Nuwiq Dosing and Outcomes In the ManagEment of Women/Girls With Haemophilia A Needing FVIII Treatment for Surgery - an International, Open-label, Non-controlled Study (NuDIMENSION)

Recombinant factor VIII for the prevention of bleeding in women/girls with haemophilia A undergoing major surgery

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Octapharma AG

CTRI/2024/10/076005

/ Not yet recruiting临床3期

Nuwiq for Perioperative management Of patients With haemophilia A on Emicizumab Regular prophylaxis study

开始日期2024-11-30

申办/合作机构-

NCT05935358

/ Recruiting临床4期

Nuwiq for Perioperative Management Of Patients With Haemophilia A on Emicizumab Regular Prophylaxis Study (NuPOWER)

Recombinant factor VIII for the prevention of bleeding in patients with severe haemophilia A undergoing major surgery while receiving emicizumab prophylaxis

开始日期2023-11-28

申办/合作机构

Octapharma AG

100 项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的临床结果

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100 项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的转化医学

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100 项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的专利（医药）

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项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的文献（医药）

2026-04-03·Expert Review of Hematology

Feasibility and outcomes of switching factor VIII therapies: post-hoc analysis of patients transitioning from older plasma-derived and first-generation recombinant factor VIII to newer third-generation recombinant factor VIII replacement therapies within the Takeda factor VIII portfolio

Article

作者: Valentino, Leonard A ; Caicedo, Jorge ; Robinson, Ian ; Cerretani, Alicia ; Montcrieff, Caitlin ; Shtaynberger, Jonathan

BACKGROUND:

The recent discontinuation of antihemophilic factor Method M, monoclonally purified (AHF-M) and recombinant antihemophilic factor (rAHF) requires evaluation of hemophilia A treatment strategies for some patients. This post-hoc analysis characterized the safety and efficacy of third-generation recombinant factor VIII (FVIII) products (antihemophilic factor [recombinant], plasma/albumin-free method [rAHF-PFM] and PEGylated rAHF [rAHF-PEG]) after switching from plasma-derived AHF-M or first-generation rAHF.

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

Previously treated patients from three trials (rAHF-PFM: two; rAHF-PEG: one) whose last recorded FVIII replacement therapy was either AHF-M or rAHF were included. Bleeding outcomes, consumption, hemostatic efficacy, safety, and immunogenicity were evaluated.

RESULTS:

Of 114 participants, 19 were previously treated with AHF-M and 95 with rAHF; 97 participants transitioned to rAHF-PFM and 17 to rAHF-PEG. Participants switching to rAHF-PEG prophylaxis achieved lower bleeding rates compared with previous prophylaxis. Most bleeding events were treated with one to two infusions of rAHF-PFM or rAHF-PEG with good or excellent hemostatic efficacy ratings. No participants developed inhibitors to rAHF-PFM or rAHF-PEG.

CONCLUSIONS:

Results from this post-hoc analysis demonstrated improvements in bleeding outcomes in participants switching to rAHF-PEG and were consistent with the original trial results, supporting the feasibility of transitioning from the older- to newer-generation Takeda FVIII replacement therapies.

2026-03-01·Pharmacoeconomics-Open

Impact of Inhibitor Development on the Cost Effectiveness of Prophylactic Treatment with Recombinant Factor VIII in Previously Untreated Patients with Severe Hemophilia A

Article

作者: Wang, Zhenguo ; Gu, Congling ; Yang, Li ; Zuo, Genyong ; Peng, Jie

BACKGROUND/OBJECTIVES:

Inhibitor development against recombinant factor VIII (rFVIII) is a significant complication in the prophylactic treatment of severe hemophilia A. The economic impact of varying inhibitor risks among rFVIII products is unclear. We compare the cost effectiveness of two rFVIII products with different incidences of inhibitor development (antihemophilic factor [recombinant], plasma/albumin-free method [rAHF-PFM] vs BAY 81-8973) for prophylaxis in Chinese previously untreated patients (PUPs) with severe hemophilia A.

METHODS:

From a Chinese healthcare system perspective, a Markov model simulated the lifetime outcomes (inhibitors, bleeding, complications) for PUPs with severe hemophilia A receiving lifetime prophylactic treatment with rAHF-PFM or BAY 81-8973 (incidence of inhibitor development: 30.3% vs 54.8%). Data were sourced from literature, clinical experts, and public sources. Cost effectiveness was assessed using base-case, one-way sensitivity, and probabilistic sensitivity analysis (PSA).

RESULTS:

The base-case analysis indicated that rAHF-PFM extended survival by 0.055 years (17.965 vs 17.910) and increased quality-adjusted life years (QALYs) by 0.779 QALYs (9.290 vs 8.511), while saving Chinese Yuan (CNY) 4,578,403 (CNY 12,060,222 vs CNY 16,638,625) compared with BAY 81-8973 in PUPs with severe hemophilia A. Results were most sensitive to the annualized bleeding rate and utility of patients free of bleeding episodes. PSA with 5000 Monte Carlo simulations estimated a 97.5% probability that rAHF-PFM was the cost-effective option.

CONCLUSIONS:

Prophylactic treatment with rAHF-PFM is likely more cost effective than BAY 81-8973 for Chinese PUPs with severe hemophilia A. This finding is primarily driven by the lower incidence of inhibitor development and fewer bleeding episodes associated with rAHF-PFM in the model.

2025-10-01·BMJ Open

NuPOWER (Nuwiq for Perioperative management Of patients With haemophilia A on Emicizumab Regular prophylaxis): protocol for an open-label, single-arm, multicentre study

Article

作者: Castaman, Giancarlo ; Kanny, Angela ; Núñez Vázquez, Ramiro ; Dejanova-Ilijevska, Violeta ; Abraham, Aby ; Álvarez Román, María Teresa ; Miljić, Predrag ; Hashimoto, Mariko ; Boban, Ana ; Knaub, Sigurd ; Garcia, Jessica ; Langer, Florian ; Mancuso, Maria Elisa ; Halimeh, Susan ; Valentin, Jean-Baptiste ; Lehtinen, Anna-Elina ; Srivastava, Alok ; Kubicek-Hofmann, Cornelia ; Drillaud, Nicolas ; Santoro, Rita Carlotta

Introduction:

Despite the known haemostatic action of emicizumab (Hemlibra) in haemophilia A patients, its role in the prevention and control of bleeding in high-demand haemostatic situations, such as major surgery, remains to be determined. Patients receiving regular emicizumab prophylaxis often require concomitant factor VIII (FVIII) therapy during major surgery to prevent uncontrolled bleeding and to promote postoperative healing. However, there are limited prospective surgical data relating to concomitant FVIII and emicizumab use. Simoctocog alfa (Nuwiq) is a B-domain deleted recombinant FVIII produced in a human cell line without chemical modification or protein fusion with proven efficacy as surgical prophylaxis in adult and paediatric patients. The Nuwiq for Perioperative management Of patients With haemophilia A on Emicizumab Regular prophylaxis (NuPOWER) study aims to examine perioperative efficacy and safety of simoctocog alfa in haemophilia A patients on emicizumab prophylaxis undergoing major surgery.

Methods and analysis:

NuPOWER is a prospective, open-label, single-arm, multicentre study that will be conducted at approximately 15 centres worldwide. Up to 28 male patients ≥12 years with severe haemophilia A and no FVIII inhibitors will be recruited. All patients must be receiving regular emicizumab prophylaxis and scheduled to undergo a major surgical procedure during which concomitant simoctocog alfa will be administered. The primary endpoint is the overall haemostatic efficacy of simoctocog alfa, adjudicated by an independent data monitoring committee using a pre-defined algorithm, and will consider intraoperative and postoperative efficacy assessments by the surgeon and investigator, respectively. Secondary endpoints include intraoperative haemostatic efficacy, postoperative haemostatic efficacy, number of allogeneic blood products transfused, perioperative FVIII plasma levels (as measured by FVIII activity) and thrombin generation, and safety parameters. In the era of non-factor therapy, NuPOWER will generate valuable prospective data on concomitant use of simoctocog alfa and emicizumab prophylaxis in patients with severe haemophilia A undergoing major surgery.

Ethics and dissemination:

Ethical approval has been received from institutional review boards/independent ethics committees, and the study will be conducted in compliance with the Declaration of Helsinki. This work will be disseminated by publication of peer-reviewed manuscripts and presentations at scientific meetings.

Trial registration number:

CT EU 2022-502060-21-00; NCT05935358 .

