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更新于：2026-05-16
Picoplatin
吡铂
更新于：2026-05-16
概要
基本信息
原研机构 |
在研机构- |
最高研发阶段终止临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)终止 |
特殊审评孤儿药 (美国) |
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结构/序列
分子式C6H10Cl2N2Pt |
InChIKeyIIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L |
CAS号181630-15-9 |
关联
8
项与 吡铂 相关的临床试验NCT00710697
A Phase 1 Study of Picoplatin in Subjects With Advanced Non-Hematological Malignancies With Emphasis on Cardiac Repolarization
The purpose of this study is to investigate what effects, if any, picoplatin has on the heart rhythm.
开始日期2008-06-01 |
NCT00465725
A Randomized Crossover Oral Bioavailability Study Comparing the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Picoplatin Administered Orally With Picoplatin Administered Intravenously in Subjects With Advanced Non-Hematological Malignancies
Picoplatin is a new platinum-based chemotherapy drug that has been studied in a variety of cancers. Phase 1 and 2 studies have demonstrated that picoplatin may be effective in patients whose cancer returns or does not improve after treatment with chemotherapy. In these studies, picoplatin was administered intravenously. A capsule containing picoplatin has been formulated. This study will investigate the activity of the oral capsule in humans. Participants with advanced solid tumors will be enrolled.
开始日期2007-04-01 |
NCT00465491
A Randomized, Controlled Phase III Trial of Picoplatin and BSC Versus BSC Alone in Patients With Small Cell Lung Cancer (SCLC), Refractory or Progressive Within Six Months of Completing First-Line, Platinum-Containing Chemotherapy.
Picoplatin is a new type of platinum drug that has been investigated in several clinical trials, and may provide an improved safety profile over current treatment options. This study is designed to compare the efficacy and safety of picoplatin plus Best Supportive Care (BSC) with BSC alone. Best Supportive Care includes care and treatment to optimize the comfort of patients and their ability to function, as well as to minimize the side-effects of anti-cancer treatments.
开始日期2007-04-01 |
100 项与 吡铂 相关的临床结果
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100 项与 吡铂 相关的转化医学
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100 项与 吡铂 相关的专利（医药）
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项与 吡铂 相关的文献（医药）2025-05-12·INORGANIC CHEMISTRY
Cytotoxicity and Binding to DNA, Lysozyme, Ribonuclease A, and Human Serum Albumin of the Diiodido Analog of Picoplatin
Article
作者: Antonello Merlino ; Lara Massai ; Michal Berecka ; Giarita Ferraro ; Jitka Pracharova ; Pavel Starha ; Luigi Messori ; Giovanni Gotte
Here we investigated cytotoxicity and DNA and protein binding of an iodido analog of picoplatin, the cis-ammine-diiodido(2-methylpyridine)platinum(II) complex (I-picoplatin). I-picoplatin (IC50 = 3.7-12.4 μM) outperforms picoplatin (IC50 = 11.8-22.6 μM) in the human cancer cell lines used and shows a greater ability to overcome the cisplatin resistance of A2780 ovarian cancer cells than does picoplatin. I-picoplatin also induces different cell cycle changes (reduced S-phase fraction and an increase in the G2/M phase arrest) in HeLa cervical carcinoma cells compared to both picoplatin and cisplatin. Binding of the metal compound to DNA model systems was investigated by ethidium bromide displacement assay and circular dichroism. Its reactivity with lysozyme (HEWL) and pancreatic RNase A was studied by X-ray diffraction and mass spectrometry experiments. I-picoplatin binds the DNA double helix and is able to retain the 2-methylpyridine ligand and at least one of the two iodido ligands when bound to the two proteins. Various Pt-containing moieties, including one based on the isomerized structure of I-picoplatin, coordinate the His and Met residues. A low-resolution structure of the I-picoplatin/human serum albumin (HSA) adduct has also been solved. The side chains of His146, Met289, and Met329 are the primary binding sites of the I-picoplatin moieties on HSA.
2025-02-10·INORGANIC CHEMISTRY
Exploring the Structure–Activity Relationships of Albumin-Targeted Picoplatin-Based Platinum(IV) Prodrugs
Article
作者: Adamova, Barbora ; Keppler, Bernhard K. ; Schueffl, Hemma ; Kastner, Alexander ; Berger, Walter ; Dijkstra, Martijn ; Baumfried, Oliver ; Kowol, Christian R. ; Heffeter, Petra
Platinum(II) complexes prevail as first-line treatment for many cancers but are associated with serious side effects and resistance development. Picoplatin emerged as a promising alternative to circumvent GSH-induced tumor resistance by introducing a bulky 2-picoline ligand. Although clinical studies were encouraging, picoplatin did not receive approval. Interestingly, the anticancer potential of prodrugs based on picoplatin is widely underexplored, and even less so the respective tumor-targeting approaches. We synthesized two new "hybrid" picoplatin(II) derivatives with an oxalate or cyclobutane dicarboxylate leaving group and their corresponding platinum(IV) prodrugs with an albumin-targeting maleimide moiety or a succinimide as reference. Picoplatin(II) and its derivatives indeed reacted much slower with GSH compared to the respective analogs cisplatin, carboplatin, or oxaliplatin. While PicoCarbo(IV) and PicoOxali(IV) were reduced slowly in the presence of ascorbic acid, picoplatin(IV) was extremely unstable. All three prodrugs were widely inactive in the MTT assays. The platinum(IV)-maleimide complexes rapidly bound to albumin with stable conjugates for >25 h. Albumin-binding resulted in elevated platinum plasma levels, prolonged blood circulation, and enhanced tumor accumulation of the prodrugs in mice bearing CT26 tumors. However, only maleimide-functionalized PicoCarbo(IV) and picoplatin(II) significantly inhibited tumor growth. One possible explanation is that for albumin-binding platinum(IV) prodrugs, the bulky 2-picoline moiety prevents sufficient activation/reduction to unlock their full anticancer potential.
