Adenovirus interferon gamma(Transgene)

“合成致死”现象的已发现有近100年的历史，此前一直没有得到重视。直到2014年，全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗卵巢癌，此后，制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。合成致死最初由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现，由Theodore Dobzhansky在1946年正式命名；其定义是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。利用合成致死原理进行肿瘤治疗被认为是很有前景的一种肿瘤精准治疗策略，但是如何高效准确地发现具有合成致死关系的基因对是当前面临的主要挑战。目前，合成致死相互作用基因对的筛选方法主要包括酵母筛选、药物筛选、RNA干扰筛选、CRISPR筛选和生物信息学筛选等。随着筛选技术的发展，越来越多的合成致死基因对被发现，然而在众多的合成致死基因对研究中，DNA 损伤修复（DDR）相关的合成致死基因对研究最为深入。众所周知，每个细胞的基因组都不断受到内源性和外源性DNA 损伤因素攻击，为了确保基因组的稳定性以及遗传物质的准确复制和传递，细胞和生物体进化出各种DNA修复途径以保证存活。这种由DNA损伤传感器、介质和效应蛋白组成的复杂网络即DDR，需要严格的时空控制，以确保修复酶能对特异的DNA损伤方式进行精准调控。对于不同原因造成的不同类型的DNA损伤，其修复机制各不相同，其中，包括PARP、Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BBCA、BAD51、MAT2A等基因在DDR通路中具有重要作用，因此成为合成致死研究的主要靶标。据不完全统计，目前获批的合成致死药物有10种，其中涵盖PARP、EZH等靶点；以PARP抑制剂为例，根据弗若斯特沙利文分析，全球范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模24 亿美元，预计2025 年将达到123 亿美元，复合增长率为38.3%。中国范围内，2020 年PARP抑制剂市场规模14 亿人民币，预计2025 年将达到147 亿人民币，复合增长率为60.3%。已获批上市的“合成致死”药物先声药业致力于“聚焦更有效，坚持差异化”的肿瘤药物开发策略，在肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤以及妇科肿瘤等多个领域进行布局；目前有近60个创新药研发管线。在刚刚过去的2024 AACR上，有超百篇报道均涉及到合成致死靶点，除此前大热的PARP外，还包括PRMT5、USP1、POLQ、WRN等……而在这些热门靶点中，均能看到先声药业身影。本文将对先声药业的“合成致死”药物管线进行剖析。先声“合成致死”药物管线一PRMT5抑制剂：SIM0272PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。总体而言, PRMT5主要通过三种方式发挥其生物学功能: (1) 甲基转移酶、(2) 转录辅助因子、(3) 剪切因子。作为甲基转移酶, PRMT5可对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 进而调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。SIM0272（SCR-6920、SCR-6277）是先声开发的一款高活性和高选择性的PRMT5抑制剂，在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤作用。临床前研究中，SCR-6920表现了更好的抗肿瘤效果和更低的靶点相关血液学毒性。I期研究评估了SCR-6920在晚期恶性肿瘤患者中的初步疗效和安全性，以及药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，以确定推荐的 II 期剂量 （RP2D），结果显示：（1）在10 ~ 160 mg QD范围内，血浆分离呈浓度依赖性，导致血浆PK呈非线性变化。（2）血浆和血液的终末半衰期分别<1 d和> 3 d。（3）血浆对称二甲基精氨酸(SDMA)，PRMT5酶促产物在稳态下显著降低(抑制率:52.8% ~ 77.4%)。在安全性上，最常见(≥10%)的TRAEs包括贫血(47.6%)、白细胞计数减少(23.8%)、低白蛋白血症(23.8%)和中性粒细胞计数减少(23.8%)。3级TRAEs包括贫血(9.5%)、丙氨酸转氨酶升高(4.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.8%)、淋巴细胞计数下降(4.8%)和慢性结肠炎(4.8%)。无剂量限制性毒性(DLT)和4级或5级TRAE报告。6例患者出现严重不良事件(SAEs)，只有慢性结肠炎与治疗相关。二USP1抑制剂：SIM0501、SP-002泛素特异性蛋白酶1（USP1）是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶，能通过多个通路促进DNA修复。在许多癌症中，USP1有显著的过表达，而阻断USP1能抑制某些肿瘤细胞的DNA修复，尤其是同源重组缺陷(HRD)肿瘤，从而引起肿瘤细胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信号通路会导致HRD肿瘤细胞对聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂更敏感。因此USP1被认为是治疗携带HRD突变肿瘤的一种颇具前景的合成致死靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。SIM0501是先声再明自主研发的一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂，在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。该药物已获FDA和NMPA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。在2024 AACR年会上披露的数据显示：SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。SP-002一种高选择性的USP1抑制剂，根据公司在2023 AACR披露的数据：在临床前体外研究中，无论是单独使用还是与PARP抑制剂联合使用，SP-002对HRD肿瘤都具有显著的抗癌活性。此外，未观察到明显的血液学毒性。三POLQ抑制剂：SIM 0508、SS008871、ZM-2311POLQ是一类大型的DNA聚合酶，其在肿瘤细胞和部分人体正常组织中高表达，并参与高等真核生物细胞基因稳定性和损伤耐受。有大量研究表明，POLQ在淋巴组织，包括胸腺、骨髓和脾脏B细胞中高表达，睾丸中表达量最高，而肺、肝、心、脑等组织中几乎没有表达。研究发现，当同源重组介导的修复受到损害时（HR缺陷），POLQ高度表达并引导DNA双链断裂修复朝向替代末端连接（alt-EJ），开启微同源介导的末端连接（MMEJ）的DNA修复过程。在HR缺陷的情况下，POLQ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡；此外，POLQ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。