Stapokibart

在肿瘤领域快速崛起之后，中国药企又开始围攻自免领域这片高地。 近日，益方生物的TYK2变构抑制剂D-2570公布II期结果，近半数斑块状银屑病患者的皮损完全清除。银屑病口服药物的竞争格局可能要变天了。 粗略来看，D-2570的整体疗效数据不仅超越现有的两款口服药物，同时可以比肩强生的口服IL-23R拮抗剂JNJ-2113，摸到了best in class分子的门槛。 银屑病领域代表性口服药物II期研究数据 注：PASI为银屑病面积及严重指数，用于记录患者的皮肤红肿程度、鳞屑厚度和范围、瘙痒程度等表现，以评估病情和药物疗效。PASI 75指评分降低75%及以上，PASI 90和PASI 100以此类推。 D-2570是中国药企在自免领域开始突围的一个例证。凭借极强的跟随策略以及不断进化的创新能力，国内药企已渗透布局JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大多数热门自免靶点赛道，覆盖银屑病、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等大病种，一些潜在BIC分子开始出现。 在火热的出海潮中，国产自免新药也开始成为跨国药企的掘金地。海内外自免领域的研发落差，正逐步缩小。 TYK2抑制剂格局将变 由于病因复杂，银屑病药物的口服治疗难题一直未得到圆满解决。从“银屑病（psoriasis）”第一次被正式报道[1]到现在已经过去200多年的时间，然而迄今为止仅有两款口服药物——阿普米司特（PDE4抑制剂）和氘可来昔替尼（TYK2变构抑制剂）成功上市，这足以说明口服银屑病药物开发壁垒突破之难。 虽然阿普米司特是率先破局的选手，在银屑病领域已有十年应用历史，但是这款药物的疗效并不算突出，与IL-17A抗体等生物制剂相比有一定的差距。另一个不足之处是，阿普米司特的用药频率为每日2次，并且需要剂量滴定，对患者来说还不够便利。 阿普米司特的作用机制是迂回式的，通过抑制PDE4干扰部分炎症细胞的活动来间接减少促炎因子的分泌，区别于细胞因子抑制剂的“正面硬刚”式打法。这也许是阿普米司特疗效欠佳的原因。 阿普米司特疗效不足给TYK2抑制剂接棒冲刺银屑病口服治疗难关留下了想象空间。 药物研发者们已经在TYK2的家族成员JAK1/2/3身上进行过多次尝试，但因无法实现高选择性抑制而疗效平平。直到有研究报道TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。 TYK2信号轴和JAK1/2/3信号轴区别[2] TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。 竞争性抑制剂的缺点在于总有“漏网之鱼”可以活化TYK2，从这一点来看，可以将ATP结合TYK2的可能扼杀在摇篮之中的变构抑制剂更有优势。 百时美施贵宝在TYK2赛道第一个闯关成功——氘可来昔替尼在2022年通过了FDA的审批考验。氘可来昔替尼作为一款每日1次使用的口服药物，在用药便利性上已经有所提升，但是疗效仍然不如生物制剂，也给后来者留下了优化空间 银屑病治疗图景[3] 作为JAK抑制剂的资深玩家，辉瑞也在TYK2靶点有过尝试，但其选择的是竞争性抑制剂的开发策略。 Ropsacitinib（PF-06826647）对斑块状银屑病的治疗效果还算不错，在PASI 75指标上可以与安慰剂拉开61%的差距，与氘可来昔替尼在II期研究中的表现相近。遗憾的是，Ropsacitinib作为一款TYK2竞争性抑制剂，无法避开对JAK的影响，导致其安全性风险较高[4]。目前，辉瑞已放弃推进开发Ropsacitinib的银屑病适应症，转而探索对其他自免疾病的治疗潜力。 中国药企对优化TYK2抑制剂的热情极高，全球几乎一半（23/50）的TYK2抑制剂来自于中国，也有多款国产TYK2抑制剂披露过临床数据，其中ESK-001（海思科）的权益已被转移至海外药企Alumis手中。 从疗效数据来看，ESK-001治疗斑块状银屑病在高剂量下与氘可来昔替尼相当；HS-10374（翰森制药）和ICP-488（诺诚健华）的II期研究数据还没有表现出成为超越氘可来昔替尼的BIC分子的潜力。