Maplirpacept

2026年9月6日晚间，昂利康发布了一纸并不起眼的公告——公司收到了合作方亚飞生物、亲合力联合发来的《终止通知函》，双方于2025年8月签署的IMD-1005药物授权许可合作，正式宣告终止。 一年前，这笔交易曾是这家传统药企转型创新最受关注的棋子。昂利康引进的IMD-1005是一款靶向CD47的“遮罩型抗体”药物，被寄予厚望能在这个被誉为“下一个PD-1”的明星靶点上做出差异化。然而一年后，合作方选择将项目收回自研，昂利康的创新药故事遭遇急刹车。 这并非孤例。过去几年，全球制药巨头们在CD47这个靶点上烧掉了超过70亿美元，换来的却是一次又一次的临床失败和管线清零。从吉利德的49亿美元豪赌，到辉瑞的23亿美元收购，再到艾伯维、ALX Oncology等一众玩家折戟沉沙，CD47正在成为创新药研发史上最昂贵的“死亡谷”之一。 如果要给CD47靶点的失败画一张时间表，那几乎就是一部全球药企的“血泪史”。 最惨烈的当属吉利德。2020年3月，这家抗病毒巨头以约49亿美元的价格收购了Forty Seven，拿下了一款名为magrolimab的CD47单抗。当时的magrolimab被视为CD47赛道的领跑者，早期临床数据相当积极，业界对其寄予厚望。 然而进入临床后期，magrolimab的问题逐渐暴露。关键III期ENHANCE研究的数据令人失望：在AML患者中，加入magrolimab不仅没有改善总生存期，反而增加了死亡风险，magrolimab组患者的治疗相关≥3级不良事件发生率高达76.4%，而对照组仅为56.4%。更糟糕的是，FDA曾因安全性问题对magrolimab发出过临床暂停令。2024年，吉利德正式提交了magrolimab的停药申请，全面放弃了这款药物在血液肿瘤和实体瘤领域的开发。49亿美元，几乎打了水漂。 辉瑞的经历同样惨痛。2021年8月，辉瑞以约23亿美元全现金收购Trillium Therapeutics，获得两款核心CD47抑制剂——maplirpacept和ontorpacept。然而，这两款药物的命运一个比一个惨淡：ontorpacept在2025年从辉瑞管线中悄然消失；maplirpacept则撑到了2026年5月，最终在辉瑞Q1财报中被正式宣告终止。至此，辉瑞23亿美元的CD47布局，归零。 ALX Oncology的处境也好不到哪去。其核心药物evorpacept是一款SIRPα-Fc融合蛋白，原本被视为CD47赛道的“最后堡垒”之一。但2023年8月，ALX Oncology终止了evorpacept治疗MDS和AML的两项临床研究。到了2025年4月，evorpacept联合Keytruda治疗头颈部鳞状细胞癌的两项II期试验也宣告失败，未能显示出优于K药单药的疗效。 还有艾伯维。2020年9月，艾伯维与天境生物就CD47单抗lemzoparlimab达成了最高17.4亿美元的全球合作，这曾是当时中国Biotech最大的一笔对外授权合作。然而2023年9月，艾伯维宣布终止合作，归还了所有权益。 再往小处看，Arch Oncology、Surface Oncology等一众小型biotech也纷纷弃船。其中Arch Oncology曾是CD47领域的先驱，累计融资超过2.4亿美元，最终在2023年1月宣布终止所有CD47管线研发，并解散了大部分员工。 从2018年吉利德打响第一枪，到2026年辉瑞最后的CD47管线正式终止，全球药企在这个靶点上投入了超过70亿美元。而截至2026年9月，全球尚无一款靶向CD47的药物获批上市。 为什么CD47这么难？答案藏在它的生物学机制里。 CD47是一种广泛表达于人体细胞表面的“别吃我”信号蛋白。当CD47与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合时，会向免疫系统传递一个信号——“别吃我，我是自己人”。肿瘤细胞正是利用了这一点，通过高表达CD47来伪装自己，逃避免疫细胞的吞噬。 理论上看，阻断CD47-SIRPα这条信号通路，就能解除肿瘤细胞的“伪装”，让巨噬细胞重新识别并吃掉它们。这个逻辑听起来很完美——就像PD-1/PD-L1抑制剂的成功一样。 但问题在于：CD47并不是肿瘤特异性靶点。 换句话说，CD47不只长在肿瘤细胞上，它也广泛存在于人体的正常细胞中，尤其是红细胞和血小板。