SHR-1918

高血脂困扰着国内海量中老年群体，常年吃药、频繁打针是绝大多数血脂偏高人群的日常，2026年5月底权威医学期刊发布的临床试验数据，让降脂治疗迎来全新变革方向，一款碱基编辑降脂新药单次输注就能实现胆固醇大幅下降，同时市面上多款长效降脂针也陆续落地医保，不同用药周期的新药分层面世，切实解决普通人长期控脂的现实难题。 很多血脂异常的人常年依靠他汀类口服药控脂，从临床统计数据来看，长期坚持每日服药的患者占比并不理想，相关医学统计显示，口服降脂药一年内自行停药人群占比在三成到五成之间，漏服、忘吃药直接带来胆固醇反弹，反复波动的血脂会持续损伤血管，提升心梗、脑梗等心脑血管问题的发病概率，这也是医学界持续研发长效降脂新药的核心出发点。 2026年5月25日，《新英格兰医学杂志》正式刊发VERVE-102一期临床Heart-2试验完整数据，这款碱基编辑降脂药物依靠单次静脉输液给药，受试高危心血管人群体内坏胆固醇最高降幅达到62%，随访周期最长18个月，血脂下降效果全程稳定没有明显回落，这项临床试验结果是降脂领域里程碑式的突破，也印证了一次性长效降脂的技术可行性。 从药理原理来讲，这款新药参考了天然人群的身体特征，早前流行病学调研发现，少数天生PCSK9基因缺陷的人群，自身坏胆固醇长期处于偏低水平，终生冠心病发病风险比普通人下降88%，科研人员以此为研发蓝本，通过碱基编辑技术精准修饰肝脏对应基因，从源头减少致胆固醇升高的蛋白生成，区别于吃药、打针临时压制血脂的传统方式。 需要客观说明，VERVE-102目前只完成一期临床试验，按照药企对外公布规划，2026年底才会启动二期大范围临床试验，距离国内普通市民在医院正常开药使用还有漫长周期，药品还要经过多轮安全性、有效性验证，以及各国药监部门层层审批，短时间无法实现临床普及，现阶段不能直接替代现有成熟降脂药物。 在远期一次性降脂药物还在临床试验阶段的同时，成熟长效降脂针已经走进国内医院和医保目录，英克司兰钠注射液在2023年8月国内获批上市，2026年1月正式纳入国家医保目录，这款国内已落地的siRNA类降脂针，首针注射三个月后补打一针，后续只需要每半年注射一次，一年总共两针就能平稳控脂。 依托国内三期ORION-18亚洲人群临床试验数据，针对已经吃到最大耐受剂量他汀，血脂依旧不达标的国内高血脂患者，英克司兰钠能够额外实现61.16%的坏胆固醇下降，长达六年的长期随访数据显示，坚持规范注射用药的患者，血脂达标率稳定在80%，血脂波动幅度远低于常规口服药和两周一次的单抗类降脂针。 2026年1月28日，国家药监局批准英克司兰钠拓展新适应症，新增单药治疗原发性高胆固醇血症，对于吃他汀出现肠胃不适、肌肉酸痛不耐受的人群，不用搭配口服药，单独注射这款长效针就能完成血脂管控，进一步拓宽适用人群，解决一部分人无法长期口服降脂药的就医痛点。 除半年一针的英克司兰，海外在2025年12月迎来第三代长效PCSK9抑制剂乐瑞泊，同年12月17日美国FDA完成药品上市审批，临床三期数据证实，高危高血脂人群用药后坏胆固醇降幅超60%，药品不用全程冷链保存，常温环境可以存放三个月，方便居家储备，国内企业拿到大中华区独家开发权益，计划2026上半年递交上市申请，预估2027年在国内获批上市。 国产降脂新药研发同样进度迅猛，2026年2月12日，恒瑞医药自研靶向降脂单抗SHR-1918获得国家药监局审评中心受理，这款1类创新药不走传统降脂路径，不靠低密度脂蛋白受体发挥作用，针对难治型家族遗传性高胆固醇有独特治疗优势，丰富国内本土长效降脂药储备，减少患者对进口药品的依赖。 还有一款主打降甘油三酯的普乐司兰钠，2025年11月通过美国FDA审批，2026年1月拿到国内上市批文，专门针对罕见家族性乳糜微粒血症，每三个月皮下注射一次，临床试验中受试患者甘油三酯中位数下降80%，大幅降低这类罕见病人突发急性胰腺炎的风险，填补小众高血脂病症的用药空白。 不少人看到单次注射长效降脂的数据，会误以为很快就能彻底告别饮食管控和体检复查，这里需要理性区分在研新药和上市药品，还处在一期临床的VERVE-102仅限临床试验志愿者使用，普通高血脂患者不能盲目等待新药停用现有医嘱用药，贸然停药极易造成血脂骤升，加重血管损伤。 