项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的新闻（医药）

2026-05-25

·潜鲸生物工艺与技术笔记

全面分析泊洛沙姆188（P188）替代聚山梨酯20/80用于生物制剂的可行性

摘要表面活性剂对生物制剂的稳定性起着至关重要的作用。几十年来，聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）一直主导着蛋白药物特别是抗体药物制剂领域，这主要归因于其优异的稳定性能和在人体应用中良好的安全性与耐受性。然而，过去十年中，关于这两种聚山梨酯稳定性的担忧日益增加，主要集中在降解和产品质量问题上。因此，寻找一种降解风险更低、对产品质量影响更小的替代品，成为了制剂开发的重要方向，其中泊洛沙姆188（P188）作为一种非离子型三嵌段共聚物表面活性剂备受关注。本文基于现有文献，系统综述了泊洛沙姆188的理化性质、分析方法、在生物制剂中的稳定性特性，并探讨了其作为聚山梨酯替代品的优缺点。 01 — 蛋白制剂中的表面活性剂为了确保制剂与活性药物成分（API）的相容性，并满足不同给药途径（如静脉、皮下或肌肉注射）的要求，每一种生物制药产品均需开发最优配方体系。在典型的蛋白或抗体制剂中，常用辅料包括：渗透压调节剂（如糖类、氯化钠）；缓冲体系（如磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐）；表面活性剂；必要时加入防腐剂其中，表面活性剂在维持蛋白稳定性方面尤为关键，其主要作用包括抑制界面诱导的蛋白吸附与聚集。然而，由于其两亲性结构，表面活性剂也可能引发刺激反应、细胞损伤甚至溶血等不良效应，因此其安全性和毒理学评价要求尤为严格。目前，FDA批准用于静脉、皮下或肌肉注射的表面活性剂种类有限，卵磷脂及其他磷脂、油酸与棕榈酸均被列为天然来源表面活性剂。已获批上市的其他表面活性剂还包括：泊洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸酯类（如聚乙二醇15羟基硬脂酸酯）、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20（吐温20）、聚山梨酯80（吐温80）以及月桂酸山梨醇酯（司盘20）。在这些品种中，聚山梨酯和泊洛沙姆188构成了当前生物制剂中最重要的两类非离子型表面活性剂体系。聚山梨酯：主导地位与潜在风险表面活性剂除可在较低辅料浓度下稳定蛋白制剂外，还需依据给药途径满足各项特定使用要求。口服递送蛋白类药物难度较大，现已形成独立研究领域，因此绝大多数蛋白制剂均按注射给药方向研发，这也大幅缩减了可用表面活性剂的选择范围。部分获批用于外用或口服的表面活性剂，虽在蛋白稳定性研究中表现优异，但仍需通过系统研究、动物试验及人体试验，全面评估其静脉、皮下等注射给药毒性与药理特性。这也是获批注射制剂中可用表面活性剂品类有限的重要原因之一。聚山梨酯20和80在生物制剂，尤其是单克隆抗体（mAb）产品中长期占据主导地位。据统计，超过90%获EMA批准的单克隆抗体产品配方中含有PS20或PS80（表1）。表1 欧盟获批的抗体制剂中表面活性剂使用然而，这聚山梨酯并非单一的化学分子（图1），而是高度复杂的混合物，其复杂性来源于：聚乙氧基链长度的不均一性山梨坦结构未完全酯化多种脂肪酸组成（C6–C18，包括油酸和硬脂酸）因此，聚山梨酯本质上是多种组分的混合物，其组成波动可能影响制剂稳定性与一致性。图1 PS20、PS80以及泊洛沙姆188主要成分的结构式聚山梨酯的降解机制近年来，聚山梨酯稳定性的挑战逐渐受到关注，其主要降解途径包括：（1）氧化降解催化因素：温度、光照、过渡金属离子在常温储存及制备过程中亦可发生产生过氧化物、醛类等降解产物（2）酯键水解释放游离脂肪酸可形成难溶性脂肪酸颗粒研究表明，宿主细胞蛋白（HCPs）中的脂肪酶活性可能是水解反应的重要来源。尽管聚山梨酯存在上述降解风险，其仍被广泛使用，主要原因在于：对蛋白具有优良的保护作用能有效抑制界面诱导聚集在注射途径中耐受性良好鉴于目前聚山梨酯存在降解问题，生物科技企业一方面探讨对生物制剂中表面活性剂开展强制性质量及性能监测；另一方面也重新考量泊洛沙姆188等替代型表面活性剂。 02 — 泊洛沙姆188——结构特点与理化性质 1）分子结构与合成泊洛沙姆是一系列由疏水的聚氧丙烯链段和两侧亲水的聚氧乙烯链段组成的三嵌段共聚物的统称，结构通式为EOa-POb–EOc（图1）。根据泊洛沙姆品类不同，a, b, c的数值跨度较大。注册商标产品（如Synperonic®、Pluronic®、Kolliphor®等）提供了不同EO和PO单元比例及不同形态（液体、糊状、蜡状固体）的产品。以泊洛沙姆188为例，其聚氧丙烯链段单元数为25~30，两侧聚氧乙烯链段平均各含75~85个环氧乙烷单元。以Kolliphor® P188为例，前两位数字乘以100即为聚氧丙烯（PO）嵌段分子量1800g/mol，最后一位数字乘以10代表聚氧乙烯（EO）的质量百分比80%。另一种命名规则（适用于Synperonic®,Pluronic®和Lutrol®系列产品）：以字母开头标注室温下物理形态（L=液态；P=膏状；F=片状固体），后接两位或三位数字，比如Pluronic F68。三位数编号中，前两位数字乘以300为疏水聚氧丙烯（PO）段近似分子量1800g/mol，末位数字乘以10即为亲水聚氧乙烯（EO）的含量百分比80%。 2）药典标准与吐温类不同，泊洛沙姆并没有针对单一品种的独立药典专论，而是统一在一个章节中进行描述。USP和EP中收载了五种类型的泊洛沙姆标准（表2）。表2 EU/USP药典收录的不同类型泊洛沙姆其药典标准非常相似： 1) 采用红外光谱法进行定性鉴别 2) 利用邻苯二甲酸酐-吡啶溶液对端羟基酯化，再以氢氧化钠溶液滴定，测定平均分子量 3) 样品溶液pH值需控制在5.0~7.5 区间 4) 通过核磁共振光谱测定氧乙烯占比，以及氧丙烯与氧乙烯的配比。药典监测三种杂质（图2）：游离环氧乙烷、环氧丙烷和1,4-二恶烷，其限度分别为1 ppm、5 ppm和1-10 ppm。USP和EP仅监测原料和副产物，而不监测降解产物。图2 泊洛沙姆188原料及已检出降解产物此外，市售P188中常含50–125ppm丁基化羟基甲苯（BHT）作为抗氧化剂，尽管其被监管接受，但在内分泌干扰风险方面仍存在争议。因此，虽然由稳定化泊洛沙姆引入到最终产品中的BHT实际含量可能很低，但用户仍应考虑法规对特定应用中BHT浓度的限制。 3）分子量分布与批间差异与聚山梨酯中脂肪酸组成的变化类似，泊洛沙姆在平均分子量和分布上也存在差异。由于每一批产品实际上是多种结构的混合物，因此可能发生批次间差异。这一点在细胞培养生物加工过程中尤为明显：当P188被用作抗剪切保护剂、防止气泡造成细胞损伤时，不同批次之间的差异已经被多项研究报道。P188批次中疏水性高分子量成分的变化被确定为导致细胞活力和生物药物产量差异的原因。 4）自组装行为有趣的是，泊洛沙姆特别是P188在溶液中表现出独特的自组装行为。在室温（25°C）及以下，可以观察到表面活性剂的自组装，但不是典型的由几个表面活性剂分子组成的胶束形式。推测存在单个P188分子的分子内缔合。核磁共振研究发现PEO和PPO峰变宽，表明可能形成胶束，但作者认为这些可能是由“一个分子折叠而成，其中聚氧乙烯链包裹在聚氧丙烯区域周围”。在气-液界面，P188可以形成不同的表面活性剂膜组织形式，如煎饼状、蘑菇状、刷状或雪茄状，具体取决于表面压力。 5）CMC与HLB特性临界胶束浓度（CMC）定义为溶液中表面活性剂分子在表面饱和并开始形成胶束时的浓度。然而，对于像聚山梨酯这样复杂的表面活性剂，CMC这一术语具有误导性。通常，CMC的测定是通过测量表面张力随表面活性剂浓度变化而得到。当界面被表面活性剂分子饱和并开始形成胶束时，表面张力的下降趋势减缓，并趋于恒定，即使继续增加表面活性剂浓度也是如此。由于P188分子在溶液中的分子内非胶束缔合，在温和温度（25°C及以下）下无法可靠地测定P188的CMC。文献报道P188的CMC值差异很大，范围从0.0055%（w/v）到>10%（w/v）。推测CMC值差异的原因包括所用方法、P188质量级别的差异以及可以降低表面张力的杂质含量不同。与聚山梨酯相比，更高的分子量和由此产生的聚合物特性可能是胶束行为差异的原因之一。图3 亲水-疏水界面处，PS20、PS80与P188分子结构尺寸的示意图及对比图3中展示了理想化的单酯型吐温PS20（A）、PS80（B）以及泊洛沙姆P188（C）的结构示意，其中亲水基团以蓝色表示，疏水团簇以红色表示。P188具有近十倍更高的分子量，且呈“线性”、无支链结构，这使其在尺寸以及可能的空间构型数量方面与PS20和PS80存在显著差异。PPO链的一部分被认为会吸附在疏水表面上，在附着区域之间形成环状结构。P188分子在气-水界面上的柔性可能使其通过折叠有效减少暴露在亲水环境中的疏水表面。图3还说明了P188结构中相对较小的疏水（PPO）部分。此外，与脂肪酸链不同，PPO链中含有与PEO类似的氧原子，使其疏水性低于烷基链。根据计算方法的不同，泊洛沙姆和聚山梨酯的亲水亲油平衡值（HLB）差异较大。PS20和PS80的HLB值相对相似，而P188的理论HLB值约为29（BASF数据），接近ECL方法的计算值（32.30）。由于PPO单元的弱亲脂性，Davies方法的计算值则高达55.52。为了更好地比较吐温类和泊洛沙姆类表面活性剂的HLB数据，通常采用ECL方法计算的数值。相比PS20/80，P188表现出：更高分子量，从而形成分子内缔合更弱疏水性更复杂的界面行为，具有明显的聚合物特性 03 — 泊洛沙姆在医药领域的应用广泛的应用谱系泊洛沙姆系列产品可被广泛应用于增溶剂、片剂润滑剂、凝胶形成剂和悬浮稳定剂等多种用途。除了其表面活性性质外，其聚合物特性和两亲性使其在不同剂型和给药途径中具有广泛用途。局部用药产品中，泊洛沙姆因其表面活性或凝胶形成特性而被使用。口服悬浮液和滴眼液中，降低溶剂的表面张力，使悬浮液稳定且易于重悬。溶液制剂中，用于增加药物溶解度。由于其能够提高难溶性物质的溶解度或溶出速率，泊洛沙姆常被加入到需在给药前溶解的颗粒剂或粉末制剂中。泊洛沙姆还在研究和创新药物递送系统开发中发挥重要作用，例如在纳米药物领域中的应用。泊洛沙姆188常用于发酵过程，添加到生物反应器细胞液中以减少剪切应力引起的细胞损伤和死亡，从而实现重组活性药物成分更可重复和高效的生产。注射给药途径中的应用在注射应用方面，泊洛沙姆系列产品被配制成不同的产品。大多数含泊洛沙姆的注射制剂为生物制品。例如，含有50 mg/mL P188的动物用美洛昔康注射液（Metacam®）。 EMA批准的长效注射混悬制剂Rekambys®中使用P338作为表面活性剂。 Luxturna®和Zolgensma®两种基因载体产品分别以0.01mg/mL和0.05mg/mL的浓度配制了P188。另一个特殊的例子是Fluosol®，一种用作血液替代品的全氟化碳氧载体乳液，含有2.72%（w/v）的P188作为辅料。 Flocor和RheothRx®是两种P188注射溶液，曾被研究作为改变血液流变性质的潜在治疗药物。虽然早期研究结果较为积极，但III期临床试验未能证实其显著疗效，因此该适应症的进一步临床开发被终止。不过，这些研究使得P188的毒理学和药代动力学得到了系统研究。 04 — 泊洛沙姆188的蛋白稳定机制表面活性剂在含蛋白溶液中的稳定作用机制一直是激烈讨论的主题。通常考虑三种机制来解释表面活性剂对药物的稳定作用，特别是PS20、PS80或P188： 1）表面活性剂与蛋白质在气-水/固体界面的竞争吸附；2）蛋白质被“包裹”在胶束中；3）形成药物-表面活性剂复合物或表面活性剂与蛋白质“斑块状”表面之间的相互作用。