6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase Deficiency

亚盛医药（纳斯达克代码：AAPG；香港联交所代码：6855）今日宣布，公司细胞凋亡管线重点品种Bcl-2选择性抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）和MDM2-p53抑制剂Alrizomadlin （APG-115）的两项临床研究成果入选2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，其中，APG-2575联合治疗髓系恶性肿瘤患者的Ib/II期研究最新进展获口头报告。一年一度的ASCO年会是全球肿瘤领域最重要、最权威的学术交流盛会，将展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。本届ASCO年会将于5月30日至6月3日（美国当地时间）在芝加哥McCormick会议中心以线上线下结合的形式举办。 翟一帆博士亚盛医药首席医学官“这将是亚盛医药连续第八年亮相ASCO年会，非常高兴能在ASCO年会这一全球顶级学术交流盛会上，展示公司原研品种的最新进展，这再次证明了亚盛医药的全球创新与开发实力。此次，我们将重点口头报告APG-2575联合疗法在初治（TN）或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者中的最新进展；并展示APG-115治疗晚期腺样囊性癌（ACC）或其他实体瘤患者的最新临床数据。我们期待在后续会议期间与大家分享相关研究更为详实的信息。未来，亚盛医药将继续聚焦于重点品种的全球临床开发，早日为患者带来更多的治疗选择。”亚盛医药将在本届ASCO年会展示的临床研究进展包括：Phase 1b/2 study of lisaftoclax (APG-2575) combined with azacitidine (AZA) in patients (pts) with treatment-naïve (TN) or prior venetoclax (VEN)-exposed myeloid malignancies一项评估APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷（AZA）治疗初治（TN）或既往接受过维奈克拉（VEN）治疗的髓系恶性肿瘤患者（Pts）的Ib/II期临床研究摘要编号：6505展示形式：口头报告分会场标题：血液系统恶性肿瘤–白血病、骨髓增生异常综合征及同种异体移植（Hematologic Malignancies—Leukemia, Myelodysplastic Syndromes, and Allotransplant）报告时间：2025年6月2日星期一下午15:00 - 18:00（美国中部时间）2025年6月3日星期二凌晨4:00 – 上午7:00（北京时间）主要作者：澳大利亚皇家珀斯医院（Royal Perth Hospital）Michael Francis Leahy；澳大利亚阿尔弗雷德医院（The Alfred Hospital）、澳大利亚血液病中心（Australian Centre for Blood Diseases）Shaun Fleming博士；美国Novant Health医疗集团癌症研究所（Novant Health Cancer Institute）Patricia Kropf博士等A phase 2 study of novel MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) with or without toripalimab in patients (pts) with advanced adenoid cystic carcinoma (ACC) or other solid tumors.