益方生物的D-2570在斑块状银屑病上的II期数据首次帮助中国药企在TYK2抑制剂赛道上跑赢海外药企。 数据显示，口服D-2570治疗12周后，85%-90%的患者可以达到PASI 75，70.7%-77.5%的患者可以达到PASI 90，39%-50%患者可以达到PASI 100。这样的数据已经远超同赛道选手，并且接近生物制剂的疗效。 口服银屑病赛道仍然有很大的想象空间。在自免领域的火热发展之下，随着更多的国产TYK2抑制剂公布临床数据，或许这一赛道也将成为海外药企挖掘宝藏的目标。 中国玩家打响自免突围赛 国产TYK2抑制剂的突破，其实也是中国药企在自免领域开始突围的一个缩影。 在全球细分疾病药物市场中，自免领域所占的份额仅次于肿瘤，持续孕育出阿达木单抗、度普利尤单抗和乌司奴单抗这些百亿美元分子，也成就了艾伯维、赛诺菲和强生等自免巨头。与海外玩家进击自免的一派火热形成鲜明对比的是，聚焦该领域的国内企业并不多，研发实力还比较薄弱，但这种情况正在悄然转变。 通过跟随式开发策略，国内药企已经迅速渗透JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大部分热门自免靶点赛道，覆盖了银屑病、特应性皮炎、COPD等大病种，而在TYK2、IL-4Rα、TSLP、IL-12p40等靶点上还涌现了研发进度全球前3或前5的国产自免新药分子。从供给端开始，国内外自免领域的研发差距逐渐缩小。 比如IL-17赛道，全球共有69款在研产品，其中由中国企业原研开发的有33个，近乎占据半壁江山，而且已经有一些成果产出。在今年8月，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗于同一天获批上市，一举打破同类进口药物的长期独占局面，为中国银屑病患者带来治疗新选择。 长久以来，国内自免市场其实还没被很好地开发，即便近年来有进口的自免药物陆续进入中国市场，但由于药品定价、疾病认知、治疗意识等现实因素，患者用药的可及性和依从性仍有待提升，这也是国内企业挖掘存量和增量空间的机会。 在度普利尤单抗统治的IL-4Rα赛道，国内药企也正迎头赶上。石药集团/康诺亚的司普奇拜单抗突破在前，于今年9月获批上市，在同类中拿下全球第2的名次；紧随其后还有8款处于临床III期阶段的国产IL-4Rα单抗。 无法否认，国内玩家在某些自免领域已有扎堆内卷之势，但也正是通过内卷的洗礼，中国创新才得以快速成长，进而蜕变出了全球竞争力，有了更多的出海场景。 就以TSLP赛道而言，全球仅有安进/阿斯利康的tezepelumab一款获批上市。近日，博奥信/正大天晴的BSI-045B（TQC2731）率先在国内启动了治疗哮喘的III期临床，这是国内首款、全球第2款进入III期阶段的TSLP单抗。 已有海外伙伴认可BSI-045B的潜力。在今年11月，Aclaris Therapeutics从博奥信引进了该药物在内的两款TSLP靶向药物。据新闻稿介绍，另一款合作药物BSI-502是一种处于临床前的潜在BIC新型TSLP/IL-4R双抗。交易公布当天，Aclaris Therapeutics股价即大涨53%。 恒瑞的TSLP单抗SHR-1905（AIO-001）在更早时候出海，而后又被跨国药企收入囊中。2023年11月，Aiolos Bio以2500万美元首付款拿到SHR-1905除大中华区外的全球独家权益，公司创始人认为SHR-1905是该赛道“潜在的游戏规则改变者”。在增强效力和延长半衰期的技术加成下，SHR-1905有望实现每6个月给药一次，可能重新定义护理标准；Tezepelumab则是每4周给药一次。 紧接着，在今年1月，Aiolos Bio被GSK以10亿美元首付款收购，核心原因就是看中了其唯一管线SHR-1905，GSK认为该药物具有BIC潜力。 透过海外公司的动作，我们能进一步清晰地感知到，中国企业完全有能力在自免领域打造出真正差异化的创新药物，而非仅陷于低层次内卷。近期国产自免T细胞衔接器（TCE）的出海潮，也是很好的佐证。这些播撒的青苗种子，相信有不少会迎来收获的那一天。