Hyperlipidemia, Familial Combined

10月11日，中国国家药监局（NMPA）宣布，批准君实生物申报的昂戈瑞西单抗注射液（商品名：君适达）上市，适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液。 血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，降低LDL-C水平可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。而纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）是由遗传因素（主要是LDLR基因突变）所致的家族性高胆固醇血症，是一种严重的可危及生命的罕见疾病。HoFH患者自出生就暴露在极高的LDL-C水平（通常＞13mmol/L）中，大多在青少年时期即出现广泛的动脉硬化，若不积极治疗，大多数患者会在30岁之前死亡。 昂戈瑞西单抗是君实生物研发的一款抗PCSK9单抗。公开资料显示，PCSK9抑制剂作为强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的新型降脂药物，已得到国际血脂管理指南的推荐，并得到临床医生的广泛认可。 根据君实生物早先新闻稿，昂戈瑞西单抗已经开展了三项注册临床试验（JS002-003、JS002-004、JS002-006）。其中，JS002-003和JS002-006是在原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型高脂血症患者中完成的两项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，分别评价了皮下注射昂戈瑞西单抗的有效性和安全性，以及使用两种给药装置[预充式注射器（PFS）和预充式自动注射器（AI）]皮下注射昂戈瑞西单抗的有效性和安全性。数据显示，昂戈瑞西单抗在这两项研究中均表现出显著的降脂疗效，并且安全性良好。JS002-004则是在HoFH患者中完成的一项单臂、开放标签的2期临床研究。 希望这款抗PCSK9单抗早日来到患者身边，为患者带来更多的治疗选择。 参考文献： [1]国家药监局批准昂戈瑞西单抗注射液上市. from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241011164701182.html [2] 君实生物JS002（抗PCSK9单抗）两项适应症上市申请获得受理. Retrieved Apr 25, 2023, from https://www.prnasia.com/story/401514-1.shtml [3] 君实生物宣布与植恩生物就昂戈瑞西单抗（抗PCSK9单抗）达成商业化合作. Retrieved Jul 4, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/nidwXJaA8OpFmuvjAj3JAQ [4] 君实生物宣布昂戈瑞西单抗（抗PCSK9单抗）的两项III期临床研究达到主要研究终点. Retrieved Jul 4, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/aISfM4BeP86QsfMee642zA 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

9月30日，中国国家药监局（NMPA）官网宣布康方生物1类新药伊努西单抗注射液（AK102）上市申请已正式获批，适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等以上剂量他汀类药物治疗后，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。 研究表明，PCSK9基因的活跃表达会促进低密度脂蛋白受体的降解，从而降低肝脏清除血液中胆固醇的能力。这可能导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平长期升高，进而增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。研究表明，降低PCSK9水平可减少心血管事件的发生，使其成为预防ASCVD的有力靶点。 伊努西单抗注射液是康方生物自主研发的创新PCSK9单克隆抗体，主要用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。它通过特异性结合PCSK9并阻断其与LDL-R的相互作用，恢复LDL-R的表达水平以提升对血浆中LDL-C的清除能力。 根据康方生物早先新闻稿，伊努西单抗注射液治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及HeFH的新药上市申请于2023年6月获中国NMPA受理。该次申请主要基于4项关键注册性研究，包括3项针对原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的关键注册性临床研究，以及1项针对HeFH患者的关键注册性临床研究。研究结果显示： 伊努西单抗针对两项适应症的12周短期降脂疗效和52周长期降脂疗效相当，显示了伊努西单抗能够给患者带来平稳持续的良好疗效。 针对各研究间以及各亚组间的疗效结果保持一致。三种剂量给药方案均能使LDL-C较基线水平显著降低，在每个给药周期内最大降幅达65%以上。 