日常血脂管理依旧离不开饮食与作息配合，无论半年一针的成熟针剂，还是未来有望落地的一次性编辑疗法，药物都只是辅助控脂手段，清淡饮食、规律运动是稳定血脂的基础，临床医生在开具长效降脂针处方时，同样会叮嘱患者配合生活方式调整，不会单凭药物放任饮食。 医保政策持续优化也在不断降低长效降脂药的用药门槛，英克司兰纳入医保之后，单针报销后个人承担费用大幅下降，以往动辄数千元一针的长效降脂针，如今普通工薪阶层也能负担，后续随着多款国产长效降脂药陆续获批上市，市场竞争会进一步带动药价下行，惠及更多基层高血脂患者。 国内高血脂人群基数庞大，其中合并高血压、冠心病的高危患者占比很高，传统每日服药模式依从性短板突出，从每日吃药、半月打针、半年注射再到远期单次干预，降脂药物迭代循序渐进，每一代新药的落地都在优化普通人的控脂体验，也是国内医药研发和医保制度不断完善的直观体现。 随着基因编辑、小核酸制药技术持续迭代，未来降脂治疗会形成分层用药体系，轻症血脂偏高人群依靠饮食搭配口服药，中度血脂异常人群选用半年一针的长效针，遗传性重症高血脂患者等待一次性编辑疗法落地，不同需求都能匹配对应治疗方案，逐步改善国内高血脂整体管控现状。 医药研发周期漫长，一款新药从实验室走向药店平均需要十年左右，VERVE-102实现单次强效降脂是技术突破，但距离全民普及还有不少不确定性，期间还要持续观察远期用药安全性，医学界不会仓促推向市场，所有新药落地都要以用药安全作为第一准则。 结合当下国内就医环境，已经确诊高血脂的人群，优先遵从主治医生方案，符合适应症条件可以在医生指导下选用已进医保的长效降脂针，不随意跟风等待还在试验阶段的新药，理性看待医药技术进步，既看到新药带来的利好，也尊重现有成熟临床治疗方案。 医药技术进步实实在在改善慢性病的治疗现状，从过去终身天天服药控血脂，慢慢过渡到数月一针长效干预，是无数医药科研人员长期攻关的成果，后续伴随着更多国产创新药落地、医保目录持续扩容，高血脂患者的用药选择会越来越丰富，用药成本持续走低。 大家平时体检查出血脂偏高，会不会纠结长期吃药麻烦？有没有试过因为忘记服药导致血脂反弹？对于未来单次注射长效降脂疗法，你更关注药品价格还是用药安全性，欢迎在评论区留下自身看法。 免责声明：本文仅为科普知识分享，不构成任何医疗建议。文中涉及的研究成果、药物及疗法均处于临床研究或探索阶段，具体治疗方案需由专业医生根据患者个体情况制定。请勿仅凭本文内容自行判断病情或用药。

能在这个时候推荐，也是不容易啊，要点勇气。@文康论医谈药报告导读降血脂药物行业研发活跃，是诸多MNC药企积极布局的领域，我们认为降血脂药物研发靶点相对集中，药物迭代空间较大，是适合发挥中国工程师红利优势的药物研发领域。投资要点降脂药物行业在庞大的患者群体和未被满足的临床需求推动下，市场规模稳定增长。PCSK9、Lp（a）、APOC3和ANGPTL3等靶点的研发进展显着，为患者提供了更多治疗选择，新技术路线不断涌现，如小核酸药物、口服强效药物，推动全球降血脂药物市场规模稳健增长。全球降脂药物市场稳步扩容，2024年市场规模为343亿美元，预计2034年将增长至481亿美元，对应复合增速约3.5%。国内2024年降脂药物市场规模约300亿元人民币，同比下滑约7%。MNC高度重视心血管慢病，尤其是降脂药物研发。诸多MNC持续布局心血管代谢领域，诺华、安进、默沙东、礼来、赛诺菲等MNC聚焦PCSK9、Lp(a)两大核心靶点，在技术路径上单抗、siRNA、ASO、口服小分子、口服环肽多点开花。我们认为，单抗、siRNA、ASO等机制具备长效降脂的依从性优势，口服小分子和口服环肽具备用药便利性和制造成本优势，不同技术路线均有对应的目标患者群体与对应市场空间。行业催化密集，2026年、2027年有望迎来多项重磅催化。我们梳理了行业重要催化剂包括，诺华Lp(a)ASO三期数据预计2026H2读出、安进Lp(a)siRNA三期数据预计2026H2读出、诺华PCSK9siRNA二级预防的三期试验预计2026/2027年读出。我们认为，随着更多创新靶点的临床价值得到验证、已验证靶点的前线预防的临床价值得到证明，降血脂药物市场规模有望得到扩容。国内公司积极布局，已达成多笔授权，建议关注已达成BD、管线海外价值兑现确定性较高的相关公司，以及受海外映像催化有望达成BD授权的相关公司。