当你用抗体去阻断CD47的时候，就像开了一炮“地图炮”——肿瘤细胞被打的同时，体内的红细胞和血小板也成了靶子。 这就是CD47药物最严重的副作用：贫血和血小板减少症。吉利德的magrolimab在临床试验中出现了严重的红细胞凝集和贫血反应；其他CD47药物也无一例外地遭遇了同样的问题。ALX Oncology的evorpacept临床试验中，70%的患者因“担心贫血”而拒绝参与入组筛选——连患者都对它的安全性产生了恐惧。 还有个更棘手的问题叫“抗原沉默”。CD47抗体高亲和力容易被“中和”，肿瘤细胞可能通过下调CD47表达来产生耐药性，逼迫研发人员不得不提高给药剂量。可剂量一高，血液毒性就更严重。这是一个无解的恶性循环：想要疗效就得加量，加量就伤血细胞，减量了呢，疗效又不够。 许多后来者试图对CD47分子进行改造来避开这些坑。昂利康引进的IMD-1005走的就是“遮罩型抗体”技术路线——在抗体上设计一个“盖子”，只有当抗体进入肿瘤微环境时，这个盖子才会被打开，从而实现对肿瘤细胞的特异性攻击，减少对正常血细胞的误伤。听起来很巧妙，但技术尚未成熟，能否在临床中兑现仍是未知数。 辉瑞的maplirpacept则走的是另一条路——通过SIRPα-IgG4融合蛋白来减弱结合力，试图降低毒性。结果却矫枉过正，过度弱化的结合力导致疗效不足，最后还是得靠高剂量给药，又绕回了毒性的老问题。 相比之下，PD-1靶点的成功，很大程度上得益于其免疫调节的更“温和”机制以及更少的脱靶毒性。CD47与PD-1的差异，本质上是一个“精准制导”与“地图炮”的差距。正是这种靶点特异性的本质差异，让CD47的研发难度远超预期。 回到昂利康。这次合作终止对公司的直接影响并不大——公告显示无资金损失，无违约责任。合作方的措辞也相对温和：“基于整体战略布局及在研管线优先级的综合考量”，决定自主推进项目，不再采取对外授权方式合作。翻译一下就是：项目还要做，但昂利康不再是这个故事里的核心受益方了。 但站在战略层面看，这记“急刹车”值得深思。 昂利康是一家典型的传统药企。其核心业务是化学原料药和化学制剂的研发生产，主要产品覆盖抗感染、心血管、肾病等领域。但近几年，公司面临的经营压力越来越大——营收已连续两年下滑，从2023年的16.26亿元降至2025年的14.25亿元。2026年上半年，下滑趋势延续，公司实现营业收入6.27亿元，同比下降13.44%。 在这样的背景下，昂利康加速向创新药转型的策略完全可以理解。2025年年报中，公司明确将战略基调定位为“仿创结合”；进入2026年，更将“以创新为引领，开辟增长新赛道”列为年度经营计划首位。ALK-N002（IMD-1005）正是这一转型的关键棋子之一。 但问题在于：当一家以仿制药和原料药见长的企业，要去押注一个全球大药厂都没啃下来的高难度靶点时，评估风险的标准是否足够严苛？ 从这个角度看，昂利康的遭遇并非个例。它折射出中国大量传统药企在转型创新过程中面临的普遍困境——在仿制药集采压力下急需找寻新增长点，但创新药研发的高风险、长周期与自身有限的研发能力和资金储备之间，存在巨大的鸿沟。License-in（授权引进）确实是快速补齐管线的捷径，但拿管线只是开始，真正决定转型成色的，是如何甄别、筛选和评估这些管线的真实含金量。 也许，对于那些正在转型路上的传统药企来说，优先选择靶点验证更充分、技术路线更成熟的管线，在交易结构上设置更谨慎的里程碑条款，建立更完善的内部研发评估体系，才是更务实的路径。毕竟，踩到一个“明星靶点”的坑，代价可能远比想象中更大。 CD47靶点是否已经彻底被判了死刑？倒也未必。尽管全球尚无一款CD47药物获批，但仍有少数企业在探索改进路线——比如开发靶向CD47的双特异性抗体（如CD47/HER2双抗），尝试通过“双靶点”策略来实现更精准的肿瘤杀伤；又比如将CD47抗体与ADC技术结合，利用抗体偶联药物的递送优势来降低全身毒性。这些技术路线能否走通，还需要时间和临床数据来验证。 但有一点是确定的：CD47用超过70亿美元的军备竞赛，给整个创新药行业上了一课——找到一个好靶点只是起点，真正让药物安全有效才是终点。那些看起来逻辑完美的生物学通路，在真实的人体环境中，往往会展现出远超预期的复杂性。 在你看来，CD47靶点还有没有未来？哪些技术路线可能突破现有困境？留言区等你。