SS008871是由公司开发的一种小分子 Polθ 抑制剂，能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性；同时，SS008871和奥拉帕尼的组合能进一步导致肿瘤消退，且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。目前，针对SIM 0508、ZM-2311的临床数据尚未披露。四WRN抑制剂：ZM-3329Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）是近年来发现的“合成致死”新靶点，对微卫星不稳定性（MSI）肿瘤具有“合成致死”作用，是治疗MSI中立的潜力靶点。Lieb等用RNA干扰技术对多种MSI-H细胞和MSS细胞同时进行WRN的基因沉默并检测细胞凋亡，结果显示，MSI-H细胞在WRN沉默后，细胞发生明显的凋亡，而MSS细胞未观察到细胞凋亡现象，这表明WRN是MSI恶性肿瘤的一个潜在合成致死靶点。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用与其他RECQL解旋酶无关，仅与WRN解旋酶活性相关。当WRN解旋酶活性丧失时，MSI的合成致死作用才被激活；证明了WRN可能是MSI-H恶性肿瘤精准治疗的有效靶点之一。ZM-3329是一种新型的高效WRN抑制剂，能有效抑制解旋酶活性，IC50值小于30 nM，对HCT-116细胞增殖也有抑制作用。在124株肿瘤细胞系中，ZM-3329仅特异性抑制MSI-H的生长，而对MSS(微卫星稳定型)肿瘤细胞系无显著影响，表明对MSS具有高选择性。此外，ZM-3329强烈抑制MSI-H患者源性类器官的生长。细胞内作用机制研究表明，ZM-3329对MSI-H细胞WRN的抑制作用可导致累积性DNA损伤特征，表现为γ - h2ax和P21表达增加，细胞周期阻滞至G2/M。在临床前物种中，ZM-3329表现出良好的药代动力学特征，支持人类口服给药；在多种MSI-H异种移植模型中，ZM-3329显示出强大的抗肿瘤活性，并观察到明显的肿瘤消退。同时在小鼠中进行的所有试验剂量下，耐受性良好。五MAT2A抑制剂：SCR-7952MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亚基，在细胞核中被检测到，并与染色质修饰和重塑蛋白或复合体的成员相互作用。MAT2A能够上调H3K4me2和H3K9me2水平，从而抑制基因表达。大量研究表明，MAT2A在肝癌，结肠癌，胃癌以及非小细胞肺癌等组织中高表达，因此MAT2A在肿瘤治疗中是一个重要的靶点。SCR-7952 是一种新型MAT2A抑制剂，具有更强的效力和更高的选择性。根据2022 AACR披露的数据，SCR-7952 对 MAT2A 酶具有有效的抑制活性，IC50 为 21 nM，比AG-270 更有效（IC50，68 nM）。在 HCT116 MTAP-/- 细胞中，SCR-7952 强烈抑制细胞 SAM 的产生，IC50 为 2 nM。SCR-7952 有效抑制 HCT116 MTAP-/- 细胞生长，IC50 为 53 nM。此外，在 10μM 时测定了 SCR-7952 对一组 47 个生命依赖性靶标的抑制作用，没有观察到显着的抑制作用。除了 MTAP KO 细胞外，SCR-7952 在具有天然 MTAP 缺陷的多个细胞系中显示出有效抑制细胞生长。临床前研究显示，SCR-7952 表现出优异的口服生物利用度和 PK 特性。在 HCT-116 MTAP-/- 异种移植模型中，SCR-7952 表现出强大的抗肿瘤活性，在 1 mpk、QD 时实现了 72% 的肿瘤生长抑制 (TGI)。此外，SCR-7952 耐受性良好，未观察到胆红素升高。六SMARCA2降解剂：SCR-9140SMAECA2/4是SWI/SNF复合物中非常重要的催化亚基，对于SWI/SNF活性至关重要，例如细胞代谢（包括药物代谢）、分化、发育、DNA修复、肿瘤生成、转移。SMARCA4在几种癌症类型中均有发生突变，而SMARCA2突变在癌症中很少见，研究表明，SMARCA4纯合突变体的小鼠不能存活，而SMARCA2/4中SMARCA4突变的小鼠，可以存活，存在“合成致死”关系。SMARCA2对于SMARCA4中具有功能丧失突变的肿瘤细胞生长至关重要，是SMARCA4突变癌症中关键且有希望的治疗靶点。此外，SMARCA4缺陷的患者群体通常缺乏可靶向的癌基因（如突变的EGFR或ALK易位），这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。SCR-9140是一款SMARCA2蛋白降解剂，根据2023 AACR披露的数据，体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140 对 WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140 有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并且与 SMARCA2 的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4 缺失细胞的合成致死能力，而对正常细胞较为安全。七PKMYT1抑制剂：ZM-2322PKMYT1是膜关联的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1，是WEE家族成员之一，它可以磷酸化CDK1的苏氨酸14，从而抑制其与细胞周期蛋白B结合时触发有丝分裂的能力，WEE1则磷酸化CDK1的酪氨酸15，并参与CDK1/2活性的调节。PKMYT1的功能在正常细胞周期中不是必要的，而WEE1必不可少，然而在CCNE1扩增等基因组脆弱的细胞中，缺少功能性PKMYT1会导致细胞失去主要检查点调控，导致CDK1过度活跃和灾难性的DNA损伤，最终使细胞死亡。ZM-2322作为一种PKMYT1抑制剂，对CCNE1高水平扩增的HCC1569细胞株的增殖有较强的抑制作用，其选择性显著高于CCNE1野生型细胞株SKOV3。根据2024 AACR披露，在HCC1569异种移植模型中，ZM-2322也显示出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且在与吉西他滨联合治疗以及与ATR抑制剂联合治疗中，也表现出强大的体外协同抗肿瘤作用。八KIF18A抑制剂：ZM-412KIF18A属于驱动蛋白kinesin-8家族，kinesin-8在细胞分裂(KIF18A、KIF18B)和纤毛长度控制(KIF19A)方面具有不同的功能；KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学，以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。据报道，KIF18A在一些癌症类型中(例如，乳腺癌和结直肠癌)过表达，并与肿瘤侵袭性相关。ZM-412 是一种强效且选择性的 KIF18A 抑制剂，与游离 MMAE 或 MMAE 偶联 ADC 在抑制多种癌细胞系（包括 CIN 阳性/阴性肿瘤细胞系）增殖方面表现出显著的协同作用。根据2024 AACR披露的数据，在体内，ZM-412 以剂量依赖性方式有效抑制 OVCAR3 和 HT29 异种移植模型中的肿瘤生长；此外，ZM-412 在 OVCAR3 异种移植模型中与 MMAE 结合的 LIV-1 ADC 一起表现出显著的肿瘤生长抑制协同作用。参考资料1、陈培,母波,宾华超,等.基于合成致死的抗肿瘤药物研发进展[J].生物医学转化,2022,3(01):1-12.2、公司官网3、bioSeedin柏思荟、药渡、E药学苑、SAIMed赛麦德咨询、智慧芽新药情报库、分子药讯、I药物化学、医脉通肿瘤科、TargetPedia声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