2024-12-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
Quantum mechanical approaches and molecular docking studies of platinum based anticancer drugs Satraplatin and picoplatin structures
Article
作者: Subramanian, Karunagaran ; Sundaram, Mullainathan ; Sahadevan, Madhavi
The structures of the anticancer drug compounds satraplatin and picoplatin are optimized, and theoretical studies done by Density Functional Theory (DFT) to investigate the optical properties, global chemical descriptors, and band gap were calculated using the obtained Frontier molecular orbital values. The theoretically obtained data of the platinum drugs found to possess low energy gap values and low chemical hardness with high chemical softness describe that the compounds are chemically stable and most reactive. Using the molecular docking process, the binding mechanisms of the satraplatin and picoplatin drugs with cancer DNA structures were studied, and the results were analyzed. For the two drug compounds examined, satraplatin has shown the least binding energies at -5.06kcal/mol compared to picoplatin at -2.69 kcal/mol, and conformations with root mean square deviation (RMSD) values by DNA structures are less than or equal to 2.00 Å in targeting the specific DNA target residues of the reference bound ligand. The grid box was generated using the selective grid parameters using the Autodock 4.2 program. The drug molecules found to have the least binding energy value with the lowest inhibition constant implicate the good docking score towards the DNA structure by the docking studies. DFT studies also show good structural properties and chemical reactivity. From the obtained results, satraplatin and picoplatin were found to have good chemical descriptors and good binding affinity and are best suited for biological molecular targets.
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项与 吡铂 相关的新闻（医药）2026-04-29
·今日头条
作为乳腺癌患者的家属，和医药行业从业人员，最近几个月在陪老婆抗癌治疗。令人欣喜的是，目前新辅助治疗方案TC+PD1还是很有效的，肿瘤缩小了大半。我们继续看看人类和癌症做斗争的武器，本次带来抗癌药物深度回顾文章的第二篇，铂类抗肿瘤药物。
一、一句话定义
铂类抗肿瘤药物是以铂原子为核心的金属配位化合物，通过与肿瘤细胞DNA形成不可逆的交联，阻断复制转录、诱导凋亡，至今仍是全球超过一半实体瘤化疗方案的基石——从1965年一次纯粹的意外发现开始，这个品类已经走过了跨越60年的科学旅程。
二、纵向分析：从意外到基石，铂类药物的六十年
2.1 1965：一个不是癌症实验的癌症实验
故事开始于一个物理学家对细胞分裂的好奇。
1961年，密歇根州立大学的生物物理学家巴尼特·罗森伯格（Barnett Rosenberg）想搞清楚一个问题：电场会不会影响细胞分裂？这不是一个疯狂的猜想——当时学界对电磁场与生物系统的互动兴趣浓厚，罗森伯格只是其中的一员。
但他很快遇到了麻烦。大肠杆菌放进通电的培养基后，表现出了极其诡异的行为：它们不分裂了，但也不死——它们继续生长，拉成了正常长度300倍的丝状物。这不是电场的作用，至少不完全是。
拿到显微镜下一看，真正的原因是那些从铂电极上电解下来的铂离子。罗森伯格后来回忆时的表述颇有意思——他说这不是"发现"（discovery），更像是"撞见"（stumble upon）。技术人员Loretta Van Camp女士，那个每天换电极、调电压的人，才是第一个真正"看到"顺铂抗分裂效应的人。罗森伯格的贡献，是意识到了这件事的分量。
1965年，《Nature》发表了那篇只有一页的论文：《Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode》。今天回看这篇论文，标题平淡得像实验笔记，但它的分量不亚于青霉素的发现——这是人类第一次观察到铂化合物能够中止细胞增殖。
一个顺带的问题是：如果它能止住细菌的分裂，能不能止住肿瘤的分裂？1969年，罗森伯格团队把顺铂注入了长着肉瘤180的小鼠体内。几天之内，肿瘤变黑、缩小，直至消失。那些治愈的小鼠正常活着。1969年《Nature》第二篇论文发表后，美国国家癌症研究所（NCI）的态度从怀疑转向了——怎么形容呢——极度兴奋。
顺铂不是设计出来的。它没有"靶点"概念，没有结构生物学指导，甚至当时没人说得清楚铂原子为什么能抗癌。它纯粹是被撞见的。但在那个化疗药物极度匮乏的年代，没人挑剔来路。
2.2 1970年代：从制药公司的弃儿到"第三次革命"
顺铂的临床前数据很棒。但一进入人体试验，问题就来了——而且是致命的问题。
肾毒性。早期试验中，患者尿量骤降，肾功能急剧恶化，有时甚至死于肾衰竭而非癌症。剂量稍微高一点，人就受不了。NCI内部对顺铂的态度分裂了：动物实验派坚持推进，临床派主张放弃。有一段时间，顺铂差点被扔进废纸堆。
转折来自一批英国医生。伦敦皇家马斯登医院的Eve Wiltshaw博士在卵巢癌患者中试用顺铂，看到了令人瞠目的客观缓解率——在那个卵巢癌几乎无药可治的年代，顺铂单药就能让部分晚期患者显著缩小肿瘤。另一边，印第安纳大学的Lawrence Einhorn博士在睾丸癌中测试了顺铂联合方案，结果是"治愈"——是的，这个词没有被滥用：晚期转移性睾丸癌的治愈率从不到10%飙升到95%以上。
这背后有一个1970年代才被摸索出来的关键技术：水化方案。治疗前给患者输注2-3升生理盐水，同时给予甘露醇利尿——简单粗暴，但就是这套方案把肾毒性从"致命"降到了"可控"。没有复杂的分子设计，没有靶向修饰，就是用生理盐水把铂冲出去。
1978年12月，FDA批准顺铂。这是有史以来第一个获得FDA批准的金属抗癌药物。Bristol-Myers（后来的BMS）拿到了批文，商品名Platinol。从此，顺铂-博来霉素-依托泊苷（BEP方案）成为睾丸癌的定海神针，后来又扩展到膀胱癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤……适应症清单长到让人怀疑是不是普适药。
七届环法自行车赛冠军兰斯·阿姆斯特朗，就是顺铂治愈的最著名活广告——尽管他后来的人生比顺铂的故事更复杂。
2.3 1980-1990年代：理性设计登场，卡铂的诞生
顺铂的副作用实在太重了。
听力损伤。你想象一下，一位癌症患者在化疗期间逐渐失去高频听觉，先是听不到鸟叫，后来连门铃声也模糊。而这种损伤是不可逆的——耳蜗外毛细胞死一个少一个。更残酷的是，儿童患者对顺铂的耳毒性尤其敏感，30%-60%的孩子在治疗后留下永久性听力损失。
还有呕吐。顺铂引发的恶心呕吐属于最高级别——急性的、延迟的、爆发性的，能把人折腾到拒绝继续治疗。尽管后来有了5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼），呕吐仍然是个大问题。
于是理性结构设计登场了。英国癌症研究协会（ICR）与Johnson Matthey化工公司合作，系统地合成了数百种铂化合物，逐一测试。代号JM8的化合物脱颖而出——它用环丁烷二羧酸替代了顺铂的两个氯离子。这个改动看似简单，但带来了质的差异：水溶性提高16倍，化学稳定性大增，水化速率比顺铂慢了约100倍。
这意味着什么？意味着JM8——后来被命名为卡铂的化合物——在血液中更加"钝"，不会在进入肿瘤前到处反应。肾毒性急剧下降，耳毒性几乎消失，血液学毒性（尤其是血小板减少）成了主要限制。
1989年，卡铂获批上市。但比卡铂本身更精彩的，是Hilary Calvert教授在同年发表的
Calvert公式
：
剂量（mg）= 目标AUC × (GFR + 25)
这是化疗史上一座里程碑。在此之前，化疗药物的剂量基本是按体表面积（BSA）算的，宽泛到近乎粗放。Calvert和同事发现，卡铂的血小板减少程度和药物的
药时曲线下面积（AUC）
高度相关，而AUC又和肾小球滤过率（GFR）直接相关。于是一个简单的公式，把个体化精准给药变成了现实。
你让顺铂用这个公式试试？不行——顺铂的毒性不按AUC走。这就是卡铂运气好的地方。
2.4 1990-2000年代：日本的礼赠，奥沙利铂打破耐药壁垒
顺铂和卡铂有个共同的死穴：交叉耐药。一个肿瘤对顺铂耐药了，换卡铂基本没用——它们的离去基团不同（氯 vs 环丁烷二羧酸），但留下来的载体配体（氨）是一样的，与DNA形成的铂加合物也是同一类。
而在日本，名古屋城市大学的木谷義范（Yoshinori Kidani）教授早在1976年就合成了一种不一样的东西：草酸(1,2-二氨基环己烷)合铂(II)——也就是后来的
奥沙利铂
。
它的不同，全在那个
DACH配体
上。
DACH（二氨基环己烷）是个体积更大的、带有脂环结构的载体配体。它所形成的铂-DNA加合物比顺铂/卡铂的加合物更加"庞大"和"异形"。这个粗笨的结构产生了一个意想不到的优势：