CD47可能是过去十年肿瘤免疫领域中经历预期落差最大的靶点之一。早期对CD47的理解非常接近PD-1：肿瘤细胞通过高表达CD47向巨噬细胞传递“Don't eat me”信号，因此只要切断CD47-SIRPα轴，就有机会重新激活巨噬细胞吞噬肿瘤。然而后续十余年的药物开发逐渐证明，CD47与PD-1存在一个非常重要的差别：单纯解除抑制信号，并不必然产生足够强的吞噬。巨噬细胞最终是否吞噬一个细胞，取决于抑制性信号和促吞噬信号之间的净平衡。 这也解释了CD47药物设计为什么逐渐围绕Fc发生反复摇摆：直接使用带Fc效应的CD47抗体可能同时攻击大量正常血细胞，于是开发者首先尝试减弱Fc；随后为了彻底解决血液学毒性，又发展出完全失活Fc的高亲和SIRPα decoy；而另一条路线则反其道而行，通过SIRPα本身对红细胞相对较弱的识别规避RBC antigen sink，再重新叠加强IgG1 Fc，希望同时实现“解除Don't eat me”与“提供Eat me”的双重作用。 严格来说，这并不是一条按照时间先后依次出现的线性技术路线——TTI-621这样的SIRPα-IgG1 Fc药物出现得相当早——更准确地说，这是行业围绕**“CD47阻断深度、Fc促吞噬强度和正常血细胞安全窗”三者之间的矛盾**形成的几种竞争性设计范式。 宜明昂科IMM01属于其中最激进的一类：不但保留Fc，而且主动使用IgG1 Fc增强巨噬细胞吞噬。从机制看，这一路线目前反而得到了较强的基础研究支持；但从临床看，IMM01与TTI-621的结构设计高度相似，因此IMM01真正需要证明的不是“CD47+强Fc这个机制成立”，而是为什么它能在TTI-621已经探索过相近剂量范围的情况下，产生更好的临床结果。 目前来看，IMM01在MDS上的单臂数据并没有形成足够厚的疗效优势，宜明昂科事实上也已经把临床开发资源明显向CMML倾斜；CMML II期的相对增益更加明显，因此是当前IMM01最值得关注的适应症。但公司电话会披露的“盲态总体CR约29%”目前还无法直接反推出实验组真实疗效，尤其需要厘清分母、随访成熟度以及对照组真实CR水平。一、CD47药物研发的十年：问题逐渐从“能不能阻断CD47”变成“阻断以后谁来踩油门” CD47本身是一个非常特殊的靶点。一方面，它广泛表达于肿瘤细胞；另一方面，正常红细胞、血小板以及大量免疫细胞同样表达CD47。一个高亲和力、拥有强Fc effector function的传统anti-CD47 IgG1抗体理论上不仅可以结合肿瘤，也可能广泛调动巨噬细胞清除正常血细胞。因此CD47研发从一开始面对的就不是简单的“亲和力越高、Fc越强越好”，而是如何在肿瘤和正常组织之间建立治疗窗。 设计范式 代表药物 Fc设计 设计逻辑 临床给出的主要启示 Anti-CD47单抗、降低Fc活性 Magrolimab/Hu5F9-G4 IgG4 保留CD47阻断，同时降低IgG1式Fc效应，辅以priming降低贫血 早期MDS数据非常漂亮，但III期ENHANCE最终失败 高亲和SIRPα decoy、彻底关闭Fc Evorpacept/ALX148 Fc-silent IgG1 尽量把CD47阻断与正常细胞清除完全分开 安全性改善，但自身无法提供有效Eat-me signal，单药能力弱，必须依赖其他抗体/药物 中等Fc的SIRPα-Fc TTI-622 IgG4 Fc 在安全和Eat-me之间取中间值，并通过更高剂量增加CD47 blockade 可以产生一定单药活性，但最终也没有走到注册成功 强Fc的SIRPα-Fc TTI-621、IMM01 IgG1 Fc 利用SIRPα设计减少RBC结合，同时用IgG1 Fc主动提供Eat-me signal 单药确实能产生临床响应，但TTI-621没有最终证明较高RO可以转化为更强疗效；IMM01仍需III期验证 Magrolimab代表了第一种思路。IgG4相比IgG1的FcγR效应明显减弱，同时通过低剂量priming再逐步升到治疗剂量，试图规避CD47高表达正常红细胞带来的贫血。问题在于，最终III期ENHANCE给出了非常明确的负面结果：539例未经治疗的高危MDS中，magrolimab+AZA的CR为21.3%，安慰剂+AZA为23.6%；mOS分别为15.9和18.6个月，不但没有获益，数值上还偏向对照组。 另一端则是ALX148/evorpacept。它使用经过工程化的高亲和SIRPα结构域结合CD47，但把IgG1 Fc的FcγR结合能力基本关闭。