AUSTIN, Texas, April 11, 2024 /PRNewswire/ -- Stamford Pharmaceuticals Inc, a clinical-stage biotechnology company developing science-driven immune therapies, today announced initiation of its locally advanced basal cell carcinoma (laBCC) trial (NCT06344052). The study will evaluate SP-002, an adenoviral-based immunotherapy, in combination with Roche's vismodegib (Erivedge®), a Hedgehog Pathway inhibitor (HHPI), approved for the treatment of adult patients presenting with locally advanced and metastatic basal cell carcinoma. The phase 2 clinical study is funded with proceeds from a Series A led by Tenmile Ventures, Prevail Partners and other syndicate parties completed in October 2023. SP-002 is a biologic therapeutic based on an adenovirus (a type of cold-virus) that has been engineered to produce the immunostimulatory anti-cancer protein, Interferon-g. Stamford has an exclusive worldwide license to develop SP-002 (formerly TG1042) from the French biopharmaceutical company Transgene SA. Clinical studies with SP-002 alone have already been completed in cutaneous lymphomas, melanomas and BCC. These studies demonstrated that SP-002 was safe, well tolerated and showed favorable clinical activity. "We are excited to progress SP-002 in combination with HHPI into this subset of locally advanced BCC patients. This study was motivated by encouraging results observed in clinical studies evaluating SP-002 as a monotherapy or in combination with HHPI in other BCC settings. We believe there is an opportunity to further improve patient benefit in locally advanced BCC patients based on the current standard of care," said Clement Leong, PhD., CEO of Stamford Pharmaceuticals. SP-002-004 is a multi-center randomized, phase 2 study that will enroll patients with locally advanced BCC patients. Patients will be randomized to receive oral vismodegib in combination with intratumoral injection of SP-002 or vismodegib alone. The primary objective is to determine overall response rate (ORR) for a target tumor following 1 or 3 cycles of SP-002 given as an add-on to HHPI in patients with laBCC. While the secondary objective is to determine the clinical benefit for a target tumor following 1 or 3 cycles of SP-002 given as an add-on to HHPI in patients with laBCC. About locally advanced basal cell carcinoma Basal cell carcinomas (BCCs) account for 80% of non-melanoma skin cancers. Their incidence is increasing worldwide with a lifetime risk of 20–30%. Basal cell carcinomas are usually located in sun-damaged areas of skin. Risk factors therefore include chronic ultraviolet light exposure, blistering sunburns, tanning bed use, ionizing radiations, fair skin, age >70 years, immunosuppression and chronic inflammation3. Approximately 3 million patients in the United States (US) are affected by BCC annually and the incidence is estimated to be increasing worldwide between 7-10% annually. About 2% of these patients progress to advanced disease and it is estimated that there are ~60,000 advanced cases annually in the US. Locally advanced basal cell carcinomas (laBCCs) can be large, aggressive, or recurrent tumors that have the potential to become invasive and require extensive surgery4 and reconstruction. laBCCs continue to pose a challenge as existing options have modest complete response (CR) rates and durability and significant morbidity and complications. Surgical resection is generally considered first-line treatment. However, this is not always feasible if the laBCC has invaded into surrounding