Tafasitamab-Cxix

曾经被认为是不治之症的某些血液肿瘤，因为CD19靶点药物的出现而有了治愈的希望。这个神奇的靶点正在改写无数患者的生命轨迹。在医学研究领域，CD19作为一个重要的B细胞生物标志物，已经成为肿瘤免疫治疗中最成功的靶点之一。从最初的科学发现到如今的多种靶向药物上市，CD19靶向药物的发展历程见证了现代医学的进步。CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的跨膜蛋白，与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关。它在B细胞发育早期表达，并在成熟B细胞阶段持续表达，是B细胞最可靠的表面生物标志物之一。 01 CD19靶点的生物学特性与研究意义 CD19作为一种I型单次跨膜糖蛋白，位于16号染色体短臂上（16p11.2），编码556个氨基酸的I型跨膜糖蛋白，分子量为95kD。CD19与补体受体CD21、四跨膜蛋白CD81一起，是成熟B细胞表面上多分子复合物的主要信号传导成分。它在维持体液、抗原诱导的反应和耐受诱导之间的平衡中起着关键作用。CD19之所以成为理想的治疗靶点，是因为它在B细胞来源的血液系统肿瘤细胞上高表达，且其他谱系细胞基本不表达CD19，使其具有相对较高的特异性。这使得CD19成为针对B细胞来源肿瘤的理想治疗靶点。 02 CD19靶点药物的发展历程 CD19靶向药物的开发经历了从单克隆抗体到双特异性抗体，再到CAR-T细胞疗法的历程。2014年，贝林妥欧单抗（Blincyto）获批上市，这是首个CD19靶向药物，也是一种CD19/CD3双特异性抗体。它能够同时结合T细胞表面的CD3和B细胞表面的CD19，从而激活T细胞并引导其杀伤B细胞。2017年，诺华公司开发的第一个CD19 CAR-T细胞产品Kymriah在美国获批上市，用于治疗难治性或复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）。同年，吉利德的CD19 CAR-T细胞产品Yescarta也获批用于治疗已接受过化疗的难治性或复发的B细胞淋巴瘤成人患者。2021年，复星凯特引进的Yescarta技术开发的阿基仑赛注射液正式获批，成为我国首个获批的CAR-T细胞疗法。药明巨诺申报的CD19-CAR-T疗法JWCAR029也随后获批上市。近年来，CD19单抗药物也取得了重要进展。MorphoSys公司的Tafasitamab为靶向CD19的人源化Fc结构域优化的单克隆抗体即将上市。Viela Bio公司的抗CD19单抗（Inebilizumab-cdon）已经获FDA批准上市，用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。 03 CD19靶点药物的临床突破 CD19靶向药物在临床治疗中取得了显著成效。四川大学华西医院牛挺教授指出：“早期获得疾病控制对R/R DLBCL患者至关重要。坦昔妥单抗二线疗效显著，L-MIND研究显示二线总缓解率（ORR）高达67.5%，完全缓解（CR）率高达52.5%，中位无进展生存期（mPFS）长达23.5个月，使更多患者有机会获得深度缓解，早用早获益。”Smart-Stop研究显示，一线使用坦昔妥单抗联合方案CR率高达100%，预示其在更早线治疗中的巨大潜力。大多数DLBCL患者为老年人，老年患者因为身体状态差、存在合并症、难以耐受高强度的化疗方案等因素导致预后不佳。L-MIND研究显示坦昔妥单抗联合治疗方案安全性良好，不良事件可控。CD19靶向药物近年来最大的突破之一是其在自身免疫性疾病治疗中的应用。2022年9月，德国研究者报告应用靶向CD19 CAR-T疗法成功治疗了5名难治性系统性红斑狼疮患者。所有患者的疾病症状均有显著改善，并在长达17个月的随访中实现了无药缓解。2023年2月，该团队再次通过《柳叶刀》杂志报告了一名41岁男性抗合成酶综合征患者接受CD19靶向CAR-T细胞治疗后完全康复的案例。 04 不同技术路线的CD19靶向药物 目前针对CD19靶点，已经开发出了多种技术路线的药物： (1) 单克隆抗体：如Inebilizumab和Tafasitamab，主要用于治疗自身免疫性疾病和淋巴瘤。 (2) 双特异性抗体：如贝林妥欧单抗（Blincyto），能够同时结合CD19和CD3，引导T细胞杀伤B细胞。 (3) ADC药物（抗体药物偶联物）：如Loncastuximab Tesirine是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体偶联而成的ADC药物。当与表达CD19的癌细胞结合时，Loncastuximab Tesirine就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。 (4) CAR-T细胞疗法：如Kymriah、Yescarta、Tecartus等，这些都是针对CD19的CAR-T细胞疗法。 