这样做的逻辑非常清楚：**我只解除Don't eat me，但不让这个分子自身成为Eat me。**代价同样非常清楚：没有其他促吞噬信号时，evorpacept自身几乎不产生吞噬；真正有意义的疗效通常出现在与rituximab、trastuzumab等拥有功能性Fc的抗体联用时。换句话说，Fc-silent路线解决了安全问题，却把提供“油门”的责任转移给了组合药物。 TTI-621则采用了完全不同的解决办法：使用天然SIRPα的CD47-binding domain而不是高亲和anti-CD47 antibody，同时叠加human IgG1 Fc。Trillium自己的研发逻辑就是，SIRPα-Fc对人红细胞结合非常有限，可以减少RBC antigen sink，于是有条件重新使用更强的IgG1 Fc。TTI-622则使用相同CD47-binding domain但换成IgG4 Fc，理论上提供更弱的Eat-me signal、更高的耐受剂量。 因此，CD47过去十年的研发其实逐渐回答了一个问题：CD47并不像一个传统的“只要占满受体就有效”的checkpoint。真正的药效来自“抑制信号下降”和“促吞噬信号上升”的共同作用。二、哈佛Blood论文带来的真正启示：CD47是刹车，但松开刹车不等于汽车会自己走 2019年Harvard Medical School、Dana-Farber等团队发表于《Blood》的研究，是理解这一问题非常关键的一篇论文。 作者将完整anti-CD47 antibody与去掉Fc后的F(ab')2进行比较。在human macrophage体系中，即使F(ab')2已经充分结合CD47、能够阻断CD47-SIRPα，仍然无法有效诱导吞噬；完整抗体则可以明显促进吞噬。作者由此得出的核心结论非常直接：最大程度的CD47抗肿瘤作用需要Fc-FcγR interaction。 而更重要的是，这个现象在人和小鼠之间并不完全一致。在部分mouse macrophage模型中，即使没有Fc，也能够看到明显的CD47 blockade效应。这意味着早期大量小鼠实验可能系统性高估了“单纯阻断CD47”的能力，也可以解释为什么早期CD47药物在动物模型中的结果如此漂亮，进入人体后的单药疗效却远低于预期。 这篇论文也解决了一个看似矛盾的问题： 既然有Fc本来就能让巨噬细胞吞噬肿瘤，那为什么还要阻断CD47？ 原因是巨噬细胞决定是否吞噬一个细胞，并不是一个单开关系统，而是在同时整合正负信号。FcγR提供促吞噬信号，而CD47-SIRPα通过SHP1/2等通路提供抑制性信号。一个普通IgG1抗体虽然能够踩油门，但如果肿瘤表面CD47-SIRPα形成的刹车足够强，净信号仍可能达不到吞噬阈值；反过来，仅仅松开CD47这脚刹车，如果没有Fc、calreticulin等足够强的Eat-me signal，细胞同样不会被有效吞噬。 所以，CD47 blockade的价值不是自己制造吞噬，而是降低达到吞噬阈值所需要的正向刺激。Fc的价值则是主动提供这个刺激。 这实际上给SIRPα-IgG1 Fc路线提供了非常强的机制支持：它不是单纯做一个CD47 blocker，而是在同一个分子上同时完成“松刹车+踩油门”。三、IMM01并不是一个全新的设计：它最接近的先例就是TTI-621 IMM01与TTI-621在概念层面的相似度非常高。 TTI-621由human SIRPα的N端CD47-binding domain与human IgG1 Fc融合；IMM01同样是SIRPα D1与human IgG1 Fc融合，并对SIRPα结构域进行了N80A等工程化设计。两者的共同目标都是：尽量避免正常红细胞结合，同时保留足够强的FcγR activation。 TTI-621早期资料和IMM01临床前研究均显示对human RBC结合很弱或没有明显结合。 因此，评价IMM01时一个非常重要的问题是：IMM01是不是只把TTI-621已经验证过的设计重新做了一遍？ 其中最容易被误解的差异就是临床剂量。1. IMM01的2 mg/kg不能简单理解为TTI-621的10倍剂量 TTI-621最早一期研究确实曾经将0.2 mg/kg认定为MTD，因为0.3 mg/kg出现过短暂Grade 4 thrombocytopenia。