核苷酸切除修复（NER）系统识别不到它
。或者说，识别效率很低。
NER是机体修复DNA损伤的主要通路，也是顺铂耐药的核心机制之一。肿瘤细胞上调NER相关蛋白（尤其是ERCC1），把顺铂造成的DNA损伤修掉，药就白打了。但DACH-铂加合物——那个大块头——NER的修复蛋白面对它就像螺丝刀面对铆钉，用不上劲。
这意味着：对顺铂耐药的肿瘤，对奥沙利铂仍可能敏感。这个发现解决了一个困扰临床医生多年的问题。
不过，奥沙利铂的商业开发走了弯路。Kidani在日本拿到了专利，但日本公司对此兴趣不大。最终是瑞士公司Debiopharm获得了全球开发权，1994年又转让给了法国的赛诺菲（Sanofi）。1996年，奥沙利铂首先在法国上市。2002年8月9日，FDA批准用于结直肠癌二线治疗。
真正让奥沙利铂封神的，是
de Gramont教授
在法国建立的FOLFOX方案——亚叶酸钙 + 5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂。这套方案把转移性结直肠癌的中位生存期从12个月提升到了19-20个月，随后在辅助治疗中也证实可以降低复发风险。
到2012年，赛诺菲的Eloxatin全球销售额达到约12亿美元的峰值。这是铂类药物的商业巅峰。
2.5 2000年代至今：区域化发展、口服铂类的失败与研发重心的转移
进入21世纪，全球化的铂类研发版图呈现出分散化、区域化的特点。
在日本，盐野义公司开发了
奈达铂
（1995年获批），用乙醇酸替代了顺铂的氯离子。肾毒性低于顺铂，在头颈部癌和食管癌中表现出良好的疗效。但奈达铂从未获得FDA或EMA批准——它的临床数据不足以说服欧美监管机构。
在韩国，
庚铂
（1999年获批）主要用于胃癌。
在中国，
洛铂
（2005年获批）是一个颇具戏剧性的故事。洛铂最初由德国ASTA Pharma在1990年代开发，代号D-19466。德国人放弃后，海南天王国际制药公司买下了这个化合物，在中国完成了临床开发。如今洛铂在CSCO指南中被推荐用于广泛期小细胞肺癌，并在鼻咽癌中表现出与顺铂相当的10年生存率（70.7% vs 71.5%）——而毒性明显更低。
这些区域性药物的共同特征是：
有临床价值但无全球野心
。它们证明了在顺铂-卡铂-奥沙利铂的三足鼎立之下，通过细微的结构变化仍能找到差异化空间——但这空间不够大，不足以吸引跨国药企投入全球临床试验。
而口服铂类药物的探索，则是一连串的挫折。
Satraplatin
是ICR和Johnson Matthey开发的JM216，第一个口服生物利用的铂类化合物。它在II期临床中表现活跃，进入了III期临床试验（激素抵抗性前列腺癌）。但结果令人失望：疗效没有优越到超越安慰剂加标准治疗的组合，口服吸收的变异性太大。最终没有获批。
Picoplatin
走的是另一条路：在铂原子旁边加上一个甲基吡啶的"空间盾牌"，阻止谷胱甘肽和金属硫蛋白的结合解毒。逻辑很漂亮——如果一个肿瘤靠谷胱甘肽升高来抵抗顺铂，那把铂原子藏起来不就绕过了防御？但III期临床试验未能达到终点。Poniard Pharmaceuticals的股票一路暴跌，最终picoplatin也尘封于研发档案。
口服铂剂的失败有一个共同的底层原因：铂不是一个小分子——它带着两个或更多的配体，带着二价正电荷，憎水性和膜透过性天生就差。你可以在结构上做手脚改善吸收，但很难同时保持抗癌活性。
更根本的问题是：2000年以后，制药行业对化疗药物研发的热情急剧降温。资本的注意力转向了靶向治疗和免疫治疗。伊马替尼（格列卫）在慢性髓性白血病中展现了什么叫做"精准打击"——相比之下，化疗药物的"广谱细胞毒"听起来就像用推土机做脑外科手术。
2.6 产业历史：BMS的帝国、赛诺菲的专营权与仿制药时代的到来
让我们换到商业史的视角，这一段不该被忽略。
Bristol-Myers是顺铂和卡铂的受益者。1978年拿到顺铂批文后，1989年又拿到了卡铂批文（Paraplatin®）。1990年代，BMS凭借这两个铂类药物在肿瘤领域赚得盆满钵满。Paraplatin是其中更赚钱的那个——虽然疗效比顺铂"略弱"，但医生喜欢它——患者也喜欢它——因为它不毁肾、不伤耳、吐得不那么凶。
但BMS的商业策略有一个致命缺陷：它几乎没有投入资源开发第三代铂类药物。当赛诺菲的Eloxatin在2002年拿到FDA批文，开始在结直肠癌这个大适应症上攻城略地时，BMS的铂类产品线已经完全依赖两个专利即将或已经过期的原研药。
专利到期是铂类药物不可避免的宿命。顺铂的专利早在上世纪就过期了，卡铂的专利在1996年后也荡然无存。赛诺菲的Eloxatin专利保护稍长些——关键专利US5338874在2013年到期，US5420319在2016年到期——但2007年NCE排他性就已经到期，2009年首个仿制药获得批准。
2010年是个戏剧性的年份：赛诺菲通过诉讼暂时阻止了仿制药上市，但2012年仿制药又回来了。这场反复拉锯在整个仿制药产业来看并不稀奇，但它标志着：
铂类药物的原研时代彻底结束了
。
今天，全球铂类药物市场的格局是这样的：顺铂占大约45%的份额，奥沙利铂约30%，卡铂约20%，余下的5%是洛铂、奈达铂等区域性药物。排在前列的生产商中，仿制药巨头Teva、中国的恒瑞和齐鲁，以及传统的赛诺菲、辉瑞，共同构成了一个高度碎片化的市场。
整个市场的规模呢？不同研究机构给出的数字差异不小。但在一个相对共识的区间里：2024年全球铂类药物市场规模在
16-19亿美元
之间，未来几年的复合年增长率约在2.5%到5.6%之间。考虑到顺铂的单价低到一瓶只能卖几十块人民币，奥沙利铂的医保支付价也只有小几百元人民币——这仍然是个相当可观的市场。
2.7 耐药性的发现史：科学如何一步一步拆开这个黑箱
铂类耐药不是一个单一的机制。它是一个层层暴露的多层防御体系，而科学界花了几十年才把每一层都找到。
第一层：1970年代的直觉
。医生们发现有些患者对顺铂不敏感，或者一开始有效后来耐药了，但没人知道为什么。
第二层：1980年代的生化观察
。研究者注意到顺铂耐药细胞的谷胱甘肽水平普遍偏高。谷胱甘肽是一种富含巯基的细胞内抗氧化物质——它的巯基能和铂原子直接结合，把药"抓住"然后灭活。同时金属硫蛋白也被发现参与了铂的螯合解毒。这是"化学防御型"的耐药——不依赖于基因突变，而是通过上调一套通用的解毒系统。
第三层：1990年代DNA修复机制的发现
。核苷酸切除修复（NER）通路被确认为修复铂-DNA损伤的主力。其中ERCC1-XPF复合物是限速酶——ERCC1表达越高，顺铂越无效。这个发现最终将ERCC1推到了"顺铂疗效预测标志物"的位置。
第四层：2000年代初转运体革命
。2002年《Science》上的一篇论文改变了游戏规则：顺铂进入细胞不是靠被动扩散，而是借用了
铜转运蛋白CTR1
。是的——一个本来用于运输铜离子的通道蛋白，同时也是顺铂的入口。CTR1敲除的细胞对顺铂的耐药性增加2-3倍。而出口方面，ATP7A和ATP7B这两个铜输出ATP酶也参与顺铂的外排。
这解释了为什么顺铂对某些肿瘤无效：不是因为DNA修复太强，而是因为癌细胞学会了"关门"。减少入口通道，增加出口泵——这几乎是肿瘤对所有细胞毒药物通用的防御策略。
第五层：2010年代至今的精准医学时代
。BRCA1/2突变、HRD评分（同源重组缺陷评分）、RAD51 foci功能检测、液体活检监测ctDNA耐药突变……铂类耐药的研究从生化层面进入了基因组层面。而正是这些发现，催生了PARP抑制剂和铂类药物的联合策略——但这属于横向分析要讲的故事了。
三、横向分析：竞争图谱——铂类在2020年代的生态位
3.1 竞争场景判断
这不是一个"铂类 vs 竞争品"的简单二元叙事。铂类化疗面临的是一个
多层次的替代压力
：
最内层
：化疗类别内部的替代（紫杉类、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂等）
中间层
：靶向治疗对传统化疗的蚕食（TKI、PARP抑制剂等）
最外层
：免疫治疗和ADC药物对化疗骨架的根本性挑战
同时，铂类药物之间存在内部迭代关系。所有这三个层次的压力同时存在，任何一个方向都不是压倒性的——这造就了当前复杂的竞争格局。
3.2 化疗内部：对手、搭档与互补
在化疗的框架内，铂类的主要"对手"其实是它的"搭档"。
拿紫杉类来说。紫杉醇和多西他赛通过稳定微管蛋白来阻断有丝分裂，机制与铂类的DNA交联完全不同。这个不同不是劣势，而是组合用药的理论基础——一个打DNA，一个打微管，双管齐下。TC方案（紫杉醇+卡铂）至今仍是卵巢癌和肺癌的基础方案，你很难说是紫杉"取代"了铂，还是两者互相成就。
真正的问题在于毒性谱差异。同样是化疗，不同的药"坏"的地方不一样。铂类的毒性——肾、耳、神经——和紫杉类的神经毒性、抗代谢药的黏膜炎、拓扑异构酶抑制剂的心脏毒性，各有各的痛处。所以"替代"往往不是因为一种药比另一种药更有效，而是因为某个特定患者受不了某类药的副作用。
有一个肿瘤类型值得单拎出来说：睾丸癌。顺铂的BEP方案治愈率超过95%——这个数字在2020年代仍然没有其他任何方案能够达到。不是没有尝试过替代，是全都失败了。靶向治疗进不来，免疫治疗推不动。睾丸癌是铂类的
绝对堡垒
——因为睾丸的生殖细胞来源肿瘤恰好对铂-DNA损伤极度敏感，而这种敏感性的分子基础至今没有完全说清楚。
3.3 靶向治疗：精准的蚕食
靶向治疗对铂类的冲击，最有代表性的战场是非小细胞肺癌（NSCLC）。
2010年以前，NSCLC的标准治疗是含铂双药化疗。EGFR突变阳性的患者可能对TKI（酪氨酸激酶抑制剂）响应更好，但那不是标准路径。转折发生在IPASS研究（2009年）：吉非替尼在EGFR突变阳性患者中PFS达到9.5个月，而卡铂-紫杉醇只有6.3个月。更关键的是，患者的体感完全不同——TKI是口服药，副作用是皮疹和腹泻，而不是化疗的脱发、呕吐和骨髓抑制。
到今天，NSCLC的一线治疗已经完全分层：驱动基因阳性（EGFR/ALK/ROS1/BRAF等）直接上靶向药，铂类保留给TKI耐药后的二线或三线保底。这不是完全替代——耐药后换回化疗的桥接策略仍然有效——但这是一次
以化疗让出首选地位为代价的替代
。
类似的逻辑出现在胃肠道间质瘤（伊马替尼替代了所有化疗）、慢性髓性白血病（TKI彻底改变治疗范式）、HER2阳性乳腺癌（曲妥珠单抗联合化疗，但化疗被降级为配角）。
这里有个关键洞察：靶向治疗对铂类的替代
从来不发生在所有患者身上
，只发生在
携带有可靶向突变的那部分患者身上
。这意味着铂类的总用量下降，是有上限的——因为驱动基因突变的患者在总体肿瘤患者中占的比例是有限的。
3.4 PARP抑制剂：最直接的对手，也是最默契的搭档
PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂和铂类之间的竞争关系，是整个癌症治疗领域最有趣的故事之一。
这两个东西都攻击DNA损伤修复通路，工作原理有强烈的重叠。在BRCA突变或HRD（同源重组缺陷）阳性的肿瘤中，PARP抑制剂利用"合成致死"原理，让肿瘤细胞无法修复自身DNA的自然损伤。铂类呢？铂类是在DNA上制造额外的、外来的损伤。所以理论上，两者可以相互替代——也可以协同。
实际情况更复杂。
SOLO-1研究明确了一个标准：卵巢癌患者在一线铂类化疗缓解后，用奥拉帕利维持治疗，PFS从13.6个月延长到56.0个月。注意这个顺序——
化疗在先，PARP在后
。PARP抑制剂没有取代铂类的一线地位，而是抓住了化疗后的"维持窗口"。
但另一面，PARP抑制剂拉走了一部分患者的治疗总时长。一个在铂类化疗后服用奥拉帕利两年的患者，比一个只用铂类维持的患者消耗了更少的铂类药物——就算不是替代，也是分流。
价格呢？铂类化疗一个疗程几百到一千多美元（折合人民币几百到几千元），奥拉帕利的月费用则高达1.4万美元以上。这不是一个对等的竞争——铂类的高性价比，在可预见的未来仍然是它在全球卫生系统中的最大护城河。
3.5 免疫治疗：从"替代"到"黄金搭档"
如果你在2018年之前问任何一个肿瘤科医生"化疗会被免疫治疗取代吗"，你得到的答案大概会是"有可能"。如果在2025年问同一个问题，答案大概率变成了"不会——但它们的合作方式变了"。
KEYNOTE-189研究（2018年发表在NEJM）是一道分水岭。616例转移性非鳞状NSCLC患者，随机分配到帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类 vs 安慰剂+培美曲塞+铂类。结果：免疫+化疗组的总生存期HR 0.49，1年OS 69.2% vs 49.4%，5年OS率19.4% vs 11.3%。