05 CD19靶点药物的未来发展方向 随着CD19靶向药物的不断发展，未来有几个重要发展方向： 联合治疗策略 CD19靶向药物与其他免疫疗法的联合应用，以克服耐药性和复发问题。如与小分子药物、单抗/双特异性T细胞接合器及癌症疫苗、溶瘤病毒疗法、细胞因子等其他疗法联用。 双/多靶点CAR-T协同 为了解决抗原阴性复发/抗原逃逸问题，研究人员正在开发同时靶向多个抗原的CAR-T细胞疗法，如CD19/CD20、CD19/CD22及BCMA/CD19等组合。目前全球已有多个双靶点CAR-T细胞疗法进入临床试验阶段。 通用型CAR-T细胞疗法 通过采用健康供者的T细胞进行CAR-T细胞的制备，可以避免患者自身T细胞功能受损的限制。通过CRISPR敲除TCR/HLA避免GvHD。 优化CAR结构 研究人员开始研究如何优化CAR的结构设计，以提高CAR-T细胞的稳定性和持久性。包括引入一些新的基因元件或调控机制，如自杀基因、开关基因等，可以实现对CAR-T细胞的精准调控和长期监测。 扩大适应症范围 从血液肿瘤向自身免疫性疾病领域的拓展。CAR-T疗法代表自身免疫治疗的范式转变——从免疫抑制转向免疫恢复。 06 挑战与展望 尽管CD19靶向药物取得了显著进展，但仍面临一些挑战： (1) 生产成本高：CAR-T细胞疗法目前价格昂贵，一人一药，限制了其广泛应用。 (2) 安全性问题：如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应。 (3) 耐药性问题：肿瘤细胞通过下调或丢失CD19等靶抗原的表达，导致治疗无效或疾病复发。 未来，通过优化CAR-T细胞的设计，提高治疗的安全性和持久性，减少不良反应。开发更广泛的CD19靶向疗法，如双特异性抗体和ADC药物，以适应不同类型的血液肿瘤。推动CD19靶点药物的生产工艺和成本控制，提高治疗的可负担性和可及性，能够惠及更多患者。 截至2025年，全球共有220款CD19靶点药物在研发进行中，仅1款为化学药，其余都是生物药。CD19靶点药物处于临床I期中的最多，超过50%。在中国，正在申报或进行中的CD19靶点临床研究有40余项，且多款被纳入突破性疗法、优先审评审批程序。CD19靶向药物的研发不再局限于癌症治疗，正在向自身免疫性疾病领域扩展。研究人员正在探索其在系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿关节炎等疾病中的应用。未来，CD19靶向药物可能会成为更多难治性疾病的革命性治疗方案。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除

弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究进展与探索一、疾病背景与流行病学特征 DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，占中国B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%。 中国淋巴瘤负担呈上升趋势：根据2019年GBD数据，中国NHL的年龄标化发病率和死亡率在1990–2019年间分别上升14.2%和21.9%，而霍奇金淋巴瘤（HL）则呈下降趋势。 DLBCL具有高度异质性，不同分子亚型、原发部位及治疗反应差异显著，影响患者预后。 二、分子分型与致病机制 分子亚型分类不断演进：从最初的GCB/ABC二分法，到NCI提出的4分型（MCD/BN2/N1/EZB），再到2020年“LymphGen 7分型”（新增ST2、A53亚型）。但仍有约37%-40%的病例无法归类。 致癌通路复杂：涉及BCR信号、NF-κB、表观遗传调控等，为靶向治疗提供理论基础。 关键信号通路靶向药物研发成为近年研究热点，如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。 三、一线治疗现状与探索1. R-CHOP为基础的治疗方案仍是基石 NCCN和CSCO指南仍将R-CHOP作为标准方案，但约40%-50%患者无法治愈。 2. 强化治疗策略的尝试多数未达预期 剂量密集型方案（如R-CHOP-14）、利妥昔单抗强化（RR-CHOP）、R-ACVBP等虽在部分人群中显示生存获益，但毒性增加，限制临床应用。 DA-EPOCH-R联合维奈克拉在双打击淋巴瘤（DHL）中未改善PFS，反而增加治疗相关死亡。     3. R-CHOP+X策略的成败不一 硼替佐米（RB-CHOP）、伊布替尼（PHOENIX研究） 未显著改善EFS/OS，且在老年患者中毒性增强。 放疗联合R-CHOP在早期患者中未显著提升生存。4. 新型抗CD20单抗——泽贝妥单抗（Hi-CHOP）表现突出 III期研究显示：与R-CHOP相比，Hi-CHOP显著提高CR率（75.23% vs 67.95%），3年PFS（78.03% vs 70.90%）和OS（87.70% vs 83.14%）更优。 亚组分析：GCB亚型患者获益更显著，安全性良好，不良事件可控。 指南推荐：2025年CSCO指南将Hi-CHOP列为I级推荐，并纳入国家医保目录。 