2024年至今，恒瑞医药与默克生物达成Lp(a)小分子授权，石药集团与阿斯利康达成Lp(a)小分子授权，舶望制药与诺华两次达成小核酸管线授权、瑞博生物与勃林格殷格翰达成小核酸管线授权，圣因生物先后与礼来、基因泰克达成小核酸管线授权，心血管代谢领域跨国MNC交易活跃。推荐恒瑞医药、石药集团、信立泰，相关标的瑞博生物。1.降血脂药物治疗现状：低治疗率、低达标率，提升患者依从性有利于药物市场规模增长1.1.血脂异常的定义与介绍血脂异常指血清脂质参数超出正常参考范围的病理状态。临床常规血脂检测项目通常包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。临床上，血脂异常的主要类型包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症及低高密度脂蛋白胆固醇血症。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心危险因素。血脂异常涵盖高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型血脂异常及低高密度脂蛋白胆固醇血症四类，其防控成效直接影响冠心病、脑梗死、外周血管病等并发症的发生率。长期的血脂异常、高血压、糖尿病，以及吸烟和肥胖等不良习惯，会持续损害血管的内壁。这种损伤会引发一系列不良反应，削弱血管正常的舒张能力。随着时间推移，血管壁的通透性会增加，使得血液中一种“坏”胆固醇更容易渗入血管内膜，被体内的某些免疫细胞吞噬，形成“泡沫细胞”。这些细胞连同其他物质一同堆积，逐渐形成动脉粥样硬化斑块。当斑块稳定存在时，主要表现为血管狭窄及慢性缺血；而当纤维帽变薄并发生破裂时，则可迅速触发血栓形成，引发急性心肌梗死或缺血性卒中等重大事件。此类急性事件不仅死亡率高，而且存活患者往往进入长期心功能重构阶段，最终可能发展为慢性心力衰竭。从疾病进程来看，ASCVD呈现出“风险因素累积—斑块形成—急性事件—心衰终末期”的连续演变路径。一旦进入急性阶段，医疗成本和社会负担显著上升，且患者生活质量大幅下降。因此，在风险因素阶段进行干预，是当前全球心血管防治策略的核心方向。1.2.降血脂药物市场规模：高患病率、低治疗率，创新疗法驱动市场扩容全球降脂药物市场稳步扩容。全球2024年市场规模为358亿美元，预计2029年将增长至544亿美元，对应复合增速约8.7%，其中，2024年中国血脂异常药物市场规模约119亿美元，预计2029年将增长至183亿美元，对应复合增速约9.1%。其中代表药物，辉瑞的立普妥（Lipitor），通用名阿托伐他汀（Atorvastatin），1997年上市，2006年峰值销售128.9亿美元；阿斯利康的可定（Crestor），通用名瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），2011年峰值销售66.22亿美元；安进PCSK9单抗依洛尤单抗，2025年销售额30.16亿美元，同比增长36%；诺华PCSK9小核酸英克司兰钠，2025年销售额11.98亿美元，同比增长60%。全球心血管疾病患病人数持续上升，持续带动降脂治疗需求增长，是行业扩容的主要驱动因素。全球范围内，血脂异常患者人数从2020年的3154.8百万人增至2024年的3291.0百万人，且预计将进一步增至2029年的3496.8百万人及2034年的3629.6百万人。在中国，血脂异常患者人数从2020年的502.7百万人增至2024年的511.5百万人，且预计将增至2029年的520.6百万人及2034年的529.9百万人。低治疗率、低控制率，创新疗法有望提升患者依从性，驱动市场规模进一步增长。血脂异常的治疗率及控制率在全球范围内仍然偏低（分别为46.7%及23.4%），而在中国更为显著偏低（分别为10.1%及4.8%）。脂质代谢与转运系统失衡是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心独立危险因素。提高血脂异常的认知率、治疗率及控制率是预防ASCVD的核心策略。