不同研究发现：吐温80与泊洛沙姆188均可抑制IgG1吸附，但二者临界胶束浓度与最大吸附抑制所需浓度之间无普遍关联。吐温80的扩散系数更高、临界胶束浓度更低，因此其吸附抑制效果优于泊洛沙姆188。 Kim等人通过研究添加蛋白（如溶菌酶和GCSF）对表面活性剂吸附行为的影响，提出了吐温类与P188的不同作用机制： 1）吐温类：蛋白会影响其界面饱和动力学，表明其稳定作用主要来自于界面吸附； 2）P188：在有无蛋白情况下吸附动力学变化较小，说明其稳定机制更可能来源于表面活性剂-蛋白相互作用。 Clark等人通过类似的研究，观察PS80与P188在存在重组人凝血因子VIII时的表面张力变化，也得出了上述相同结论。然而，也存在相反结论。利用小角中子反射技术的研究显示：P188能抑制单抗在硅化表面的吸附，但未观察到P188与蛋白之间的直接相互作用。研究认为，P188主要通过PPO锚定在表面，并通过延伸的PEO链产生空间位阻排斥作用。 Katakam等研究表明，P188能在多种应力条件（振荡、注射、热应力、冻融等）下保护蛋白和单抗免于聚集，但未明确提出具体机制。 Grapentin等研究了P188与吐温类对单抗液体制剂的影响（浓度0.02%–0.1%）。结果表明，P188的稳定效果与PS20/PS80相当，但可能引发可见颗粒（蛋白-硅油颗粒）形成。颗粒来源被证实与溴丁基胶塞中的交联硅油有关，而无硅油的全氟聚合物涂层胶塞则不会产生该问题。此外，这种颗粒形成具有抗体依赖性，即使提高P188浓度（0.05%vs0.02%）也无法避免长期储存后的颗粒生成。总结而言： P188是一种具有潜力的肠外蛋白/抗体制剂稳定剂。研究表明其能够降低或消除蛋白在界面的吸附，并在部分案例中提高蛋白稳定性。然而，目前支持其稳定作用的研究仍相对有限。机制方面仍存在明显争议：一些研究认为P188通过与蛋白相互作用发挥稳定作用；另一些研究则认为其主要通过界面吸附和空间位阻发挥作用，而非直接与蛋白结合。这种差异可能源于吐温类与P188在分子量、扩散系数及两亲性上的显著不同。此外，蛋白种类（酶、单抗、融合蛋白等）对相互作用的影响仍未明确。同时，P188在与硅油（如预充注射器或胶塞）相互作用导致颗粒形成方面仍存在潜在风险，需要进一步研究。相比之下，PS20和PS80在蛋白制剂中的应用经验更丰富，通常对蛋白稳定性具有积极影响，而P188的效果则更依赖具体体系。因此，在生物制剂开发中，表面活性剂种类及其浓度的选择仍需逐案评估，并需要更深入的机理研究以实现理性制剂设计。 05 — 泊洛沙姆188的毒性与耐受性当通过注射途径应用时，所有辅料必须满足更严格的批次间质量要求及基本特性要求。对于表面活性剂而言，其表面活性特性可能带来潜在不良影响：由于其既能与亲水环境也能与疏水环境相互作用，这类分子可能影响细胞膜稳定性，导致蛋白质和酶的变性。此外，它们还可能影响药物的血浆浓度，尤其是对高血浆蛋白结合率药物。因此，必须对用于注射制剂的表面活性剂进行系统的耐受性评估。对于泊洛沙姆，由于其结构和分子量的广泛多样性，其耐受性不能被视为这类表面活性剂的类效应。 P188作为活性药物（例如RheothRx®）开展的临床研究进一步提供了其药代动力学和毒性数据，在人体中耐受性良好。研究观察到最常见的不良反应是头痛、恶心、注射部位疼痛、腹痛、呕吐和便秘，强度为轻度或中度，与安慰剂组相似。药代动力学研究表明，P188主要通过肾脏排泄清除。未观察到对CYP450同工酶的明显影响，也未发现对血浆蛋白结合特性有临床显著影响，这使得P188成为注射制剂辅料的合适候选者。杂质与毒性的关系在20世纪80年代，仅有适用于外用或口服的泊洛沙姆等级。药典（USP、EP）主要限制合成过程中残留的副产物杂质（如环氧乙烷EO、环氧丙烷PO和1,4-二氧六环），并通过pH值监测酸性生成物。因此，用于口服和外用的药用级泊洛沙姆可能含有两类杂质：低分子量杂质（LMW，<4500Da）：可能导致细胞膜损伤和肾功能异常；高分子量杂质（HMW，>13,000Da）：体内滞留时间较长。 P188需通过硅胶柱或超临界流体萃取进行纯化，以去除可能有毒的低分子量组分。因此，自2016/2017年起，开发了特殊等级的泊洛沙姆产品，其含有更少的上述低分子和高分子杂质，从而提高了其在医药应用中的安全性与一致性。实际应用中的安全窗口需要注意的是，上述研究多使用极高剂量（最高可达约 3 g/kg），远高于实际制剂水平。在已上市药品中：静脉制剂中最大剂量约为6 mg/剂量；肌肉注射最大浓度约为0.2%（w/v）；最大日暴露量约为4 mg。 06 — 泊洛沙姆188的稳定性、降解与分析方法作为聚山梨酯的潜在替代品，P188在制剂中的稳定性需要得到相应评估（图2）。 1）固体状态下的稳定性虽然对PEO和PPO单聚合物块的研究较多，但关于泊洛沙姆的研究相对较少。Erlandsson研究了两种泊洛沙姆（188和407）在25 ℃/ 60% RH与40 ℃/75% RH的固体稳定性。结果显示，P188在40 ℃储存6个月后，其溶液pH从6显著下降至2.7。这一现象可归因于短链水溶性羧酸的生成，尤其是甲酸和乙酸。同时，还检测到醛类降解产物，如甲醛和乙醛。研究推测，泊洛沙姆最初在PPO部分降解更快，降解过程涉及自由基。总体来看，在固体状态下，通过控制温度（<25 ℃）并添加少量抗氧化剂（如 BHT），可以有效抑制泊洛沙姆降解。然而，在含抗体等蛋白的水溶液中，其稳定性问题更加复杂，也更为关键。 2）溶液状态下的稳定性 Wang 等系统研究了4% P188水溶液的降解，在 40 ℃下考察了多种应力条件：10 ppm H₂O₂组氨酸或柠檬酸缓冲液（10 mM）金属离子（Fe³⁺、Ni²⁺、Fe²⁺，各 20 ppm）Fenton 体系（H₂O₂ + Fe³⁺）pH 3 和 pH 9 结果显示，降解程度差异显著，且在组氨酸缓冲体系或含金属离子的样品中可检测到大量低分子量降解产物。GC-MS和LC-MS鉴定的降解物包括：乙酸、乙二醇及其低聚体；丙二醇及其低聚体；各类酯类；PEO/PPO短链片段。 Chen等研究了氧化剂（H₂O₂、AAPH、Fe³⁺和 Fenton）及温度（40和60 ℃）对缓冲条件下（组氨酸和磷酸盐）P188降解的影响。结果表明，在0.1% H₂O₂或AAPH条件下，组氨酸缓冲液中的降解少于磷酸盐缓冲液；而在Fenton条件下情况相反。热稳定性方面，在40 ℃储存6个月时组氨酸缓冲优于磷酸盐，而在60 ℃下差异较小。 3）分析方法常用分析手段包括：紫外吸收、荧光检测（快速监测降解）GC-MS、LC-MS（降解产物鉴定）新方法：液相吸附色谱（LAC）+ 蒸发光散射检测（ELSD） Chen 等（2021）提出的LAC 方法可以基于 PPO 链长度分离 P188 组分，并减少PEO 干扰。结合 NMR 和 MS，可实现对不同亚组分的表征。研究表明：即使符合药典标准的不同批次 P188，在组成上仍可能存在显著差异（如“后洗脱组分比例”不同）。 ※ 泊洛沙姆降解机制和稳定性总结降解机制：主要为自由基参与的自氧化反应，导致PEO/PPO链断裂形成醛、酮、酸及其酯类，PEO/PPO短链片段固体稳定性：在低温 + 抗氧化剂BHT条件下稳定溶液稳定性：降解强烈依赖温度（40 ℃最显著）与P188浓度相关：浓度越高降解越严重与缓冲液类型有关：组氨酸具有“双重作用”，既可能作为抗氧化剂，又可能由于杂质或络合作用促进氧化过程。易受金属离子催化建议加入EDTA络合金属离子与吐温类对比：没有酯键，不涉及脂肪酸水解问题其降解主要为聚合物骨架断裂。是否因PPO片段生成导致颗粒形成仍存在争议。关键挑战：现有的研究数据仍有限（相比吐温）不同批次差异对蛋白稳定性的影响尚不清楚分析复杂（聚合物异质性高） 07 — 泊洛沙姆188应用案例获批准的含泊洛沙姆188的生物制药产品 1）非抗体类生物制剂表3总结了经EMA/FDA批准的含P188的非抗体生物制剂。重组激素或激素类似物：Bemfola®、Gonal-f®、Mircera®、Nuwiq®/Vihuma®、Omitrope®、Ovitrelle®、Pergoveris®和Sogroya®。酶：Fasturtec® 干扰素：Rebif® 融合蛋白：Orencia®。基因载体产品：Luxturna®和Zolgensma®。 Rebif®有两种不同的制剂，EMA批准的制剂用人血清白蛋白替代了泊洛沙姆188和蛋氨酸，因为报告称注射部位反应发生率较低且中和抗体形成减少。表3 EMA/FDA批准的含有P188的非抗体生物药制剂 2）抗体产品表4列出了经EMA/FDA批准的含P188的单克隆抗体产品。三个人用抗体产品获批：Enspryng®（含萨特利珠单抗）、Gazyvaro®（含奥布努珠单抗）和Hemlibra®（含艾美昔珠单抗）。所有三种抗体产品均在过去十年内获得批准。表4 EMA/FDA批准的含有P188的单克隆抗体制剂 P188的浓度范围从0.01-8 mg/mL不等。抗体类0.2-0.5 mg/mL，基因载体类0.01–0.05 mg/mL 在16种含P188的蛋白制品中，仅有2种为冻干制剂，其余14种为液体制剂。其中10种液体制剂以预充注射器、笔式注射器或卡式瓶形式上市，且均仅用于皮下给药。九种产品中加入磷酸盐作为缓冲体系；另有三种产品分别使用醋酸盐、柠檬酸盐和氨丁三醇（tromethamine）调节pH；其余产品（包括所有抗体制剂）均通过添加组氨酸进行缓冲。腺相关病毒（AAV）基因载体产品：绿色标注；抗体产品：青色标注；其他蛋白制剂：深蓝色标注；冻干制剂：粉色标注；若产品首次获批时不含 P188，其首次获批日期以灰色字体 + 星号（*）标记。图4 含泊洛沙姆 188（P188）生物制剂的EMA获批年份图4展示了所有16种生物制剂按时间顺序排列的批准日期。Ovitrelle®是21年前第一个上市的产品。从那时起的10年内（至2011年），又有五种产品上市。从2011年起，又有十种制剂获得批准。除了五种激素外，还包括三种抗体产品和两种病毒载体产品。P188浓度在抗体制剂中介于0.2-0.5mg/mL之间，这与相关制剂中聚山梨酯的浓度非常相似。 08 — 总结泊洛沙姆188可作为吐温替代物，多个研究已经证明其可以在某些情况下可以防止蛋白变性和聚集。且临床数据与毒理数据表明其安全性好、耐受性高。然而，目前关于泊洛沙姆188作为生物制剂中表面活性剂的科学认识尚未达到吐温类的水平。关于其作用机制及降解途径，尤其是在抗体制剂中的研究，仍需进一步深入。由于缺乏酯键以及不饱和结构，从理论上讲，泊洛沙姆188更不易发生降解。但聚氧乙烯和聚氧丙烯链的（自）氧化仍是一个需要关注的问题。当对以下问题有更深入理解时：（i）其在溶液中的稳定性影响；（ii）表面活性剂与不同蛋白之间的相互作用；（iii）其与初级包装材料中硅油的相互作用干扰，则泊洛沙姆188有望成为一种替代表面活性剂，前提是能够确保蛋白的稳定性。参考文献 Lukas Bollenbach, Julia Buske, Karsten Mäder, Patrick Garidel, Poloxamer 188 as surfactant in biological formulations – An alternative for polysorbate 20/80?, International Journal of Pharmaceutics, Volume 620, 2022, 121706, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121706 如果觉得内容对您有帮助，请关注公众号，将分享更多生物药工艺与技术相关知识~~