5. 精准分型指导的个体化治疗初现曙光 GUIDANCE-01研究：基于分子分型的R-CHOP+X（如伊布替尼、西达本胺、地西他滨等）显著提高CR率（88% vs 66%），且安全性良好。 6. 创新疗法在前线治疗中的探索 POLARIX研究：Pola-R-CHP在中高危患者中较R-CHOP显著降低疾病进展风险。 CAR-T疗法（ZUMA-12）：在高危LBCL患者一线治疗中显示高缓解率和持久应答。 四、复发/难治（R/R）DLBCL的治疗进展 1. ADC药物 Loncastuximab tesirine（靶向CD19）：在LOTIS-2研究中，ORR达48.3%，中位缓解持续时间13.4个月。 2. 双特异性抗体 CD3×CD20双抗（如Mosunetuzumab、Epcoritamab等）：即使多线难治患者仍显示可观疗效，CRS及神经毒性发生率低。 3. 免疫联合疗法 Tafasitamab（抗CD19单抗）+来那度胺：在L-MIND研究中，ORR达57.5%，CR率41.3%，耐受性良好。 4. CAR-T细胞疗法 Axi-cel、Tisa-cel、Liso-cel已在多线治疗中获批，显著改善生存，尤其对于原发难治或早期复发患者。 Zuma-7研究显示Axi-cel在二线治疗中优于标准化疗。 五、总结与展望 DLBCL治疗进入分子分型与精准医疗时代，传统化疗联合靶向/免疫治疗成为主流方向。 一线治疗中，泽贝妥单抗、Pola-R-CHP及分子分型指导的联合方案显示潜力；R/R治疗领域，ADC、双抗、CAR-T等创新疗法快速发展。 未来挑战包括优化生物标志物指导的分层治疗、降低毒性、探索CAR-T及双抗在前线的应用价值。 中西结合.全程管理.一次就医.终身照顾  百瘤汇核心价值——13928728985 可添加李医生微信，进行咨询、交流或加入群聊。进入病友群要求：1.必须是病人或家属（须提供至少一份内容完整的影像报告或者病理报告以作证明）；2.提出入群类别，暂时只设：综合群、中西医肝细胞、鼻咽群、肝胆胰群（除肝细胞）、头颈群（除鼻咽外）、胸部群（含肺鳞癌）、小肺群、肺腺群、乳腺群、食管群、胃部群、结直肠群、泌尿群（膀胱前列腺肾）、宫颈群、妇科群（子宫卵巢，除宫颈），亚健康群、淋巴群、血液群；如您有需要，我们可以新设其他病种的微信群。 特别提醒，亲爱的读者： 感谢您对百瘤汇的信任与支持。随着百瘤汇的影响力日益增大，近期我们关注到有不法分子假冒本平台名义散布虚假医疗广告，谋取非法利益。在此郑重声明： 内容权威性：本公众号发布的所有资讯均严格参照国家卫健委指南、CSCO指南及权威医学期刊，内容经李医生专业团队审核； 服务公益性：主创李医生团队坚持“免费咨询”原则，在线咨询、患教课程等均属公益行为； 安全提示：如遇任何以本平台名义收费、推销产品或诱导转账的行为，请立即通过后台留言举报。 医学科普任重道远，让我们携手筑牢信任防线。您的每一次转发与监督，都在为医疗清朗空间贡献力量！ 李医生简介（截止2025年11月）: 主诊主任、行政副主任 肿瘤放射治疗学（微创介入）副主任医师 医学硕士、健康管理师、心理咨询师、高级公共营养师 先后在南方医科大学、广州医科大学和广州中医药大学（西学中）理论学习 先后在中山大学肿瘤防治中心学习放射治疗学、在南方医院学习前沿的微创介入诊疗技术、在意大利帕多瓦大学医学院访学交流融汇中外肿瘤治疗理念。 从事恶性肿瘤的诊治工作近20年，发表论文20多篇（其中SCI 4篇）。 主创肿瘤知识为主的“百瘤汇”和亚健康知识为主的“佰康健”两个科普平台。 擅长实体肿瘤的放射治疗、微创介入治疗和多学科(MDT)联合诊疗，主张实现病人长生存为核心的综合治疗，特别擅长中晚期肿瘤和肿瘤重症的快捷诊疗。 【兼任】 广东省抗癌协会放疗专业委员会委员 广州抗癌协会肿瘤放射外科专委会委员 广州抗癌协会消化道肿瘤青年委会委员 亚洲冷冻治疗学会第七届委员会青年委员 广东省医学教育协会介入专业委员会第二届委员 广州抗癌协会第五届肿瘤生物治疗专委员会委员 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会委员 广东省肝脏病学会第五届综合治疗专业委员会委员 广东省临床医学学会肿瘤新药治疗专业委员会委员 广州市医师协会肿瘤内科医师分会第一届委员会委员 广东省中西医结合学会肿瘤姑息治疗专业委员会委员 广东省临床医学学会食管肿瘤专业委员会第一届委员 广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会第二届委员 广东省精准医学应用学会胃肠间质瘤分会第二届委员 广东省临床医学学会肿瘤新药治疗专业委员会第一届委员 广东省健康科普促进会肿瘤免疫治疗分会第一届常务委员 广东省老年保健协会全科医学专业委员会第一届常务委员 广州抗癌协会第四届肿瘤复发与转移专业委员会常务委员 广东省保健协会免疫细胞与干细胞治疗分会第一届常务委员 广东省中医药学会微创肝胆外科专业委员会第四届常务委员 广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会肝癌学组常务委员