在常用脂质指标中，LDL-C是与ASCVD风险存在因果关系的脂质参数，常作为主要临床治疗靶点。近期研究表明，其他含载脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白（包括富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒）以及脂蛋白(a)（Lp(a)）参与ASCVD的病理生理过程。2.降血脂药物研发趋势：精准化治疗是趋势，长效高强度降脂药物、口服新机制药物需求明确2.1.降血脂药物研发历程：降低LDL-C是核心降低LDL-C是降脂治疗的首要目标。LDL-C达标后，非HDL-C为次要干预目标。LDL-C和非HDL-C达标后TG仍高(≥2.3mmol/L)的ASCVD高危及以上患者，可同时降TG治疗以进一步降低ASCVD风险。他汀类药物作为降脂治疗的基石，常规剂量可显著降低LDL-C约50%，但其疗效不足和不良反应限制了其广泛应用。联合用药策略的兴起，如“他汀+依折麦布”组合，可进一步降低LDL-C约20%，但仍难以满足更严格的降脂目标。PCSK9抑制剂的问世标志着降脂治疗进入新时代，在他汀和胆固醇吸收抑制剂的基础上，可进一步降低LDL-C约15%，并将复合主要心血管事件的相对风险再降低约15%。长效siRNA药物英克司兰钠的出现，进一步提高了患者的治疗依从性。此外，默克的口服PCSK9抑制剂MK-0616环肽药物II期临床结果显示，其LDL-C降幅约61%。传统主要降TG药物的联合用药方案对TG的降幅约为60%，但仍未满足更高的降脂需求。新型靶向药物如ANGPTL3抑制剂Evinacumab在降低LDL-C和TG水平方面表现出色。靶向APOC3的药物Plozasiran在III期临床试验中显示，TG降幅可达78%，展现出显著的疗效。此外，Lp(a)作为新兴靶点，有望开启精准降脂治疗的新篇章。随着降脂指南对更低目标值的建议，研究开始探索在他汀基础上联合新靶点药物，以进一步降低ASCVD患者的残余心血管风险。2.2.下一代降脂药的研发方向：精准分层、提升依从性市场规模增长依赖治疗场景向一级预防前置。我们认为，PCSK9、ANGPTL3、APOC3等靶点，尤其是已经积累较多临床循证医学证据的PCSK9药物，从二线补救迈向高危一级预防人群的扩张对整个PCSK9超长效药物的市场增长意义重大。基于FOURIER与ODYSSEY研究，已经可以确立PCSK9在二级预防与家族性高胆固醇血症(FH)中的基石地位，后续高危人群一级预防适应症将显著扩容市场，无需等待他汀类药物尝试失败直接前置干预防线。提升患者依从性，提升患者治疗率。传统药物的依从性挑战与大剂量他汀的不耐受，临床对长效、强效的靶向干预手段需求迫切。通过超长效给药周期的小核酸、具备口服便利性的PCSK9药物提升患者的依从性，中国血脂异常患者的治疗率低于美国等发达国家血脂异常患者的治疗率。同时，在检测端，推广降血脂的居家自测器械装备的普及，我们认为也有利于降血脂药物的推广。精准分层，加强降血脂市场教育和学术推广。加强医生教育患者关于APOB、Lpa等指标理解，同时医生需要针对不同风险患者人群的给予精准治疗方案。比如Lp(a)蛋白的降低是否对MACE造成最终的获益。提升LDL-C的降幅，尤其是口服药物的降幅。根据2026年3月28日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的Ez-PAVE研究，对于ASCVD患者而言，相较于LDL-C＜70mg/dL的调控目标，将LDL-C目标设定为＜55mg/dL，可显著降低3年内主要心血管事件的发生风险。目前PCSK9的口服药物有口服多肽、口服小分子药物两个开发路径，其中Enlicitide是默沙东开发的一款口服环肽类PCSK9抑制剂。CORALreefAddOn（NCT06450366）研究是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在评估Enlicitide（20mg，每日1次）对比依折麦布单药（10mg，每日1次）、贝派度酸单药（180mg，每日1次）、依折麦布联用贝派度酸，治疗有主要ASCVD事件病史或有主要ASCVD事件风险并接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。