2026-02-01

·艺药荟

关于哺乳动物宿主细胞系统

元旦/春节[知识福利]—VIP资源请加入“艺药荟”知识星球。经典阅读：本文内容来自经典书籍《生物制药工艺：生产工艺开发、设计和实施》的第6.2章节，主要概括总结了生物制药哺乳动物宿主细胞系统的来源、特点和应用。 6.2.1 培养类型动物细胞培养可以根据不同的培养类型进行划分，每种类型都有特定的特征，对生物制造商很重要。原代培养物源自正常动物组织，可以作为外植体培养，或者在酶消化后作为单细胞悬液培养。分离出的原代细胞可以有两种不同类型:贴壁细胞，需要附着在表面才能生长；悬浮细胞，在悬液中自由生长。贴壁细胞大多源自器官组织，它们在那里是固定的，并嵌入结缔组织中。悬浮细胞源自血液/血浆系统。当原代培养物进行传代培养(转移到装有新鲜营养物的新容器中)时，它就被称为细胞系。原代细胞系只能在体外维持有限的时间，在此期间，细胞通常保留体内细胞的大部分特征。在生物制药生产中，原代细胞系，例如鸡胚成纤维细胞，用于病毒疫苗生产。原代细胞系的一个新兴应用领域是细胞治疗。原代细胞系也广泛用于研究和发现应用以及生物测定。常见的原代细胞系包括角质形成细胞、黑素细胞、上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肌肉细胞、造血细胞和间充质干细胞。正常细胞通常在失去增殖能力之前只能分裂有限的次数。然而，一些细胞通过称为转化的过程变得永生，这种转化可以自发发生，也可以通过化学或病毒诱导发生。当有限细胞系发生转化时，它就变成了连续细胞系。连续细胞系在转化过程中会失去许多其原有的体内特征，但它们将获得长期可用的好处。在文献中，连续细胞系大多仅被称为“细胞系”。连续细胞系可以作为单细胞或小的漂浮团块在悬液中生长，或者附着在表面生长。在大规模生物制造中，悬浮细胞系是首选，因为与贴壁细胞相比，它们的处理更方便，扩大培养也更容易。只要有可能，生产培养物就会适应悬浮生长。一般来说，连续细胞系的生长特性反映了其来源的组织。源自血液的细胞系倾向于在悬液中生长(例如源自小鼠骨髓瘤的NS0细胞)，而源自实体组织的细胞倾向于贴壁生长。两种最常用的生产细胞系CHO和HEK293本质上是贴壁的，然而两者都有市售产品，可适应在无血清细胞培养基中悬浮生长。 6.2.2 非人类哺乳动物系统中国仓鼠卵巢细胞(CHO)是动物细胞重组蛋白生产的主要体系。2015年，在所有由动物细胞生产并获得美国食品药品监督管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)批准的重组产品中，超过半数(55%)是由CHO细胞生产的。CHO细胞占据主导地位的原因包括在重组蛋白生产方面早期取得的成功、易于操作、监管部门认可以及高表达水平。用于大规模制药生产的其他哺乳动物细胞系包括小鼠骨髓瘤细胞系NS0和Sp2/0、幼仓鼠肾(BHK)细胞、来自非洲绿猴的Vero细胞以及来自犬类的麦迪逊-达比犬肾(MDCK)细胞。后两种细胞(Vero和MDCK)主要用于疫苗生产，而其他细胞系大多用于重组蛋白生产。除了这些已确立的细胞系，未转化的培养物用于特定的生物制药过程，例如疫苗生产和细胞治疗。中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 首个中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系由T.Puck于1957年开发用于细胞遗传学研究，在20世纪80年代初，这些细胞作为异源蛋白的生产宿主受到越来越多的关注。原始的CHO细胞系已被多次亚克隆，最常用的生物制造亲本细胞系(CHO-K1、CHO DG44和CHO-S)各自起源于不同的CHO谱系，如图6.4所示。CHO细胞的特点是遗传和表型不稳定，导致高度的多样性。不同的培养条件会导致对具有独特功能属性(例如增殖、聚糖能力和重组蛋白生产力)的CHO细胞进行自然选择。这意味着由于其高水平的基因组动态性，大多数工业上使用的CHO细胞系在最大细胞生产力、生长行为和代谢活性以及翻译后修饰类型方面表现出相当大的差异。毫无疑问，这对在生物制药行业中将CHO细胞用作表达宿主具有重要影响。例如，在筛选能够维持长时间过程、技术转移或扩大到大规模生产的生产克隆时，这可能会导致意想不到的结果。从本质上讲，CHO细胞贴壁生长且依赖血清，但它们相对容易适应无血清悬浮生长。适应无血清悬浮生长的CHO细胞系有商业供应。这一事实，再加上CHO细胞的稳健性，促进了大规模CHO生产工艺的发展。CHO也被认为是一个非常安全的生产平台。针对人类的致病病毒，如腺病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、艾滋病毒、麻疹病毒和流感病毒，在CHO细胞中不会复制。此外，几轮基因诱变为产生缺乏代谢关键酶的CHO亚系铺平了道路。这些亚系可用于建立对异源蛋白表达具有有利特性的新型CHO细胞工厂。使用二氢叶酸还原酶dhfr-或谷氨酰胺合成酶的选择技术是重组蛋白生产常用的系统。这些系统将在第7章中更详细地描述。图6.4 CHO细胞谱系。当今用于生物制造的不同CHO亚系的历史概述 2011年，CHO-K1细胞系的基因组公布，最近，中国仓鼠黑线仓鼠(C.griseus)以及包括CHO-K1、DG44和CHO-S在内的其他几个CHO细胞系的基因组也已发表。这些基因组进一步深入了解了CHO细胞的特征，并突出了不同CHO谱系之间的差异。然而，鉴于前面提到的CHO细胞的多样性和不稳定性，对于特定生产克隆的影响仍必须逐个评估。事实上，即使在克隆的CHO培养物中，不同细胞之间的表达水平也可能相差70%。在非克隆的CHO细胞系，如CHO-K1 SV中，差异可能更加明显，对生长和蛋白质生产能力有影响。对于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达系统而言，一个特别的关注点是优化聚糖模式，因为已有研究表明聚糖谱的变化会影响产品的稳定性和功能，并且非人类糖型可能具有免疫原性。由于生物类似药的发展趋势和生物优化药的研发，这一点最近受到了特别关注。在生物类似药的情况下，挑战在于使聚糖模式与原研产品的模式相匹配。对于生物优化药而言，挑战则可能是尽量减少次优糖型，以提高疗效并减少副作用。CHO细胞缺乏人类细胞中存在的某些糖基转移酶，因此它们无法产生所有人类糖型。相反，CHO细胞可以产生人类中不存在的鼠类型聚糖，即末端α-Gal5和NGNA6表位([32,32a])，但通常含量非常低。这就是为什么CHO细胞产生的糖蛋白通常被认为是安全的原因之一。然而，α-半乳糖和N-羟乙酰神经氨酸(NGNA)表位都能够在人类中引发免疫反应。通过优化工艺条件可以改变聚糖模式，但除非对细胞进行基因工程改造，CHO的基本局限性将始终存在。因此，如果产品依赖于具有人类聚糖模式，那么人类细胞系可能比CHO细胞系是更好的选择。已知细胞培养基中的某些成分对糖基化有特定影响。例如，这些成分可以是特定糖基转移酶功能所需的微量元素。优化生物反应器参数，如pH和溶解氧(DO)，也可以有效地最大化所需聚糖谱的产量。 CHO-K1 CHO-K1细胞系是源自原始卵巢组织分离物的非常早期建立的克隆细胞系之一，并且仍被生物制药行业以及生物医学研究领域所使用。2000年，龙沙集团(Lonza)对原始的CHO-K1细胞系进行改造，使其能够在悬浮培养和无血清培养基中生长，后来又开发了一个称为CHO-K1 SV的亚系。CHO-K1 SV细胞系大多与独特的谷氨酰胺合成酶(GS)选择系统结合使用，在该系统中，目的基因(GOI)与GS基因的一个拷贝一起导入细胞。在无谷氨酰胺培养基中选择稳定细胞，该培养基也可以补充特定的GS抑制剂甲硫氨酸亚砜胺(MSX)，以提高选择的严格性并提高生产力。然而，Jun及其同事的一项研究表明，由于染色体重排，克隆不稳定性可能是MSX扩增的生产克隆中的一个问题。在甲氨蝶呤(MTX)扩增的二氢叶酸还原酶(DHFR)缺陷型CHO-DG44生产细胞系中也经常观察到这种现象。 CHO-S 在20世纪60年代初，西奥多·帕克(Theodore Puck)注意到CHO细胞的亚群可以作为非贴壁悬浮培养物生长。大约十年后，拉里·汤普森(Larry Thompson)和雷蒙德·贝克(Raymond Baker)首次提及并描述了CHO-S细胞系的悬浮培养，该细胞系是CHO pro-5细胞系的后代。值得注意的是，CHO细胞适应悬浮培养标志着动物细胞培养技术的范式转变，并最终为使用搅拌罐生物反应器(STR)大规模生产重组蛋白治疗药物铺平了道路，生产规模可达20000升。如今，符合cGMP标准的保藏悬浮生长CHO-S生产细胞可以通过商业途径获得。然而，CHO-S细胞的一个主要缺点是该细胞系在悬浮培养中倾向于形成大的聚集体。 CHO-DXB11 用于生产生物制药的CHO细胞的商业开发始于建立一种缺乏功能性二氢叶酸还原酶(DHFR)表达的CHO细胞系，DHFR是合成胸苷和次黄嘌呤所需的一种酶。因此，缺乏DHFR的CHO细胞是甘氨酸、次黄嘌呤和胸苷的三重营养缺陷型细胞，因此需要在培养基中添加这些营养物质。为了获得这种后来被称为CHO-DXB11的细胞系，CHO-K1细胞通过γ射线诱变，产生了一种缺乏DHFR活性的突变细胞系。特别地，CHO-DXB11细胞的一个DHFR基因座发生了物理缺失，而另一个等位基因携带DHFR基因的错义突变(T137R)。DHFR活性的缺乏使得CHO-DXB11细胞非常适合用基因传递载体进行稳定转染，这些载体还携带一个转基因以及DHFR基因的功能拷贝。转染后的细胞可以在不含次黄嘌呤和胸苷(HT)的培养基中进行稳定筛选，因为DHFR的表达使细胞能够在没有上述脱氧核糖核苷的情况下合成DNA。CHO-DXB11也是基因泰克公司用于商业生产首个获批的重组蛋白治疗药物——人组织纤溶酶原激活剂(tPA；商品名为Activase)的主要重组CHO宿主细胞系。说明：【4】.α[2-6]唾液酸转移酶和α[1-3/4]岩藻糖基转移酶。【5】.半乳糖-α-1,3-半乳糖。【6】.N-羟乙酰神经氨酸。 CHO-DG44 由于CHO-DXB11细胞系的一个DHFR等位基因中存在错义突变，DHFR活性仍有较低但潜在的恢复风险。因此，乌尔劳布和查辛决定使用原始的CHO细胞系进行额外的诱变轮次，以获得表现出DHFR基因双等位基因敲除的CHO细胞。这些努力最终导致建立了另一种缺乏DHFR的CHO细胞系，称为CHO-DG44，其中两个DHFR基因座都发生了物理缺失。从那时起，CHO-DG44细胞已成为全球生物制药工业生产中最常用的源自CHO的宿主细胞系。缺乏DHFR的CHO细胞取得成功的一个主要优势是，当用叶酸类似物甲氨蝶呤(MTX)处理转染细胞时，它们能够扩增转基因。MTX通过竞争性结合DHFR酶的催化位点来抑制DHFR活性，从而阻止二氢叶酸转化为DNA合成所需的活性四氢叶酸。在稳定转染了编码感兴趣基因(GOI)以及DHFR的载体的缺乏DHFR的CHO细胞培养基中逐步增加MTX浓度，会给细胞增加进一步的选择压力。这进而导致DHFR和GOI的基因组扩增，导致转基因拷贝数增加，因此存活的细胞池通常表现出重组蛋白的细胞生产力提高。然而，MTX介导的基因扩增以及随之而来的蛋白质产量增加不可避免地伴随着主要的基因组重排，并且很可能也伴随着基因表达的变化。此外，在其他因素中，MTX诱导的基因组畸变被认为是克隆不稳定性的驱动力之一，这在生物制造中是一个严重问题。尽管如此，除了CHO-K1之外，源自CHO-DG44的细胞系仍然在全球大量制药公司中频繁使用。骨髓瘤细胞自20世纪70年代杂交瘤技术发展以来，骨髓瘤细胞一直是抗体生产中的主力(附录I)。