这个结果的深层含义是什么？不是"免疫治疗比化疗好"，而是"免疫治疗+化疗比单独化疗好"。铂类不是被替代了，而是
被重新定位为免疫治疗的搭档
。
为什么铂类能做这个搭档？因为铂类（尤其是奥沙利铂）可以诱导
免疫原性细胞死亡（ICD）
。肿瘤细胞在被铂杀死的过程中，会暴露钙网蛋白、释放ATP和HMGB1——这些都是"危险信号"，能被树突状细胞识别，进而激活T细胞免疫反应。换句话说，铂类杀死肿瘤的同时，也向免疫系统"张贴"了肿瘤抗原的通缉令。
KEYNOTE-024研究则展示了另一面：PD-L1高表达（≥50%）的NSCLC患者，帕博利珠单抗单药可以免铂。这类患者大概占NSCLC的25%-30%。所以免疫治疗确实"取代"了一部分铂类使用——但只限于免疫微环境最有利的那部分患者。对于大多数患者，铂类+免疫的组合方案仍然优于单用免疫。
CheckMate-227研究更进一步：纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫方案在4年随访中OS达到29%（ vs化疗18%），证明了某些患者可以完全去化疗。但同时2025年的一项meta分析揭示了一个令人不安的发现：含铂方案在12个月时的获得性耐药率反而更高（46-48% vs 单用免疫33%），铂类对免疫系统的长期影响可能不是完全正面的。
3.6 ADC药物：真正的威胁在2025-2030年
如果要说有什么能在未来10年真正动摇铂类地位，答案不是靶向治疗，不是免疫治疗——而是抗体偶联药物（ADC）。
ADC的工作原理很像精准导弹：抗体部分是制导系统，负责识别肿瘤表面抗原；连接子上挂着一个剧毒的细胞毒分子（称为载荷），负责杀伤。载荷可以是拓扑异构酶抑制剂（如Enhertu的DXd），也可以是微管抑制剂（如Padcev的MMAE）。
为什么ADC对铂类威胁最大？
第一，ADC兼具靶向性和杀伤力。靶向治疗如果出现耐药，往往是因为靶点突变或旁路激活；化疗杀伤力够强但缺乏选择性，副作用太大。ADC两者兼得——精准地把高浓度细胞毒药物送到肿瘤部位，正常组织接触得少。
第二，旁观者效应。ADC的内吞和酶解发生在肿瘤细胞内部，释放出来的载荷可以穿膜扩散到周围不表达靶抗原的肿瘤细胞。这个效应让ADC不需要每个肿瘤细胞都高表达靶点——克服了靶向治疗的一大局限。
第三，2025年是拐点年。ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究显示：Trodelvy + 帕博利珠单抗在PD-L1阳性三阴性乳腺癌中，PFS达到11.2个月 vs 化疗的7.8个月。DESTINY-Breast09研究则显示Enhertu在HER2+乳腺癌中2年PFS率70% vs 传统方案52%。而在膀胱癌领域，Padcev + Keytruda的组合已经被NCCN指南推荐为首选方案——这是铂类药物在主要实体瘤中首次被完全挤出一线首选位置。
但ADC也有自己的天花板。每个ADC对应一个特定靶点，而大多数实体瘤缺乏像HER2那种高表达、均一的靶抗原。ADC的价格是铂类的一百倍以上（每个ADC年治疗费用15万到38万美元）。而且长期安全性数据有限——Enhertu的间质性肺病（ILD）在某些患者中可以致死。
所以我说ADC是"未来10年"的威胁，不是"现在"的威胁。铂类在中低收入国家、在无特异性靶点的广谱适应症中，仍有一块ADC暂时踏不进来的领地。
3.7 成本与可及性：铂类真正的"护城河"
治疗方案
单疗程（约3周）药费（美元）
6个疗程总费用
顺铂单药
~$400
~$2,400
卡铂单药
~$1,000
~$6,000
奥沙利铂单药
~$250
~$1,500
FOLFOX方案（结直肠癌）
~$450
~$2,700
帕博利珠单抗单药
~$6,000
~$36,000
帕博利珠单抗+铂+培美曲塞
~$8,000
~$48,000
Enhertu (ADC)
~$22,000/3周
~$132,000
奥拉帕利（PARP抑制剂，月）
~$14,500
~$87,000/6月
这些数字背后的现实是赤裸裸的：一整个铂类化疗方案的药费，不如一针Enhertu贵。而铂类的三个核心药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）全部列入了世界卫生组织基本药物目录——这意味着它们是全球卫生系统的
最低必需药物
。在中国，顺铂和奥沙利铂均纳入了国家医保目录，个人自付费用极低，一个标准疗程的药费不过几百到一千多元人民币。
这就是为什么虽然靶向治疗和免疫治疗在高端市场取得了巨大的成功，铂类药物在全球范围内的
总用量并未下降
。2024年全球铂类市场在16-19亿美元之间，预测到2030年代初可能达到19-28亿美元——保持2.5%-5.6%的温和增长。在中国，随着免疫治疗价格大幅下降（国产PD-1年费用降至1-2万元人民币以下），免疫+铂类联合方案的渗透率反而在快速提升，铂类用量不减反增。
3.8 NCCN指南中的铂类：2025年的官方定位
2025-2026年的NCCN指南给出了一幅清晰的图景：
铂类仍是不可替代基石
：
- 睾丸癌：BEP方案为金标准，没有替代
- 小细胞肺癌（广泛期）：依托泊苷+铂类仍是一线基础
- 卵巢癌：卡铂+紫杉醇一线诱导，PARPi后续维持
- 胰腺癌：FOLFIRINOX含奥沙利铂为转移性一线标准
- 鼻咽癌：特瑞普利单抗+顺铂+吉西他滨为唯一首选
铂类被共享而非取代
：
- NSCLC（无驱动基因）：免疫+铂类联合为首选
- 头颈部鳞癌：免疫+铂类联合
- 胃癌/食管癌：免疫+铂类联合
铂类已被降级
：
- 膀胱癌（尿路上皮癌）：Enfortumab vedotin+帕博利珠单抗为首选，GC方案降为二线
- 三阴性乳腺癌（PD-L1+）：Trodelvy+免疫方案逐渐替代化疗+免疫
- NSCLC驱动基因阳性：靶向一线，铂类保留给TKI耐药后
一幅图景浮现
：铂类从"主角"变为"黄金配角"和"终极保底"。这个角色的转变不是失败，而是精准医学时代对它价值的重新定义。
四、横纵交汇洞察
4.1 先天幸运是怎样成就后天不可替代的
回看纵向历程，你会意识到一个奇妙的事实：
顺铂从来没有被"设计"成我们今天需要的样子
。
罗森伯格在1965年做的那个实验，本质上是在问电场和细胞分裂的关系——这个问题和癌症治疗之间隔着一整片科学大陆。顺铂的抗癌活性被发现，靠的是罗森伯格事后敏锐的直觉（他没有简单地归因为"电场效应"）和那个年代科学界对新现象的极度开放心态。
但"幸运"能解释顺铂的发现，解释不了它为什么活了60年。
真正决定顺铂长期命运的，是1970年代那几位临床先驱的固执。Eve Wiltshaw面对卵巢癌患者的绝望，愿意承受肾毒性的代价去搏一个缓解。Lawrence Einhorn把顺铂推进睾丸癌的临床试验，看到了95%以上的治愈率——在那个年代，这是几乎不可想象的数据。而水化方案——这个今天看来简单到不值一提的技术——在当时是与顺铂同生共死的救命稻草。
我越想越觉得，这些1970年代建立起来的"病理-临床"证据链（BEP治愈睾丸癌、顺铂-环磷酰胺遏制卵巢癌），是铂类药物在后来靶向/免疫浪潮中无法被轻易替代的
最底层根基
。当一个药物能够在某一个癌种中带来"治愈"——不是延长几个月生存期，而是让一个年轻人活着看着自己的孩子长大——它在临床决策中的权重就和其他任何药物不在一个量级上了。
这引出了我的第一个洞察：
铂类今天的地位，不是因为它有多么精准或多么先进，而是因为它在1960-1980年间幸运地发现并验证了对某些天然敏感肿瘤极度强大的有效性。这种有效性不是设计出来的靶向机制，而是一个至今仍未完全解释清楚的、由肿瘤组织来源决定的敏感性差异。
4.2 历史决策如何锁定了今天的技术路径
卡铂的诞生，标志着铂类研发的一个关键分水岭：从"撞见"到"设计"。
但设计也有限度。ICR和Johnson Matthey在1980年代筛选了数百种铂化合物，最终只推出了卡铂一个产品。为什么不是五个、十个？因为
铂类药物的构效关系高度受限
。铂原子只能形成四配位的平面四方构型（Pt(II)），配体位置的微小改变会影响整个分子的水化速率、DNA结合模式和体内分布，而其中大多数改变都会导致活性的显著下降。
这个化学事实，决定了一个看似矛盾的现象：尽管半个世纪以来全球合成了数千种铂配合物，真正进入临床的不过七八个。奥沙利铂之所以珍贵，正是因为Kidani找到了一个不损害抗癌活性但改变了DNA加合物识别特征的配体组合——这几乎是千分之一的运气。
口服铂类的失败进一步放大了这个约束。把铂做成口服药需要在药代动力学上走钢丝：药物必须足够疏水以穿过肠道屏障，又必须足够亲水以在血液中保持活性；必须足够稳定以通过胃酸环境，又必须在肿瘤内被还原激活。Satraplatin和picoplatin的失败表明，
铂的化学本质和口服给药之间存在着根本性的张力
——这不是配方问题，而是化学结构的底层限制。
4.3 靶向治疗和免疫治疗为什么没有消灭铂类
一个经常被问到的问题：既然靶向治疗更精准、免疫治疗更智能，为什么铂类还没有被淘汰？
让我们把三个类型放到同一个时间轴上对比。
靶向治疗的起源可以追溯到20世纪末（伊马替尼1998年获批），它代表的是一个"开关阻断"范式：找到驱动肿瘤的关键突变（开关），用一个小分子阻断它（关掉）。这个范式在单驱动基因肿瘤中取得了巨大成功，但它有一个结构性弱点——
开关不止一个
。肿瘤在靶向治疗压力下会产生耐药突变（如EGFR T790M），然后需要新一代TKI，再然后出现C797S突变……这几乎是一个永无止境的猫鼠游戏。
免疫治疗的范式（2014年帕博利珠单抗获批）完全不同：它不直接攻击肿瘤，而是解除肿瘤对免疫系统的抑制，让患者自己的T细胞去打仗。这个范式的优势在于它一旦起效，持续时间可能很长（5年OS率显示长尾效应）。弱点在于它对"冷肿瘤"（免疫细胞浸润不足的肿瘤）几乎无效。
而铂类的范式——直接破坏DNA——是最古老也最粗暴的。它不依赖生物标志物，不挑免疫状态，不需要驱动突变。它的疗效天花板比靶向/免疫低（没有60%-80%的ORR），但它的适用面比两者都广。
KEYNOTE-189确立了"免疫+化疗"的联合模式，这不是偶然的。我判断这里有三个底层逻辑：
第一，铂类诱导的免疫原性细胞死亡为免疫治疗提供了"抗原弹药"——免疫检查点抑制剂需要有东西给T细胞看，而铂类药物正好把肿瘤抗原"贴"了出来。
第二，铂类杀伤的低选择性意味着它能在肿瘤内部造成"均匀杀伤"，打破免疫豁免的微环境——这和靶向治疗的效果正好互补（靶向治疗消灭靶点阳性克隆的过程不均匀）。
第三，铂类对免疫系统的抑制作用（骨髓抑制导致淋巴细胞减少）本应是劣势，但在联合方案中这个劣势被后来的免疫恢复效应（化疗洗脱后T细胞重建）所补偿——这本身就是一个被历史"意外"地用出来的协同。
4.4 "好决策变成包袱"的典型案例
顺铂强大的DNA交联能力是它最重要的武器，也是它最致命的弱点。
这个矛盾从被发现的第二天就存在：1930年代，铂的细胞毒性就已经被注意到了（顺铂本身在1844年就被意大利化学家Michele Peyrone合成了），之所以一直没有成为药物，就是因为毒性太强了。
1970年代的水化方案"解决"了肾毒性问题——严格地说不是解决，是管理。管理了一辈子。直到2026年的今天，全球每一例顺铂给药仍然需要严密的水化和电解质监控。水化方案是
顺铂必须背负的一个"管理包袱"
，是1970年代的权宜之计变成的永久标配。
这个包袱演化出了两条路径：一条是"用卡铂代替顺铂"（以疗效轻微让步换取毒性显著下降），另一条是"开发全新结构的铂类以从根本上改变毒性谱"（奥沙利铂、洛铂等属于这条）。
而卡铂替代顺铂的普遍化，本身又制造了新的问题：在那些需要"最强疗效"的适应症中（睾丸癌、局部晚期头颈部肿瘤），没有医生敢用卡铂替代顺铂，因为没有头对头的等效性数据。于是顺铂的肾毒性管理负担在这些适应症中被
永久锁定
了。
4.5 铂类药物未来的三个剧本
剧本A：缓慢收缩（概率约45%）
ADC加速渗透（2025-2030年大量新ADC上市），在乳腺癌、膀胱癌、胃癌等有高表达靶点的肿瘤中逐步蚕食铂类的一线份额。铂类退居二线或与ADC联合使用。全球市场年增长0%-2%，2035年规模在18-22亿美元。铂类的价值从"系统性治疗的默认选择"转变为"特定敏感肿瘤的治愈性药物 + 其他肿瘤的终极保底"。
剧本B：稳定共生（概率约35%）
免疫+铂类联合方案的适应症继续扩展（新辅助治疗、辅助治疗在各癌种中推广），全球癌症发病率上升带来的自然需求增长，以及中低收入国家肿瘤治疗可及性提升，共同抵消了ADC的替代效应。铂类市场年增长2%-4%，2035年规模在22-28亿美元。铂类成为"联合治疗时代的通用底盘"——不是主角，但不可或缺。
剧本C：化合物复兴（概率约20%）