研究的主要终点是第8周时LDL-C水平相对于基线的平均变化百分比，试验结果显示，在他汀类药物基础治疗上联合Enlicitide，治疗8周后患者LDL-C水平较基线降低64.6%。与对照药物相比，Enlicitide的降脂优势显著：较贝派度酸组额外降低LDL-C56.7%；较依折麦布组额外降低LDL-C36.0%；较贝派度酸联合依折麦布组额外降低LDL-C28.1%。3.在研管线梳理：创新靶点集中度高，小核酸长效与口服小分子两大方向3.1.PCSK9：革命性治疗靶点，带来依从性飞跃提升PCSK9已成为脂质代谢的关键调控因子，是攻克高胆固醇血症及其相关心血管疾病（CVD）的革命性治疗靶点。PCSK9已被广泛证实为降低LDL-C同时减少ASCVD风险的有效靶点。PCSK9靶向治疗的核心机制在于阻止PCSK9蛋白与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，从而阻止受体降解。该机制维持肝细胞表面LDLRs的数量充足并促进其循环利用，进而确保LDL-C从血液中持续清除，实现LDL-C强效且持久的降低。临床试验表明，这种机制可以实现显著的LDL-C降低，通常为50%至70%，而他汀类药物一般为20%至50%，依折麦布为15%至20%，并证明对他汀类药物不耐受或无法通过常规疗法达到目标水平的患者特别有效。基于现有的安全性数据和对现有治疗的补充机制，PCSK9抑制剂为管理高危HC患者提供了重要的治疗选择。自2003年发现PCSK9以来，有7种PCSK9抑制剂药物获批用于临床。其中，应用于临床的两种独特、稳健且安全的PCSK9靶向干预疗法包括：（1）PCSK9单克隆抗体（mAbs）（Recaticimab、Ongericimab、Ebronucimab、Tafolecimab、alirocumab、evolocumab），它们通过阻断PCSK9的催化结构域与LDL受体（LDLR）的EGF-A结构域之间的相互作用，从而抵消PCSK9对LDLR回收的抑制作用。（2）小干扰RNA（siRNA）：（Inclisiran），它通过选择性降解PCSK9mRNA来抑制PCSK9蛋白的合成。单克隆抗体（mAb）疗法需要每2至6周定期注射一次，相当于每年注射9至26次，而siRNA疗法仅需每年两次。在他汀类药物单药治疗的基础上，这两种疗法均能将LDL-C水平额外降低50-60%。我们看好PCSK9小核酸和口服药物的商业化潜力。小核酸具备超长效，半年一次甚至未来有望探索一年一次潜力，口服PCSK9药物如口服多肽、口服小分子有望提升口服药物降低LDL-C的水平，带来更好的血脂管理效果。3.2.ANGPTL3：广谱降脂、不依赖LDL-R机制的新靶点ANGPTL3是肝细胞特异性分泌的血管生成素样蛋白，是脂质代谢的重要调控因子。根据脂蛋白代谢的调控机制，脂蛋白脂肪酶（LPL）在血浆中富含甘油三酯脂蛋白（如VLDL、乳糜微粒CM）的水解与清除过程中发挥关键作用。LPL将甘油三酯水解为游离脂肪酸，使其被心脏、骨骼肌及脂肪组织摄取利用。ANGPTL3通过抑制LPL活性，减少富含甘油三酯脂蛋白的水解，从而升高血浆甘油三酯水平。此外，ANGPTL3还能抑制内皮脂肪酶（EL），进而影响HDL-C水平。进一步研究发现，ANGPTL3升高血浆甘油三酯的能力依赖于ANGPTL8。ANGPTL3在肝脏中部分以ANGPTL3/ANGPTL8复合物形式分泌，该复合物显著增强ANGPTL3对LPL的抑制能力。人类遗传学研究表明：ANGPTL3功能缺失（loss-of-function）突变与显著降低的TG（下降约17–27%）和LDL-C（下降约9%）相关；携带ANGPTL3功能缺失变异的个体，其ASCVD风险降低约40%；家族性复合型低脂血症即由ANGPTL3突变所致。基于上述证据，抑制ANGPTL3已成为新型降脂策略。ANGPTL3抑制剂的特点在于其对LDL-C与甘油三酯相关指标的双重改善，且其降脂作用不依赖LDLR功能。在Evinacumab对HoFH研究中，evinacumab在24周时使HoFH患者LDL-C相对基线下降47.1%；这说明在LDLR功能严重受损的人群中，ANGPTL3抑制仍然能够有效降脂。