tissues, requiring extensive surgery. Radiation therapy may be offered as a definitive treatment for patients who are not surgical candidates, however it has modest efficacy and durability. Systemic therapy with hedgehog pathway inhibitors (HHPIs) is generally considered when surgery and radiation are no longer an option, followed by Programmed death 1 (PD-1) inhibitors for patients that have progressed on HHPI. The use of HHPI and PD-1 are associated with many adverse events (AEs). It is estimated that only ~10-15% of patients with laBCC use HHPIs. This is primarily due to modest complete and durable response rates and the persistence of residual cancer cells even with continued HHPI treatment. These residual cancer initiating cells can cause recurrences when patients discontinue treatment which occurs often due to intolerability. Additionally, it has been widely reported that 20-30% of advanced BCCs harbor primary or develop secondary resistance to HHPIs further reducing the efficacy of this treatment option. Details on the trial: For more information, please contact: Clement Leong Stamford Pharmaceuticals Inc T: +1 512 694 4241 E: 375968@email4pr.com About Stamford Pharmaceuticals Stamford's a clinical-stage company developing innovative cancer treatments. The company focuses on identifying disease settings where targeting the disease microenvironment or important cell types can bring about meaningful improvements in clinical outcomes. For more information, please visit About Tenmile Tenmile is a dedicated health technology investment business owned by Tattarang, one of Australia's largest private investment groups. With an initial capital allocation of $250 million, we act fast and with confidence, investing without some of the constraints of other venture capital funds. Focused on supporting and building early-stage companies, we have the know-how, networks, and evergreen capital to partner through all stages of growth. With team members in Perth, Sydney, and San Franscisco, we seek to address unmet needs in human health and support the development of a globally significant health science and technology sector in Australia. For more information, please visit About Transgene Transgene is a biotechnology company focused on designing and developing targeted immunotherapies for the treatment of cancer. Transgene's programs utilize viral vector technology with the goal of indirectly or directly killing cancer cells. The Company's clinical-stage programs consist of a portfolio of therapeutic vaccines and oncolytic viruses: TG4050, the first individualized therapeutic vaccine based on the myvac® platform, TG4001 for the treatment of HPV-positive cancers, as well as BT-001 and TG6050, two oncolytic viruses based on the Invir.IO® viral backbone. With Transgene's myvac® platform, therapeutic vaccination enters the field of precision medicine with a novel immunotherapy that is fully tailored to each individual. The myvac® approach allows the generation of a virus-based immunotherapy that encodes patient-specific mutations identified and selected by Artificial Intelligence capabilities provided by its partner NEC. With its proprietary platform Invir.IO®, Transgene is building on its viral vector engineering expertise to design a new generation of multifunctional oncolytic viruses. Additional information about Transgene is available at: Follow us on social media: X (formerly Twitter): @TransgeneSA – LinkedIn: @Transgene