一项评估新型MDM2抑制剂APG-115（Alrizomadlin）单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期腺样囊性癌（ACC）或其它实体瘤患者（Pts）的II期临床研究摘要编号：6102展示形式：壁报展示分会场标题：头颈癌（Head and Neck Cancer）报告时间：2025年6月2日星期一上午9:00 – 中午12:00（美国中部时间）2025年6月2日星期一晚上22:00 – 次日凌晨1:00（北京时间）主要作者：上海东方医院肿瘤内科郭晔博士；中国医学科学院肿瘤医院李宁博士；中山大学肿瘤防治中心黑色素瘤与肉瘤内科张星博士；浙江省肿瘤医院方美玉博士；中国医学科学院肿瘤医院王书航博士等关于亚盛医药亚盛医药是一家综合性的全球生物医药企业，致力于研发创新药，以解决血液肿瘤等领域全球患者尚未满足的临床需求。2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK；2025年1月24日，公司在美国纳斯达克证券交易所挂牌上市，股票代码：AAPG。亚盛医药已建立丰富的创新药产品管线，包括抑制Bcl-2和 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。公司核心品种耐立克®已在中国获批上市，且获批适应症均被成功纳入国家医保药品目录。公司另一重磅品种，新型Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）的新药上市申请（NDA）已获CDE受理，并被纳入优先审评。截至目前，公司4个在研新药共获16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与武田、默沙东、阿斯利康、辉瑞、信达等领先的生物制药公司，以及梅奥医学中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美国国家癌症研究所（NCI）和密西根大学等学术机构达成全球合作关系。亚盛医药已在原创新药研发与临床开发领域建立经验丰富的国际化人才团队，以及成熟的商业化生产与市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。前瞻性声明本新闻稿包含根据美国《1995年私人证券诉讼改革法案》，以及经修订的《1933年证券法》第27A条和《1934年证券交易法》第21E条所界定的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本新闻稿中的所有内容均可能构成前瞻性陈述，包括亚盛医药对未来事件、经营成果或财务状况所发表的意见、预期、信念、计划、目标、假设或预测。这些前瞻性陈述受到诸多风险和不确定性的影响，具体内容已在亚盛医药向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中详细说明，包括2025年1月21日提交的经修订的F-1表格注册说明书中的"风险因素"和"关于前瞻性陈述及行业数据的特别说明"章节、2019年10月16日提交的首次发行上市招股书中的"前瞻性声明"、"风险因素"章节，以及我们不时向SEC或HKEX提交的其他文件。这些因素可能导致实际业绩、运营水平、经营成果或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的信息存在重大差异。本前瞻性声明中的陈述不构成公司管理层的利润预测。因此，该等前瞻性陈述不应被视为对未来事件的预测。本新闻稿中的前瞻性陈述仅基于亚盛医药当前对未来发展及其潜在影响的预期和判断，且仅代表截至陈述发表之日的观点。无论出现新信息、未来事件或其他情况，亚盛医药均无义务更新或修订任何前瞻性陈述。