Bytyçi2026的meta-analysis给出的结论更直接：PCSK9抑制剂在HoFH中的降脂效力低于ANGPTL3抑制剂，且这种差异在LDLR阴性基因型患者中最明显。这说明二者并非简单替代关系，而是疗效高度依赖患者的遗传背景与LDLR功能状态。自ANGPTL3被确认在脂蛋白代谢中发挥关键调控作用以来，目前已有1种ANGPTL3抑制剂获批用于临床治疗。目前研发阶段的ANGPTL3靶向干预疗法主要包括：（1）ANGPTL3单克隆抗体（mAb）：evinacumab，该药物通过特异性结合循环中的ANGPTL3蛋白，解除其对脂蛋白脂肪酶（LPL）的抑制作用，从而促进富含甘油三酯脂蛋白的分解与清除，并通过促进极低密度脂蛋白（VLDL）在形成LDL之前的加工和清除，在不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR）存在的情况下降低LDL-C水平。（2）小干扰RNA（siRNA）：目前尚无siRNA类ANGPTL3抑制剂获批上市，但多种药物正在临床开发阶段。该类药物通过选择性降解肝脏ANGPTL3mRNA，从源头抑制ANGPTL3蛋白合成。（3）ASO：该类核酸药物通过序列互补性靶向ANGPTL3mRNA，在肝脏中降低ANGPTL3表达，从而减少ANGPTL3蛋白合成与分泌。已获批上市的Evinacumab给药方式为每4周一次静脉输注（每年约12次）。在III期临床试验中，治疗24周后LDL-C水平较基线下降约47.1%。此外，ANGPTL3抑制还可显著降低甘油三酯水平。我们认为，ANGPTL3是适合用于研发双靶点siRNA药物或者多个药物联用的关键靶点。3.3.Lpa：独立风险因素，全球约20%人群面临Lp(a)升高带来的ASCVD风险Apo(a)是Lp(a)中独特的载脂蛋白成分，亦为Lp(a)相关动脉粥样硬化心血管疾病（「动脉粥样硬化心血管疾病」）风险的关键决定因素。Lp(a)在肝脏中合成并分泌至循环系统，可能沉积于血管组织及主动脉瓣叶。结构上，Lp(a)类似低密度脂蛋白（LDL），但额外结合了Apo(a)部分，该部分透过单个二硫键与ApoB100共价连接。Lp(a)的病理生物学与其结构成分相关的多元机制有关，包括：促凝血作用主要与Apo(a)相关，例如减弱纤溶酶原激活、减少纤维蛋白降解，同时增加内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1「纤溶酶原激活物抑制剂-1」）表达、增强组织因子渠道抑制剂活性及提升血小板反应性；促动脉粥状硬化作用主要与ApoB相关，包括增加内皮结合、增加黏附分子表达、促进血管平滑肌细胞增殖、增加与富含蛋白聚糖细胞外基质的结合、促进泡沫细胞形成、扩大坏死核心形成范围，以及增加病灶钙化；及促炎作用主要与ApoB及氧化磷脂相关，包括巨噬细胞中的白介素-8表达增加、单核球细胞因子释放增加、磷脂氧化增强、单核细胞趋化性与迁移作用增强，以及单核细胞趋化蛋白-1（单核细胞趋化蛋白-1）的转运。目前，一些能够特异性并显著降低Lp(a)水平的新型治疗药物已经进入临床开发的后期阶段，其中包括大规模的III期心血管结局临床试验。当前的新型治疗策略主要通过2种方式特异性降低Lp(a)水平：（1）核酸药物。破坏编码apo(a)的LPA基因mRNA稳定性。其中，已有临床实验研究表明，通过靶向编码apo(a)的LPAmRNA，药物能非常有效地降低Lp(a)。Pelacarsen能够通过每月一次的给药实现高达70%的Lp(a)水平降低；在对Lp(a)水平极高的受试者进行的II期研究中，超过90%的受试者的Lp(a)水平被降低到50mg/dl（125nmol/l）以下。Pelacarsen目前正在几项III期试验中进行测试。基于siRNA的Lp(a)降低药物正处于不同的临床开发阶段。这些药物能够以更少的皮下注射频率实现更显著的Lp(a)降低（>90%）。Olpasiran预计的研究完成日期是2028年3月。Lepodisiran目前正在预计的研究完成日期是2029年。（2）小分子抑制剂。阻断apo(a)与apoB的初始非共价结合过程。