安慰剂组也显著改善。这再一次证明了SLE领域内目前尚无可靠的surrogate endpoint。 亚组分析提示，即使在B细胞充分清除的患者亚群内（90.5%），主要终点在两组间仍未发现显著差异。这提示外周B细胞清除可能与疗效无直接相关性，组织内B细胞可能是此前未被提及的因素。 2. 随后的LUNAR研究（狼疮肾炎）：同样未达主要终点。 失败的原因可能是多方面的。 第一，B细胞耗竭“量”不够、不持久。 利妥昔单抗对循环B细胞的耗竭效率尚可，但对组织驻留B细胞（如脾脏、淋巴结、肾脏）的清除能力有限。然而，血液中的B细胞仅占全身B细胞的一小部分，组织中的残余致病B细胞 是疗效不佳的重要原因。 第二，个体差异显著。 利妥昔单抗的B细胞清除效率受FcγRIIIa基因多态性的影响——携带低亲和力基因型的患者可能需要更高剂量才能达到相同的耗竭效果。部分患者即使在治疗后，循环中仍有残留B细胞。 第三，抗药抗体问题。 利妥昔单抗的嵌合结构含有鼠源可变区，免疫原性较高。约五分之一初始应答良好的患者，在重复使用后会出现继发性无应答，与抗药抗体的产生密切相关。 第四，试验设计可能掩盖了疗效信号。 糖皮质激素+传统免疫抑制剂的强背景治疗可能“稀释”了利妥昔单抗的效应，加之SLE患者的高度异质性，让试验结果扑朔迷离。在终点选择方面，研究者在期刊论文中也探讨了选择BILAG指数为终点可能“过于严苛”，导致难以观察到利妥昔单抗的真实效应。然而，后续的再分析使用了当时尚未流行、但现在更被认可的评估标准，结论与原研究一致： SRI-4（SLE应答者指数-4）：再分析显示，利妥昔单抗组与安慰剂组的应答率无显著差异（27.2% vs 22.7%, p=0.43）。 BICLA（基于BILAG的狼疮综合评估）：两组应答率同样接近（15.4% vs 15.9%, p=0.91） 尽管III期研究失败，利妥昔单抗在临床实践中仍被超适应证使用，且被EULAR、KDIGO等指南推荐用于难治性LN等特定场景。 （三）奥妥珠单抗：二代设计的“技术升级” 奥妥珠单抗是一款人源化II型抗CD20单抗，经过Fc段的糖基化工程改造（glycoengineered），与利妥昔单抗有着本质区别。简单来说，利妥昔单抗依赖补体（CDC）杀伤B细胞，而奥妥珠单抗绕过补体，主要通过ADCC和直接细胞死亡两大途径发挥效应。 图2. I型与II型CD20抗体的作用机制对比。（来源：Al-Sawaf O, Fischer K, Engelke A, Pflug N, Hallek M, Goede V. Obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia: design, development and place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2017;11:295-304. https://doi.org/10.2147/DDDT.S104869） （四）临床数据的“胜负手” 如果说机制差异只是纸面优势，那么临床研究结果给出了最终答案。1. 狼疮肾炎：从NOBILITY到REGENCY NOBILITY（II期）：奥妥珠单抗联合标准治疗，第52周完全肾脏缓解率显著提高，效应持续至第104周。 REGENCY（III期）：纳入271例活动性III/IV型LN患者，主要终点完全肾脏缓解率（CRR）为46.4% vs 33.1%（差异13.4%，P=0.0232）。研究者在实验方案中预设的效应大致为50% vs 30%，可见虽然实际研究中的疗效不及预期，但是充足的冗余仍然保证了研究的成功。2. SLE：ALLEGORY研究的全面告捷 ALLEGORY研究纳入303名活动性SLE患者，主要终点SRI-4应答率：76.7% vs 53.5%（差异23.1%，P<0.001）。这一SRI-4的绝对改善值较此前的Belimumab和Anifrolumab更为显著，但低于Telitacicept。 更令人振奋的是，全部关键次要终点均为阳性——BICLA应答率62.0% vs 40.1%、DORIS缓解33.8% vs 13.8%、LLDAS达成57.6% vs 25.0%。这在SLE领域是极其罕见的成功。3. 安全性 奥妥珠单抗的安全性谱与肿瘤领域经验一致，最常见不良事件为感染，未发现新的安全性信号。但B细胞长期耗竭带来的感染风险（尤其是特殊病原体）仍是临床需要持续关注的问题。 （五）临床开发视角：这个案例教会我们什么 1. “同靶点 ≠ 同药物” 奥妥珠单抗的成功不是简单的“B细胞耗竭”概念的重复验证，而是优化迭代的结果。抗体的类型（I型vs II型）、Fc段工程化改造程度、表位差异——这些“底层设计”决定了临床结局的分野。 2. 组织内深度B细胞耗竭可能是关键阈值 利妥昔单抗能“成功清除B细胞”——但清除得不够彻底、不够深、不够持久，尤其实是对组织内的B细胞。奥妥珠单抗提示我们：SLE的治疗可能需要突破某个“B细胞耗竭阈值”，才能转化为有临床意义的获益。这也为TCE（T-cell engager）、CAR-T等更深度的B细胞清除方案提供了理论基础。 3. 试验设计也在进化 从EXPLORER基于BILAG评分的终点，到近些年最受欢迎的SRI-4，以及其他终点指标如BICLA、LLDAS、DORIS等，SLE药物开发中终点选择是非常tricky的问题。 以 Anifrolumab 的研发过程为例，在TULIP-1研究中，Anifrolumab组和安慰剂组的SRI-4应答率分别为36%和40%，未达到主要终点。但其在TULIP-2研究中，采用另一个复合终点BICLA作为主要终点并取得成功，最终获批上市。这提示对于SLE这类异质性强的疾病，单一终点指标的局限性以及终点选择的重要性。 结语 利妥昔单抗的失败与奥妥珠单抗的成功，不是一个简单的“谁更好”的故事。它告诉我们：药物设计的一小步，可能是临床结局的一大步。 在自免领域，B细胞耗竭这条路远未被穷尽——深度、持久性、安全性，三者如何平衡，仍将是未来研发的核心命题。 奥妥珠单抗在SLE领域的成功，再一次表明了B细胞耗竭这条路线的合理性。随着TCE、CAR-T等研发，我们有理由期待，这些更深度的B细胞耗竭、甚至是深度的免疫重建疗法将迎来下一个“奥妥珠时刻”。