2.1 引言血友病最早在近 2000 年前的《巴比伦塔木德》中被描述为一种致命的出血性疾病，通过母系遗传。然而，直到 19 世纪早期才开始对其进行科学分析，1937 年 “抗血友病球蛋白”（凝血因子 VIII）首次被描述 。血友病 A 治疗的主要里程碑和突破总结在图 2.1 中。本章的目的是简要回顾人血浆凝血因子 VIII（FVIII）作为血友病治疗药物的历史，总结当前生产和纯化的最佳实践方法，并描述 FVIII 生产工艺开发的当前挑战和未来方向。【图 2.1：展示血友病 A 治疗中凝血因子 VIII 发展主要里程碑的时间轴。从大约 100 年首次书面提及出血性疾病（《巴比伦塔木德》）开始，历经 1840 年首次成功为血友病男孩输血、1936 年首次使用血浆治疗血友病等重要事件，到 1998 年开始人类基因治疗试验等。】2.2 凝血因子 VIII 的基因结构与功能2.2.1 基因结构与调控血友病 A 是由基因突变引起的，这些突变会降低或消除凝血因子 VIII 的活性，凝血因子 VIII 是一种参与内源性凝血途径的重要糖蛋白。凝血因子 VIII 基因位于 X 染色体上，跨度超过 180kb，由 26 个外显子组成，外显子大小从 69bp 到 3106bp 不等，内含子最大可达 32.4kb。它编码一条由 2351 个氨基酸组成的多肽链，其中包括一个 19 个氨基酸的 N 端信号肽和最终的 2332 个氨基酸的蛋白质序列。目前已发现超过 1200 种凝血因子 VIII 突变，最常见的是外显子 1 - 22 与外显子 23 - 26 的大片段倒位和易位 。这种重排会完全阻断凝血因子 VIII 蛋白质的合成，约占严重血友病 A 病例的 40%。此外，还发现了数百种点突变、缺失和插入。2.2.2 蛋白质结构与功能成熟的 300kDa 凝血因子 VIII 蛋白包含六个结构域：A1A2 - B - A3 - C1- C2 。前体蛋白经过蛋白酶切割，形成由重链和轻链组成的无活性异二聚体。可变加工的重链，分子量可达 210kDa，源自前体蛋白的氨基末端，包含 A1 - A2 - B 结构域。80kDa 的轻链源自前体蛋白的羧基末端，包含 A3 - C1 - C2 结构域。由于在前体蛋白的 B - A3 连接处以及 B 结构域内的额外切割，会形成几种不同的多肽。凝血因子 VIII 经历广泛的翻译后修饰，包括特定的蛋白酶切割、特定酪氨酸残基的硫酸化以及在特定的 N - 连接和 O - 连接位点添加寡糖 。重链和轻链分别含有四个和三个链内二硫键，并通过涉及 A1 和 A3 的铜离子复合物相互连接。B 结构域在凝血活性中没有已知功能。凝血因子 VIII 与血管性血友病因子（VWF）以紧密结合的非共价复合物形式循环。凝血因子 VIII / 血管性血友病因子复合物长 65nm，分子量达 2000kDa，是已知最大的蛋白质复合物之一。血管性血友病因子在轻链的氨基末端和羧基末端区域均与轻链结合。血管性血友病因子的存在增加了凝血因子 VIII 的循环半衰期，保护其不被降解，并掩盖了对辅因子功能重要的功能性结合位点。在凝血级联反应中，凝血因子 VIII 通过凝血酶的有限逐步蛋白酶切割而被激活，切割发生在重链和轻链上，切除 B 结构域，形成 50kDa、43kDa 和 73kDa 的多肽，并释放血管性血友病因子（图 2.2）。激活的凝血因子 VIII 作为 FIXa 介导的 FX 激活的辅因子，将凝血酶原转化为凝血酶；凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而启动血凝块的形成。完整的异二聚体结构对于凝血因子 VIII 的功能至关重要，螯合剂导致重链和轻链的解离会破坏凝血活性。【图 2.2：凝血因子 VIII 蛋白质结构，显示 FVIII 相关分子形式（a）和激活产生的片段（b）。】2.3 生产方法的演进以满足对纯化因子 VIII 不断变化的治疗需求严重血友病 A 患者会反复出现关节和软组织出血，需要进行治疗以避免永久性关节损伤、畸形和关节炎。治疗的主要手段是补充 FVIII。最初，血友病的治疗方法是输注无细胞人血浆，这种方法虽然有效，但存在感染血源性细菌和病毒疾病的严重风险。20 世纪 50 年代，人类血浆的科恩（Cohn）分级分离工艺的应用，促成了一种相当粗糙的富含 FVIII 的血浆组分的开发，其中含有抗血友病球蛋白。第一个生产突破是发现缓慢冷冻和解冻血浆的过程会产生一种浓缩的副产品，称为 “冷沉淀”，它富含 FVIII。冷沉淀彻底改变了血友病的治疗方式，它避免了全血输血的需求，减少了总输注体积，并且能够汇集多个血单位以标准化 FVIII 剂量。多年来，制造工艺的改进稳步提高了血友病治疗的质量和安全性。两种主要的纯化技术是沉淀法和色谱法，如表 2.1 所示。选择性沉淀剂包括聚乙二醇、肝素、甘氨酸和氢氧化铝，有时随后会进行酸性沉淀步骤。