当时方案规定任何持续时间的Grade 4血小板下降都算DLT，因此剂量被压在很低的水平。 后来研究者发现，这些血小板下降通常非常短暂且缺乏临床后果，因此认为原来的DLT规则过于保守，修改方案后重新开始向上爬坡。最终TTI-621实际进入了0.5、0.7、1.0、1.4乃至2.0 mg/kg队列。也就是说，IMM01目前RP2D 2 mg/kg与TTI-621最终探索到的最高周剂量已经处于同一个数量级，并不是“IMM01 2 mg/kg vs TTI-621 0.2 mg/kg”的10倍差距。 这点对IMM01的估值逻辑非常重要： “IMM01只是因为可以打到TTI-621十倍剂量，因此药效会明显更好”这个逻辑并不成立。 TTI-621自己后来已经把这个实验做过了。2. TTI-621确实证明了：提高剂量能够提高暴露和RO 在原始一期研究中，0.2 mg/kg首次给药后外周血receptor occupancy中位数约33%，第6次给药后约55%；剂量提高到0.5 mg/kg后，峰值RO增加到约66%。系统暴露也随着剂量增加，最高剂量范围并没有看到明显平台。研究者当时因此认为继续提高剂量“可能”带来额外临床获益。 但后来Trillium自己得到的结论反而更加谨慎： Peripheral RO与drug exposure相关，但与clinical response并不相关，因此不适合作为剂量选择指标。 而且Trillium后来做了一个非常关键的实验：达到50% RO，正常CD3+ T细胞需要TTI-621约8.0 μg/mL，而CD47-high DLBCL细胞只需要约0.80 μg/mL，相差约10倍。公司的解释是，TTI-621中等亲和力加上二价结合使其更偏好CD47密度较高、可以发生avid binding的肿瘤细胞，因此用外周T细胞测得的RO可能显著低估肿瘤细胞上的真实RO。 Trillium进一步提出，临床前大约40%-60%的肿瘤RO已经足够触发强烈的macrophage phagocytosis。 这意味着剂量与疗效之间至少存在三个环节： Dose → Exposure → Tumor RO → Fc驱动的吞噬 → Clinical response TTI-621比较确定地证明了前两个环节，但没有证明最后几个环节是线性的。 一期研究中，TTI-621总体164例患者的ORR只有13%；DLBCL中单药2/7应答，T-NHL单药应答约25%。后续提高剂量虽然继续看到单药活性，却始终没有形成能够证明“2 mg/kg明显优于0.2-0.5 mg/kg”的可靠剂量-疗效曲线。 TTI-621最终研究于2022年停止，ClinicalTrials.gov注明为Pfizer的administrative decision，并非新的安全性或监管问题，但它最终没有进入注册性开发。 因此，对IMM01更合理的判断应该是： 2 mg/kg最大的意义是降低“暴露不充分”这一风险，而不是构成相对TTI-621的核心差异化。 如果IMM01最终明显优于TTI-621，更值得寻找的原因应当是PK/TMDD、肿瘤与正常细胞binding selectivity、Fc空间构象、Fc糖基化、有效FcγR engagement、疾病类型以及联合AZA后的生物学协同，而不是简单的mg/kg剂量。四、IMM01临床前数据：能够证明Fc“非常重要”，但不能证明Fc“比TTI-621更强” IMM01的临床前论文其实提供了一组非常漂亮的mechanism-of-action验证。 IMM01对CD47的binding EC50约0.497 nM，ADCP EC50约0.139 nM；其ADCC被作者描述为moderate，达到最大ADCC所对应的药物浓度约5 nM，而rituximab约1 nM；与此同时IMM01基本没有CDC活性。 这组数据首先说明： IMM01不是一个简单的“强IgG1万能Fc”，它更准确的描述应该是一个具有明确FcγR effector function、而且功能明显偏向ADCP的SIRPα-IgG1 Fc。 尤其值得关注的是D265A实验。研究人员构建了FcγR binding明显降低的IMM01M。Fc失活以后，体外phagocytosis大幅下降；HL-60模型中，正常IMM01治疗后100%的小鼠达到CR，而inactive-Fc IMM01M组为0%；正常IMM01在macrophage intact时100% CR，而去除macrophage以后同样降至0%。 