如今，在用于生产已获批生物治疗药物的动物细胞系统中，骨髓瘤细胞的使用数量仅次于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。骨髓瘤细胞既可用作创建杂交瘤细胞系的融合伙伴，也因其自身优点用作生产宿主细胞。骨髓瘤细胞的优点包括悬浮生长且易于扩大培养规模、在无血清条件下增殖良好的能力以及易于产生抗体的倾向。然而，目前使用骨髓瘤细胞系统进行生产的兴趣不大，主要是由于上一节所述的更易于使用的即插即用CHO系统具有吸引力。此外，小鼠细胞通常内源性逆转录病毒/病毒样颗粒(VLP)水平相当高，这使得病毒去除/灭活验证研究相当繁重。骨髓瘤细胞能够产生非人类聚糖结构。这包括末端半乳糖-α-半乳糖(α-Gal)表位和N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc或NGNA)残基。α-Gal表位可与人类体内的α-GalIgE抗体发生反应，临床观察表明α-Gal结构与生物治疗药物的不良反应之间存在关联。例如，用Sp2/0骨髓瘤细胞生产的爱必妥(西妥昔单抗)治疗的患者出现的过敏反应归因于预先存在的α-GalIgE抗体。历史上，Neu5Gc(NGNA)残基并未受到太多关注，但最近在人类中发现循环抗Neu5Gc抗体，这引发了对含有Neu5Gc结构的治疗药物风险升高的潜在担忧。为降低非人类聚糖带来的潜在风险，可以进行早期靶向筛选，以鉴定产生这些结构水平较低的克隆。最常用的骨髓瘤细胞系NS0和Sp2/0源自同一只BALB/c7小鼠浆细胞瘤肿瘤细胞。这些细胞经过了多次筛选和克隆步骤，最终得到了具有良好生理特性的非分泌型生产细胞系。Sp2/0细胞系已用于生产多种畅销药物(表6.2)。这些产品大多在20世纪90年代获批，爱必妥于2004年获批，类克的生物类似药英夫利昔单抗于2013年获欧洲药品管理局(EMA)批准，这两个产品除外。表6.2 骨髓瘤细胞系生产的生物药由Sp2/0或骨髓瘤生产的生物制药产品已在美国或欧洲获得市场批准。本汇编不包括诊断产品。 NS0细胞系最初用作杂交瘤生成中的融合伙伴，但最近也因其自身优点与谷氨酰胺合成酶(GS)选择系统结合用于生产(见第7章)。NS0细胞的GS内源性表达非常低，未转染的细胞是谷氨酰胺营养缺陷型。因此，要拥有一个功能齐全的基于GS的选择系统，不需要对NS0进行基因改造。用编码产物和GS的载体转染细胞，并使用不含谷氨酰胺的选择培养基来鉴定转染子。至于GS-CHO细胞，可以通过添加GS抑制剂甲硫氨酸亚砜胺(MSX)来增加选择压力和基因拷贝数。然而，NS0培养所需的MSX水平通常比CHO-GS培养所需的水平低得多，分别为10至100μM和250至500μM。用含GS的载体转染后，NS0细胞的代谢会发生变化，需要更多的谷氨酰胺组成成分天冬酰胺和谷氨酸。GS-NS0细胞产生的乳酸水平较低，氨水平极低。大多数NS0细胞系是胆固醇营养缺陷型，需要在培养基中添加外源性胆固醇以实现最佳生长和生产。由于胆固醇在水溶液中的溶解度低，补充胆固醇是一个复杂的过程。最常见的是通过血清或使用环糊精等载体进行补充。胆固醇通常来自动物来源，如羊毛。培养基中存在动物源性成分是不理想的，虽然有合成胆固醇可用，但其高成本是大规模生产过程中的一个问题。已开发出不依赖胆固醇的NS0克隆来解决这个问题。然而，有报道称不依赖胆固醇的NS0克隆对剪切敏感，这与大规模生产过程中的稳健性和适用性有关。2008年，商业生产过程中使用的所有NS0生产克隆都被认为依赖胆固醇。将NS0与CHO比较时，产品产量和功能会因所生产的分子而异。在某些条件下，这两个系统的产量相当，NS0至少可产生2-3g/L的产量(#377)。幼仓鼠肾细胞（BKH-21） BHK-21是1961年从1日龄仓鼠肾脏建立的细胞系的一个亚克隆。BHK是少数几种既能贴壁生长又能悬浮生长的哺乳动物细胞系之一。与工业生产中使用的其他哺乳动物细胞系相比，其生长速度适中，据报道，在最佳条件下分批培养时，活细胞密度峰值在4×106个细胞/毫升范围内。BHK-21细胞一直是许多不同病毒(包括口蹄疫病毒和狂犬病病毒)生长的实验室标准，该细胞系也被用于生物过程的研究。BHK-21细胞系用于生产诺和诺德公司的血液因子诺其凝血素(凝血因子VIIa)、安万特贝林公司的海乐妙(凝血因子VIII)以及拜耳公司的凝血因子VIII产品科跃奇和科法曲。科跃奇和科法曲蛋白具有相同的氨基酸序列，但生产工艺和各自的BHK-21生产细胞系不同。在科法曲生产工艺中，用于生产科跃奇的原始BHK-21细胞通过引入人热休克蛋白70(HSP70)基因进行了改造。HSP70是一种伴侣蛋白，被认为通过促进蛋白质正确折叠来增加FVIII表达，并通过抑制细胞凋亡来提高细胞存活率。科跃奇和科法曲均采用灌流工艺生产，使用的生物反应器体积可达500升。目前大多数已批准的BHK-21生产工艺在千禧年前后或之前获得批准，科法曲除外，它于2016年获得批准。如今，在新产品开发中，CHO或HEK等生产系统往往比BHK-21细胞更受青睐。 6.2.3 人体细胞尽管有多种细胞系可供选择，但人类文化在生物制造中的应用仍然有限。首个人类细胞系海拉细胞(HeLa)源自宫颈癌，于1951年建立[64a]。20世纪60年代，人类二倍体细胞被用于疫苗生产，但对致癌病毒的担忧阻碍了当时人类细胞的广泛使用。在后续的研发工作中，来自其他哺乳动物的细胞成为了首选。迄今为止，大多数生物制药蛋白都是使用仓鼠和小鼠骨髓瘤细胞系生产的，只有三种人类细胞系被用于生产已获批的重组生物治疗药物:纳马瓦淋巴瘤细胞、人胚肾HEK293细胞和纤维肉瘤细胞系HT-1080(表6.3)。最近建立的人类细胞系，如源自视网膜的Per.C6细胞和CAP羊膜细胞，已被用于临床试验中治疗候选药物的生产，但在撰写本文时，这些产品均未获得生物许可批准。其他已被研究用于重组蛋白生产的人类细胞系包括HEK293和人类淋巴瘤的杂交细胞系HKB-11以及肝癌细胞系HuH-7。HKB-11的优势包括高水平的蛋白生产且不形成聚集体，与BHK-21和HEK293相比，它在人凝血因子VIII的表达上显示出了有前景的结果。HuH-7已被研究用于重组凝血因子XI的生产。表6.3 人类细胞系生产的生物治疗产品已在美国或欧盟获得市场批准的人源细胞系生产的生物治疗产品。PERC6系统已用于后期临床试验的生产，但在撰写本文时，尚无在PER.C6中生产的生物制药产品获得市场批准。本汇编不包括细胞治疗产品(自体和异体)或脐带血产品。人源细胞系的主要优势在于其完全人源的蛋白质生产机制，可实现正确的翻译后修饰和人源聚糖模式。然而，直接比较表明，使用人源细胞系不一定能产生完全内源性形式的产品。此外，尚无确凿证据表明重组人源形式的蛋白质比重组中国仓鼠卵巢细胞(CHO)来源的对应物更安全或更有效。人胚肾细胞(HEK) 人胚肾293(HEK293)细胞系是一种多功能系统，用于在生物制造过程中生产研究级蛋白质、病毒载体和重组蛋白。首个HEK293细胞系于1977年通过用5型腺病毒DNA的剪切片段转化HEK细胞而建立。这是首次通过E1A和E1B基因转化实现永生化。HEK细胞易于在无血清悬浮培养中生长，并且有几种适应无血清悬浮生长的HEK克隆可供商业购买。由于质粒DNA的高效转染与人源翻译后加工能力相结合，HEK如今广泛用于研究中重组蛋白的瞬时生产和临床前研究。HEK293细胞广泛用于病毒载体生产，例如生产腺病毒、慢病毒、逆转录病毒和腺相关病毒。目前，几种使用HEK细胞系生产的病毒载体正处于II期和III期临床试验阶段。在生物制药生产中，自2001年以来一直使用稳定的HEK转染细胞。2015年，四种获得许可的治疗性蛋白质Alprolix、Eloctate、Nuwiq和Xigris在HEK细胞中生产。例如，Xigris在HEK293中生产，因为当该产品在CHO细胞中生产时，对其正常功能至关重要的翻译后修饰并不充分。裸露的DNA无法自行进入细胞，因此在HEK细胞的瞬时表达中使用了多种转染方法。最常用的化学转染试剂包括聚乙烯亚胺(PEI)、磷酸钙、脂质体转染试剂(Lipofectamine)和转染试剂(Metafectene)。后几种试剂价格昂贵，因此大多用于小规模实验。磷酸钙和PEI成本较低，已用于至少100L规模的实验。据报道，使用PEI作为转染试剂通过HEK细胞瞬时转染可获得克/升水平的抗体产量。物理转染方法如电穿孔也被认为是大规模瞬时表达的一种潜在替代方法。为了在HEK细胞的瞬时过程中实现产量最大化，人们研究了各种参数。例如，优化转染的DNA量、DNA与转染试剂的比例、复合物形成的时间和溶液条件、转染培养基、转染后培养基补充以及转染时的细胞密度。 PER.C6 PER.C68表达系统于1998年由用编码序列Ad5E1A和E1B的腺病毒永生化的非致瘤性人胚胎视网膜母细胞建立。PER.C6的产生符合良好实验室规范，并且从最初阶段就对该细胞系进行了广泛记录，以确保满足临床和商业生产的所有监管要求。这些细胞经过广泛测试，不存在外源病毒。PER.C6最初是为生产用于疫苗开发和基因治疗目的的腺病毒载体而开发的，但该系统也已用于重组蛋白生产。几个使用PER.C6细胞的项目已进入临床试验阶段，但在撰写本文时，这些项目均未获得市场批准。PER.C6受到广泛专利组合的保护，该细胞系可从帕西昂公司(Patheon)获得许可使用。 PER.C6细胞的优势包括能够在无血清培养基中悬浮生长、无需基因扩增就能获得高产量、具备人类翻译后修饰能力，以及能够达到超过1亿个细胞/毫升的极高细胞密度。2008年，Crucell和Percivia公司宣布，使用专利XD工艺，PER.C6细胞产生的抗体滴度达到了创纪录水平27g/L，这使得PER.C6系统受到了全球关注。该结果来自于一项研究规模的实验。在生物制造中，通常不会追求如此高的体积生产力，因为这可能会导致不必要的蛋白质聚集、产品降解以及下游纯化过程中的其他问题。然而，该实验表明了至少在理论上能够达到的水平，这使得此后对PER.C6细胞的关注有所增加。PER.C6具有出色的细胞生长能力，但在细胞特异性生产力方面，CHO系统为许多产品设定了标准。高细胞特异性生产力的优势在于，对于一定的体积生产力，所需的细胞数量相对较少。相反，如果细胞特异性生产力较低，那么对于相同的体积产量，就需要相对更多的生物质。大量的生物质可能会在下游处理中带来挑战，例如去除细胞膜、DNA和宿主细胞蛋白等细胞副产物。 CAP CEVEC公司的羊膜细胞生产系统(CAP)是一种源自羊水的人类细胞系。该细胞系通过用5型腺病毒E1基因进行转化而永生化。开发CAP是为了满足快速生成能够分泌高水平蛋白质且无需抗生素选择的人类生产细胞系的需求。CAP细胞在无血清培养基中悬浮生长，并且能够进行完全的人类翻译后修饰。该细胞系能够表达至少30pg/细胞/天的完全糖基化和唾液酸化的蛋白质。在没有任何抗生素选择的情况下，目的基因的表达在超过90代中显示出稳定性。2013年，CAP细胞成功完成了I期临床研究，达到了人类首个里程碑。在撰写本文时，尚未有使用CAP细胞生产的产品获得生物许可批准。 CAP-T是该细胞系的一个变体，它组成性地表达SV40大T抗原。开发CAP-T是为了实现携带SV40复制起点的质粒的瞬时基因表达。据推测，CAP细胞类似干细胞的起源可能使它们能够更有效地生产难以表达的产品，这可能是由于特定酶和伴侣蛋白的表达。研究规模下测试蛋白的高产似乎表明，CAP/CAP-T细胞能够进行瞬时生产，产量与HEK-293细胞相似甚至更高。CEVEC公司还提供了CAP生产系统的第三个变体CAP-GT，它是为基因治疗目的而开发的。关注“艺药荟”知识星球，下载课程和行业资源，联系星主享受9折优惠。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