添加了纯化步骤以去除诸如纤维蛋白原和纤连蛋白等污染血浆蛋白。到 20 世纪 80 年代中期，使用凝胶过滤、离子交换和亲和色谱等纯化技术，使比活性提高到高达 3000 IU FVIII/mg 蛋白质。1988 年批准的首批高纯度产品，是通过凝胶过滤色谱法（FVIII - HPS/D，Biotransfusion 公司）或使用抗 FVIII 抗体的免疫亲和色谱法（Hemofil M，百特公司）生产的。后来，又批准了另外两种产品：一种是通过离子交换色谱法纯化并采用溶剂 - 去污剂（S/D）方法进行病毒灭活的产品（FVIII THP - S/D，Biotransfusion 公司）；另一种是使用抗 VWF 单克隆抗体通过免疫亲和色谱法纯化的产品（Monoclate，阿莫尔公司）。由于这些制剂中的蛋白质纯度非常高，因此添加人白蛋白来稳定制剂，并防止在纯化过程中和冻干产品复溶后出现产品损失。2.3.1 尺寸排阻色谱法凝胶过滤或尺寸排阻色谱法根据蛋白质的分子大小进行分离，其优点是操作简便，有商业化的分离介质可供使用。它可将 FVIII 作为与 VWF 的复合物分离出来，这增加了其稳定性，但回收率较低，仅为 60 - 70%。此外，工业规模纯化所需的非常大的柱子（高达 1 米高，80 厘米直径）难以实现可重复的装填。2.3.2 离子交换色谱法离子交换色谱法（IEC）根据蛋白质的离子电荷进行分离，其优点是有坚固耐用的分离树脂可供商业购买，并且方法可靠，能够实现 100 - 300 IU/mg 的高比活性。这些树脂能够耐受氢氧化钠和其他用于在循环之间对柱子进行消毒的强化学物质处理，从而允许每个柱子多次重复使用。血浆来源制剂的离子交换色谱法可将 FVIII 作为与 VWF 的复合物分离出来。Tosoh Bioscience 公司的 Toyopearl DEAE 650M 和 Fractogel EMD TMAE 在产量、纯度和比活性之间提供了最佳平衡。这两种介质都能提供大于 80% 的高 FVIII 产量，有效去除诸如纤维蛋白原和纤连蛋白等污染血浆蛋白，含有高水平的 FVIII/VWF 复合物，并且适合工业规模生产。2.3.3 亲和色谱法亲和色谱介质基于对特定蛋白质序列的生化识别来选择性结合 FVIII。目前的商业生产方法使用固定化肝素制备高纯度的血浆源产品，如 Grifols 公司的 Alphanate，其中含有 VWF。亲和色谱法对病毒去除也很有效，因为病毒不会与亲和介质结合，很容易与血浆源蛋白质分离。这种方法的一种变体，免疫亲和色谱法，使用定制的抗 FVIII 或抗 VWF 单克隆抗体来纯化血浆源和重组 FVIII 产品。这种方法具有高度选择性，能够实现高水平的纯化。然而，用于消毒柱子以便重复使用的试剂可能会降解固定化抗体，这限制了其使用并增加了制造成本。在监管过程中，任何在加工过程中使用的单克隆抗体配体本身都必须作为生物制品进行验证。固定化抗体也可能在洗脱缓冲液中洗脱并泄漏到产品中，导致患者体内产生抗体，引发过敏反应。免疫纯化的制剂不含 VWF，因此需要添加人白蛋白来稳定 FVIII。总体而言，目前纯化血浆源 FVIII 的最佳折衷方案是离子交换色谱法，它使用最具成本效益的分离介质，通过去除大多数不需要的血浆蛋白（如纤维蛋白原和纤连蛋白）来提供高纯度，并且保留完整的 FVIII/VWF 复合物以促进蛋白质的稳定性。2.4 通过病毒灭活和去除程序确保产品安全20 世纪 80 年代初，血友病群体受到人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）广泛致命感染的重创，这些病毒通过受感染供体的血浆来源凝血因子传播。认识到这个严重问题后，供体筛查和检测程序发生了重大变化，同时验证了新的工艺步骤以去除或灭活血液污染物，如病毒和传染性海绵状脑病（TSE）朊病毒病原体。主要关注的血浆传播病原体包括包膜病毒，如乙型肝炎病毒（HBV）、HCV、HIV 和人类 T 淋巴细胞白血病病毒（HTLV - I）；非包膜病毒，如甲型肝炎病毒（HAV）和细小病毒 B19（B19）；以及导致变异克雅氏病（vCJD）的 TSE 病原体。制造过程必须在病毒去除和 / 或灭活的安全需求与提供高产量、合理成本和有效高纯度最终产品的需求之间取得平衡。