新一代铂类化合物取得突破——可能是Pt(IV)前药的III期成功，或是光激活铂类在某些特定适应症中的获批，或是纳米递送系统终于攻克了EPR效应不均的难题。加上铂类诱导的ICD被进一步挖掘为免疫治疗的"强效佐剂"，铂类的科研价值转化为新的商业产品。市场年增长超过5%。当然，这个剧本的概率最低——因为过去20年铂类新药研发的成功率低得令人沮丧。
4.6 最后一个问题：铂类会不会消失
在一个足够长的时间尺度上，所有药物都会让位给更好的药物。
但铂类消失的前提，是出现一种在所有铂类敏感肿瘤中都能达到同等或更好疗效、同时毒性更低、成本可接受的替代方案。这个前提在可预见的未来不成立。ADC针对特定靶点，免疫治疗依赖特定免疫微环境，靶向治疗受限于驱动突变的存在——没有一个是"通用替代者"。
所以我的判断是：铂类不会消失，但它的意义会继续缩窄。它的上限是留在WHO基本药物目录中作为全球肿瘤治疗的
压舱石
，它的下限是逐年让出一部分市场份额但在每个让出的适应症中都保留二线以上的地位。
在人类攻克癌症的那一天到来之前，铂类还会在。它会以各种联合方案中的"配角"身份出现，作为"免疫黄金搭档"，作为"靶向/免疫耐药后的最后一道防线"——和它1978年刚刚走上市场时那个"唯一系统性治疗"的时代定位相比，确实不风光了，但它更精准、更务实，也更有可持续性。
五、信息来源
学术文献：
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临床指南：
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 2.2025); Ovarian Cancer (Version 1.2025); Bladder Cancer (Version 1.2026); Testicular Cancer (Version 1.2025)
12. CSCO原发性肺癌诊疗指南（2025版）
13. CACA尿路上皮癌诊疗指南（2025版）
市场与产业数据：
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15. 6W Research. Global Platinum-based Drugs Market Report 2024-2031
16. Allied Market Research. Platinum-based Chemotherapy Market Analysis 2024-2032
药物审批信息：
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18. WHO Model List of Essential Medicines (23rd list, 2023)
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综述与历史文献：
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23. Johnson Matthey Technology Centre historical project files (JM8/JM216 development)
2025-05-22
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摘 要：癌症已成为全球人类健康的最大威胁。小分子化疗药临床应用广泛，但由于缺乏肿瘤靶向性，普遍存在全身系统毒性强和耐药频发等问题。因此，如何将足量的化疗药物定向运送至肿瘤部位成为化学治疗的最大挑战。抗体偶联药物(ADC)利用抗体的肿瘤特异性将高毒性小分子靶向递送至肿瘤部位，能克服小分子化疗药物的上述缺陷，是近年来肿瘤药物研发热点。然而抗体的大分子特点使ADC在肿瘤部位的渗透率低，严重限制了ADC的肿瘤治疗效果。近年来，使用具有肿瘤靶向能力的多肽取代抗体发展的多肽偶联药物(PDC)是另一种新型肿瘤药物的靶向递送途径。其中，具有细胞渗透能力的肿瘤靶向肽在癌症治疗中显示出了巨大的潜力。而且多肽结构简单，可以通过化学合成或原核表达手段获得。因此，相对于ADC,PDC具有更高的载量、更强的组织渗透能力、更灵活的多功能化改造以及更低廉的制备成本。随着对胞内转运途径和药物释放机制的深入研究，PDC有望早日投入临床应用。本工作详细介绍了PDC的最新研究进展，重点阐述了不同靶向肽、细胞毒性分子和连接子对PDC抗肿瘤效果的影响，分析了现有研究的优势与不足，总结发展趋势，并为PDC的优化设计提供思路。要 点：(1)综述了肿瘤靶向化疗药物的原理、类型及特点。(2)分析了PDC中的靶向多肽、细胞毒性分子和连接子的种类、特点和在肿瘤治疗中的应用。(3)总结了现有PDC研究的优势和不足，对未来发展进行了展望。关键词：多肽偶联药物；癌症；药物递送；多肽；连接子；细胞毒素；肿瘤靶向；肿瘤渗透1 前言2020年3月《柳叶刀》发表的最新统计结果显示，癌症已超越心血管疾病，成为发达及中等发达国家的首要人口死亡原因凹。国际癌症研究署公布的2018年全球癌症新增病例已高达1810万，死亡人数达960万，中国在其中的比例分别为23.6%(428万)和29.8%(286万),均已远超中国的全球人口占比(18.3%)。如果不采取有效措施，预计到2040年，全球罹患癌症的人数将达到3700万例目。随着发病率和死亡率的持续增高，癌症已成为全球科学家亟待解决的焦点难题。在不同的癌症治疗方法中，化学治疗具有适应症广和经济性好的特点，是最重要的癌症治疗手段之一，并长期应用于临床。然而，传统化疗药物因脱靶毒性高、治疗指数低造成的全身系统性毒性严重影响了患者的生活质量甚至导致生命危险；同时，生物利用度低、转移灶疗效差和继发性耐药频发更是化疗常见的临床障碍。因此，将足够的高效力细胞毒性分子运输至疾病部位，同时减少对健康组织的毒性损伤，成为癌症治疗中药物递送的主要目标。为此，研究人员开发了两种新的给药策略，通过改变药物的药代动力学特性实现其组织分布的优化。第一种是被动靶向递送，采用纳微颗粒或强亲水性高分子作为运载工具，借助此类大尺寸分子特有的EPR效应，将包埋或吸附的化疗药物运输至具有特殊血管结构的肿瘤部位口；第二种是主动靶向递送，以肿瘤组织中过度表达的受体作为靶点，将特异性识别并结合受体的配体作为弹头与药物共价结合，到达肿瘤部位后经过肿瘤微环境激活，重新释放药物恢复其生物活性(即“前药”策略)。与第一种方法相比，“前药”策略不仅能够将药物精准递送至肿瘤部位，并且在递送过程中借助配体的稳定偶联结构有效掩盖或限制药物活性，具有生物安全性更高、非靶点部位释放量较低和非药理成分含量较少等优势。其中最令人瞩目的是将主动靶向性的弹头(抗体或靶向肽)与高细胞毒性药物共价偶联得到的高特异性肿瘤杀伤药物，即抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate,ADC)和多肽偶联药物(Peptide-drug Conjugate,PDC)。截至2020年5月，已有Trodelvy等8款ADC药物获得美国FDA批准用于三阴性乳腺癌、复发或难治性淋巴瘤等多种临床棘手肿瘤的治疗，其中Kadeyla,Adcetris更已于2019年成功跻身“重磅炸弹”行列，在全球范围获得广泛认可。尽管如此，ADC的发展之路仍是困难重重，而且这些障碍大多是由抗体大分子所固有的如下结构特征带来的：(1)ADC的大分子体积(15~16 kDa)、肿瘤组织的高间质压和异常血管结构直接导致其肿瘤渗透性极低，每克肿瘤组织仅能聚集抗体注射剂量的0.003%~0.08%,当肿瘤细胞内药物远未达到有效药理浓度时，ADC所负载毒素分子就已产生严重的系统毒性。因此，目前ADC药物适应症大多针对血液恶性肿瘤，对实体瘤的治疗效果不明显。(2)ADC基于多种机制在非靶点部位被大量清除，不仅严重降低药效，更直接激发预期外的高毒副作用：一类是通过抗体Fc区与体内广泛表达的FcR受体(Fcy和FcRn)非特异性结合，被网状内皮系统(RES)内化及消除，并在此过程中造成肝脏、脾脏和骨髓剂量限制性毒性;另一类则是高免疫原性抗体与其诱导产生的抗药物抗体ADA(Anti DrugAntibody)特异性结合亦触发RES消除;再则化学偶联的高效力细胞毒性分子在体内复杂血浆环境极易脱落，造成严重的脱靶毒性。(3)抗体大分子序列的复杂性和残基重复性，使现行ADC偶联策略缺乏反应选择性，获得的“异质性”产物，其药物载量及负载结构均不可控,对ADC的药代动力学、药效和安全性均造成不良影响，直接导致大量ADC临床研究的失败，乃至上市药品的撤市。(4)基于抗体分子的引入，ADC在药物分子外排泵的基础上，更激发了内化效率低、细胞周期蛋白沉默、下游信号通路激活和凋亡失调等更多耐药机制，进一步增加了治疗失败的机率。而且，除上述问题外，制造困难和成本高昂亦是ADC应用中不可忽视的现实问题。出于对简单性、模块化、更好生物物理性质和生产便利性的需求，研究者们提出了利用同样具有肿瘤靶向性，但肿瘤渗透性更高、免疫原性更小的小分子多肽代替抗体大分子，通过与毒素分子共价结合形成新的偶联物PDC,有望从多个方面共同提高其靶向治疗效果。多项研究表明，相较于抗体大分子，靶向肽与毒素分子结合的优势主要体现在以下5个方面:(1)分子体积小(2~20 kDa),更容易穿透肿瘤基质，进入肿瘤细胞；(2)结合物无FcR途径、RES途径及ADA途径介导的非药理消除，有效提高药物利用率；(3)可原核表达或化学合成，生产过程简便且易于规模放大；(4)可与阿霉素、紫杉醇多种已获临床验证的细胞毒性分子偶联制备靶向制剂，无须局限于ADC领域中MMAE,DM-1等极少数高毒候选品种，显著降低脱靶毒性影响，可极大地提高PDC制剂平台技术的可行性；(5)部分靶向肽可通过改变入胞机制克服肿瘤细胞的耐药性，实现耐药肿瘤的有效杀伤，打破传统化疗中普遍存在的耐药导致治疗无效的困境。随着各种新型靶向肽的发现和应用，目前已有数十种适用于乳腺癌、非小细胞性肺癌、复发恶性胶质瘤和胃肠道肿瘤等多种实体瘤治疗的PDC进入了临床研究阶段。如Angiochem公司开发了靶向低密度脂蛋白受体相关受体(LRP-1)的药物GRN1005,用于治疗脑转移型非小细胞肺癌及乳腺癌、复发性脑胶质瘤的研究已陆续进入或完成Ⅱ期临床试验；AEterna Zentaris公司的AEZS-108[促性激素释放激素(GnRH)类似物-阿霉素偶联物]治疗晚期前列腺癌、耐药性卵巢癌/子宫内膜癌的研究也已陆续完成Ⅱ期临床试验。本工作将重点从靶向肽、细胞毒性分子和连接子三部分对PDC进行介绍(见图1),深入探究PDC的设计原理，为后续PDC的构建提供思路和方向。图1 多肽偶联药物三个模块的组成(靶向肽，连接子和细胞毒性药物)2 PDC中的多肽大量研究表明，肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面的分子表达状态与正常细胞存在较大差别，使区分肿瘤组织与正常组织成为可能。研究者们采用噬菌体展示组合文库、OBOC(One-bead One-compound)组合文库和PSSPCLs (Positional Scanning-synthetic PeptideCombinatorial Libraries)等技术获得大量靶向肽，以此为载体，通过化学连接与细胞毒素形成PDC,利用这些肽特异性靶向肿瘤细胞，在肿瘤细胞或组织的特异生理环境中(如低pH、高表达蛋白酶、高还原性)释放出携载的抗癌药物分子。基于上述机制获得的受体靶向PDC在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤模型中，均已表现出比未偶联多肽的游离化学药物分子更有效的肿瘤治疗效果。表1总结了近年来已被应用于PDC研究的靶向肽。表1 PDC中的细胞靶向肽2.1 细胞靶向肽用于靶向递送的靶向肽受体通常特异性高表达于肿瘤细胞表面、肿瘤内皮血管表面或肿瘤微环境。当细胞毒素与细胞靶向肽结合时，可被选择性地转运并富集在肿瘤组织，一方面可显著提高病理部位的药物浓度，实施精准有效的肿瘤杀伤，另一方面能避免结合物对低表达或不表达这些受体的正常细胞的进攻，从而有效降低药物的系统毒性。2.1.1 肿瘤细胞靶向肽靶向肿瘤细胞是最直接的一种药物递送策略。许多原发性和转移性的肿瘤细胞会不同程度地过表达内源性调节肽，如人类表皮生长因子受体(HER-2)、促性激素释放激素受体(GnRH-R)、转铁蛋白受体(TfR)等，因此靶向肿瘤细胞表面受体的靶向肽能够作为药物递送的弹头。TfR是参与铁吸收过程的必须蛋白，通过受体介导的细胞内吞实现对铁元素的运输。TfR在组织中普遍低水平表达，但在癌细胞中的表达水平升高，如TfR在乳腺恶性肿瘤细胞中的表达量是正常乳腺细胞的4~5倍,且表达量的变化与肿瘤分期或癌症进展密切相关的。