细胞疗法上市批准疫苗

2025-12-03

·LONGPORT

由于血友病患病率的增加、新药的强劲吸收以及高成本基因疗法的出现，预计血友病 A 市场将在预测期（2025-2034 年）以 2

血友病 A 市场预计在 2025 年至 2034 年间以 2.9% 的年均增长率增长，主要受患病率上升、新药物采用和高成本基因疗法的推动。诺和诺德公司和辉瑞等主要参与者正在开发有前景的治疗方案。2024 年市场规模为 122 亿美元，美国占据最大市场份额。基因疗法的进展和监管批准正在扩展治疗选择，包括非因子疗法和 siRNA 药物。重点是通过按需和预防性疗法来减少出血并发症血友病 A 市场的动态预计将主要因患病率的增加和即将推出的疗法（如 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec, BAY2599023 [Ultragenyx Pharmaceutical]）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525 [Sangamo Therapeutics]）等）而发生变化。 , /PRNewswire/ -- DelveInsight 的血友病 A 市场洞察报告包括对当前治疗实践、血友病 A 新兴药物、各个疗法的市场份额以及 2020 年至 2034 年的当前和预测市场规模的全面理解，市场细分为主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场概述 2024 年，血友病 A 的市场规模在主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本] 中达到了 122 亿美元。美国占据了最大的血友病 A 治疗市场规模，约占 2024 年 7MM 总市场规模的 48%，相比其他主要市场，包括 EU4 国家、英国和日本。 HEMLIBRA 的增长曲线（美国 2025 年第一季度同比销售）在美国保持平稳，表明来自新疗法的竞争加剧。 2024 年，7MM 中被诊断的血友病 A 患者数量约为 49,500 例。领先的血友病 A 公司，如诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药等，正在开发新的血友病 A 治疗药物，这些药物将在未来几年内进入血友病 A 市场。临床试验中有前景的血友病 A 疗法包括 Mim8、DTX201（Peboctocogene camaparvovec, BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512 等。发现新的血友病 A 治疗 @ 血友病 A 治疗市场推动血友病 A 市场增长的关键因素血友病 A 目标患者群体的增加预计血友病 A 的诊断患病率将从 2024 年的 49K 上升到 2034 年的 50K。这一病例增加主要是由于诊断能力的提高和对疾病认识的增强。基因治疗的进展基因治疗已成为血友病 A 治疗中的一种变革性方法。值得注意的是，BioMarin 的 ROCTAVIAN 已在美国和欧盟获得批准，提供一次性输注，能够长期纠正 VIII 因子缺乏症。辉瑞的基因治疗 giroctocogene fitelparvovec 在血友病 A 的晚期试验中也显示出良好的结果，显著减少出血事件，并优于传统治疗。监管批准与血友病 A 市场扩展最近的监管批准增强了血友病 A 治疗的可用性。例如，美国 FDA 批准了辉瑞的每周一次注射 HYMPAVZI（于 2024 年 10 月），用于 12 岁及以上的血友病 A 患者，旨在预防或减少出血事件。同样，赛诺菲的 QFITLIA（于 2025 年 3 月）是一种每两个月注射一次的皮下治疗，已获批准用于 12 岁及以上的血友病 A 或 B 患者。非因子血友病 A 疗法的出现血友病 A 的护理已扩展到两种前沿的非因子方法：抗 TFPI 疗法（辉瑞的 HYMPAVZI 和诺和诺德的 ALHEMO）和 siRNA 疗法（赛诺菲的 QFITLIA）。强劲的血友病 A 临床试验活动多家血友病 A 公司正在积极开发新兴疗法，包括诺和诺德（Mim8、ALHEMO）、Sangamo Therapeutics（Giroctocogene fitelparvovec）、罗氏/中外制药（NXT007）、ASC Therapeutics（ASC-618）、Ultragenyx（DTX201）等。血友病 A 市场分析当前血友病 A 治疗策略的主要目标是最小化因出血导致的关节、组织或器官并发症。随着技术的不断进步和医学理解的提高，患者现在可以获得多种治疗选择。治疗通常以 “按需” 或 “预防” 方式进行，预防性治疗越来越成为首选方法。美国 FDA 已批准多种重组 VIII 因子产品用于血友病 A 管理，包括 HELIXATE FS、RECOMBINATE、KOGENATE FS、ADVATE、REFACTO、ELOCTATE、NUWIQ、ADYNOVATE、KOVALTRY、JIVI 和 XYNTHA。此外，血浆衍生的 VIII 因子产品，如 MONARC-M、MONOCLATE-P、HEMOFIL M 和 KOATE-DVI 仍然可用。最新的补充产品 QFITLIA（fitusiran）是一种于 2025 年批准的 siRNA 基础疗法，通过降低抗凝血酶水平来增强血块形成。它每年仅需六次注射，且对抑制剂和非抑制剂患者均有效。 HEMLIBRA 已成为血友病 A 患者（有抑制剂）的首选预防性治疗，尽管免疫耐受诱导（ITI）治疗仍然是金标准。对于那些在 ITI 中遇到困难的患者，HEMLIBRA 提供了一种替代方案，在 ITI 期间需要更少频率的 FVIII 给药。展望未来，血友病管理正向延长半衰期因子疗法和前沿模式转变，包括 siRNA 药物、双特异性抗体和基因治疗。随着新型长效因子产品和下一代治疗技术的推出，竞争格局预计将扩大。血友病 A 竞争格局血友病 A 的临床试验领域有多种药物处于中期和晚期开发阶段，预计将在不久的将来获得批准。新兴的市场提供了多样化的治疗选择，包括 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec）、BAY2599023（Ultragenyx Pharmaceutical）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525，Sangamo Therapeutics）等。诺和诺德的 Mim8 是一种先进的 FVIIIa 模拟双特异性抗体，旨在为血友病 A 患者提供持续的止血控制，方便的每周或每月一次的预防性给药，无论是否存在抑制剂。Mim8 通过皮下注射给药，激活后通过桥接激活的 IXa 和 X 因子（FIXa/FX）来发挥作用，有效补偿 FVIII 的缺失。这恢复了正常的凝血酶生成，促进有效的血液凝固。 Ultragenyx Pharmaceutical 的 DTX201 是首个临床阶段的血友病 A 基因疗法，采用来自 AAVhu37 血清型的腺相关病毒（AAV）载体。它是一种非复制的 AAV 载体，携带编码 B 域缺失 FVIII 的单链 DNA 基因组，由肝脏特异性启动子和增强子序列驱动，优化以实现强大的转基因表达。AAVhu37 外壳是肝向性 E 类家族的一部分，因其在临床前研究中显示出能够有效实现肝脏靶向 FVIII 基因递送、最佳生物分布和持久的 FVIII 表达而被选中。这些新兴疗法的预期推出将改变未来几年血友病 A 市场的格局。随着这些前沿疗法的不断成熟和获得监管批准，预计它们将重塑血友病 A 市场，提供新的护理标准，并为医疗创新和经济增长开辟机会。了解更多关于 FDA 批准的血友病 A 基因疗法的信息 @ FDA 批准的 AAV 基因疗法血友病 A 血友病 A 市场的最新动态在 2025 年 7 月，诺和诺德宣布 FDA 已批准 ALHEMO 注射剂用于每日一次的预防性使用，以防止或减少 12 岁及以上血友病 A 或 B（HA/HB）患者的出血事件。此批准将该药物的适应症扩展至最初于 2024 年 12 月批准的有抑制剂的 HA/HB 患者。在 2025 年 6 月，辉瑞公司报告了其第 3 期 BASIS 试验（NCT03938792）的积极顶线结果，该试验评估了在有抑制剂的血友病 A 或 B 成人和青少年中使用 HYMPAVZI（marstacimab）。在 **2025 年 5 月，**FDA 批准了抗血友病因子（重组），PEG 化-aucl（Jivi；拜耳）用于治疗 7 岁及以上的血友病 A 儿童患者。该批准得到了 Alfa-PROTECT 和 PROTECT Kids 试验结果的支持。在 2025 年 3 月，Alnylam Pharmaceuticals 宣布 FDA 批准 Qfitlia™（fitusiran），这是美国批准的第六种 Alnylam 发现的 RNAi 治疗药物。它是首个也是唯一一个降低抗凝血酶（AT）的治疗，旨在促进凝血酶生成，重新平衡止血，并防止出血。什么是血友病 A？血友病 A 是一种遗传性出血性疾病，由于凝血因子 VIII 的缺乏或低水平引起。多年来，标准治疗一直是 FVIII 替代疗法。这始于从捐赠的全血中提取 FVIII，后来发展为血浆衍生的 FVIII，现在主要通过重组人 FVIII（rFVIII）产品进行管理，这些产品改变了血友病的护理。虽然该病通常在出生时被诊断，但也可能在生命后期获得，当免疫系统产生中和凝血因子的抗体时，这是一种罕见的情况，称为获得性血友病。血友病 A 流行病学细分血友病 A 流行病学预测部分提供了对历史和当前血友病 A 患者群体的洞察，以及主要市场的预测趋势。在 7 个主要市场中，美国的血友病 A 确诊病例最多，预计在 2024 年将达到近 14,900 例。这些病例预计在未来几年将增加。血友病 A 治疗市场报告提供了 2020 年至 2034 年研究期间的流行病学分析，细分为：血友病 A 的总确诊病例有抑制剂或无抑制剂的血友病 A 确诊病例按年龄细分的血友病 A 确诊病例按严重程度细分的血友病 A 确诊病例血友病 A 市场报告指标详细信息研究期间 2020–2034 覆盖范围 7 个主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场年均增长率 2.9 % 2024 年血友病 A 市场规模 122 亿美元主要血友病 A 公司诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药、赛诺菲、Alnylam Pharmaceuticals、辉瑞、基因泰克、生物马林制药、HEMA 生物制剂、LFB 制药、Octapharma、CSL Behring、Octapharma、拜耳、武田等主要血友病 A 疗法 Mim8、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec、BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512、QFITLIA、HYMPAVZI、ALHEMO、HEMLIBRA、ALTUVIIIO、ROCTAVIAN、SEVENFACT/CEVENFACTA、ESPEROCT、WILATE、JIVI、ADYNOVATE、AFSTYLA、NUWIQ、FEIBA、KOVALTRY、OBIZUR、ELOCTATE/Elocta、XYNTHA 等血友病 A 市场报告的范围治疗评估：血友病 A 当前市场及新兴疗法血友病 A 市场动态：新兴血友病 A 药物的关键市场预测假设及市场前景竞争情报分析： SWOT 分析及市场进入策略未满足的需求、KOL 观点、分析师观点、血友病 A 市场准入及报销下载报告以评估血友病治疗公司 HEMLIBRA 在女性血友病中的应用 @ 皇家血友病 A 或 B 目录 1 血友病 A 市场关键洞察 2 血友病 A 市场报告介绍 3 执行摘要 4 关键事件 5 流行病学及市场预测方法论 6 血友病 A 市场概览 6.1 2020 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.2 2034 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.3 2020 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.4 2034 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.5 2020 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 6.6 2034 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 7 血友病 A：疾病背景及概述 7.1 介绍 7.2 血友病 A 的症状和体征 7.3 血友病 A 的遗传模式 7.4 血友病 A 的分子发病机制 7.5 血友病 A 的病理生理学 7.6 血友病 A 的风险因素 7.7 血友病 A 的诊断 8 血友病 A 治疗算法、当前治疗及医疗实践 9 流行病学及患者人群 9.1 关键发现 9.2 假设及理由：7MM 9.3 7MM 中血友病 A 的总诊断流行病例 9.4 美国 9.4.1 美国血友病 A 的总诊断流行病例 9.4.2 美国有抑制剂和无抑制剂的血友病 A 诊断流行病例 9.4.3 美国血友病 A 的年龄特定诊断流行病例 9.4.4 美国血友病 A 的严重程度特定流行病例 9.5 EU4 及英国 9.6 日本流行病学 10 血友病 A 患者旅程 11 已上市的血友病 A 疗法 11.1 已上市疗法的关键交叉 11.2 QFITLIA（fitusiran）：赛诺菲/阿尔尼拉姆制药 11.2.1 产品描述 11.2.2 监管里程碑 11.2.3 其他开发活动 11.2.4 临床开发 11.2.4.1 临床试验信息 11.2.5 安全性和有效性 11.3 HYMPAVZI（marstacimab-hncq）：辉瑞 11.4 ALHEMO（concizumab）：诺和诺德 11.5 HEMLIBRA（emicizumab-kxwh）：中外制药/基因泰克/罗氏 11.6 ALTUVIIIO（抗血友病因子 [重组]，Fc-VWF-XTEN 融合蛋白-ehtl）：赛诺菲/索比 11.7 ROCTAVIAN（valoctocogene roxaparvovec）：百奥明制药 11.8 SEVENFACT/CEVENFACTA [凝血因子 VIIa（重组）-jncw]: HEMA 生物制药/LFB 制药 11.9 ESPEROCT（N8-GP; Turoctocog alfa pegol）：诺和诺德 11.10 WILATE：Octapharma 11.11 JIVI（BAY94-9027）：拜耳 11.12 ADYNOVATE（Adynovi; BAX 855）：武田制药 11.13 AFSTYLA（Lonoctocog alfa）：CSL 贝赫林 11.14 NUWIQ（simoctocog alfa）：Octapharma 11.15 FEIBA：武田 11.16 KOVALTRY（BAY 81-8973）：拜耳 11.17 OBIZUR（susoctocog alfa）：武田 11.18 ELOCTATE/Elocta（efmoroctocog alfa）：赛诺菲/索比 11.19 XYNTHA（ReFacto AF）：辉瑞 12 新兴血友病 A 药物 12.1 关键交叉竞争 12.2 Mim8：诺和诺德 12.2.1 产品描述 12.2.2 其他开发活动 12.2.3 临床开发 12.2.3.1 临床试验信息 12.2.4 安全性和有效性 12.2.5 分析师观点 12.3 DTX201（Peboctocogene camaparvovec，BAY2599023）：Ultragenyx 制药 12.4 Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）：Sangamo Therapeutics 12.5 ASC618：ASC Therapeutics 12.6 NXT007/RG6512：罗氏/中外制药 13 血友病 A 市场：7MM 分析 13.1 关键发现 13.2 血友病 A 市场前景 13.3 血友病 A 市场关键预测假设 13.4 联合分析 13.5 7MM 中血友病 A 的总市场规模按国家划分 13.6 美国血友病 A 市场规模 13.6.1 美国血友病 A 的总市场规模 13.6.2 美国血友病 A 按疗法的市场规模 13.7 EU4 及英国血友病 A 市场规模 13.8 日本血友病 A 市场规模 14 血友病 A 市场未满足的需求 15 血友病 A 市场 SWOT 分析 16 KOL 对血友病 A 的观点 17 血友病 A 市场准入及报销 17.1 美国 17.2 EU4 及英国 17.3 日本 17.4 血友病 A 的市场准入及报销 18 参考文献 19 血友病 A 市场报告方法论相关报告血友病 A 临床试验分析血友病 A 管线洞察 – 2025 报告提供了关于管线景观、管线药物概况的全面洞察，包括临床和非临床阶段产品，以及关键的血友病 A 公司，包括江苏基因科学公司、武田、Gritgen Therapeutics 有限公司、苏州阿尔法玛生物科技有限公司、诺和诺德、辉瑞、SK Plasma 有限公司、霍夫曼 - 拉罗氏、上海信念生物医药有限公司、ASC Therapeutics、Biocad、Expression Therapeutics, LLC、GCBiopharma、Amarna Therapeutics、Cabaletta Bio 等。获得性血友病 A 市场获得性血友病 A 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要获得性血友病 A 公司，包括辉瑞、诺和诺德、Hema Biologics、霍夫曼 - 拉罗氏、武田等。血友病市场血友病市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病公司，包括 Centessa Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、ASC Therapeutics、Spark Therapeutics、Freeline Therapeutics、BioMarin Pharmaceutical、Staidson Beijing BioPharmaceuticals、辉瑞、Sangamo Therapeutics、Amunix、Bioverativ、诺和诺德等。血友病 B 市场血友病 B 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病 B 公司，包括 UniQure Biopharma B.V.、CSL Behring、辉瑞、Spark Therapeutics、Genzyme（赛诺菲公司）、Alnylam Pharmaceuticals、诺和诺德、UniQure Biopharma B.V.、ApcinteX Ltd、Freeline Therapeutics、Sangamo Therapeutics 等。关于 DelveInsight DelveInsight 是一家领先的商业咨询和市场研究公司，专注于生命科学领域。它通过提供全面的端到端解决方案来支持制药公司，提高其业绩。通过我们的订阅平台 PharmDelve，轻松访问所有医疗保健和制药市场研究报告。