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]Robert Willan MD FRS (1757-1812): dermatologist of the millennium. Journal of the Royal Society of Medicine. 1999. 92(6):313–318. [2]Novel Therapies in Plaque Psoriasis: A Review of Tyrosine Kinase 2 Inhibitors. Dermatol Therapy. 2023. 13:417–435. [3]https://irp.cdnwebsite.com/8e9b9820/files/uploaded/PTGX_Corp%20Deck_3.7.23%20FINAL%20for%20upload__.pdf [4]Oral tyrosine kinase 2 inhibitor PF-06826647 demonstrates efficacy and an acceptable safety profile in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis in a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of The American Academy of Dermatology. 2022. 87(2):333-342. 推荐阅读 强生正中靶心背后，银屑病赛道的变局 千亿美元自免赛道，中国创新药新风口 MNC深耕的自免赛道，国内企业谁能拔得头筹？ Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

2024年11月28日~12月1日，由中国医师协会、中国医师协会皮肤科医师分会主办的第十九届中国医师协会皮肤科医师年会在武汉盛大召开。康诺亚在本届大会上举办了特应性皮炎专题会，携公司第一个重磅创新产品司普奇拜单抗（商品名：康悦达®）精彩亮相。 作为源头创新的国内首个、世界唯二的自主研发的IL-4Rα单抗，司普奇拜单抗于今年9月获国家药品监督管理局批准上市，为广大中国特应性皮炎（AD）患者带来了一个全新的中国原创新药。专题会特邀北京大学人民医院张建中教授、中国医科大学附属第一医院高兴华教授担任主席，浙江大学医学院附属第一医院方红教授、首都医科大学附属北京同仁医院魏爱华教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院张勇教授担任讲者，就AD的治疗、司普奇拜单抗三期临床试验数据和真实世界应用进行了分享。 主席致辞：学术引领，开启AD治疗新篇章 ►►► 源头创新，1类新药 北京大学人民医院  张建中教授 大会主席张建中教授是司普奇拜单抗III期临床研究的主要研究者，他指出，司普奇拜单抗是我国首创的针对IL-4受体的人源化单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13两个细胞因子的信号转导1，从而有效控制AD的瘙痒症状和改善皮疹。司普奇拜单抗的研发获国家“十三五重大新药创制”科技专项支持，也获得了国家药监局药审中心“突破性治疗药物”认定。 张建中教授高度评价了司普奇拜单抗研发成功对我国特应性皮炎治疗的意义，他说，AD是皮肤科的“1号疾病”，司普奇拜单抗治疗52周可使得九成以上(92.5%)患者达到EASI-75，并且使77.1%的患者实现 EASI-90，这是目前同类药临床试验最好的数据，说明我国药企完全可以创制出比肩国际的创新药，司普奇拜单抗的上市是我国广大AD患者的一个大好消息，期待越来越多的特应性皮炎患者从司普奇拜单抗的治疗中获益。 ►►► 首剂起效，双9可达 中国医科大学附属第一医院  高兴华教授 高兴华教授强调，瘙痒、皮损是AD患者的主要症状，快速控制瘙痒和持续缓解皮损是广大AD患者的最为迫切的诉求之一。作为首款中国自主研发并成功获批上市的IL-4Rα单抗，其优越的疗效带来新的突破。 