基于这种表达量的显著差异，TfR已经成为肿瘤递送药物的主要靶点之一。Sheng等将靶向TfR的多肽HAIYPRH(T7)与细胞外信号调节激酶(ERK)肽抑制剂通过硫醇间隔臂键合，并通过腙键偶联阿霉素(DOX),构建了一种双靶杂合PDC(T10-ERK-DOX)。在MCF-7/ADR耐药乳腺肿瘤模型中，PDC组小鼠的抑瘤率比游离DOX组高58%,但体重减轻率只有后者的近50%,基本克服了后者血小板和白细胞水平严重低于正常范围的问题，表明该PDC不仅能成功利用T7的TfR靶向及受体介导内吞途径，实现DOX的肿瘤细胞靶向递送，降低药物的系统毒性，而且还同时协助ERK肽抑制剂，促进凋亡功能并下调P-糖蛋白(P-gp)实现耐药机制逆转，最终完成DOX对耐药癌细胞的强效杀伤。GnRH-R是调节生殖功能的重要受体，在与生殖系统相关(如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等)或不相关(黑色素瘤、肺癌、胰腺癌等)的癌症组织中过表达。因此，GnRH-R成为重要的肿瘤靶点。Argyros等 将GnRH-R靶向肽[D-Lys₆]-GnRH与抗血管生成物舒尼替尼类似物SAN1通过酰胺键偶联，合成了具有肿瘤靶向功能的SAN1GSC。对DU145前列腺肿瘤模型小鼠的研究表明，SAN1GSC组的1小时肿瘤细胞内药物浓度及20天肿瘤细胞靶向率分别比SAN1给药组高4倍和3.4倍，20天后的肿瘤重量控制率较后者高67.4%,而且同期心脏毒性和血液毒性均明显减弱，有效证实该PDC的肿瘤靶向杀伤及副作用缓解能力。因此，将肿瘤细胞表面高表达受体作为肿瘤细胞靶向位点，能够削弱化疗药物普遍存在的全身系统性毒性，不仅能提高化疗药物的临床治疗效果，还能极大提升患者的生活质量，提高患者对化疗药物的接受能力。2.1.2 肿瘤血管内皮细胞靶向肽肿瘤的生长速度很大程度受限于血液供应，新生血管的生成不仅造成了肿瘤增大，更是肿瘤转移的重要途径。与经常发生突变的肿瘤细胞不同，肿瘤血管系统在遗传上更稳定，抗血管生成疗法更不易引起耐药性的。因此，直接靶向实体瘤新生血管显然也是一种极具潜力的药物递送方式。与正常血管不同，实体瘤新生血管内皮细胞往往特异性高表达某些整联蛋白、内皮细胞生长受体、蛋白酶和细胞表面蛋白聚糖等蛋白的。靶向肿瘤血管最著名的是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)和天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR)的三肽基序。RGD于20世纪80年代初由Ruoslahti首次发现，能够与整合素α៴,β₃结合。α៴,β₃在肿瘤细胞和肿瘤血管处高表达，是影响肿瘤血管生成和转移的重要因素，因此，整合素α៴、β₃成为肿瘤靶向的绝佳靶点。目前，已经有多种含RGD基序的多肽被用于PDC的设计。NGR是通过噬菌体展示技术获得的多肽，能够靶向氨肽酶N(APN或CD13)。CD13是一种能够调节激素和细胞因子、细胞增殖、迁移和侵袭的一种胞外酶，在新生血管中的表达量上调。Tripodi等将柔红霉素(Dau)与环状NGR通过酶敏感型连接子GFLG肽偶联，获得了一种新型靶向肿瘤的PDC药物NGR-Dau [Dau=Aoa-GFLGK(c[NleNGRE]-GG)-NH₂],在HT-29结肠肿瘤模型小鼠中，NGR-Dau组不仅抑瘤率(45.7%)近3倍于游离Dau组(16.9%),而且几乎无明显肝脏毒性和体重影响，表明NGR的肿瘤血管靶向能力不仅能够提高Dau的肿瘤杀伤作用，还能显著降低Dau的全身系统性毒性，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。快速生长的肿瘤对氧气和营养物质的需求量极大，肿瘤血管的大量生长导致与正常血管的差异巨大。因此，靶向肿瘤血管能够将药物运送至肿瘤部位，避免对正常细胞的杀伤，是一种具有巨大潜力的肿瘤靶向策略。2.1.3 肿瘤微环境靶向肽肿瘤是由肿瘤细胞及其微环境共同组成，包括肿瘤血管系统、各种基质细胞、细胞外基质(ECM)和可溶性细胞因子。肿瘤进展的所有阶段都离不开肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用。与正常组织相比，肿瘤微环境表现为间质细胞异常(如肿瘤相关巨噬细胞)、蛋白表达异常(如基质金属蛋白酶)、酸中毒和缺氧等特点。因此，微环境中表现出的明显差异为肿瘤靶向提供了更多的选择。利用肿瘤微环境与正常组织之间的pH差异，Feng等将pH敏感型靶向肽SAPSP与DOX通过二硫键偶联得到了能够靶向肿瘤细胞微环境的SAPSP-DOX。由于SAPSP在生理pH(pH=7.4)下带负电，导致其与细胞表面产生静电排斥作用，无法进入正常细胞；然而，在微酸的肿瘤微环境(pH=6.5~7.0)中，SAPSP带正电荷，逆转了静电排斥，促进了肿瘤细胞的摄取。将游离DOX和SAPSP-DOX分别处理MCF-7,MCF-7/ADR和非癌细胞MCF-10A三种细胞系，细胞毒性实验显示游离DOX和SAPSP-DOX对MCF-7的IC50值相差不大(1.72±0.21 vs.1.19±0.13 μmol/L),但SAPSP-DOX对正常细胞的IC50比游离DOX的IC₅₀高26倍，而对耐药细胞株MCF-7/ADR的IC₅₀比游离DOX的IC₅₀低10倍。上述实验结果表明，SAPSP不仅能够靶向肿瘤细胞，还能克服DOX的多药耐药性，实现对耐药肿瘤细胞的有效杀伤。超域B纤连蛋白(EDB-FN)是一种介导细胞黏附和迁移的高分子糖蛋白，在肿瘤细胞外基质中非常丰富，在肿瘤形成、肿瘤血管生成和转移中起关键作用。KTVRTSADE九肽能与EDB-FN特异性结合，Park等将该多肽与多西他赛通过酶敏感型连接子GFLG偶联得到了一种新型靶向药物(Doce-βA-thioether-CGFLG-C₆-[KTVRTSADE]),在EDB-FN高表达的C4-2前列腺癌细胞系中，该PDC的细胞毒性比低表达对照组高17%,而游离多西他赛对两种细胞系的毒性则无显著差异，表明该靶向肽能够将药物递送至肿瘤部位，实现精准高效的肿瘤细胞杀伤能力。由肿瘤细胞生长代谢异常所导致的肿瘤微环境与正常组织之间存在巨大差异，使针对肿瘤微环境的靶向肽具有极大开发潜力。随着对肿瘤微环境的不断探索，会有越来越多的特异性受体、细胞因子或蛋白成为肿瘤诊断和治疗中的重要靶标，这将不断推动研究人员对靶向多肽的探究和筛选。2.2 细胞靶向渗透肽与严重受限于大分子体积的ADC相比，仅2~20kDa的靶向肽-药物结合物在提高肿瘤组织穿透率方面给出了积极的表现。然而，结合物只能穿透靠近血管的3~5个细胞直径，这种仅依靠减小分子尺寸提高肿瘤组织渗透率的效果仍然有限，必须通过大剂量给药才能实现病理部位的有效药物浓度积蓄。基于上述局限性，研究人员提出，通过序列优化或融合新肽段，使靶向肽同时具备主动渗透功能，实现耦合物向肿瘤组织内部的进攻，进一步提升靶向药物的肿瘤细胞杀伤效率。2.2.1 利用CendR基序的靶向渗透肽CendR是以R/KXXR/K为基序的多肽，因只有在C端暴露的情况下才能够穿透组织和细胞而得名。一方面，CendR能够与神经纤毛蛋白-1(NRP-1)相互作用触发细胞内吞作用，该过程中形成的内吞囊泡很大，平均直径为200nm,能够容纳细胞周围的细胞外液，从而将更多的有效载荷吞入细胞。另一方面，CendR基序能够渗透肿瘤组织，实现细胞间的转运，但有关的转运途径和分子机制尚未明确。有研究表明，这种细胞间的转运可能与细胞的外泌体有关，也可能是借助于肿瘤细胞与内皮细胞之间的导管进行转运。iRGD是利用CendR基序的典型代表。iRGD的序列为CRGDK/RGPD/EC,是由C端与N端形成二硫键连接而成的环形肽。iRGD进入体内后，RGD与肿瘤部位高表达的α៴,整合素结合，经过特定蛋白酶切割产生CRGDK/R,该截短肽与整合素结合活性降低，但同时获得对神经纤毛蛋白-1(NRP-1)的高亲和力,能通过NRP-1介导发生细胞膜穿透效应，实现对肿瘤组织的有效渗透。Sha等将EGFR抗体的可变区片段与iRGD融合获得抗EGFR-iRGD融合肽，研究显示该融合肽对BGC-823胃癌模型小鼠的抑瘤率(63.7%)较抗体片段组(31.5%)有显著提升。Kandela等发现在小鼠肿瘤模型中将药物与iRGD混和共递送，可在增强抗癌功效的同时减轻副作用，表明iRGD即使没有发生共价交联，也可以帮助药物在肿瘤部位富集和渗透。RGDK是由iRGD衍生出的一种具有CendR功能的靶向渗透肽。Vangala等用RGDK修饰脂肽脂质体，将STAT3小干扰RNA(siRNA)与STAT3小分子抑制剂WP1006共封装于脂质体中，用于治疗胶质母细胞瘤。为了探究RGDK的靶向能力，研究人员构建了原位胶质母细胞瘤小鼠，将近红外染料标记的脂质体静脉注射，在给药24h后，RGDK修饰脂质体在肿瘤部位的荧光强度高于RGEK修饰的脂质体。此外，研究人员分别用葡萄糖水溶液和封装有WP1006和STAT3的RGDK-脂质体治疗原位胶质母细胞瘤小鼠，与葡萄糖注射小鼠相比，RGDK-脂质体治疗后的小鼠总体生存能力显著提高(>350%)。表明RGDK能够有效靶向肿瘤细胞，实现药物对肿瘤细胞的精准杀伤。2.2.2 与细胞渗透肽相关的靶向渗透肽细胞渗透肽(CPP)通常是具有两亲性和正电荷的多肽，能够携带药物直接穿透细胞膜磷脂双分子层进入细胞,但肿瘤靶向性的缺乏使其无法成为PDC药物的优势候选。为此，研究人员将CPP与CTP融合表达或偶联，或与某些肿瘤微环境敏感连接子偶联形成可激活CPP(ACPP),使获得的耦合物同时具备肿瘤靶向性和高细胞渗透性。Li等将化学合成的Angiopep-2-TAT肽与紫杉醇偶联，得到一种新型药物递送体系ANG-TAT-PTX。Angiopep-2通过识别脑毛细血管内皮细胞上表达的低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP-1),触发转胞吞作用并穿越血脑屏障(BBB);而TAT是具有极强渗透能力的CPP。基于TAT-ANG提高脑摄取和细胞穿透率的能力，ANG-TAT-PTX可使荷U87胶质母细胞瘤脑瘤小鼠的生存率从游离紫杉醇组的0%提升至80%。Cheng等利用伯胺酰胺化2,3-二甲基马来酸酐(DMA)酸性环境下不稳定，易开环释放伯氨基的特点，设计合成了一种ACPP-CR₈G₃PK₆,将其与DOX偶联构建了一种新型的PDC体系DOX-ACPP-DMA。在生理pH=7.4条件下，DMA屏蔽基团通过分子内静电吸附作用抑制聚阳离子CPP(R)的细胞穿透功能；当pH=6.8时，DMA水解后激活CPP的细胞穿透功能，增强药物的细胞渗透能力。H22肝肿瘤模型小鼠的体内实验表明该PDC的抑瘤率可高达97.5%。结果表明肿瘤靶向性的可激活细胞渗透肽ACPP同样有望在肿瘤治疗领域占有一席之地。随着噬菌体展示、多肽合成等技术的不断发展和对肿瘤组织的不断探究，会有越来越多的肿瘤标记物被发现并应用于肿瘤的诊断和治疗中，丰富PDC中靶向肽的种类和数量，不断提高对肿瘤的靶向能力，为今后PDC发展带来更加高效精准的肿瘤杀伤效果，进一步提高肿瘤患者的生存率和生活质量。3 PDC中的细胞毒性分子细胞毒性分子是能够通过破坏DNA或阻止细胞分裂，最终导致细胞凋亡的一类小分子化合物。细胞毒性分子对肿瘤细胞和正常细胞无差别杀伤，由此导致严重的全身系统性毒性；另一方面，给药后的肿瘤细胞会高表达多种转运蛋白(如P-糖蛋白),将多种结构和作用机制不同的毒性分子泵出胞外，使胞内药物浓度不足以杀死肿瘤细胞，即为“多药耐药性”。全身系统性毒性和多药耐药性成为限制细胞毒性分子疗效的主要障碍，需通过分子修饰或优化递药方式来改善细胞毒性分子的治疗效果。利用抗体的精准靶向，ADC能将细胞毒素选择性地递送至肿瘤细胞。但是，由于肿瘤组织渗透率极低，细胞表面抗原表达量有限，肿瘤细胞的内化效率较低，ADC所携载细胞毒素的IC50至少需要达到10的负九次方mol/L才能实现有效的胞内杀伤 。截止目前，临床获批及大量处于临床试验阶段的ADC所携载的药物分子，大多局限于N-acetyl-Calicheamicin(卡奇霉素衍生物)、MMAE/MMAF(海兔毒素10衍生物)及DM-1/DM-4(美登素衍生物)等少数几个品种，但这些小分子却都因系统毒性过高而无法单独用于临床。对于已普遍应用于临床单药化疗或联合化疗的细胞毒素分子，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱及其衍生物等，ADC这种靶向递送技术，需要大剂量给药才能保证疗效，但是由抗体的生物大分子特征导致的系统问题会更加突出。