这组实验与哈佛论文形成了非常强的互相验证： IMM01真正的核心药理作用并不是CD47 occupancy本身，而是CD47 blockade降低吞噬阈值以后，IgG1 Fc通过FcγRIIA/FcγRIIIA真正驱动巨噬细胞完成吞噬。 但是这里要注意一个容易过度外推的问题。 IMM01的PBMC/ADCC实验不能据此得出“IMM01 Fc只有rituximab的1/5”，同样也不能得出“IMM01的Fc比TTI-621强”。因为ADCC/ADCP assay最终的EC50同时受target density、抗原空间位置、分子几何结构、受体聚簇、Fc糖基化以及effector cell donor影响。rituximab结合CD20，而IMM01结合CD47，不能把5 nM和1 nM简单换算成Fc本身的效力比。 目前能够比较有把握地得到的结论只有两个： 第一，IMM01的Fc绝不是装饰性的，它在体内外药效中都是必要组成部分；第二，现有公开数据没有证明IMM01 FcγR activation显著强于TTI-621。 如果公司未来想证明IMM01真正的分子差异化，最有价值的数据不是再做一个普通PBMC ADCC curve，而是在同一实验体系中直接进行： IMM01 vs TTI-621 head-to-head FcγRIIA/IIIa reporter、human macrophage ADCP、不同CD47 density下的吞噬阈值，以及相同浓度/相同target occupancy条件下的phagocytosis。 目前这些关键head-to-head数据并未公开。五、重新评价IMM01临床数据：MDS的优势远没有公司历史对照显示得那么大 截至目前，IMM01+AZA在高危MDS II期中共有57例入组，51例疗效可评估，ORR 64.7%，CR 33.3%。公司另外强调治疗≥6个月患者ORR达到89.7%、CR达到58.6%。 33.3%的CR表面看非常不错，尤其公司过去经常拿它与AZA历史CR约9.7%-16%比较。但问题在于，如果换成近年随机临床试验里的真实AZA control，IMM01的优势会迅速缩小。 Pevonedistat II期中HR-MDS的AZA单药CR为26.7%；更大的PANTHER III期中，163例HR-MDS的AZA单药CR甚至达到32%。 更近的magrolimab ENHANCE III期中，AZA+placebo的CR也达到23.6%。 因此比较不同现代研究，AZA control的CR实际上可能落在大约24%-32%的范围，而不是一个固定的16%。 在这样的benchmark下： IMM01 33.3%的CR对应的表观增益可能只有约1-10个百分点。 由于不是head-to-head试验，我们不能严格说“IMM01在MDS上统计学无显著增益”；但同样不能根据“33% vs历史16%”得出疗效翻倍。更准确的表述应该是： IMM01在MDS中存在疗效signal，但换用现代随机试验中的AZA control后，疗效优势并不厚，目前缺乏证据证明这种增益足以稳定复制到III期。 而“治疗≥6个月CR 58.6%”尤其需要谨慎。能够持续治疗六个月本身就筛掉了早期进展、耐受差以及疗效不足的患者，存在明显的landmark/survivor selection。不能拿58.6%与所有初始入组患者的历史CR进行直接比较。 更值得关注的是宜明昂科自己的资源配置。MDS III期方案早在2024年5月已经获得CDE批准，但截至2026年中，公司披露的重点已经明显转向CMML。最新中报明确表示MDS II期数据收集已经完成，公司正在将临床资源战略性集中到CMML III期，以加速首个产品上市。 这不能证明MDS药效无效，但从公司的revealed preference看，管理层显然也认为CMML是当前更值得投入资源的适应症。六、为什么CMML比MDS更值得期待 IMM01+AZA的CMML II期目前共有24例患者入组，22例疗效可评估： 指标 IMM01+AZA II期 AZA历史数据 ORR 72.7% 约45% CR 27.3% 约16% mPFS 17.8个月 不同研究差异较大 12个月PFS 59.0% — IMM01研究中median time to CR为3.7个月、median DoR为16.9个月，mPFS 17.8个月。 