联系我们 Shruti Thakur [email protected] +14699457679 www.delveinsight.com Logo - https://mma.prnewswire.com/media/1082265/3528414/DelveInsight_Logo.jpg 来源 DelveInsight Business Research, LLP 血友病 A 市场的动态预计将主要因患病率的增加和即将推出的疗法（如 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec, BAY2599023 [Ultragenyx Pharmaceutical]）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525 [Sangamo Therapeutics]）等）而发生变化。 , /PRNewswire/ -- DelveInsight 的血友病 A 市场洞察报告包括对当前治疗实践、血友病 A 新兴药物、各个疗法的市场份额以及 2020 年至 2034 年的当前和预测市场规模的全面理解，市场细分为主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场概述 2024 年，血友病 A 的市场规模在主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本] 中达到了 122 亿美元。美国占据了最大的血友病 A 治疗市场规模，约占 2024 年 7MM 总市场规模的 48%，相比其他主要市场，包括 EU4 国家、英国和日本。 HEMLIBRA 的增长曲线（美国 2025 年第一季度同比销售）在美国保持平稳，表明来自新疗法的竞争加剧。 2024 年，7MM 中被诊断的血友病 A 患者数量约为 49,500 例。领先的血友病 A 公司，如诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药等，正在开发新的血友病 A 治疗药物，这些药物将在未来几年内进入血友病 A 市场。临床试验中有前景的血友病 A 疗法包括 Mim8、DTX201（Peboctocogene camaparvovec, BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512 等。发现新的血友病 A 治疗 @ 血友病 A 治疗市场推动血友病 A 市场增长的关键因素血友病 A 目标患者群体的增加预计血友病 A 的诊断患病率将从 2024 年的 49K 上升到 2034 年的 50K。这一病例增加主要是由于诊断能力的提高和对疾病认识的增强。基因治疗的进展基因治疗已成为血友病 A 治疗中的一种变革性方法。值得注意的是，BioMarin 的 ROCTAVIAN 已在美国和欧盟获得批准，提供一次性输注，能够长期纠正 VIII 因子缺乏症。辉瑞的基因治疗 giroctocogene fitelparvovec 在血友病 A 的晚期试验中也显示出良好的结果，显著减少出血事件，并优于传统治疗。监管批准与血友病 A 市场扩展最近的监管批准增强了血友病 A 治疗的可用性。例如，美国 FDA 批准了辉瑞的每周一次注射 HYMPAVZI（于 2024 年 10 月），用于 12 岁及以上的血友病 A 患者，旨在预防或减少出血事件。同样，赛诺菲的 QFITLIA（于 2025 年 3 月）是一种每两个月注射一次的皮下治疗，已获批准用于 12 岁及以上的血友病 A 或 B 患者。非因子血友病 A 疗法的出现血友病 A 的护理已扩展到两种前沿的非因子方法：抗 TFPI 疗法（辉瑞的 HYMPAVZI 和诺和诺德的 ALHEMO）和 siRNA 疗法（赛诺菲的 QFITLIA）。强劲的血友病 A 临床试验活动多家血友病 A 公司正在积极开发新兴疗法，包括诺和诺德（Mim8、ALHEMO）、Sangamo Therapeutics（Giroctocogene fitelparvovec）、罗氏/中外制药（NXT007）、ASC Therapeutics（ASC-618）、Ultragenyx（DTX201）等。血友病 A 市场分析当前血友病 A 治疗策略的主要目标是最小化因出血导致的关节、组织或器官并发症。随着技术的不断进步和医学理解的提高，患者现在可以获得多种治疗选择。治疗通常以 “按需” 或 “预防” 方式进行，预防性治疗越来越成为首选方法。美国 FDA 已批准多种重组 VIII 因子产品用于血友病 A 管理，包括 HELIXATE FS、RECOMBINATE、KOGENATE FS、ADVATE、REFACTO、ELOCTATE、NUWIQ、ADYNOVATE、KOVALTRY、JIVI 和 XYNTHA。此外，血浆衍生的 VIII 因子产品，如 MONARC-M、MONOCLATE-P、HEMOFIL M 和 KOATE-DVI 仍然可用。最新的补充产品 QFITLIA（fitusiran）是一种于 2025 年批准的 siRNA 基础疗法，通过降低抗凝血酶水平来增强血块形成。它每年仅需六次注射，且对抑制剂和非抑制剂患者均有效。 HEMLIBRA 已成为血友病 A 患者（有抑制剂）的首选预防性治疗，尽管免疫耐受诱导（ITI）治疗仍然是金标准。对于那些在 ITI 中遇到困难的患者，HEMLIBRA 提供了一种替代方案，在 ITI 期间需要更少频率的 FVIII 给药。展望未来，血友病管理正向延长半衰期因子疗法和前沿模式转变，包括 siRNA 药物、双特异性抗体和基因治疗。随着新型长效因子产品和下一代治疗技术的推出，竞争格局预计将扩大。血友病 A 竞争格局血友病 A 的临床试验领域有多种药物处于中期和晚期开发阶段，预计将在不久的将来获得批准。新兴的市场提供了多样化的治疗选择，包括 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec）、BAY2599023（Ultragenyx Pharmaceutical）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525，Sangamo Therapeutics）等。诺和诺德的 Mim8 是一种先进的 FVIIIa 模拟双特异性抗体，旨在为血友病 A 患者提供持续的止血控制，方便的每周或每月一次的预防性给药，无论是否存在抑制剂。Mim8 通过皮下注射给药，激活后通过桥接激活的 IXa 和 X 因子（FIXa/FX）来发挥作用，有效补偿 FVIII 的缺失。这恢复了正常的凝血酶生成，促进有效的血液凝固。 Ultragenyx Pharmaceutical 的 DTX201 是首个临床阶段的血友病 A 基因疗法，采用来自 AAVhu37 血清型的腺相关病毒（AAV）载体。它是一种非复制的 AAV 载体，携带编码 B 域缺失 FVIII 的单链 DNA 基因组，由肝脏特异性启动子和增强子序列驱动，优化以实现强大的转基因表达。AAVhu37 外壳是肝向性 E 类家族的一部分，因其在临床前研究中显示出能够有效实现肝脏靶向 FVIII 基因递送、最佳生物分布和持久的 FVIII 表达而被选中。这些新兴疗法的预期推出将改变未来几年血友病 A 市场的格局。随着这些前沿疗法的不断成熟和获得监管批准，预计它们将重塑血友病 A 市场，提供新的护理标准，并为医疗创新和经济增长开辟机会。了解更多关于 FDA 批准的血友病 A 基因疗法的信息 @ FDA 批准的 AAV 基因疗法血友病 A 血友病 A 市场的最新动态在 2025 年 7 月，诺和诺德宣布 FDA 已批准 ALHEMO 注射剂用于每日一次的预防性使用，以防止或减少 12 岁及以上血友病 A 或 B（HA/HB）患者的出血事件。此批准将该药物的适应症扩展至最初于 2024 年 12 月批准的有抑制剂的 HA/HB 患者。在 2025 年 6 月，辉瑞公司报告了其第 3 期 BASIS 试验（NCT03938792）的积极顶线结果，该试验评估了在有抑制剂的血友病 A 或 B 成人和青少年中使用 HYMPAVZI（marstacimab）。在 **2025 年 5 月，**FDA 批准了抗血友病因子（重组），PEG 化-aucl（Jivi；拜耳）用于治疗 7 岁及以上的血友病 A 儿童患者。该批准得到了 Alfa-PROTECT 和 PROTECT Kids 试验结果的支持。在 2025 年 3 月，Alnylam Pharmaceuticals 宣布 FDA 批准 Qfitlia™（fitusiran），这是美国批准的第六种 Alnylam 发现的 RNAi 治疗药物。它是首个也是唯一一个降低抗凝血酶（AT）的治疗，旨在促进凝血酶生成，重新平衡止血，并防止出血。什么是血友病 A？血友病 A 是一种遗传性出血性疾病，由于凝血因子 VIII 的缺乏或低水平引起。多年来，标准治疗一直是 FVIII 替代疗法。这始于从捐赠的全血中提取 FVIII，后来发展为血浆衍生的 FVIII，现在主要通过重组人 FVIII（rFVIII）产品进行管理，这些产品改变了血友病的护理。虽然该病通常在出生时被诊断，但也可能在生命后期获得，当免疫系统产生中和凝血因子的抗体时，这是一种罕见的情况，称为获得性血友病。血友病 A 流行病学细分血友病 A 流行病学预测部分提供了对历史和当前血友病 A 患者群体的洞察，以及主要市场的预测趋势。在 7 个主要市场中，美国的血友病 A 确诊病例最多，预计在 2024 年将达到近 14,900 例。这些病例预计在未来几年将增加。血友病 A 治疗市场报告提供了 2020 年至 2034 年研究期间的流行病学分析，细分为：血友病 A 的总确诊病例有抑制剂或无抑制剂的血友病 A 确诊病例按年龄细分的血友病 A 确诊病例按严重程度细分的血友病 A 确诊病例血友病 A 市场报告指标详细信息研究期间 2020–2034 覆盖范围 7 个主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场年均增长率 2.9 % 2024 年血友病 A 市场规模 122 亿美元主要血友病 A 公司诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药、赛诺菲、Alnylam Pharmaceuticals、辉瑞、基因泰克、生物马林制药、HEMA 生物制剂、LFB 制药、Octapharma、CSL Behring、Octapharma、拜耳、武田等主要血友病 A 疗法 Mim8、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec、BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512、QFITLIA、HYMPAVZI、ALHEMO、HEMLIBRA、ALTUVIIIO、ROCTAVIAN、SEVENFACT/CEVENFACTA、ESPEROCT、WILATE、JIVI、ADYNOVATE、AFSTYLA、NUWIQ、FEIBA、KOVALTRY、OBIZUR、ELOCTATE/Elocta、XYNTHA 等血友病 A 市场报告的范围治疗评估：血友病 A 当前市场及新兴疗法血友病 A 市场动态：新兴血友病 A 药物的关键市场预测假设及市场前景竞争情报分析： SWOT 分析及市场进入策略未满足的需求、KOL 观点、分析师观点、血友病 A 市场准入及报销下载报告以评估血友病治疗公司 HEMLIBRA 在女性血友病中的应用 @ 皇家血友病 A 或 B 目录 1 血友病 A 市场关键洞察 2 血友病 A 市场报告介绍 3 执行摘要 4 关键事件 5 流行病学及市场预测方法论 6 血友病 A 市场概览 6.1 2020 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.2 2034 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.3 2020 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.4 2034 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.5 2020 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 6.6 2034 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 7 血友病 A：疾病背景及概述 7.1 介绍 7.2 血友病 A 的症状和体征 7.3 血友病 A 的遗传模式 7.4 血友病 A 的分子发病机制 7.5 血友病 A 的病理生理学 7.6 血友病 A 的风险因素 7.7 血友病 A 的诊断 8 血友病 A 治疗算法、当前治疗及医疗实践 9 流行病学及患者人群 9.1 关键发现 9.2 假设及理由：7MM 9.3 7MM 中血友病 A 的总诊断流行病例 9.4 美国 9.4.1 美国血友病 A 的总诊断流行病例 9.4.2 美国有抑制剂和无抑制剂的血友病 A 诊断流行病例 9.4.3 美国血友病 A 的年龄特定诊断流行病例 9.4.4 美国血友病 A 的严重程度特定流行病例 9.5 EU4 及英国 9.6 日本流行病学 10 血友病 A 患者旅程 11 已上市的血友病 A 疗法 11.1 已上市疗法的关键交叉 11.2 QFITLIA（fitusiran）：赛诺菲/阿尔尼拉姆制药 11.2.1 产品描述 11.2.2 监管里程碑 11.2.3 其他开发活动 11.2.4 临床开发 11.2.4.1 临床试验信息 11.2.5 安全性和有效性 11.3 HYMPAVZI（marstacimab-hncq）：辉瑞 11.4 ALHEMO（concizumab）：诺和诺德 11.5 HEMLIBRA（emicizumab-kxwh）：中外制药/基因泰克/罗氏 11.6 ALTUVIIIO（抗血友病因子 [重组]，Fc-VWF-XTEN 融合蛋白-ehtl）：赛诺菲/索比 11.7 ROCTAVIAN（valoctocogene roxaparvovec）：百奥明制药 11.8 SEVENFACT/CEVENFACTA [凝血因子 VIIa（重组）-jncw]: HEMA 生物制药/LFB 制药 11.9 ESPEROCT（N8-GP; Turoctocog alfa pegol）：诺和诺德 11.10 WILATE：Octapharma 11.11 JIVI（BAY94-9027）：拜耳 11.12 ADYNOVATE（Adynovi; BAX 855）：武田制药 11.13 AFSTYLA（Lonoctocog alfa）：CSL 贝赫林 11.14 NUWIQ（simoctocog alfa）：Octapharma 11.15 FEIBA：武田 11.16 KOVALTRY（BAY 81-8973）：拜耳 11.17 OBIZUR（susoctocog alfa）：武田 11.18 ELOCTATE/Elocta（efmoroctocog alfa）：赛诺菲/索比 11.19 XYNTHA（ReFacto AF）：辉瑞 12 新兴血友病 A 药物 12.1 关键交叉竞争 12.2 Mim8：诺和诺德 12.2.1 产品描述 12.2.2 其他开发活动 12.2.3 临床开发 12.2.3.1 临床试验信息 12.2.4 安全性和有效性 12.2.5 分析师观点 12.3 DTX201（Peboctocogene camaparvovec，BAY2599023）：Ultragenyx 制药 12.4 Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）：Sangamo Therapeutics 12.5 ASC618：ASC Therapeutics 12.6 NXT007/RG6512：罗氏/中外制药 13 血友病 A 市场：7MM 分析 13.1 关键发现 13.2 血友病 A 市场前景 13.3 血友病 A 市场关键预测假设 13.4 联合分析 13.5 7MM 中血友病 A 的总市场规模按国家划分 13.6 美国血友病 A 市场规模 13.6.1 美国血友病 A 的总市场规模 13.6.2 美国血友病 A 按疗法的市场规模 13.7 EU4 及英国血友病 A 市场规模 13.8 日本血友病 A 市场规模 14 血友病 A 市场未满足的需求 15 血友病 A 市场 SWOT 分析 16 KOL 对血友病 A 的观点 17 血友病 A 市场准入及报销 17.1 美国 17.2 EU4 及英国 17.3 日本 17.4 血友病 A 的市场准入及报销 18 参考文献 19 血友病 A 市场报告方法论相关报告血友病 A 临床试验分析血友病 A 管线洞察 – 2025 报告提供了关于管线景观、管线药物概况的全面洞察，包括临床和非临床阶段产品，以及关键的血友病 A 公司，包括江苏基因科学公司、武田、Gritgen Therapeutics 有限公司、苏州阿尔法玛生物科技有限公司、诺和诺德、辉瑞、SK Plasma 有限公司、霍夫曼 - 拉罗氏、上海信念生物医药有限公司、ASC Therapeutics、Biocad、Expression Therapeutics, LLC、GCBiopharma、Amarna Therapeutics、Cabaletta Bio 等。获得性血友病 A 市场获得性血友病 A 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要获得性血友病 A 公司，包括辉瑞、诺和诺德、Hema Biologics、霍夫曼 - 拉罗氏、武田等。血友病市场血友病市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病公司，包括 Centessa Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、ASC Therapeutics、Spark Therapeutics、Freeline Therapeutics、BioMarin Pharmaceutical、Staidson Beijing BioPharmaceuticals、辉瑞、Sangamo Therapeutics、Amunix、Bioverativ、诺和诺德等。血友病 B 市场血友病 B 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病 B 公司，包括 UniQure Biopharma B.V.、CSL Behring、辉瑞、Spark Therapeutics、Genzyme（赛诺菲公司）、Alnylam Pharmaceuticals、诺和诺德、UniQure Biopharma B.V.、ApcinteX Ltd、Freeline Therapeutics、Sangamo Therapeutics 等。关于 DelveInsight DelveInsight 是一家领先的商业咨询和市场研究公司，专注于生命科学领域。它通过提供全面的端到端解决方案来支持制药公司，提高其业绩。通过我们的订阅平台 PharmDelve，轻松访问所有医疗保健和制药市场研究报告。联系我们 Shruti Thakur [email protected] +14699457679 www.delveinsight.com Logo - https://mma.prnewswire.com/media/1082265/3528414/DelveInsight_Logo.jpg 来源 DelveInsight Business Research, LLP