司普奇拜单抗以首剂快速起效为显著特点，1天快速缓解瘙痒，打破既往生物制剂起效缓慢的治疗局限2，帮助超过九成患者实现EASI-75，近八成患者实现EASI-90，显著提升患者生活质量3。司普奇拜单抗的上市，不仅为患者带来了治疗新选择，也推动AD治疗目标向更高标准——EASI-90进一步提升，期待其为更多特应性皮炎患者带来新生，重拾健康与自信。 专题内容深度回顾： 精彩分享，司普奇拜单抗优势全解析 ►►► 机制创新，强效达标 浙江大学医学院附属第一医院  方红教授 方红教授详细解析了司普奇拜单抗的独特作用机制及临床研究数据。她指出，传统AD系统治疗常因不良反应或疗效不佳导致其难以长期使用。靶向药物中，JAK抑制剂可干扰多个细胞因子信号通路, 广泛影响体内免疫反应、生理过程，可能带来更多不良反应，已被FDA黑框警告4。IL-4Rα拮抗剂可更精准地阻断IL-4/13信号，安全性与耐受性更佳5。 相比其它IL-4Rα拮抗剂，司普奇拜单抗在结构设计上存在多重优势。司普奇拜单抗识别IL-4Rα的空间构象表位，更接近IL-4/13在IL-4Rα亚基上的结合位点，对下游信号传导的抑制效果优于识别线性表位的生物制剂（图1）6-10。 图1 司普奇拜单抗结合表位更优越，可更有效地阻断IL-4/IL-4Rα结合 III期临床研究显示，司普奇拜单抗可快速控制AD瘙痒。治疗首日PP-NRS评分即显著改善（P=0.0006）3。司普奇拜单抗还能强效改善AD患者皮损，治疗16周EASI-75应答率为66.9%，比度普利尤单抗高10个百分点6,9；治疗52周时，司普奇拜单抗实现皮损改善“双9可达”目标，即超九成（92.5%）患者达到EASI-75，77.1%的患者实现EASI-90（图2）3。方红教授特别提到，司普奇拜单抗对头颈部皮损改善尤为明显，治疗6周头颈部EASI平均评分较基线下降62.4%，16周较基线下降73.7%3，优于度普利尤单抗。 图2  司普奇拜单抗显著持续改善AD患者皮损 ►►► 强势控痒，长久守护 首都医科大学附属北京同仁医院  魏爱华教授 魏爱华教授解读了司普奇拜单抗控制瘙痒与长期安全的数据。她强调，瘙痒是AD最主要的症状，带来沉重的疾病负担，AD全程管理要求快速缓解瘙痒、维持长期控制并减少复发。既往获批的部分AD生物制剂治疗起效缓慢，对瘙痒和皮损的改善效果不尽如人意2。司普奇拜单抗的问世带来新的治疗突破：首剂快速起效，治疗1天即可快速缓解AD瘙痒3（图3），司普奇拜单抗单药治疗52周，84.9%的患者实现PP-NRS≤4，达到瘙痒持续控制。值得一提的是，第52周35.2%的患者实现“无痒”(PP-NRS 0/1) 10。 图3   司普奇拜单抗单药首剂起效，1天快速缓解瘙痒 魏教授强调，AD是一个慢性复发性疾病，需要长期管理，而司普奇拜单抗不仅可以快速起效，强效达标，在AD的长期管理中也表现优越，能有效降低复发风险，治疗52周复发率仅0.9%，停药8周复发率仅0.9%3（图4），长久守护患者健康。患者报告结局显示，司普奇拜单抗治疗可持续改善患者生活质量，DLQI、POEM评分较基线均持续下降，并维持至52周11。此外，司普奇拜单抗已在长达52周的III期临床随访中展现出与既往报道一致的良好安全性3。安全护航，长久守护，助力AD的长期全程管理。 图4 司普奇拜单抗全程稳定控制疾病，有效降低复发风险 ►►► 头颈清损，重拾自信 华中科技大学同济医学院附属同济医院  张勇教授 张勇教授深入解读了司普奇拜单抗治疗AD患者头颈部皮损的疗效数据并展示了真实世界案例。他指出，AD患者的头颈部受累较多，此类外露部位皮损往往引起患者不断搔抓，给患者的社交生活和心理健康带来极大影响。 在真实临床实践中，张勇教授还分享了司普奇拜单抗治疗AD患者的临床实例，两例头面部及全身受累、病程迁延多年的经治AD患者，其中一例19岁男性患者，自出生起长达18年笼罩在特应性皮炎的阴霾之中，皮损主要累及头面部，既往使用传统系统治疗及JAK抑制剂治疗不佳，反复发作，瘙痒明显，接受司普奇拜单抗治疗4周，EASI改善68%，PP-NRS改善43%，实现头面部等各部位瘙痒、皮损的显著改善，疗效显著，患者生活质量得到明显提升，重获自信人生。此外，张勇教授还分享了一例备受瘙痒困扰、睡眠质量不佳的老年AD患者（60岁）使用司普奇拜单抗治疗，首剂即实现EASI改善65%。 