相比之下，对CMML使用AZA的单臂研究meta-analysis显示，pooled ORR约45%，CR约16%。 因此CMML与MDS最大的区别并不是27.3%的CR绝对值比33.3%更高——事实上它更低——而是相对于可获得的CMML SOC benchmark，整个response distribution发生了更明显的右移。 尤其是ORR： 72.7% vs约45%，绝对差接近28个百分点。 CR则是： 27.3% vs约16%，绝对差约11个百分点。 这个effect size显然比MDS里33.3%去对比现代AZA control 24%-32%更加有吸引力。 当然，22例单臂研究仍然非常小，CMML本身异质性很强，且不同历史研究的response criteria和患者风险结构不能做到完全一致，因此II期仍然无法解决问题。但从现有数据出发，如果必须在MDS和CMML之间给IMM01选择一个成功概率更高的适应症，CMML明显更合理。 而公司实际上也已经做出了这个选择。 IMM01-010是一项随机、双盲、安慰剂对照III期，比较IMM01+AZA与placebo+AZA，primary endpoints为IRC按照IWG 2006评估的CR以及OS。 截至2026年6月，计划的173例患者已经全部完成入组，比原计划提前约两个月；公司最新中报表示目前正在随访，预计2026年底data cutoff，随后进行interim analysis。 因此，这个III期基本就是当前IMM01价值判断最核心的一场实验。七、电话会“盲态总体CR约29%”为什么既诱人，又不能直接当成实验组胜出的证据 按照此前电话会披露的口径，目前双盲情况下观察到的整体CR约29%。如果简单假设1:1随机，而且假设AZA对照组最终CR就是此前常用的16%，确实可以得到一个非常漂亮的反推： 29% × 2 − 16% = 42% 即IMM01组CR约42%。 如果这个结果最终成立，那么27.3%的II期CR不仅没有被III期打掉，反而可能进一步提高，III期成功概率会非常高。 问题在于，这个推导建立在几个非常强的假设之上。 首先，对照组未必只有16%。 仅看CMML历史meta-analysis，16%是合理中心值；但MDS的经验已经告诉我们，现代临床试验中的AZA control完全有可能显著高于旧历史数据。假设仍然1:1随机，在blind pooled CR=29%的情况下： 假设AZA对照CR 反推IMM01组CR 16% 42% 20% 38% 24% 34% 27% 31% 29% 29% 所以29%的blind pooled CR本身并不等同于“实验组一定40%+”。 第二，也是我认为更重要的问题，是29%的分母到底是什么。 宜明昂科自己的CMML II期就提供了一个非常典型的例子。同样只有6个CR： 全体22例可评估患者：6/22 = 27.3% 治疗≥4个月患者：6/16 = 37.5% 治疗≥6个月患者：6/13 = 46.2% CR人数一个都没增加，仅仅因为分母从22变成16再变成13，CR率就从27.3%上升到了46.2%。 因此，如果电话会中的29%不是“全部随机化患者的ITT best CR”，而是“已有充分疗效评估患者”“达到某一随访成熟度患者”或者某种efficacy-evaluable population，那么这个数字完全可能系统性偏高。 第三，这个试验的CR本身需要时间成熟。 II期median time to CR约3.7个月。 而III期直到2026年6月才完成最后患者入组。也就是说，任何早于充分随访时间的内部快照都会同时遇到两个方向相反的偏差： 如果把尚未达到足够随访时间的人放进ITT分母，会机械性压低CR； 如果直接把这些人从“可评估人群”里剔除，又可能因为早期失败患者退出等因素人为抬高CR。 这正是为什么只知道一个“blind pooled 29%”几乎无法完成严肃的efficacy inference。 最后，ClinicalTrials.gov明确规定正式primary CR需要由IRC按照IWG 2006进行评估；公司最新正式公告同样表示预计到2026年底完成data cutoff，再开展预设interim analysis。 