Q6W（6周1次）的给药频次，能够实现更长间隔给药，有望提高临床治疗依从性，为患者提供更高效、便利和灵活的治疗选择，有助于实现个体化治疗。 三种剂量给药方案同时能明显降低血清TC、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白（Apo）B水平，还可升高HDL-C和ApoA-I水平，有望实现更大的心血管获益。 伊努西单抗安全性良好，随着年龄的增长，在安全性方面未观察到显著差异。 据康方生物此前新闻稿介绍，伊努西单抗多项关键注册性临床研究一致显示该药较好的降脂疗效和良好的安全性。该药在临床研究中纳入超过1800例患者，包括超过80%的心血管超高危/极高危患者，能充分代表临床实践中最能从该药获益的人群。同时，该药每6周1次剂量方案的成功，能够实现更长间隔给药，为患者提供更便捷、灵活的治疗选择。 今年8月，康方生物还宣布伊努西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及HeFH患者的3期临床研究（AK102-301）成果正式发表在知名学术期刊《药理学研究》。结果显示，伊努西单抗450 mg Q4W、150 mg Q2W 治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症以及HeFH人群，降脂疗效稳定、持续且安全性良好。该项3期临床研究结果的发表为伊努西单抗上市后的临床应用又增添一项坚实的循证医学证据。 PCSK9被公认为是继他汀类药物之后安全有效的潜力降脂靶点之一。在全球范围内，靶向PCSK9的单抗疗法、siRNA疗法均已经获批上市。随着进展的进展，科学们开始探索开发靶向PCSK9的更多药物类型，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑疗法、疫苗、小分子、类抗体蛋白药等等。期待更多类型和拥有更好疗效的创新疗法出现，为更多的患者带去福音。 参考资料： [1]国家药监局批准伊努西单抗注射液上市 From https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240930101825195.html [2] 康融东方伊努西（PCSK9单抗）两项适应症上市申请获NMPA受理. Retrieved Jun 2, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/yl_bD98wMyJYZzQ4Q-f8TQ [3] 康融东方伊努西（PCSK9）Ⅲ期临床优异成果在 EAS 2023 发表. Retrieved May 29, 2023, from https://krdf-pharma.com/cn/newsD.html?id=17 [4]伊努西单抗治疗高血脂和高胆固醇血症的III期临床研究成果荣登《Pharmacological Research》. Retrieved Aug 28, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/AavpEFdSxCuVUYFswEcbbw 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

到目前为止，康方生物称得上2024年港股市场“最靓的仔”之一。 截至9月25日收盘，康方生物今年累计涨幅达到36.75%，总市值高达549.4亿港元。尤其自5月底公布PD-1/VEGF双抗依沃西单抗头对头研究击败K药以来，股价蹭蹭蹭往上涨，期间最高涨幅一度超过120%。 值得一提的是，康方生物在双抗、抗肿瘤领域大放异彩后，其创新故事远未结束，自免管线正蓄势待发，准备续写新的传奇。 01 做最能打的双抗 康方生物不仅是国内双抗龙头，还以两款已上市的双抗产品诠释着“做最能打双抗”的研发理念。 截至目前，全球已有17款双抗获批上市（包括已经退市的Catumaxomab），其中康方生物凭借卡度尼利单抗和依沃西单抗占据了两个席位，而且这两款产品均是全球首创双抗、治疗效果也过硬，中国创新药企业在全球双抗竞技场上大放异彩。 双抗成为研发热门赛道，是因为其能够同时靶向两种不同抗原或同一抗原的不同表位，从而在疗效上实现相比单抗或单抗联合用药更为优越的“1+1＞2”效果。 这一显著优势，在康方生物的两款双抗药物中得到了体现。毕竟，头对头研究是药物疗效与质量的真正试金石。 9月8日，康方生物在2024 WCLC公布了依沃西单抗对比默沙东帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的III期临床研究数据。 结果显示，在ITT人群中，依沃西组较帕博利珠组有重大临床获益，mPFS显著延长了5.3个月，其中依沃西组为11.14个月，帕博利珠组为5.82个月。而且，依沃西组还展现出更高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），其中依沃西组对比帕博利珠组的ORR为（50.0% vs 38.5%）、DCR为（89.9% vs 70.5%），展现出了高效的抗肿瘤效应。 不仅如此，依沃西单抗在不同PD-L1表达水平的亚组人群，鳞癌和非鳞癌亚组以及无论是否伴有肝转移、脑转移等研究中，均展现出更显著的疗效。 尽管该项研究的总生存期（OS）数据尚未成熟，但上述数据已经惊艳全球。尤其依沃西单抗还开展了其他3项头对头PD-1/L1单抗的III期临床：除了对比K药一线治疗转移性鳞状NSCLC，还头对头替雷利珠单抗、度伐利尤单抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗也在近期启动了一项头对头对比PD-L1单抗舒格利单抗用于同步/序贯放化疗后未出现疾病进展、不可手术切除的局部晚期NSCLC患者巩固治疗的III期临床研究。 