基因疗法siRNA临床研究

100 项与重组人凝血因子Ⅷ (Octapharma) 相关的药物交易

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D10842	-	B02BD02	DB09108

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病A	欧盟	Octapharma AB	2014-07-22
血友病A	冰岛	Octapharma AB	2014-07-22
血友病A	列支敦士登	Octapharma AB	2014-07-22
血友病A	挪威	Octapharma AB	2014-07-22
血友病A	英国	Octapharma Ltd.	2014-07-22

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症	临床3期	美国	Octapharma AG	2011-06-01
6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症	临床3期	保加利亚	Octapharma AG	2011-06-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05935358 (NuPOWER, Pubmed \| BMJ Open)	临床4期	血友病A	28	Simoctocog alfa (Nuwiq) + Simoctocog alfa (Nuwiq) (Severe Haemophilia A)	繭鑰網廠願糧廠壓廠襯(遞簾夢積淵艱壓積範遞) = 襯鹹艱壓顧淵選鬱鹹簾蓋醖淵窪襯網製壓醖顧 (構蓋顧簾構積齋膚獵觸 ) 更多	积极	2025-10-01
ISTH2022	N/A	血友病A	-	Simoctocog alfa	夢艱淵構齋範淵構淵鹽(網糧繭願鹽憲餘餘願積) = one was serious (mild pyrexia requiring hospitalisation) but resolved and treatment was continued 糧醖醖壓簾積簾製構觸 (衊顧簾簾簾鏇艱選衊憲 )	-	2022-07-09
NuProtect (ISTH2021)	临床3期	血友病A	108	Simoctocog alfa	鹽製觸鑰艱糧繭鑰衊構(襯襯齋鏇積鏇齋繭願範) = 觸淵淵廠鏇鑰廠膚齋壓衊鬱鑰繭憲鏇鬱鹹壓膚 (製鏇觸繭廠網選鬱鬱糧 )	积极	2021-07-17
NCT01992549 (CTgov)	临床3期	血友病A	48	Human-cl rhFVIII	蓋鹽網觸鏇鹽觸鏇醖遞 = 齋齋餘製憲鹽鹹襯顧築鹽鏇鏇構襯鹽憲糧憲衊 (積觸製餘糧鬱繭窪願餘, 簾窪鹹鏇齋遞淵壓鏇鏇 ~ 製簾夢鏇艱獵顧鏇襯範)	-	2019-12-17
NCT01712438 (CTgov)	临床3期	血友病A	110	Human-cl rhFVIII (SAF/ITT Population)	憲襯鏇鬱鏇選繭壓餘積 = 鑰窪選構遞鹹艱夢艱餘鏇範鏇積鬱夢夢選窪鑰 (蓋鹹鬱壓鏇夢範築壓鬱, 構壓齋糧獵遞獵夢醖網 ~ 觸衊遞願鑰範遞網蓋積) 更多	-	2019-10-21
NCT01712438 (CTgov)	临床3期	血友病A	110	Human-cl rhFVIII (PROPH Population)	齋構觸衊鑰獵廠襯顧簾(夢膚網襯構範糧鹽蓋築) = 製憲淵壓鬱範醖艱獵艱衊製鬱鹽積築觸網構網 (鑰鹹膚襯顧簾願選鹹簾, 淵襯壓艱繭願遞夢網範 ~ 鏇築膚範膚鹹醖簾製衊)	-	2019-10-21
AHEAD International and German Studies (ISTH2019)	N/A	血友病A	1,099	rAHF ITI therapy	夢淵糧鏇廠積廠艱窪繭(顧淵網窪憲簾繭憲鹽築) = 選鬱醖獵衊醖製廠廠觸齋範壓鏇襯衊壓膚淵醖 (醖淵鹽糧構壓鹹鏇簾積 )	积极	2019-06-10
NCT01863758 (CTgov)	临床3期	血友病A	66	Human-cl rhFVIII	網齋餘糧鏇淵糧衊蓋齋(觸鑰製襯鑰鬱觸鑰鑰遞) = 夢鹹繭顧夢廠觸繭襯鏇簾鹹鹽鏇顧鹹窪窪獵齋 (糧鹹廠獵齋積鹽觸壓餘, 13.43) 更多	-	2018-01-30
NCT01341912 (CTgov)	临床3期	血友病A \| 6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症	3	Human-cl rhFVIII	製觸鏇衊蓋鏇鏇構餘積 = 醖衊齋選淵鏇衊膚膚壓製廠鏇醖蓋選簾簾鹽製 (糧願醖觸築鏇窪選鑰襯, 鑰餘選鹽鹽觸選淵餘鏇 ~ 窪糧鹽網鑰製簾鹽蓋築) 更多	-	2014-02-03
NCT00989196 (CTgov)	临床2期	血友病A	22	Kogenate FS	窪膚醖鬱鑰膚築獵顧網(醖鏇選選觸願觸獵鑰鏇) = 觸構淵衊觸膚蓋齋鏇蓋衊襯觸範淵構繭鬱製鹹 (願簾簾鹹觸簾鏇築衊範, 0.09) 更多	-	2014-01-17