血浆源产品的安全性依赖于三个互补的屏障：（1）供体筛查和检测；（2）使用免疫和核酸扩增技术（NAT）对单个供体血浆袋和小池进行检测；（3）制造过程中包括特定的病毒灭活 / 去除步骤 。LFB 是第一家在 1996 年对供体血浆小池进行细小病毒 B19 PCR 检测的制造商，随后将检测范围扩大到包括 HBV、HCV、HIV 和 HAV。目前的法规要求使用至少两种有效的正交病毒减少步骤来针对感染性病原体。如今，主要的病毒灭活 / 去除技术包括巴氏消毒、干热处理、溶剂 - 去污剂处理和纳滤。随着整个行业常规进行 NAT 检测，并且所有工艺都纳入了有效的病毒减少步骤，如今血浆源和重组 FVIII 产品比以往任何时候都更安全。2.4.1 巴氏消毒巴氏消毒是指加热至 60°C 并持续 10 小时，这种方法已成功用于人血浆白蛋白超过 50 年，并且在没有其他方法可用时也曾用于 FVIII 产品。然而，蛋白质在液态下对热不稳定，可能会变性并具有免疫原性。一些接受早期巴氏消毒产品治疗的血友病患者产生了针对 FVIII 的抗体，这随后抑制了后续治疗的有效性，使这些患者在出血发作时没有有效的治疗方法。如今，使用巴氏消毒的工艺试图通过添加稳定剂或保护剂（如糖类、多元醇和氨基酸）来最小化蛋白质变性。通常这些保护剂会大量添加（高达 1 kg/L），因此必须通过验证研究确保这些高浓度不会阻碍病毒灭活。在任何情况下，这些添加剂都必须在后续工艺步骤中使用渗滤或色谱法去除。2.4.2 干热处理干热处理是将最终冻干在小瓶中的产品在 100°C 加热 30 分钟或在 80°C 加热 72 小时。这两种方法都未显示会使 FVIII 变性或增加其免疫原性，尽管长时间加热至 100°C（例如 2 小时）会使功能活性降低高达 50%。干热处理对包膜和非包膜病毒（HAV 和 B19）有效，尽管对细小病毒 B19 的效果可能有限。2.4.3 溶剂 / 去污剂处理溶剂 - 去污剂处理由纽约血液中心开发，是凝血因子治疗中人类病毒安全性方面最重要的突破。在室温下用 0.3% 三（正丁基）磷酸酯（TnBP）和 0.2% 胆酸钠、1% 吐温 80 或 1% 曲拉通 X - 100 处理 FVIII 溶液 6 小时，可以灭活包膜病毒，如 HIV、HBV 和 HCV。由于这些试剂对非包膜病毒（如 HAV 和细小病毒 B19）无效，因此需要第二个病毒灭活步骤。S/D 处理还会使 FVIII 与 VWF 解离，降低 FVIII 的活性。使用 S/D 处理的产品必须添加人白蛋白来稳定 FVIII，并且通常需要使用离子交换色谱法等额外的纯化步骤来去除 S/D 试剂。2.4.4 纳滤纳滤，也被称作“病毒过滤”，是基于使用具有多层孔隙结构的膜，通过尺寸排阻去除病毒。这种技术足够温和，可用于脆弱的凝血因子，能有效分离蛋白质与有包膜和无包膜病毒，并保留完整的FVIII/VWF复合物。使用15纳米滤膜的过滤可有效去除小的无包膜病毒，如甲型肝炎病毒（HAV）和猪细小病毒（PPV，一种小型耐受性强的模型病毒）。 直到最近，FVIII被认为太大，无法有效通过15纳米纤维过滤，而更大孔径的滤膜（例如35纳米）则无法去除HAV和B19。最近，一种创新方法成功地在工业规模上对FVIII进行35–15纳米的纳滤。通过首先使用氯化钙将FVIII从VWF中解离，将混合物通过35–15纳米的膜过滤，最后通过透析去除氯化钙，重新结合FVIII/VWF复合物（图2.3）。纳滤可有效去除各种病毒和传染性海绵状脑病（TSE），无论其对物理或化学处理的敏感性如何，同时保留FVIII的结构和功能完整性。这一特性使纳滤作为一种生物制品的额外安全步骤具有主要优势。 【图2.3 Factane1制造的主要步骤。 在使用35纳米和15纳米Planova1滤膜进行纳滤之前，使用氯化钙将FVIII/VWF复合物解离。】2.4.5 紫外线灭活 紫外线C（UVC）照射通过破坏核酸并阻止进一步复制来中和病毒，因此具有灭活有包膜和无包膜病毒的能力。尽管最初结果令人鼓舞，但由于紫外线能量的非特异性吸收可能导致蛋白质损伤，以及在工业规模上难以扩大，许多血浆分离者并未考虑这种方法。目前正在进行尝试，以改进技术和设备，实现均匀且可控的UVC处理，以灭活病毒而不造成显著的蛋白质损伤。