Muvalaplin通过抑制Lp(a)颗粒组装的非共价第一步达到降低Lp(a)的目的，在一项I期递增剂量研究中，Muvalaplin在首次给药后24小时即可降低Lp(a)水平，在剂量>100mg/天时观察到最大约65%的Lp(a)降低。更新的II期研究显示，Muvalaplin10mg、60mg、240mg每日口服12周后，基于完整Lp(a)颗粒检测的安慰剂校正降幅分别为47.6%、81.7%、85.8%；基于传统apo(a)检测的降幅分别为40.4%、70.0%、68.9%。研究中均未观察到明显安全性或耐受性问题。现有降脂治疗对Lp(a)的影响多为中性，或仅可降低20%-25%（PCSK9降低Lp(a)的水平仅为27%），至今最强效的CETP抑制剂obicetrapib可使Lp(a)降低最高达56%。目前专门用于降低血浆Lp(a)的临床开发药物中，对Lp(a)的降低作用在70%-98%不等。但这一类治疗目前的主要优势仍体现在生物标志物降幅，关于心血管事件获益的最终证据仍需等待3期心血管结局研究实验结果。我们认为，下半年相关三期关键临床数据的读出构成对行业的重要催化。在临床价值上，我们认为，一方面是单药治疗，通过降低Lp(a)有望带来临床上的心血管获益，另一方面是联合治疗，如何最优组合靶向Lp(a)药物与降LDL-C药物（如他汀、PCSK9i）、抗炎药或抗血小板药，在降低Lp(a)的同时兼顾降低LDL-C，带来协同获益。在临床场景上，我们认为，靶向Lp(a)药物有望实现治疗前移，重点将转向一级预防（未患病但高风险者）和亚临床动脉粥样硬化人群。3.4.APOC3：针对HTG重度高甘油三酯市场，解决他汀/PCSK9药物外的主要剩余风险载脂蛋白C3(APOC3)是体内脂质代谢的关键调节因子，尤其影响TG水平。当APOC3水平升高时，APOC3主要通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)一种负责分解TG的酶）（LPL依赖性路径）以及通过干扰肝脏清除富含TG的残余脂蛋白（LPL非依赖性路径）来破坏正常的脂质水解和清除。这导致TG在血液中大量积累，造成HTG。APOC3与TG代谢之间的密切联系使其成为治疗HTG的重要治疗靶点。靶向APOC3疗法通过直接抑制脂质代谢的关键调节因子，已成为一种突破性治疗策略。该疗法能显著增强富含甘油三酯（TG）的脂蛋白及残余胆固醇的血液清除能力。与以低密度脂蛋白（LDL）为重点的标准治疗方案相比，这种策略能更有效、更有针对性地控制甘油三酯及残余胆固醇相关心血管风险，因为富含TG的脂蛋白颗粒和残余颗粒已被认为是动脉粥样硬化斑块形成和血管损伤的主要诱因。靶向APOC3的siRNA疗法通过特异性靶向APOC3mRNA，可以有效降低APOC3蛋白水平，从而消除其对脂质代谢关键酶（如脂蛋白脂肪酶）的抑制作用，并提高富含TG的脂蛋白的清除率。临床研究表明，通过siRNA药物降低APOC3可导致TG水平显著降低，特别有利于治疗选择有限或对现有疗法反应不足的重症HTG患者。这种方法的特异性及其与现有疗法的互补机制表明，无论是作为单一疗法还是与现有降脂药物联合使用，它都具有潜在的临床应用价值。与主要通过代谢通路调节发挥作用的传统降TG疗法不同，APOC3siRNA的基因沉默机制使其能与现有疗法形成协同联合。具体而言，其通过抑制胆固醇合成与APOC3基因沉默的双通路作用，对他汀类药物形成互补，通过PPAR通路激活与直接APOC3阻断相结合，与贝特类药物协同增效，以及通过消除APOC3介导的抵抗作用，提升omega-3脂肪酸疗效。这种互补定位使其将目标市场扩展到治疗替代之外，为传统疗法应答不足的患者创造增量治疗价值，并通过联合治疗策略实现整体疗效的提升。重要的是，siRNA的持久药理活性使其能够通过每季度或每半年一次的给药方案实现长期的TG控制，这一从每日给药方案的范式转变，显著提高了患者依从性。4.投资建议MNC高度重视心血管慢病，尤其是降脂药物研发。诸多MNC持续布局心血管代谢领域，诺华、安进、默沙东、礼来、赛诺菲等MNC聚焦PCSK9、Lp(a)两大核心靶点，在技术路径上单抗、siRNA、ASO、口服小分子、口服环肽多点开花。