张教授指出，司普奇拜单抗对头颈部皮损的AD患者疗效优越，治疗2周即可全面改善头颈、四肢以及躯干等各部位的皮损症状。患者头颈部EASI评分经司普奇拜单抗治疗6周较基线下降62.4%，而度普利尤单抗的数据显示持续治疗16周头颈部EASI评分较基线下降仅57.3％，可见相对度普利尤单抗，司普奇拜单抗提前10周达同水平头颈部EASI改善，且16周改善作用更强，较基线下降73.7%3,12（图5）。 图5 司普奇拜单抗头颈部疗效卓越 由此可见，无论是研究数据还是临床实践，司普奇拜单抗均展现了对头颈部皮损的卓越疗效，全面清损，帮助AD患者重拾自信人生。 未来展望 作为AD领域国内首个、世界唯二获批上市的IL-4Rα抑制剂，司普奇拜单抗为广大中国AD患者提供了首针极速起效、强效清损止痒、长期安全耐受的优质治疗方案，尤其为头颈部受累的AD患者提供了强效缓解瘙痒及皮损的全新治疗选择，有助于改善AD患者生活质量，减少患者心理及精神负担，帮助患者回归正常的社会生活。希望司普奇拜单抗能够惠及更多AD患者，未来产生更多高质量的真实世界研究数据，推动AD诊疗高水平发展。   转载自：优麦会讯 参考文献： [1] Facheris P, et al. The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2023, 20(5): 448-474. [2] Seegräber, Marlene et al. Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert review of clinical pharmacology vol. 11,5 (2018): 467-474. [3] Zhao Y, Zhang L, Zhang J; CM310AD005 Study Investigators. Efficacy and safety of stapokibart (CM310) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Am Acad Dermatol. Published online July 20, 2024. [4] Castelo-Soccio L，Kim H,et al.Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. [5] Nat Rev Drug Discov. 2017;16:843-86. [6] Wei Liu,et al. iScience. 2024 Aug 13;27(9):110721. [7] LaPorte SL, Juo ZS, et al. Cell. 2008 Jan 25;132(2):259-72. [8] Liu W, et al. 743 Stapokibart (CM310), with different epitope than dupilumab, shows potent inhibition on type 2 inflammation[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2024, 144(8): S130. [9] Yan Zhao, et al. J Am Acad Dermatol. 2024 Jul 20:S0190-9622(24)02498-8. [10] Yan Zhao,et al. Allergy. 2024 Oct 25. [11] Jianzhong Zhang, et al. 2024 EADV P0475 [12] Yan Zhao, Litao Zhang, Liming Wu,et al. ADC 2024.PO-015 免责声明： 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士传递专业信息，不可直接作为决策依据，发布方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。