因此，电话会披露的29%不能等价于正式III期中期分析结果。 在正式数据出来以前，至少需要向公司确认四件事情： 29%的分母究竟是全部随机患者、接受过至少一次治疗的患者，还是已经完成某一时间点疗效评估的患者； 这是best overall CR，还是某一个固定时间点的CR； CR是否已经经过IRC确认并严格执行IWG 2006； 当时的数据cutoff时间以及患者median follow-up是多少。 如果这四个问题无法回答，29%的数字可以作为一个positive signal观察，但不应该进入核心估值假设。八、最终判断：IMM01目前真正成立和仍未成立的部分 经过CD47过去十年的研发历史以及哈佛论文重新审视IMM01，我认为可以把判断拆成三个层次。 第一层，机制层面，IMM01的设计是有充分科学合理性的。 过去把CD47简单理解为PD-1式“免疫检查点”是不完整的。Human macrophage环境下，解除CD47-SIRPα brake通常不足以单独触发强吞噬，必须同时存在有效Eat-me signal。哈佛论文和IMM01自己的D265A/inactive-Fc实验都指向同一个结论：Fc不是附属品，而是这一类药物药效的重要组成部分。 因此，从目前机制证据看，IMM01这种RBC-sparing SIRPα+active IgG1 Fc的设计，至少比“高亲和CD47 blocker+完全silent Fc单药”的逻辑更加完整。 第二层，分子差异化层面，IMM01相对TTI-621并没有得到充分证明。 两者都是SIRPα-IgG1 Fc，都强调RBC avoidance，都希望同时提供Don't-eat-me blockade与Eat-me activation。 更重要的是，TTI-621并不是只做到0.2 mg/kg，它后来同样上到了2.0 mg/kg。TTI-621已经证明高剂量能够提高exposure和peripheral RO，却没有证明进一步增加RO能够稳定增加临床response。 所以**“IMM01能打2 mg/kg，而TTI-621只能打0.2 mg/kg”不应该再作为IMM01核心竞争优势。** IMM01真正需要证明的差异应该是： 相同有效剂量下具有更好的有效暴露、更优的tumor/normal cell selectivity、更合适的FcγR activation，以及最终更强、更持久的tumor ADCP。 这些目前仍然缺乏TTI-621 head-to-head证据。 第三层，临床层面，MDS与CMML应该明显区别对待。 MDS 33.3%的CR如果与旧AZA历史数据16%比较非常漂亮，但与PANTHER的32%、pevonedistat II期的26.7%、ENHANCE的23.6%比较以后，优势明显变薄。现阶段更合理的判断是：存在signal，但没有足够证据证明IMM01给AZA带来了一个稳定而显著的增量。 CMML则不同。II期ORR 72.7%、CR 27.3%、mPFS 17.8个月，相比AZA历史ORR约45%、CR约16%，无论response breadth还是depth都出现了更明显的改善。样本量只有22例，所以不能据此确认成功，但至少从目前effect size来看，CMML明显是IMM01所有AZA联合研究中更值得押注的一项。 公司2026年已经明确把临床资源集中到CMML III期，本质上也印证了这一判断。 因此，现阶段对IMM01最合适的概括并不是“又一个CD47药物”，也不是“TTI-621剂量扩大十倍后的升级版”，而是： IMM01正在验证一个经过多年CD47失败案例逐渐筛选出来的假设：相比单纯阻断CD47，真正有效的药物可能必须在规避正常血细胞antigen sink的同时，保留足够强的FcγR-driven Eat-me signal。 IMM01的临床前数据已经很好地证明了这个机制能够工作；TTI-621证明了这一机制在人身上能够产生单药活性，但同时也证明单纯提高剂量和RO并不足以保证更强疗效。 因此IMM01最终能否成为CD47领域少数真正成功的药物，决定因素已经不是机制故事，而是CMML III期能否证明：在现代AZA对照下，这个active-Fc设计能够带来足够大的CR增量，并最终转化为OS获益。 这也是2026年底CMML III期数据真正需要回答的问题。