采用靶向肽作为这些药物递送载体的PDC系统，既避免了抗体大分子带来的组织渗透率低、免疫响应和激发新耐药机制等问题，亦无须因引入新化学药物而重新进行全面药理评估，可在较短的时间内有效解决传统化疗药物临床应用中存在的脱靶毒性高、易耐药等问题，可极大地缩短肿瘤靶向药物的研究进程，同时降低研发成本。3.1 阿霉素(DOX)阿霉素(DOX)是一种蒽环类药物，用于治疗多种癌症，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性淋巴细胞白血病等，属于临床一线药物。DOX通过自由扩散进入细胞，利用与蛋白酶的高度亲和作用形成DOX-蛋白酶复合物，利用蛋白酶将DOX携带进入细胞核后与拓扑异构酶结合抑制双链DNA的合成，从而导致细胞死亡。然而，DOX的非肿瘤靶向性导致在临床应用中产生了恶心、呕吐、腹泻和心脏毒性等毒副作用，尤其对心脏会产生不可逆转的损伤。另一方面，DOX的多药耐药性同样限制了其临床应用效果。Zhang等设计了一种TAT-DOX偶联物，其对耐药性KB-V1细胞的毒性(86%)远超游离DOX(14%),证实PDC设计可以非常有效地克服肿瘤细胞的耐药性。Darwish等设计了由精氨酸(R)和色氨酸(W)组成的环肽[C(WR)₄K],与DOX通过二硫键偶联，构建了新型药物递送系统DSC(DOX-SS-[C(WR)₄K]),利用对还原性环境敏感的二硫键，改善DOX的细胞摄取能力和肿瘤细胞杀伤能力。结果显示，DSC将游离DOX对HT-1080肿瘤细胞的增殖抑制率从0%提升至49%,而小鼠成肌细胞的存活率则从28.6%提升至71%,表明靶向肽递送的DOX在提高肿瘤杀伤能力的同时还大幅降低其心脏毒性，为改善其临床效率提供有益思路。3.2紫杉醇(PTX)紫杉醇(PTX)是一种从红豆杉中分离得到的天然产物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌和子宫癌等多种癌症的治疗。PTX能够与β-微管蛋白相互所用，从而引起微管的聚集，导致细胞周期停止在G2/M期并诱导细胞凋亡。尽管具有广谱抗肿瘤活性，但PTX的无靶向性使大量患者不可避免地产生严重的骨髓和肠胃毒副作用，极差的水溶性使其必须通过特殊媒介递送并由此带来更多的毒副作用，同时多药耐药性造成的治疗失败更是几乎无法逃避的用药后果。通过对PTX进行靶向修饰能够很好地解决上述临床局限。Salem等利用EphA2激动型靶向肽123B9的二聚体作为靶向多肽，通过抗三唑接头与PTX偶联，设计合成了(123B9)₂-L₂-PTX。利用123B9的肿瘤靶向能力和对EphA2的激活能力，提高PTX的肿瘤靶向性，抑制肿瘤细胞的转移，4T1乳腺小鼠模型的研究表明其肺转移率可被(123B9)₂-L₂-PTX降低75%。3.3 喜树碱(CPT)喜树碱(CPT)是从喜树中分离得到的一种天然产物，通过抑制I型DNA拓扑异构酶来诱导细胞凋亡。尽管CPT对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种癌症都具有细胞毒性，但低水溶性和稳定性差严重影响其生物利用度。Zhang等将CPT与pH敏感的细胞渗透肽LHHLLHHLHHLLHHHNH₂(LH)偶联得到一种靶向肿瘤微酸环境的PDC药物LH-CPT,将Hela细胞在pH=7.4时的细胞存活率从50%降至pH=6.0时的5%,成功赋予CPT肿瘤组织选择性。3.4 顺铂顺铂可以与细胞内的碱基结合，改变DNA的化学结构，从而影响细胞复制，可用于治疗卵巢癌、前列腺癌、肺癌等多种实体肿瘤，单独使用时对消化系统、肾脏、造血系统等器官或组织造成毒副作用，临床上给药剂量需严格控制。同时，获得性或内源性的耐药性也会限制Pt(II)在化疗中的应用。Massaguer等叫将吡铂衍生物与c(RGDfK)靶向肽通过酰胺键偶联得到Pt-c(RGDfK),以整合素高表达的SK-MEL-28黑色素瘤细胞为实验组，CAPAN-1胰腺癌细胞和1BR3G成纤维细胞作为阴性对照，实验结果表明，Pt-c(RGDfK)(ICs=12.8±2.1μmol/L)在黑色素瘤中的抗肿瘤活性比游离吡铂高2.6倍。相反，在缺乏整合素的对照组中，Pt-c(RGDfK)的细胞毒性受到抑制。因此，与靶向肽结合，能够降低顺铂对正常细胞的杀伤能力，降低毒副作用，提高药物的肿瘤杀伤能力。3.5 其他除了上述化疗药物，干扰素、肿瘤坏死因子等蛋白质类药物亦可通过诱导细胞凋亡、抑制胞内蛋白质合成等途径实现有效的抗肿瘤治疗效果。但是，与化疗药物类似，他们也存在缺乏靶向性、生物利用度低等普遍性问题。因此，将靶向肽与蛋白药物偶联的多肽-蛋白偶联药成为解决蛋白质类药物问题的另一重要手段。干扰素-α₂ᴀ(IFN-α₂ᴀ)是一种能够抗病毒、免疫调节和抗肿瘤的多功能细胞因子，在多种肿瘤治疗中表现良好。然而，IFN-α₂ᴀ不能专一性杀伤肿瘤细胞，IFN-α₂ᴀ的治疗通常会带来神经毒性、免疫紊乱等严重的毒副作用。Li等叫采用融合表达技术构建能靶向肿瘤细胞的IFN-α₂ᴀ-NGR,对A549荷瘤小鼠研究表明，归功于NGR与肿瘤血管的高亲和力，肿瘤靶向且高浓度富集的IFN-α₂ᴀ-NGR抑瘤率(65.8%)较IFN-α₂ᴀ。组(7.9%)得到大幅提升。死亡受体是激活肿瘤凋亡的最重要途径之一，因此研究人员将死亡受体激动剂作为肿瘤治疗药物的研究方向。肿瘤坏死相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是一种存在于免疫效应细胞的Ⅱ型跨膜蛋白，能够激活肿瘤细胞的凋亡而对正常的细胞毒性较小。可溶性TRAIL(sTRAIL)是TRAIL的胞外区域的一部分，保有对肿瘤细胞的杀伤活性，能够诱导多种肿瘤细胞的凋亡，但对肝细胞产生严重毒性。为了克服上述缺陷，Huang等将sTRAIL与iRGD融合表达，构建了能够靶向肿瘤细胞的新型药物sTRAIL-iRGD,将药物与MKN45细胞构建的3D多细胞球体共孵育，sTRAIL组肿瘤增大33.7%,sTRAIL-iRGD组几乎无增长，而sTRAIL-iRGD与PTX的共孵育组减小20%;对荷瘤小鼠的治疗则更进一步凸显了sTRAIL-iRGD抑制肿瘤和降低副作用的效果。尽管化疗药物在肿瘤治疗中占有举足轻重的地位，但在临床治疗中的缺陷同样不容忽视。通过构建PDC肿瘤靶向平台，对临床应用中的化疗药物进行系统修饰，在无须过多的资金投入前提下，不仅能够改善由于无选择性导致的全身系统性毒性，还能够克服化疗药物普遍存在的多药耐药性等问题。4 PDC中的连接子连接子是将细胞毒性分子与多肽进行共价偶联的中间体。PDC的优势在于它在体循环过程中保持前药状态，仅在肿瘤组织靶点处释放抗肿瘤药物。因此，连接子在该顺序递送释放过程中起着至关重要的作用。为实现这种预期的肿瘤靶向杀伤功能，连接子必须满足如下几个核心要求10697:(1)在到达靶点部位前的体循环过程中保持良好的稳定性，避免药物在非病理部位释放造成的系统毒性；(2)PDC被靶细胞吞噬后，能被靶细胞内特殊微环境触发，快速断裂释放药物分子；(3)疏水性不能过强，否则PDC易因疏水聚集造成体内稳定性差，药效下降，同时产生强烈系统毒性及免疫副反应。根据不同类型药物的释放机制和循环稳定性，连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两大类。根据肿瘤微环境触发机制的不同，如高浓度谷胱甘肽、低pH值和高浓度特殊蛋白酶，可断裂连接子又可分为化学断裂型和酶敏感型。与ADC类似，不同裂解机制的连接子可直接影响PDC药物的半衰期。4.1 不可裂解型连接子不可裂解连接子是最简单的连接子。与可裂解型连接子相比，不可裂解连接子的最大优势在于良好的血浆稳定性以及可预期的更低脱靶毒性、更大治疗窗和更好药物耐受性。但连接相同靶向肽与药物分子时，不可裂解连接子的偶联产物在多种肿瘤模型中均显示出较低的体内活性。长链的不可断裂连接子能够延长靶向肽与有效负载之间的空间距离，降低由于偶联导致的空间屏蔽作用，有利于多肽与受体之间的相互作用 。碳链、酰胺键和醚键都是不可裂解连接子的常见形式，除此之外，还包括不可断裂的连接基团，如γ-氨基丁酸、6-氨基己酸和短肽片段等。质子偶联的寡肽转运蛋白1(PEPT1)是寡肽转运体超家族成员，在寡肽和拟肽药物的吸收中起重要作用。肿瘤细胞无节制的增长导致对于代谢的需求增加，因此在肝癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞表面，寡肽转运蛋白的表达上调。Gong等将能够靶向PEPT1的三肽甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸与DOX通过酰胺键偶联，得到了能够靶向人肝细胞癌细胞的PDC。在pH=6.0的HBSS缓冲液中以偶联物的形式被细胞摄取入胞，表明酰胺键连接的PDC在低pH环境能稳定存在，不释放游离DOX。HCC肝癌模型小鼠的治疗结果表明，PDC不仅抑瘤率(42.13%)高于游离DOX组(42.13%);并且以5倍DOX当量给药时，PDC组小鼠精神状态和活性能力也仍优于DOX组，表明CTP的偶联不仅提高DOX的肿瘤抑制效果，还降低了DOX的毒副作用。Redko等10将靶向整合素α៴β₃的新型环状靶向肽ALOS-4(Cys-Ser-Ser-Ala-Gly-Ser-Leu-AC，Phe-Cys,二硫键连接的环状多肽)通过γ-氨基丁酸(GABA)与CPT的E环进行偶联，设计合成了ALOS4-CPT,在提高肿瘤靶向性的同时，能够稳定CPT的E环内酯键。在生理环境(pH=7.4,37℃)下孵育5h后，有40%的游离CPT发生内酯开环，而ALOS4-CPT组开环发生率仅6%。这表明连接子不仅使药物在体循环时稳定，还能够稳定药物结构，避免药物由于官能团的破坏而失效。4.2 可裂解型连接子可裂解型连接子是PDC构建中更为常用的设计，其在血液循环过程中长期稳定，在肿瘤微环境中又具有快速高效响应释放药物的能力。4.2.1 化学裂解型连接子pH敏感型连接子通过酸解断裂实现负载药物的可控释放。由于肿瘤细胞快速生长代谢，肿瘤血管无法提供足够的营养和氧气，导致肿瘤细胞内部的厌氧糖酵解产生大量乳酸无法完全排出，从而在肿瘤组织内形成酸性环境。一般生理环境pH值为7.4,而肿瘤组织和内涵体/溶酶体中的pH值分别为6.85~6.95和4.5~6.5。因此，较大的pH变化使pH敏感型连接子能够在循环系统中稳定，一旦到达肿瘤微环境或细胞器则被快速裂解并释放出有效荷载。Mollaev等用pH敏感型的顺式乌头酸酐(CAA)偶联阿霉素和人α-甲胎蛋白(3dAFPpG),得到了能够靶向肿瘤细胞并可控释放的新型给药体系3dAFPpG-CAA-SPDP。研究显示，在生理条件下(pH=7.4),3dAFPpG-CAA-DOX能够保持稳定，24h后的DOX释放率小于10%,而当pH下降时，DOX的释放率增加到50%(pH=6.0)和80%(pH=5.0)。当3dAFPpG-CAA-DOX与含有溶酶体提取物的溶液共孵育时，DOX释放率不变，表明该pH敏感型连接子不受酶的影响，药物的释放速率仅与pH值的变化相关。4.2.2 还原敏感型连接子二硫键在还原环境中会断裂分解。谷胱甘肽是一种存在于细胞质中的还原剂，其胞内浓度(0.5~10 mmol/L)比血浆中(2~20 μmol/L)高1000倍,同时，肿瘤组织中血流的异常状态导致缺氧，进一步激活了还原酶的活性，使二硫键在血浆中具有相对稳定性，而在肿瘤组织中，可被分解释放出负载的细胞毒性分子。Whalen等设计合成了PEN-221。PEN-221是将奥曲肽衍生物与作用于微管的DM1通过多肽C端的二硫键进行连接。静脉注射PEN-22124h后，裸鼠血浆中PEN-221与总DM1的浓度-时间曲线大致相同，表明二硫键连接的PEN-221在血浆中能够稳定存在。体外实验证明PEN-221具有受体依赖性细胞毒性(IC=10nmol/L)。在HCC-3小鼠模型中观察到低剂量(0.33 mg/kg)的PEN-221能够有效抑制肿瘤生长，该剂量约为小鼠MTD(2.0mg/kg)的六分之一，具有较大的治疗窗口。EI-Sayed等将环状细胞穿透肽[W(WR)4,K(βAla)]与CPT分别通过甲酰基和二硫键进行偶联，得到了两种能够靶向肿瘤细胞的CPT₁甲酰基连接)和CPT₂(二硫键连接)。MCF-7细胞的抗增生实验表明，CPT₂的抑制活性约为60%,而CPT₁约为38%,与CPT的抑制活性(约为35%)相似，因此，CPT₂具有更高的细胞毒性，这可能与二硫键的有效断裂并释放出游离CPT有关。4.2.3 酶敏感型连接子酶敏感连接子一般为特定序列的短肽，能够被肿瘤部位某些特定蛋白酶裂解，可用作药物和载体之间的可裂解间隔臂。酶敏感型连接子经过蛋白酶裂解后会产生氨基酸碎片，该碎片不应影响其连接的负载分子生物活性。