据知，没有制造商正在开发用于FVIII的这种方法。 2.4.6 TSE去除方法 朊病毒（PrPsc）亲和配体正在被评估为去除TSE病原体的方法。理想情况下，这些配体将被固定在一次性使用的滤膜上，或用于重复使用的色谱介质上。然而，由于强碱处理会破坏大多数配体–基质键并破坏亲和基质，因此有必要开发新的支持材料和/或结合化学方法，使其足够坚固，以便进行清洁和潜在的柱子重复使用。2.5 细胞培养中的重组因子VIII生产20世纪80年代，血浆衍生凝血产品病毒污染和血液制品短缺的双重问题推动了重组血浆蛋白的开发，以提高安全性和供应量。在美国，首批获得批准的两个全长重组FVIII产品分别是Recombinate1（Baxter）和Kogenate1（Bayer）。重组蛋白制剂具有优势，它们是从潜在的无限来源（转化细胞系）生产的，在高度可控的无菌细胞培养系统中制造，最好不使用人或动物蛋白。从进料流中去除纤维蛋白原、纤维连接蛋白和生长因子等血浆蛋白简化了纯化方案。这些重组蛋白与选择性免疫亲和色谱方法配对，生产出比活超过4000 IU/mg的高纯度制剂。最初，由于从用于稳定最终制剂的人白蛋白中传播的小型无包膜TT病毒，导致开发了第二代产品，如Advate1、Kogenate1FS和ReFactoR1，它们用糖稳定，不含有任何人类或动物源蛋白。 提高大型复杂FVIII分子表达水平的努力导致通过删除大部分B结构域来改造重组FVIII，B结构域在凝血活性中没有已知功能，并且包含大部分糖基化位点（图2.2）。这种截短分子在生化、免疫学和功能上与全长FVIII相似；它安全有效，并且在细胞培养中以商业可行的水平表达。第一个成功的B结构域缺失的FVIII产品是ReFacto1（Pharmacia/Wyeth，现为Pfizer）。 上市超过18年后，重组FVIII产品已被证明是安全有效的。在美国、加拿大、英国和欧洲部分地区，这些产品价格较高，是首选产品。然而，由于重组产品的高成本以及大多数其他国家血浆衍生产品的生产限制，估计全球仍有80%的血友病患者无法获得有效的凝血因子治疗。此外，与血浆衍生产品相比，重组FVIII与更高的FVIII抑制剂发生率相关，相关内容在下一部分总结。2.6 血友病治疗的并发症2.6.1 既往未治疗患者（PUPs）中的抑制剂尽管FVIII输注是血友病治疗的基石，但某些血友病患者的免疫系统将外源性FVIII识别为外来蛋白，并产生抑制其体内活性的异种抗体。一旦形成失活抗体，任何来源的外源性FVIII对该个体都不再有效。因此，抑制剂的产生是当今血友病治疗的主要致病和致死原因，尤其是对于更高度纯化的FVIII制剂。不产生任何FVIII基因产物的重度血友病患者比产生功能改变蛋白的轻度疾病患者更有可能产生抑制性抗体。表位作图研究表明A2和C2结构域中存在免疫原性表位。 另一个决定FVIII免疫原性的因素是VWF的存在与否。天然FVIII以与VWF紧密结合的复合物形式循环，VWF保护它免受降解，并降低其免疫原性，可能通过掩盖隐匿性表位。含有VWF的FVIII制剂对抗FVIII抗体和树突状细胞的亲和力较低，并且激活FVIII特异性T细胞的能力较弱。然而，重组FVIII制剂不含VWF，并且可能含有一定比例已失去与VWF结合能力的FVIII蛋白。据推测，这种变性的FVIII可能与重组产品诱导的最高免疫反应有关。流行病学研究和系统综述一致认为，总体而言，与重组产品相比，血浆衍生浓缩物不太可能诱导抑制剂形成。这些发现在FVIII缺陷敲除小鼠的研究中得到了证实。一些制造商正在研究将VWF添加到重组FVIII制剂中的方法，以改善治疗结果，例如在细胞培养中共同表达VWF和FVIII。2.6.2 既往治疗患者（PTPs）中的抑制剂在多次输血且病情稳定的PTPs中，抑制剂的产生相对罕见，主要由工艺修改后FVIII降解引起。在PTPs中报告的抑制剂爆发与两种经过S/D和巴氏消毒双重病毒灭活的血浆衍生FVIII浓缩物有关：荷兰的Factor VIII CPS-P[44]和比利时及德国的Octavi S/D Plus。这些爆发事件聚焦于开发能够检测到甚至非常细微的FVIII结构变化的灵敏新表征工具的必要性，这些细微变化可能会在某些血友病患者中诱导抑制剂形成。