此外，卡度尼利单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性的NSCLC，也进展到了关键III期临床阶段。 康方生物“做最能打双抗”的研发理念，给同质化严重的创新药行业带来了深刻思考：唯有敢于“亮剑”并证明能打的药物，才能在竞争激烈的环境中赢得市场和患者的认可。 02 未来增长点 康方生物在肿瘤领域的未来增长点，除了两款双抗和PD-1单抗派安普利持续拓展广泛适应症，还包括已进入临床研究阶段的其他抗肿瘤管线，比如VEGFR-2单抗普络西（AK109）、CD47单抗莱法利单抗（AK117）等。 过硬的疗效让两款双抗产品征服了市场。其中，卡度尼利单抗2023年大卖13.58亿元，同比增长149%，今年上半年在只获批宫颈癌二线及以上疗法的情况下，实现同比增长16.5%至7.057亿元；今年5月底获批的依沃西单抗，在短短30多天的时间内实现了超1亿元的收入。 未来随着更多适应症的获批，这两款双抗药物的销售天花板还将更高。 今年上半年，卡度尼利单抗申报了一线治疗胃癌和宫颈癌两项新适应症的上市申请，目前还在开展多项其他适应症的III期临床。据公告显示，卡度尼利单抗通过联合用药开展了覆盖16个适应症的20余项临床试验，市场潜力可见一斑。 另外，康方生物也针对依沃西单抗开展了超过25项涉及单药和联合用药的临床研究，覆盖肺癌、乳腺癌等17个瘤种。 卡度尼利、依沃西的管线进度情况 图片来源：2024年中期报告 另一款商业化产品，由康方生物与正大天晴联合开发的派安普利单抗，已在国内获批了3项适应症，包括三线经典型霍奇金淋巴瘤、一线鳞状非小细胞肺癌和≥3线鼻咽癌，今年上半年实现销售额1.3亿元。 目前，派安普利单抗还有食管鱗癌、头颈部癌等10多个癌种处于Ib/II期临床及以上阶段，其中进度最快的是联合化疗一线治疗鼻咽癌，有望今年内获批，另外联合安罗替尼一线治疗肝细胞癌已处于III期临床。 除此以外，已处于临床后期阶段的抗肿瘤新产品，包括普络西单抗（AK109，VEGFR-2）、莱法利单抗（AK117，CD47），有望在未来几年完成接力。 目前，普络西单抗正在国内开展治疗胃或胃食管结合部腺癌的III期临床，以及针对肝细胞癌、非小细胞肺癌的Ib/II期临床试验。 特别是莱法利单抗，适应症覆盖了超过10个血液瘤和实体瘤，其中进度最快的是联合依沃西单抗一线治疗PD-L1表达阳性头颈鳞状细胞癌，已启动III期临床。此外，还有很多采取联合用药策略的Ib/II期临床试验在开展当中。 03 下一个商业化看点？ 除了抗肿瘤领域，康方生物的下一个商业化看点，将聚焦在自免、代谢这两个市场潜力巨大的疾病市场。 其中，在代谢疾病领域，PCSK9抑制剂伊努西单抗（AK102）已于2023年6月获得NMPA受理上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，及亲合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），预计有望于今年第四季度获批上市。 PCSK9抑制剂是降血脂的新选择，疗效和安全性优于传统他汀类药物。不过，国内PCSK9靶向药物市场竞争较为激烈。 目前，安进、信达生物、再生元的PCSK9抑制剂已经获批上市，诺华靶向PCSK9的长效降脂siRNA疗法inclisiran（Leqvio，英克司兰钠），正在全球市场实现迅速放量，另外君实生物、恒瑞医药也已处于上市审评阶段。可见，康方生物将面临一场严峻的挑战。 康方生物管线分布概况 图片来源：公司官网 在自免领域，康方生物也即将迎来首个商业化产品，其中IL-12/IL-23抑制剂依若奇单抗（AK101）已于去年8月获NMPA受理用于治疗中重度斑块状银屑病的NDA申请，预计有望于2025年一季度获批上市。另外，AK101用于中重度溃疡性结肠炎，已处于Ⅰb/Ⅱ期阶段。 除此以外，康方的IL-17抗体古莫奇单抗（AK111）针对中重度银屑病和强直性脊柱炎均已进入临床III期阶段，IL-4Rα单抗曼多奇单抗（AK120）治疗成人中重度特应性皮炎也已进入III期临床，顺利的话也能在未来几年获批上市。 从整体上看，白介素（IL）抑制剂正逐渐成为自免药物市场的主流，尤以IL-4Rα单抗、IL-17A单抗和IL-12/23抑制剂为销售主力。 2023年，强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗销售额突破了百亿美元大关，IL-17单抗领域的头部产品司库奇尤单抗也高达近50亿美元。尤其是，赛诺菲/再生元的IL-4Rα单抗度普利尤单抗，今年上半年以66.6亿美元的销售额拿下了新任自免“药王”宝座。 从市场竞争情况看，目前国内IL-17单抗领域已有6款药物获批上市，多款国产IL-17A单抗处于III期临床；IL-4Rα单抗领域全球仅2款获批上市，但也有近10款国产IL-4R单抗处于III期临床。 相较之下，当前国内药企较少布局IL-12/IL-23药物，康方生物处于第一梯队。不过，百奥泰、华东医药/荃信生物、石药集团均布局了乌司奴单抗生物类似药。 康方生物究竟能否在自免领域续写新的传奇故事，有待后续观察。 04 结语 创新药行业竞争日益激烈，如何在同质化竞争中脱颖而出，成为众多药企面临的共同挑战。 康方生物的异军突起，在医药行业掀起了不小的波澜，也为行业带来了新的思考。 参考资料 1.康方生物的财报、公告、官微 2.太平洋证券研报