我们认为，降脂领域市场需求庞大，下一代研发方向趋势较为明晰，相关在研靶点的成药性确定度较高，属于中国企业研发优势所在领域。推荐恒瑞医药、石药集团、信立泰，相关标的瑞博生物。4.1.恒瑞医药：全面布局血脂异常领域恒瑞医药在血脂异常领域通过多靶点、多技术路线的布局，覆盖从常见血脂异常到罕见遗传性疾病的治疗需求，致力于提供全面、精准的血脂管理解决方案。主要管线包括：（1）瑞卡西单抗（SHR-1209）：超长效PCSK9单抗，已获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。通过延长给药间隔（最长可达12周），显著提升患者依从性，单药治疗可使LDL-C降低52.8%，联合他汀治疗降幅达64%。（2）SHR-1918：国内首个ANGPTL3单抗，已进入优先审评阶段，拟用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）及高脂血症。临床数据显示，可使HoFH患者LDL-C平均降幅达59.1%，TG降幅超50%，且安全性良好。（3）HRS-5346：APOC3小核酸，处于II期临床阶段，旨在通过抑制APOC3降低富含甘油三酯的脂蛋白水平，适用于高甘油三酯血症患者。（4）HRS-7249：Lp(a)小分子药物，处于II期临床阶段，专注于降低脂蛋白(a)水平，填补国内在LP(a)靶向治疗领域的空白；HRS-55632：Lp(a)siRNA药物，处于早期研发阶段，通过沉默特定基因表达实现长效降脂，目标为降低血液中脂蛋白水平。4.2.石药集团：Lp(a)小分子已和阿斯利康达成授权，PCSK9小核酸国内进度领先石药集团通过多靶点、多技术路径布局血脂异常管线，既覆盖常见高脂血症，也针对特殊类型如高脂蛋白(a)血症，同时结合心血管并发症的联合治疗，体现了差异化竞争策略。SYH2070注射液，ANGPTL3小核酸，2025年11月获国家药监局临床试验默示许可，目前处于早期临床阶段，拟通过新型作用机制调节血脂，填补高脂血症治疗领域未满足的临床需求；SYH2053注射液，PCSK9siRNA药物，已进入III期临床试验，是国内最早进入III期临床的国产PCSK9siRNA药物，旨在通过抑制PCSK9蛋白表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；SYH2068注射液，Lp(a)化药，针对高脂蛋白(a)血症这一难治性血脂异常问题，探索新的治疗策略，2024年10月，石药集团将Lpa小分子抑制剂的全球权益授权给阿斯利康，后者支付1亿美元预付款，19.2亿美元里程碑，以及一定比例的销售分成，交易总金额20.2亿美元。4.3.信立泰：多重技术路径重点布局PCSK9靶点，构建CKM慢病生态圈信立泰以高血压治疗为基础，构建心、肾、代谢等相邻疾病领域的CKM慢病生态圈，血脂调节是信立泰心血管管线中重点拓展方向之一。信立泰自研的泰卡西单抗（PCSK9单抗）已经申报上市，每四周给药一次，拟用于高胆固醇血症和混合型血脂异常的治疗；YOLT-101是信立泰近10.35亿元从尧唐生物引进的靶向PCSK9的碱基编辑药物，单次注射即有望实现终生降血脂。4.4.瑞博生物：PCSK9小核酸已与齐鲁制药达成合作瑞博生物在血脂异常领域的管线布局主要聚焦于通过小核酸技术靶向关键基因，以调节血脂代谢，主要管线包括RBD5044（靶向APOC3siRNA），基于肝靶向递送技术RiboGalSTAR平台，通过抑制载脂蛋白C3（APOC3）表达，降低甘油三酯和残余胆固醇水平，治疗高甘油三酯血症及混合型血脂异常，处于临床II期试验，已在欧洲和中国开展试验，数据显示单次给药可显著降低APOC3和甘油三酯水平，且安全性良好。RBD7022（靶向PCSK9）技术平台：同样采用RiboGalSTAR递送技术，通过抑制PCSK9基因表达，增强低密度脂蛋白受体（LDLR）活性，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，2025年已完成中国II期临床试验入组，正由合作方齐鲁制药推进III期试验，治疗高胆固醇血症。$恒瑞医药(SH600276)$$石药集团(01093)$$信立泰(SZ002294)$