2.6.3 对FVIII失活抑制剂患者的挽救治疗对于不再对外源性FVIII产生反应的有抑制剂的血友病患者，治疗出血发作的几种策略包括：用大剂量FVIII克服抑制作用，用FVIIa或激活的凝血酶原复合物（FEIBA）绕过抑制剂阻断，以及通过血浆置换或体外免疫吸附血浆部分去除抑制剂。二十多年来，血友病患者还成功接受了纯化的血浆衍生猪FVIII（例如，HYATE:C，Speywood Pharmaceuticals/Ipsen）治疗，这种FVIII的免疫原性不高，与人类FVIII抑制剂的交叉反应性低。当20世纪90年代中期使用的更敏感的检测方法在供体动物中检测到猪病毒时，获取足够的无病毒材料以进行可靠的商业生产变得困难。病毒去除过程成本效益不高，2004年停止了血浆衍生猪FVIII的生产。 挽救治疗的另一种方法是通过定期和长期输注FVIII诱导对FVIII的免疫耐受。多年来，不同的方案使用高剂量（100–200 IU/kg）或低剂量（25–50 IU/kg）的人类FVIII，甚至猪FVIII，有或没有免疫调节剂。报告的成功率为50–70%。目前的做法倾向于每天或每周3次给予高剂量。目前没有足够的信息提供基于证据的最有效诱导免疫耐受方案的建议。2.7 新的开发策略生产治疗性FVIII的持续挑战是：（1）提高制剂中的FVIII浓度，以减少输注量；（2）增加生产能力，以满足全球的临床需求；（3）改善病毒安全性；（4）减少抑制物产生和其他副作用；以及（5）降低成本，以使安全有效的制品在发展中国家也能负担得起。目前正在采用几种方法来解决这些问题。2.7.1 正在开发的纯化方法 为了提高纯度和产量，正在开发新的纯化技术。例如，正在开发具有下一代配体的新型亲和捕获色谱介质，这些配体足够坚固，可以在多次柱清洗循环后重复使用。这些包括能够选择性结合FVIII的试剂，例如“VIIISelect”亲和基质和小肽配体。其他方法试图绕过最初的血浆冷沉淀步骤，该步骤会损失高达一半的原始FVIII活性，通过使用能够直接从混合血浆中捕获FVIII的色谱介质。正在开发单一吸附剂的混合模式或多模式色谱方法，基于与FVIII的两种或更多种正交化学相互作用来分离蛋白质。级联血浆分离过程旨在通过一系列亲和吸附剂选择性捕获蛋白质，采用一种流过式工艺，其中一个柱的流出物在经过最小处理后应用于下一个柱。然而，级联处理的挑战是减少需要高度纯化且成本高昂的“注射用水”的大量缓冲液体积。 2.7.2 转基因动物中重组FVIII的生产 在转基因哺乳动物的乳汁中表达重组蛋白，提供了一种从可再生生产来源生产生物治疗药物的安全且潜在成本高效的方法，该方法可以通过增加泌乳畜群的规模来扩大生产规模。2006年，首个转基因生产的重组蛋白治疗药物获得批准，即在转基因山羊中表达的重组人抗凝血酶（GTC Biotherapeutics），这是一个具有里程碑意义的事件，它在美国和欧洲建立了一条监管途径，为特定病原体自由动物中的蛋白表达设定了标准，并验证了一种纯化工艺。曾有报道描述转基因猪在乳汁中分泌结构正确且具有功能的重组人FVIII，但由于产量和稳定性的问题，最终停止了产品开发。在转基因小鼠的乳汁中共表达具有增强分泌和稳定性的FVIII变体以及重组VWF，但在合适的生产物种中的结果尚未报告。重组FVIII在转基因兔中成功表达，可接受的表达水平为67 mg/mL，但该项目的当前状态尚不清楚。2.8 结论曾经是一种致残和缩短寿命的遗传性疾病，血友病在许多国家已经转变为一种慢性疾病，其对偶发性出血有安全有效的治疗。过去十年的改进使得凝血因子产品无论是从人供体血浆中分离出来的，还是在细胞培养中作为重组蛋白生产的，都达到了高度的安全性。然而，由于成本和筛选合格的献血者有限，只有大约20%的血友病患者能够获得FVIII治疗，以过上充实和富有成效的生活。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