受环境pH值和血清中蛋白酶抑制剂的影响，特定蛋白酶通常在细胞外活性极低。因此，这些酶敏感连接子在血浆中具有良好的稳定性。蛋白酶所在的位置和表达水平与肿瘤进展和转移直接相关，故酶促切割可以高特异性地在肿瘤部位进行，实现靶向释放活性药物。组织蛋白酶B(CatB)和基质金属蛋白酶(MMPs)等是肿瘤组织中常见的高表达蛋白酶。CatB是存在于正常细胞溶酶体中的半胱氨酸蛋白酶，是细胞内行使酶解功能的主要蛋白酶。在恶性肿瘤和恶变过程中，CatB在mRNA和蛋白质水平均高度上调。CatB能够裂解分裂Arg-Arg,Ala-Leu,Phe-Arg,Phe-Lys,Ala-Phe-Lys,Gly-Leu-Phe-Gly,Gly-Phe-Leu-Gly和Ala-Leu-Ala-Leu等多种连接肽段。在CatB存在下，所有这些短肽可被快速且定量断裂。Soler等将细胞穿透肽BP16 (KKLFKKILKKL-NH,)通过GFLG连接子与苯丁酸氮芥(CLB)偶联得到BP332(CLB-GFLG-BP16),相对于无GFLG连接子的BP325(CLB-BP16),BP332对CAPAN-1,PC-3和SKMEL-28等肿瘤细胞的毒性分别提高约2~4倍，但对非肿瘤细胞的细胞毒性几乎无影响。显然，利用高细胞渗透性BP16与CatB酶促断裂GFLG连接子的协同作用，可有效提升CLB的肿瘤特异性杀伤效果。MMPs是一类存在于细胞外基质(ECM)的蛋白酶家族，能够水解ECM成分并释放可溶性因子，对多种肿瘤恶性的进展有促进作用。You等将DOX与HER-2亲和肽AHNP(YCDGFYACYMDVNH₂,二硫键连接的环状多肽)通过可以被MMP-2酶解的连接子GPLGLAGDD进行偶联，设计合成靶向HER2阳性人乳腺肿瘤细胞的MAHNP-DOX,在模型小鼠中，MAHNP-DOX组较DOX组的抑瘤率提升40%(v)和45%(m),而体重减轻率降低71%。再次充分证明肿瘤靶向肽与酶促断裂连接子的协同作用不仅显著增强肿瘤抑制效果，更有效抑制化疗药物的毒副作用，提高临床安全性。前列腺特异性抗原PSA(Prostate Specific Antigen)是丝氨酸蛋白酶，在前列腺中高表达，且仅在前列腺细胞癌的间隙空间具有活性。SSKYQSL是一种能够被PSA酶解的多肽。KYL(KYLAYPDSVHIW)是通过噬菌体展示技术获得的前列腺肿瘤细胞LNCaP特异性多肽。Barve等将KYL与磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)抑制剂TGX-D1通过酶敏感型连接子(SSKYQSL)偶联制备得到KYL-TGX,可显著增强人体前列腺癌C4-2细胞对TGX-1的摄取，使荷瘤小鼠体内的AUC提升3.2倍。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，在感染或炎症刺激下，储存在中性粒细胞中的蛋白会被释放到细胞外空间。弹性蛋白酶在原发性和转移瘤中均有高水平表达，不仅能够灭活肿瘤抑制因子，还能促进致癌信号的转导，因此，中性粒细胞弹性蛋白酶的升高与实体瘤的不良预后相关。Raposo等将能够被中性粒细胞弹性蛋白酶降解的三肽NPV作为连接子，将环RGD与PTX偶联，得到了一种新型PDC药物环RGD-NPV-PTX,在有或无弹性蛋白酶时，其体外稳定性差异达30倍以上，对760-O肿瘤细胞的抑制作用更是相差超过250倍，表明RGD-NPV-PTX能够在体循环时保持稳定，并在肿瘤部位高效快速释放PTX,实现有效的肿瘤杀伤。连接子的选择需要考虑许多因素：负载的毒性分子，靶向多肽的功能以及特定疾病的性质等。选择合适的连接子不仅能够提高药物在体循环时的稳定性，还能够充分发挥毒性分子的细胞杀伤效果，扩大毒性分子的治疗窗。不可断裂连接子能够提高药物在体循环时的稳定性，降低非靶点部位释药导致的毒副作用，通常高毒性分子倾向利用不可断裂连接子进行偶联。可断裂连接子能够提高药物的有效释放率，并保证药物仅在肿瘤部位释放，降低全身系统性毒性。但是，可断裂连接子存在过早释放药物的风险，在一定程度上会造成正常组织的损伤。因此，需要根据所负载药物的特点以及靶向部位的特征进行分析，综合上述各类型连接子的利弊进行选择。随着对肿瘤组织研究的不断深入，越来越多肿瘤微环境的特征被发现并应用于连接子的设计中，必将不断丰富连接子的种类和数量，为实现PDC的药物稳定性和高效的药物释放能力奠定基础。5 结语与展望本工作通过对多肽、细胞毒性分子和连接子进行分析，为构建PDC给药体系提供了有力的支持。在PDC的构建中，首先需要确认肿瘤的种类，因为不同的肿瘤细胞的生物学特性差异大，甚至相同类型的肿瘤在不同阶段也会出现不同的受体表达和代谢特点。在确认靶向目标后，靶向肽的选择对药物的治疗效果同样至关重要。对作用于相同细胞系的同一种药物，靶向肽的选择决定了药物的分布、吸收、代谢和排泄等药代动力学特性，对PDC的药效影响深远。与ADC相比，由靶向肽引导的PDC具有优秀的肿瘤组织渗透性，药物能够在靶标处累积至高浓度从而高效杀伤肿瘤细胞，因此PDC可用于负载毒性相对较低且已获临床验证的化疗分子，如DOX,PTX,CPT等。此外，连接靶向肽和细胞毒性分子的连接子在控制药物释放中作用不容小觑。如通过在CPP中加入可断裂连接子，能够实现有效的肿瘤靶向杀伤；将靶向肽与酶敏感型连接子偶联，不仅能够提高药物在肿瘤部位的有效积累，还可提高药物在体循环时的稳定性。与ADC药物相比，PDC的分子体积和分子质量(2~20 kDa)显著降低，因此，PDC具有较高的组织渗透能力，更易穿透肿瘤基质进入肿瘤细胞。然而，小分子量的PDC远小于肾小球过滤阈值(60 kDa),其快速清除限制了药理部位细胞毒素的有效积累。因此，必须将PDC进行进一步的蛋白质工程技术改造或化学修饰，才能保证给药后的持续暴露。目前，这类小分子载体-药物偶联物较常采用的半衰期延长策略有两种：(1)进行PEG修饰，通过增加药物水合体积，降低肾脏清除率;(2)与人血清白蛋白(HSA)或抗体Fc片段融合，利用人体内新生儿Fc受体(FcRn)介导的补救机制实现体内长循环。如Kalimuthu等将PDC包被到PEG修饰后的金纳米颗粒(PEG-AuNPs)表面，PDC-PEG-AuNPs在小鼠肝脏匀浆中的半衰期(21.0~22.3 h)可达游离PDC(10.6~15.4min)的130倍。Liu等将RGDK靶向肽与白蛋白结合域(ABD)融合表达，借助ABD与人血清白蛋白(HSA)的高亲和作用，将DOX的大鼠体内半衰期(4.38±1.28 h)延长了近5.5倍(23.88±0.94h)。但需要注意的是，这些技术带来分子尺寸增大的同时会一定程度抵消PDC的关键优势，即小尺寸带来的高渗透优势和高载药比。此外，与ADC相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色。因此，在PDC分子设计时需要对所有因素进行综合权衡评价。在未来，随着多肽合成和筛选技术的不断发展，将有越来越多的肿瘤靶向或细胞渗透肽被挖掘；同时对肿瘤组织和微环境的研究也会涌现出更多的靶点和响应信号，将更有利于推动抗肿瘤类PDC的顺利发展。免责声明：本文为行业交流学习，版权归 原作者所有，如有侵权，可联系删除。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！
抗体药物偶联物多肽偶联药物临床结果
100 项与 吡铂 相关的药物交易
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研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 白俄罗斯 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 波斯尼亚和黑塞哥维那 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 保加利亚 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 智利 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 克罗地亚 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 匈牙利 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 印度 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 拉脱维亚 | 2007-04-01 | |
| 小细胞肺癌 | 临床3期 | 黑山 | 2007-04-01 |
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临床结果
临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 401 | Picoplatin + BSC | 艱築鏇製選齋積顧顧繭(襯窪鹽鹽膚獵願糧繭襯) = 觸鹽蓋鹽構齋簾鹽鏇願 壓獵築網鑰選繭構廠衊 (觸憲鏇獵糧鏇齋膚簾憲, CI 19 ~ 25) 更多 | 积极 | 2010-05-20 | ||
(BSC) | 艱築鏇製選齋積顧顧繭(襯窪鹽鹽膚獵願糧繭襯) = 夢獵艱鏇餘齋鏇醖範蓋 壓獵築網鑰選繭構廠衊 (觸憲鏇獵糧鏇齋膚簾憲, CI 16 ~ 24) 更多 | ||||||
临床2期 | 结直肠癌 一线 | 101 | 鏇築鑰鹹醖構鏇顧艱淵(夢觸積衊遞蓋鹽膚窪製) = Neurotoxicity was less frequent and less severe in the FOLPI arm compared to the FOLFOX arm 餘鹽糧鑰鏇衊淵鹽夢糧 (醖繭鏇蓋鹹積觸積鹽構 ) | - | 2009-05-20 | ||
modified FOLFOX-6 (FOLFOX) | |||||||
临床2期 | 32 | 獵鏇鹽簾築夢製鏇衊齋(築繭壓遞觸鏇蓋蓋艱憲) = 鬱鬱網獵艱醖遞網鬱艱 鏇壓餘選醖憲觸蓋獵壓 (窪顧憲製淵遞鹹襯憲艱 ) | - | 2009-05-20 | |||
临床1期 | - | - | 鬱築構獵願憲鏇獵鑰淵(艱遞齋觸鑰簾積醖蓋簾) = 遞簾壓廠願觸願襯壓窪 憲廠獵範衊製衊壓鬱顧 (醖鏇艱繭醖襯膚鹹遞願, 23) 更多 | - | 2009-05-01 | ||
鬱築構獵願憲鏇獵鑰淵(艱遞齋觸鑰簾積醖蓋簾) = 廠築襯觸蓋選膚鹹壓醖 憲廠獵範衊製衊壓鬱顧 (醖鏇艱繭醖襯膚鹹遞願, 28) 更多 | |||||||
临床1期 | 73 | Pico every 4 wks | 構膚襯膚鹹憲築鬱壓壓(夢襯製膚鏇鏇鬱艱蓋齋) = 鹽構繭鏇醖繭壓淵構積 築廠繭醖壓範選願積鬱 (襯艱鹹遞齋觸醖範廠膚 ) | - | 2009-05-01 | ||
Pico every 2 wks | 願壓顧構蓋鏇製壓顧艱(餘夢餘築鑰繭範願遞膚) = 選鏇顧窪鑰選鏇網選選 製積鑰繭製襯範鬱糧選 (獵獵糧醖觸築糧齋顧鹽 ) | ||||||
临床2期 | 结直肠癌 一线 | 59 | 簾鏇鹽衊蓋蓋廠廠鏇襯(夢壓憲蓋願餘繭廠衊網) = 願鑰襯淵夢餘襯獵夢壓 鏇願糧遞觸廠膚構願構 (構齋築選遞簾鹽築簾壓 ) | - | 2008-05-20 | ||
临床2期 | 30 | 願築壓壓願餘觸積鑰願(艱鹽窪鏇夢憲窪範範齋) = 蓋鏇製鑰艱餘觸廠遞鹽 膚簾製淵衊遞選簾艱鏇 (製範遞膚廠製艱襯簾選 ) 更多 | - | 2008-05-20 | |||
临床1期 | - | 網築觸憲憲鏇衊顧鹹醖(壓鹽觸廠壓製網製憲窪) = 範膚願醖蓋鹽範窪膚憲 壓廠構壓選廠壓艱鑰夢 (齋膚鹹積衊築齋醖鹽艱 ) | - | 2008-05-20 | |||
临床1期 | 16 | 膚衊夢範鑰積築鏇襯鏇(鹽蓋衊簾廠餘鬱積廠夢) = 淵齋蓋襯構鏇蓋製糧遞 壓遞簾鹹夢膚製窪鹽壓 (壓壓壓糧膚艱膚簾築餘 ) 更多 | - | 2007-06-20 | |||
临床1期 | 23 | Picoplatin every 2 weeks | 顧繭壓窪齋觸憲夢艱醖(選醖鹽觸蓋衊鬱繭顧醖) = 簾艱膚構構顧鹽築鏇艱 壓餘襯糧廠夢憲憲壓獵 (築選築遞獵廠鏇糧範憲 ) | - | 2007-06-20 | ||
Picoplatin every 4 weeks | 顧繭壓窪齋觸憲夢艱醖(選醖鹽觸蓋衊鬱繭顧醖) = 積鏇積選齋顧構願鹽遞 壓餘襯糧廠夢憲憲壓獵 (築選築遞獵廠鏇糧範憲 ) |
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