近期，根据UmabsDB数据库的记录，恒瑞医药在药物临床试验登记与信息公示平台上，登记了一项HER3 ADC药物SHR-A2009，在含铂化疗治疗 EGFR TKI 治疗失败的 EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，启动一项三期临床试验CTR20244118。 该临床于2024年11月1日首次公示，主要研究者为广东省人民医院的吴一龙教授，计划入组患者人数为500例，这也是首个本土HER3 ADC药物进入三期临床。 该临床的设计和默沙东/第一三共的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）III期临床HERTHENA-Lung02设计一直，用药设置方面，SHR-A2009为单药，对照药为培美曲塞二钠、卡铂和顺铂。 临床终点方面，和默沙东/第一三共的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）同样一致，PFS为主要终点，OS为次要终点。 在2024年ESMO年会上，恒瑞医药公布了在经治晚期实体瘤患者(pts)中进行了 SHR-A2009 的首次人体多国 1 期试验的研究的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者队列的的疗效和安全性。 该研究包括剂量递增（i3+3 设计）、剂量扩展和适应症扩展阶段，在此期间患者接受剂量为 1.5 - 12.0mg/kg 的 SHR-A2009（每三周一次，静脉注射）。其中一个适应症扩展队列评估了 EGFR 突变的 NSCLC 患者。在 6.0mg/kg - 9.0mg/kg 的剂量范围内进行剂量优化正在进行中。 截止2024 年 3 月 30 日，共有 103  例 EGFR 突变的 NSCLC 患者入组并接受治疗。中位随访时间为 8.6 个月。在以 9.0mg/kg 的扩展剂量治疗的患者中(n = 52)，可评估患者的客观缓解率(ORR)为 46.9%，疾病控制率(DCR)为 93.9%。 考虑所有接受治疗的患者，9.0 mg/kg 队列的中位无进展生存期(PFS)为 9.6 个月，所有剂量队列的中位 PFS 为 6.7 个月。总体而言，103 例患者中有 56.3% 报告了≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），所有发生率≥5% 的均为血液毒性。TRAE 导致 8.7% 的患者停药。8.7% 的患者发生间质性肺病。 目前全球并没有一款HER3 ADC药物上市，此前默沙东和第一三共的HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)，基于生产原因，被FDA延迟批准用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（因为生产问题，第一三共HER3 ADC被延迟批准上市）。 但是两个月前，Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期HERTHENA-Lung02研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。 与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，patritumab deruxtecan治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。在进行分析时，次要终点总生存期（OS）数据尚不成熟，该试验将继续进一步评估OS。 HER3的ADC药物开发与其他ADC药物开发体现出一定差异性，不同疗效效应并没有显示抗原表达差异，也就是说高表达抗原没有带来疗效的提升，这也是此前HER3单抗药物持续失败的主要原因，HER3的单一阻断并不会引起肿瘤生物生物学的改善，此前HER3单抗在单用和联合治疗中均显示不佳的响应率。 今年ASCO会议期间，宜联生物率先展现了HER3 ADC药物BNT326/YL202的一期临床试验，但是随后基于安全性的问题，被FDA部分临床暂停相关试验，虽然两个月后解除了暂停决定，但显然影响了BNT326/YL202进一步快速推进的节奏。 此外，除了在非小细胞肺癌中已经取得积极数据，第一三共还将HER3 ADC药物的应用推广至胃癌。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